CN101518531B - 一种抗炎镇痛的药物组合物及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种抗炎镇痛的高乌甲素与延胡索乙素药物组合物，并且提供了一种该药物组合物的贴片剂及其制备方法，该贴片包括背衬层、药库层和保护层三部分，其中药库层的原料组成为：高乌甲素、延胡索乙素和压敏胶，再加入适量的透皮促进剂最终制成高乌甲素贴片。实验及临床研究表明，本发明药物组合物原料药为高乌甲素与延胡索乙素，一定比例关系的高乌甲素与延胡索乙素组合可以降低高乌甲素的毒性，增加高乌甲素的半致死量(LD50)，本发明采用贴片剂，血药浓度稳定、持久，避免了肝脏的“首过效应”和胃肠道的破坏，降低了药物的毒性和副作用，提高了药物的生物利用度和治疗的安全性，且用药方便、无痛苦，在抗炎、镇痛方面效果显著。

Description

一种抗炎镇痛的药物组合物及其制备方法
技术领域
本发明涉及一种药物组合物及其制备方法，特别涉及一种抗炎镇痛的高乌甲素与延胡索乙素组合物及其制备方法。
背景技术
疼痛是医学研究临床疾病中最常见的多发共同症状，这一难题对研究人员和医生是一项巨大的挑战。如今治疗疼痛的药物以西药为主，主要分为非甾体抗炎镇痛药和麻醉性镇痛药两类，这两类药物中，麻醉药物虽然镇痛效果强，但是自身的副作用大(成瘾性)，而非甾体抗炎镇痛药虽没有麻醉止痛药如此大的副作用，但也有许多胃肠道等反面的不良反应。医学领域也在不断寻求镇痛效果好而副作用(如成瘾性)最小的抗炎镇痛药。
Figure G2009101196102D00011
     高乌甲素分子式                            延胡索乙素分子式
高乌甲素是从毛茛科乌头属植物高乌头(Aconitum sinomoutanum Nakai)中提取的生物碱——拉巴乌头碱。延胡索乙素是从罂粟科植物延胡索Corydalis yanhusuo W.T.Wang的干燥块茎中提取而来。高乌甲素难容于水，溶于乙醇，氯仿。延胡索乙素难溶于水、石油醚，易溶于乙醚、氯仿。高乌甲素具有显著的抗炎消肿、降温解热与局部麻醉作用，镇痛强度是氨基比林的7倍，与哌替啶的镇痛效果相当，维持时间长，是优良的非成瘾性镇痛药，无致畸胎、致突变作用，也不会发生蓄积中毒。延胡索乙素镇痛作用较杜冷丁弱，但较一般解热镇痛药强，对慢性持续性疼痛效果较好，对创伤及手术后疼痛的作用较差。除镇痛作用外.尚有明显的镇静催眠作用。延胡索乙素的最大优点是毒性低，安全性大，无成瘾性，为一非麻醉性镇痛药、也不属于解热消炎镇痛药范畴，是新中国成立以来，用现代科学技术研究中医药获得成功的第一个神经系统药物。因此高乌甲素于延胡索乙素联合使用，可以相互补充，提高疗效，是值得开发的好品种，大品种。
发明内容
本发明的目的在于公开一种抗炎镇痛的高乌甲素与延胡索乙素药物组合物；本发明的目的还在于公开一种高乌甲素与延胡索乙素组合物透皮贴片；本发明的另一个目的还在于公开该贴片的制备方法。
本发明的目的是通过如下技术方案实现的：
本发明药物组合物的原料药组成为：
延胡索乙素：0.1-2重量份    高乌甲素：0.1-2重量份。
本发明药物组合物的原料药组成优选为：
延胡索乙素：1.5重量份    高乌甲素：1.5重量份；
或
延胡索乙素：1.8重量份    高乌甲素：0.2重量份；
或
延胡索乙素：0.5重量份    高乌甲素：1.8重量份。
取上述原料药，加入常规辅料，按照常规工艺制成临床可接受的片剂、胶囊剂、颗粒剂、丸剂、口服液体制剂、缓释制剂或外用膏剂、贴片剂。
本发明贴片，包括背衬层、药库层和保护层，其特征在于药库层的原料组成为：
延胡索乙素：0.1-2重量份    高乌甲素：0.1-2重量份
透皮吸收促进剂：0.1-2重量份    压敏胶：3-10重量份。
本发明贴片包括背衬层、药库层和保护层，其中药库层的原料组成优选为：
延胡索乙素：1.5重量份      高乌甲素：1.5重量份
透皮吸收促进剂：1重量份    压敏胶：7重量份。
本发明贴片包括背衬层、药库层和保护层，其中药库层的原料组成优选为：
延胡索乙素：1.8重量份      高乌甲素：0.2重量份
透皮吸收促进剂：0.2重量份  压敏胶：9重量份。
本发明贴片包括背衬层、药库层和保护层，其中药库层的原料组成优选为：
延胡索乙素：0.5重量份      高乌甲素：1.8重量份
透皮吸收促进剂：1.8重量份  压敏胶：4重量份。
上述本发明透皮贴片的药库层原料中还可加入助溶剂和/或增塑剂，其中助溶剂或增塑剂的量均为高乌甲素的量、延胡索乙素的量、透皮吸收促进剂的量和压敏胶的量的总量的1-5倍。
上述本发明透皮贴片的药库层原料中还可加入助溶剂和/或增塑剂，其中助溶剂或增塑剂的量均优选为高乌甲素的量、延胡索乙素的量、透皮吸收促进剂的量和压敏胶的量的总量的3倍。
本发明透皮贴片的制备方法：
取上述药库层的原料混合搅拌均匀；采用流涎工艺把上述混合物涂布在背衬层上至溶剂挥干，冷却后盖上保护层，得高乌甲素与延胡索乙素组合物透皮贴片；或将上述混合物涂布在背衬层上，冷却后盖上保护层，得高乌甲素与延胡索乙素组合物透皮贴片。
本发明贴片，包括背衬层、药库层和保护层，其特征在于其中透皮吸收促进剂是指月桂氮
Figure G2009101196102D00031
酮、薄荷脑、龙脑、桉叶油、花椒油、大蒜油及川芎提取物、肉豆蔻提取物、丙二醇、水杨酸甲酯或油酸中的一种或多种。
本发明贴片，包括背衬层、药库层和保护层，其特征在于其中压敏胶是指丙烯酸压敏胶、聚异丁烯压敏胶、聚硅氧烷压敏胶或热弹塑性橡胶。
本发明贴片，月桂氮
Figure G2009101196102D00032
酮由薄荷脑、龙脑、桉叶油、花椒油、大蒜油及川芎提取物、肉豆蔻提取物、丙二醇、水杨酸甲酯或油酸中的一种或多种代替；丙烯酸压敏胶由聚异丁烯压敏胶、聚硅氧烷压敏胶或热弹塑性橡胶代替。
本发明贴片，助溶剂由脂肪酸山梨坦、聚氧乙烯脂肪醇醚、聚山梨酯、脂肪酸甘油酯、聚氧乙烯脂肪酸酯中的一种或多种联合使用。
本发明贴片，增塑剂由高岭土、氧化锌、钛白粉、硅藻土、甘油、丙二醇中的一种或多种联合使用。
其中，本发明贴片的背衬层为聚氨酯膜、醋酸乙烯酯膜、聚氯乙烯膜按照常规工艺制成；贴片的保护层为常规工艺制成的聚乙烯膜。
本发明提供了一种抗炎镇痛的高乌甲素与延胡索乙素药物组合物，并且提供了一种该药物组合物的贴片剂及其制备方法，该贴片剂使用方便、生物利用度高、作用持久。实验及临床研究表明，本发明药物组合物原料药为高乌甲素与延胡索乙素，一定比例关系的高乌甲素与延胡索乙素组合可以降低高乌甲素的毒性，增加高乌甲素的半致死量(LD50)，刺激性实验和过敏性实验结果表明，本发明高乌甲素与延胡索乙素组合物透皮贴片对皮肤没有刺激性和过敏性，与现有技术中毒性较大的高乌甲素相比，本发明透皮贴片更安全有效。本发明采用贴片剂，血药浓度稳定、持久，避免了肝脏的“首过效应”和胃肠道的破坏，降低了药物的毒性和副作用，提高了药物的生物利用度和治疗的安全性，且用药方便、无痛苦，在抗炎、镇痛方面效果显著。
下述实验例和实施例用于进一步说明但不限于本发明。
实验例1  高乌甲素与延胡索乙素组合降低高乌甲素毒性实验
一、高乌甲素小鼠灌胃急性毒性试验
1.目的：观察测试高乌甲素小鼠灌胃急性毒性(LD50)。
2.材料
2.1实验动物：昆明种小鼠，清洁级，体重20±2g，雌雄各半，20±2℃控温和光暗周期各12h环境饲养，自由饮水。实验动物合格证号医动字14-001号，兰州生物制品研究所提供。
2.2受试品：高乌甲素，临用前用0.5％CMC制备混悬液供试。
3.方法
取小鼠60只，雌雄各半，按性别体重随机分为6组，禁食不禁水12h，各组小鼠以0.2ml/10g体重灌胃受试物，给药后严密观察各组动物反应，连续观察7d，记录各组动物反应及死亡情况，按改良寇氏法计算LD50和95％的可信限。
4.结果
给受试物高乌甲素后小鼠均出现静伏少动，呆滞，反应迟钝现象，死亡小鼠首先出现体温下降，震颤，抽搐，阵挛性惊厥，呼吸急促，全身紫绀，死亡情况均在给药后30min内发生。对死亡动物进行大体解剖和肉眼观察，心、肝、肺、肾等脏器未见肉眼可见病变，2h后剩余小鼠活动量增加，逐渐恢复正常。继续观察7天，剩余动物均活动正常，未见明显异常现象。各组动物死亡情况见表1。
表1  高乌甲素小鼠灌胃急性毒性试验结果
Figure G2009101196102D00041
按改良寇氏法计算得出LD50＝49.03mg/kg，置信系数α＝0.05时的置信区间为45.02～53.39mg/kg。
二、延胡索乙素小鼠灌胃急性毒性试验
1.目的：观察测试延胡索乙素小鼠灌胃急性毒性(LD50)。
2.材料
2.1实验动物：昆明种小鼠，清洁级，体重20±2g，雌雄各半，20±2℃控温和光暗周期各12h环境饲养，自由饮水。实验动物合格证号医动字14-001号，兰州生物制品研究所提供。
2.2受试品：延胡索乙素，临用前用0.5％CMC制备混悬液供试。
3.方法
取小鼠60只，雌雄各半，按性别体重随机分为6组，禁食不禁水12h，各组小鼠以0.4ml/10g体重灌胃受试物，给药后严密观察各组动物反应，连续观察7d，记录各组动物反应及死亡情况，按改良寇氏法计算LD50和95％的可信限。
4.结果
给受试物后小鼠均静伏少动，昏睡，反射迟钝，呈麻醉样状态，该状态持续24h以上，各给药组动物均有死亡发生。对死亡动物进行大体解剖和肉眼观察，心、肝、肾、肺等脏器未见明显异常改变，48h后剩余小鼠逐渐恢复正常，开始进食。继续观察7天，剩余动物均活动正常，未见异常现象。各组动物死亡情况见表2。
表2  延胡索乙素小鼠灌胃急性毒性试验结果
Figure G2009101196102D00051
按改良寇氏法计算得出LD50＝2.11g/kg，置信系数α＝0.05时的置信区间为1.50～2.95g/kg。
三、高乌甲素与延胡索乙素(1∶1)联合用药小鼠灌胃急性毒性试验
1.目的：观察测试高乌甲素与延胡索乙素(1∶1)小鼠灌胃急性毒性(LD50)。
2.材料
2.1实验动物：昆明种小鼠，清洁级，体重20±2g，雌雄各半，20±2℃控温和光暗周期各12h环境饲养，自由饮水。实验动物合格证号医动字14-001号，兰州生物制品研究所提供。
2.2受试品：实施例10药物组合物原料药，临用前将提取物A、B用0.5％CMC制备成相同浓度混悬液并以1∶1比例混合供试。
3.方法
取小鼠70只，雌雄各半，按性别体重随机分为7组，禁食不禁水12h，各组小鼠以0.4ml/10g体重灌胃受试物，给药后严密观察各组动物反应，连续观察7d，记录各组动物反应及死亡情况，按改良寇氏法计算LD50和95％的可信限。
4.结果
给受试物后小鼠均出现静伏少动，呆滞，卷曲，死亡小鼠出现腹式呼吸，呼吸急促，张口，全身紫绀，30min内死亡。对死亡动物进行大体解剖和肉眼观察，未见心、肝、肾病变，个别小鼠有明显的肺淤血，2h后剩余小鼠活动量增加，逐渐恢复正常，开始进食。继续观察7天，剩余动物均活动正常，未见异常现象。各组动物死亡情况见表3。
表3  高乌甲素与延胡索乙素(1∶1)小鼠灌胃急性毒性试验结果
Figure G2009101196102D00061
按改良寇氏法计算得出LD50＝132.46mg/kg，置信系数α＝0.05时的置信区间为113.79～154.20mg/kg。
四、实验结论：
由上述对比实验表明：高乌甲素与延胡索乙素组合后能够明显降低高乌甲素的毒副作用。
实施例2  本发明药物组合物贴片皮肤刺激性实验和皮肤过敏性实验
(一)皮肤刺激性实验
1.目的：观察本发明药物组合物贴片对家兔完整皮肤及破损皮肤所产生的局部刺激反应及其程度，为临床的安全用药提供科学依据。
2.材料
2.1实验动物：家兔，大耳白，一级；雌雄各半，共8只。体重2.0-2.5kg，雌雄各半，共8只。中国药品生物制品检定所实验动物中心，合格证号：SCXK(京)2005-0004。
2.2受试药：实施例1制备的本发明透皮贴片。
2.3试剂：硫化钡，国药集团化学试剂有限公司。
2.4对照品：为空白基质。
3.方法：
3.1实验分组：将动物分为完整皮肤组和破损皮肤组，每组4只，分别进行试验，试验采用同体自身对照。
3.2给药途径：经皮给药。(规格：8mg/贴)
3.3给药时间：上午9:00-10:00给药。
3.4观察、检验、分析和测量的指标与次数：
表4  观测指标、内容及时间表
  观测指标   观测内容   观测时间
  一般观察指标皮肤刺激反应评分皮肤刺激性强度评价标准   行为活动外观体征体重刺激反应情况              分值红斑：无红斑                    0勉强可见                  1明显可见                  2中度到严重红斑            3紫红色红斑并有焦痂形成    4水肿：无水肿                    0勉强可见                  1可见(边缘高出周围皮肤)    2皮肤隆起约1mm，轮廓清楚   3水肿隆起1mm以上并范围扩大 4最高分值                  8平均积分值  评价0～0.49     无刺激性0.5～2.99   轻度刺激性3.0～5.99   中度刺激性6.0～8.00   强刺激性   每天每天开始、结束时药物去除以1h、24h、48h、72h同上
3.5方法：将家兔背部左右两侧先用剪刀剪去较长的毛，再涂上适量脱毛剂(硫化钡)3-4分钟后用温水洗净，脱毛面积为10×15cm2为完整皮肤动物。将受试药贴于家兔一侧脱毛区域，另一侧为空白基质。给药24h后，去除药物，用温水清洁皮肤，观察1、24、48、72小时对皮肤的刺激强度。对红斑及水肿情况进行评分。
如无皮肤刺激反应，进行多次给药皮肤刺激试验，动物脱毛及皮肤处理等同单次给药试验，每天给药一次，每次给药后6小时去除残余药物，连续7天。每次去除药物后1小时以及再次给药前观察给药局部皮肤的刺激反应情况。末次给药后，在去除药物后1、24、48、72小时观察给药局部皮肤的刺激反应。除观察并记录每日的红斑及水肿情况进行评分外，还观察给药局部是否有色素沉着、出血点、皮肤粗糙或皮肤菲薄等情况、记录发生时间及消退时间。
破损皮肤的制备：将家兔脱好毛的皮肤先用2％碘酒、再用75％乙醇消毒后，用7号针头在脱毛区将皮肤“井”字划破，以渗血为度。
破损皮肤刺激试验给药及观察方法同完整皮肤试验。
4统计分析：体重计算平均值和标准差。
皮肤刺激反应评分按刺激反应红斑、水肿分值计算平均积分值(＝皮肤刺激反应评分总积分/动物总数)，判断皮肤刺激性强度。
5.结果：
5.1动物饲养管理情况：将检疫合格的家兔按体重随机分组，分笼饲养，每笼1只。在实验期间室温控制在18-22℃，湿度为40-70％，动物身体健康，没有发生意外疾病和死亡。
5.2一般生理指标观察：
5.2.1笼旁观察：开始给药时各组动物出现躁动不安现象，约20分钟内消失。其后未见异常。
5.2.2体重：实验结束后称体重一次，各组动物平均体重见表5。
5.3皮肤刺激反应：按皮肤刺激反应标准评分，受试药单次给药结果见表6；连续给药结果见表7、表8。单次给药，完整皮肤和破损皮肤组均未出现红斑、水肿等刺激反应，平均积分值为0；连续给药，完整皮肤组未见红斑、水肿等刺激性反应，平均积分值为0；破损皮肤组动物，给药第1～7天去除药物1h后，对照侧和给药侧各有一只动物出现勉强可见的红斑，平均积分值为0.25；给药第7天，在给药前对照侧和给药侧各有一只动物出现勉强可见的红斑，平均积分值为0.25；连续给药结束1h和24h后，破损皮肤组动物对照侧和给药侧动物各有一只出现勉强可见的红斑，平均积分值为0.25；均属无刺激性。因此，受试药对家兔皮肤无刺激性。
5.4总结：完整皮肤组的皮肤刺激试验结果显示，单次和多次给药，均未见红斑、水肿等刺激反应出现，说明受试药对完整皮肤无刺激性。破损皮肤组单次给药未见红斑、水肿等刺激反应出现；连续给药，出现勉强可见的红斑，平均积分值为0.25，属无刺激性。说明受试药对破损皮肤无刺激性。
表5  对完整和损伤皮肤家兔体重的影响(kg)
Figure G2009101196102D00081
表6  单次给药对完整和损伤家兔皮肤刺激反应评分
Figure G2009101196102D00091
表7  连续给药期间对完整和损伤家兔皮肤刺激反应评分
Figure G2009101196102D00092
Figure G2009101196102D00101
平均积分值：★0.25(无刺激性)
表8  连续给药停药后对完整和损伤家兔皮肤刺激反应评分
Figure G2009101196102D00102
平均积分值：★0.25(无刺激性)
6.结论：单次给药和多次给药对家兔完整皮肤和破损皮肤均无刺激反应。
(二)到肤过敏性实验
1.目的：观察本发明药物是否会导致豚鼠皮肤出现过敏反应，为临床安全用药提供依据。
2.材料
2.1实验动物：Hartley豚鼠，二级，白色。雌雄各半，共30只。年龄：6-8周龄。来源：中国药品生物制品检定所实验动物中心，动物许可证号：SCXK(京)2005-0004。
2.2受试药：实施例2制备的本发明透皮贴片。
2.3试剂：硫化钡，国药集团化学试剂有限公司生产；2，4-二硝基氯代苯，北京市东环联合化工厂。
2.4对照品：为空白基质。
3.方法：
3.1给药方式：经皮给药。
3.1.1阳性药：
刺激给药(1％2，4-二硝基氯代苯)，每次0.2ml/只。
激发给药(0.1％2，4-二硝基氯代苯)，对侧皮肤给药1次，0.2ml/只。
3.1.2受试物：
刺激给药：1贴/只。
激发给药：对侧皮肤给药1次，1贴/只。
3.2给药时间：刺激给药于试验第1、7、14天，共3次。激发给药于试验第28天。上午8:30-10:30时给药。
3.3观测指标、内容、次数：
表9  观测指标、内容及时间表  
    观测指标     观测内容 观测时间
一般观察指标皮肤过敏反应评分 行为活动外观体征体重过敏反应情况          分值红斑：无红斑                0轻度红斑勉强可见      1中度红斑明显可见      2重度红斑              3 每天每天开始、结束时药物去除以后1h、24h、48h、72h、
皮肤致敏性评价标准 紫红色红斑到轻度焦痂形成                  4水肿：无水肿                                    0轻度水肿，勉强可见                        1中度水肿，明显可见(边缘高出周围皮肤)      2重度水肿，皮肤隆起1mm，轮廓清楚           3严重水肿，皮肤隆起1mm以上或有水泡或破溃   4最高分值                                  8致敏发生率    皮肤致敏性评价0～10         无致敏性11～30        轻度致敏性31～60        中度致敏性61～80        高度致敏性81～100       极度致敏性 同上
3.4方法：将30只豚鼠左侧背部脱毛，并随机分为对照组、受试药物组和阳性药组(1％的2，4-二硝基氯代苯)三组(每组10只，雌雄各半)，脱毛面积为4×5cm2，第2天，受试药物组按照1贴(8mg/贴)/只豚鼠给药，对照组给等量空白基质，阳性药组给1％2，4-二硝基氯代苯0.2ml/只，用一层薄膜覆盖，胶带环绕固定，给药6小时，去除药物。其后的第7和14天分别给予同样药物刺激。在末次刺激后第13天于动物右侧背部脱毛4×5cm2，次日豚鼠右侧脱毛区给予空白基质、受试药物组、阳性药组用0.1％2，4-二硝基氯代苯激发，各组给药后固定6小时，去除药物并观察皮肤反应情况，并记录6、24、48和72小时的皮肤反应情况。
3.5计算致敏发生率：将出现皮肤红斑、水肿或全身过敏反应的动物数除以受试动物总数。
4.结果：
4.1一般观察指标：
4.1.1笼旁观察：基质对照组、受试药物组动物未出现哮喘，站立不稳等全身性过敏反应。阳性对照药组有明显的抓鼻、打喷嚏、喘息等全身性过敏反应。
4.1.2动物体重：在首次接触受试物前，称取有关动物的初始体重。终止试验时，各组动物将同时称最后体重。各组动物体重与对照组比较无明显差别，结果见表10。
4.2皮肤过敏反应：
受试药物对豚鼠皮肤过敏试验，结果表明其对豚鼠没有引起任何过敏反应，而阳性对照品2，4-二硝基氯代苯对豚鼠皮肤出现典型的过敏反应，6h～48h内致敏发生率为100％。结果见表11。
4.3总结：结果显示：阳性对照品2，4-二硝基氯代苯明显引发过敏反应，受试药物没有引起任何过敏反应；各组动物体重无明显差异。表明受试药物对皮肤无不良刺激，不会引发豚鼠皮肤过敏反应。
表10  对豚鼠体重的影响(x±s)
Figure G2009101196102D00131
表11  对豚鼠皮肤的过敏反应
Figure G2009101196102D00132
每组动物数10只。
5.结论：受试药物对豚鼠皮肤没有引起过敏反应。
上述刺激性实验和过敏性实验结果表明，本发明高乌甲素与延胡索乙素组合物透皮贴片对皮肤没有刺激性和过敏性，与现有技术中毒性较大的高乌甲素相比，本发明透皮贴片更安全有效。
实验例3  抗炎药效试验
(一)对大鼠角叉菜胶足肿胀的影响
1、材料
1.1药物
实施例1制备的本发明透皮贴片；阴性对照品为不含药物的贴片(自制)；氢溴酸高乌甲素注射液(甘肃新兰药业有限公司，批准文号：国药准字H62020888，批号：20080201)；角叉菜胶(辽宁药物研究所，批号050710)。
1.2器械
YLS-7B足趾容积测量仪；电子便携式天平(型号：YB1201，上海海康电子仪器厂，精密度0.01g)；注射器。
1.3实验动物
健康成年SD大鼠，体重150-180g，兰州生物制品研究所实验动物中心提供。
2、方法
雄性大鼠50只，随机分成5组，分别设为：模型对照组(不含药物的贴片)(I)、本发明透皮贴片低剂量组(2mg/贴)(II)、本发明透皮贴片中剂量组(4mg/贴)(III)、本发明透皮贴片高剂量组(8mg/贴)(IV)、氢溴酸高乌甲素注射液(0.8mg/kg)对照组(V)。V组注射氢溴酸高乌甲素注射液0.8mg/kg，I～IV组每组小鼠贴相应的受试物，连续给药7天，每天1次。末次给药半小时后揭去受试物，用温水将贴药处擦拭干净。然后试验者将动物右后肢拉直，用26号针头注射器先自足跖中部皮下向上注入一部分，然后调转针头向下注完1％的角叉菜胶0.1ml，后用YLS-7B足趾容积测量仪测。在致炎前和致炎后1h、2h、3h、6h分别测定其右足体积。
3、统计学分析
所有数据用均数±标准差(x±s)表示，采用SPSS11.5统计软件进行数据处理。组间比较进行单因素方差分析，方差具有齐性时用LSD检验，方差不齐用Dunnett’s T3检验进行各组间比较。P＜0.05或P＜0.01表示差异有显著性。本组自身前后对照采用Paired-Samples T Test检验。
4、结果
试验结果表明，注射角叉菜胶1h-6h之间，本发明透皮贴片低剂量组对角叉菜胶诱发的急性炎症无明显抑制作用，而本发明透皮贴片中、高剂量组有明显抑制抑制角叉菜胶诱发急性炎症的作用。中、高剂量药物组给药后足跖的肿胀度与模型对照组比较明显降低(P＜0.05，P＜0.01)，其作用时间，中剂量组、高剂量组作用持续到注射角叉菜胶后6h。结果见表12。
表12  对角叉菜胶所致大鼠足肿胀的影响(x±s，n＝10)
与模型对照组比较*P＜0.05，**P＜0.01
(二)对巴豆油混合致炎液致小鼠耳廓肿胀(mouse ear swelling test)的影响
1、材料
1.1试剂与器械
巴豆油混合致炎液(内含1％的巴豆油，10％乙醇，20％吡啶，69％乙醚)；电子便携式天平(型号：YB1201，上海海康电子仪器厂，精密度0.01g)；打孔器(规格：6mm)；镊子；注射器；干湿温度计；微量进样器(上海医用激光仪器厂，50μL)。
1.2药物
实施例2制备的本发明透皮贴片；阴性对照品为不含药物的贴片(自制)；氢溴酸高乌甲素注射液(甘肃新兰药业有限公司，批准文号：国药准字H62020888，批号：20080201)。
1.3实验动物
健康成年昆明种小鼠，雌雄各半，体重(20±2)g(兰州生物制品研究所实验动物中心提供，合格证号：医动字第14-001)。
2、分组及方法
取体重(20±2)g昆明种小鼠，雄性，随机分为5组，每组10只，分别设为氢溴酸高乌甲素注射液(0.8mg/kg)对照组(I)、模型对照组(不含药物的贴片)(II)、本发明透皮贴片低剂量组(2mg/贴)(III)、本发明透皮贴片中剂量组(4mg/贴)(IV)、本发明透皮贴片高剂量组(8mg/贴)(V)。I组注射氢溴酸高乌甲素注射液0.8mg/kg，II～V组每组小鼠贴相应的受试物，连续给药5天，每天1次。末次给药半小时后揭去受试物，用温水将右耳擦拭干净，用微量进样器取二甲苯0.01mL/只于小鼠右耳前后两面涂布，诱发小鼠耳肿，左耳不作任何处理。致炎1h后处死动物，沿耳廓基线剪下双耳，用6mm直径打孔器在同一部位打下圆耳片，电子天平称重。以左右耳片重量差值为肿胀度，求出肿胀度抑制率(％)，比较药物的抗炎作用。各组小鼠相同条件下喂养，自由摄食，饮水，室温控制在(20±1)℃，湿度60％左右。
肿胀度抑制率(％)＝(对照组肿胀度-受试药组肿胀度)/对照组肿胀度×100％。
3、统计学分析
所有数据用均数±标准差(x±s)表示，采用SPSS11.5统计软件进行数据处理。组间比较进行单因素方差分析，方差具有齐性时用LSD检验，方差不齐用Dunnett’s T3检验进行各组间比较。P＜0.05或P＜0.01表示差异有显著性。
4、结果
本实验结果显示，本发明透皮贴片能显著抑制巴豆油混合致炎液致小鼠耳肿胀，抑制率分别是：本发明透皮贴片低剂量组(2mg/贴)(III)为12.57％、本发明透皮贴片中剂量组(4mg/贴)(IV)为19.15％、本发明透皮贴片高剂量组(8mg/贴)(V)为35.96％(与氢溴酸高乌甲素注射液组的抑制率相当，氢溴酸高乌甲素注射液组的抑制率为39.01％)。本发明透皮贴片中剂量组(4mg/贴)(IV)和本发明透皮贴片高剂量组(8mg/贴)(V)与模型对照组比较，差异有显著性(P＜0.05或P＜0.01)，本发明透皮贴片低剂量组(2mg/贴)(III)与模型对照组比较，差异无显著性(P＞0.05)，如表13所示，提示本发明透皮贴片中、高剂量具有抗炎作用。
表13  受试药物对巴豆油混合致炎液致小鼠耳肿胀的影响(x±s)
Figure G2009101196102D00161
注：与模型对照组比较，*P＜0.05，**P＜0.01
实验例4  镇痛药效试验
(一)对小鼠尾根加压试验的影响
1、材料
1.1试剂、器械及药物
电子便携式天平(型号：YB1201，上海海康电子仪器厂，精密度0.01g)；YT-100电子压痛仪；美洛昔康(江苏飞马药业有限公司，批号：070601)，实施例3制备的本发明透皮贴片；阴性对照品为不含药物的贴片(自制)。
1.2实验动物
健康成年雄性昆明种小鼠，体重(20±2)g(兰州生物制品研究所实验动物中心提供，合格证号：医动字第14-001)。
2、方法
2.1分组、给药及实验方法
采用雄性小鼠尾根压痛法，实验者左手戴纱布手套轻握鼠身于掌内，将鼠尾距离尾根1cm处置于YT-100电子压痛仪受压钢丝上，右手操纵加压杆下压，测定痛阈值(g)，以小鼠尾部受压疼痛嘶叫为准，筛选合格小鼠50只，随机分为5组，每组10只，分别为：阳性对照组(灌胃美洛昔康5mg/kg)(I)、模型对照组(不含药物的贴片)(II)、本发明透皮贴片低剂量组(2mg/贴)(III)、本发明透皮贴片中剂量组(4mg/贴)(IV)、本发明透皮贴片高剂量组(8mg/贴)(V)，测定痛阈两次，以均值作为给药前痛阈值(g)。
各组按照剂量给药，连续5天，每天1次，于末次给药后30，60min将小鼠尾根部置于压痛仪上，开动仪器，逐渐加压，当小鼠剧烈挣扎或嘶叫时，停止加压，读取压力值作为痛阈值(g)。
2.2统计学分析
所有数据用均数±标准差(x±s)表示，采用SPSS11.5统计软件进行数据处理。组间比较进行单因素方差分析，方差具有齐性时用LSD检验，方差不齐用Dunnett’s T3检验进行各组间比较。P＜0.05表示差异有显著性。
3、结果
结果显示阳性药物组和本发明透皮贴片低、中、高剂量组在给药后30min时的压痛测定值与模型对照组比较明显延长(P＜0.05或P＜0.01)，本发明透皮贴片中、高剂量组给药后60min时的压痛测定值与模型对照组比较明显延长(P＜0.05)，本发明透皮贴片低剂量组的压痛测定值与模型对照组比较无明显延长(P＞0.05)。结果见表14。
表14  受试药物对小鼠镇痛作用的影响(压尾法)(x±s，n＝10)
Figure G2009101196102D00171
注：与模型对照组比较，*P＜0.05，**P＜0.01
(二)对小鼠醋酸扭体试验的影响
1、材料
1.1试剂、器械及药物
冰醋酸，购自天津市瑞金特化学品有限公司，批号：2007-05-22，分析纯；电子便携式天平(型号：YB1201，上海海康电子仪器厂，精密度0.01g)；秒表(SW8-2008，深圳市时代创智数码技术有限责任公司)；注射器(规格：1ml)；注射针头；灌胃针头；脱毛器；移液器；干湿温度计；棕色试剂瓶；美洛昔康(江苏飞马药业有限公司，批号：070601)，实施例4制备的本发明透皮贴片；阴性对照品为不含药物的贴片(自制)。
1.2实验动物
健康成年雄性昆明种小鼠，体重(20±2)g(兰州生物制品研究所实验动物中心提供，合格证号：医动字第14-001)。
2、方法
2.1冰醋酸配制方法
临用前用蒸馏水新配为0.6％的冰醋酸溶液。
2.2分组、给药及实验方法
小鼠随机分为5组，每组10只，分别为：阳性对照组(灌胃美洛昔康5mg/kg)(I)、模型对照组(不含药物的贴片)(II)、本发明透皮贴片低剂量组(2mg/贴)(III)、本发明透皮贴片中剂量组(4mg/贴)(IV)、本发明透皮贴片高剂量组(8mg/贴)(V)。试验前用脱毛器脱去小鼠腹部约3cm2的毛，I组小鼠灌胃美洛昔康5mg/kg，II～V组小鼠按1cm2/只贴相应受试物，连续给药5天，每天1次，末次给药6h后，揭去受试物，用温水擦拭干净，分别向腹腔注射0.6％的醋酸溶液0.2ml/只，记录注射醋酸后15min内扭体(腹部内凹、伸展后肢、臀部抬高)次数，计算药物对扭体反应的抑制率评判药物镇痛效果：抑制率％＝(模型对照组扭体均值-试药组扭体均值)/模型对照组扭体均值×100％。各组小鼠相同条件下喂养，自由摄食，饮水，室温控制在(20±1)℃，湿度60％左右。
2.3统计学分析
所有数据用均数±标准差(x±s)表示，采用SPSS11.5统计软件进行数据处理。进行单因素方差分析，方差具有齐性时用LSD检验，方差不齐用Dunnett’s T3检验进行各组间比较。P＜0.05表示差异有显著性。
3、结果
本试验结果发现，受试药物表现出明显的镇痛效应，能显著地抑制小鼠扭体反应次数，其中本发明透皮贴片低剂量组(2mg/贴)(III)和本发明透皮贴片中剂量组(4mg/贴)(IV)的抑制作用相当，本发明透皮贴片高剂量组(8mg/贴)(V)的抑制作用更显著，且与美洛昔康组的抑制作用相当，本发明透皮贴片高剂量组(8mg/贴)(V)的镇痛百分率为32.35％，美洛昔康组的镇痛百分率为35.29％，与模型对照组比较差异有显著性(P＜0.05或P＜0.01)，见表15。
表15  醋酸扭体法痛阈实验结果(x±s)
Figure G2009101196102D00191
注：与对照组比较，*P＜0.05，**P＜0.01
以下实施例用于进一步实现但不限于本发明
具体实施方式
实施例1：高乌甲素和延胡索乙素组合物透皮贴片
高乌甲素：1.5kg    延胡索乙素：1.5kg
月桂氮
Figure G2009101196102D00192
酮：1kg    丙烯酸压敏胶：7kg；
取高乌甲素1.5kg和延胡索乙素1.5kg，加入丙烯酸压敏胶7kg和月桂氮
Figure G2009101196102D00193
酮1kg，溶解混匀，制备成溶液；采用流涎工艺，把上述溶液涂布在背衬层上，至溶剂挥干，冷却后盖上保护层，得高乌甲素和延胡索乙素组合物透皮贴片。
实施例2：高乌甲素和延胡索乙素组合物透皮贴片
高乌甲素：0.2kg  延胡索乙素：1.8kg
薄荷脑：0.2kg    聚异丁烯压敏胶：9kg；
取高乌甲素0.2kg和延胡索乙素1.8kg，加入聚异丁烯压敏胶9kg和薄荷脑0.2kg，溶解混匀，制备成溶液；采用流涎工艺，把上述溶液涂布在背衬层上，至溶剂挥干，冷却后盖上保护层，得高乌甲素和延胡索乙素组合物透皮贴片。
实施例3：高乌甲素和延胡索乙素组合物透皮贴片
高乌甲素：1.8kg    延胡索乙素：0.5kg
丙二醇：1.8kg      聚硅氧烷压敏胶：4kg；
取高乌甲素1.8kg和延胡索乙素0.5kg，加入聚硅氧烷压敏胶4kg和丙二醇1.8kg，溶解混匀，制备成溶液；采用流涎工艺，把上述溶液涂布在背衬层上，至溶剂挥干，冷却后盖上保护层，得高乌甲素和延胡索乙素组合物透皮贴片。
实施例4：高乌甲素和延胡索乙素组合物透皮贴片
高乌甲素：1kg      延胡索乙素：1kg
丙烯酸压敏胶7kg    聚氧乙烯脂肪酸酯：27kg；
取高乌甲素1kg和延胡索乙素1kg，加入丙烯酸压敏胶7kg和聚氧乙烯脂肪酸酯27kg，溶解混匀，制备成溶液；采用流涎工艺，把上述溶液涂布在背衬层上，至溶剂挥干，冷却后盖上保护层，得高乌甲素和延胡索乙素组合物透皮贴片。
实施例5：高乌甲素和延胡索乙素组合物透皮贴片
高乌甲素：0.4kg    延胡索乙素：1.6kg
聚山梨酯：22kg     聚硅氧烷压敏胶：8kg
丙二醇：1kg；
取高乌甲素0.4kg和延胡索乙素1.6kg，加入聚硅氧烷压敏胶8kg、聚山梨酯22kg和丙二醇1kg，溶解混匀，制备成溶液；采用流涎工艺，把上述溶液涂布在背衬层上，至溶剂挥干，冷却后盖上保护层，得高乌甲素和延胡索乙素组合物透皮贴片。
实施例6：高乌甲素和延胡索乙素组合物透皮贴片
高乌甲素：0.8kg    延胡索乙素：1.2kg
月桂氮
Figure G2009101196102D00201
酮：0.2kg    丙烯酸压敏胶：5kg
硅藻土：8kg        甘油：20kg；
取高乌甲素0.8kg和延胡索乙素1.2kg，加入丙烯酸压敏胶5kg、月桂氮酮0.2kg、硅藻土8kg和甘油20kg，溶解混匀，制备成溶液；采用流涎工艺把上述溶液涂布在背衬层上，至溶剂挥干，冷却后盖上保护层，得高乌甲素和延胡索乙素组合物透皮贴片。
实施例7：高乌甲素和延胡索乙素组合物透皮贴片
高乌甲素：1.2kg    延胡索乙素：0.4kg
月桂氮
Figure G2009101196102D00203
酮：0.4kg    丙烯酸压敏胶：8kg；
取高乌甲素1.2kg和延胡索乙素0.4kg，加入丙烯酸压敏胶8kg和月桂氮
Figure G2009101196102D00204
酮0.4kg，溶解混匀，制备成溶液；采用流涎工艺把上述溶液涂布在背衬层上，至溶剂挥干，冷却后盖上保护层，得高乌甲素和延胡索乙素组合物透皮贴片。
实施例8：高乌甲素和延胡索乙素组合物透皮贴片
高乌甲素：0.11kg   延胡索乙素：1.8kg
薄荷脑：1.8kg      聚异丁烯压敏胶：5kg；
取高乌甲素0.11kg和延胡索乙素1.8kg，加入聚异丁烯压敏胶5kg和薄荷脑1.8kg，溶解混匀，制备成溶液；采用流涎工艺把上述溶液涂布在背衬层上，至溶剂挥干，冷却后盖上保护层，得高乌甲素和延胡索乙素组合物透皮贴片。
实施例9：高乌甲素和延胡索乙素组合物透皮贴片
高乌甲素：1.8kg    延胡索乙素：0.5kg
桉叶油：1.8kg      聚异丁烯压敏胶：4kg；
脂肪酸山梨坦：16kg
氧化锌：8kg；
取高乌甲素1.8kg和延胡索乙素0.5kg，磨粉，再加入聚异丁烯压敏胶4kg、桉叶油1.8kg、脂肪酸山梨坦16kg和氧化锌8kg，混合搅拌均匀；采用流涎工艺把上述混合物涂布在背衬层上，至溶剂挥干，冷却后盖上保护层，得高乌甲素和延胡索乙素组合物透皮贴片。
实施例10：高乌甲素和延胡索乙素组合物片剂
延胡索乙素：1.5kg    高乌甲素：1.5kg；
取上述原料药，加入常规辅料，按照常规工艺制成片剂。
实施例11：高乌甲素和延胡索乙素组合物颗粒剂
延胡索乙素：1.8kg    高乌甲素：0.2kg；
取上述原料药，加入常规辅料，按照常规工艺制成颗粒剂。
实施例12：高乌甲素和延胡索乙素组合物口服液
延胡索乙素：0.5kg    高乌甲素：1.8kg；
取上述原料药，加入常规辅料，按照常规工艺制成口服液。
实施例13：高乌甲素和延胡索乙素组合物软胶囊剂
延胡索乙素：0.1kg    高乌甲素：2kg；
取上述原料药，加入常规辅料，按照常规工艺制成软胶囊剂。

Claims (18)

1.一种高乌甲素与延胡索乙素组合物透皮贴片，由三层组成，包括背衬层、药库层和保护层，其特征在于药库层的原料组成为：
延胡索乙素：0.1-2重量份        高乌甲素：0.1-2重量份
透皮吸收促进剂：0.1-2重量份    压敏胶：3-10重量份。
2.如权利要求1所述的透皮贴片，由三层组成，包括背衬层、药库层和保护层，其特征在于药库层的原料组成为：
延胡索乙素：1.5重量份          高乌甲素：1.5重量份
透皮吸收促进剂：1重量份        压敏胶：7重量份。
3.如权利要求1所述的透皮贴片，由三层组成，包括背衬层、药库层和保护层，其特征在于药库层的原料组成为：
延胡索乙素：1.8重量份          高乌甲素：0.2重量份
透皮吸收促进剂：0.2重量份      压敏胶：9重量份。
4.如权利要求1所述的透皮贴片，由三层组成，包括背衬层、药库层和保护层，其特征在于药库层的原料组成为：
延胡索乙素：0.5重量份          高乌甲素：1.8重量份
透皮吸收促进剂：1.8重量份      压敏胶：4重量份。
5.如权利要求1-4任一所述的透皮贴片，其特征在于药库层原料中还加入助溶剂和/或增塑剂，助溶剂或增塑剂的量均为高乌甲素的量、延胡索乙素的量、透皮吸收促进剂的量和压敏胶的量的总量的1-5倍。
6.如权利要求5所述的透皮贴片，其特征在于药库层原料中还加入助溶剂和/或增塑剂，助溶剂或增塑剂的量均为高乌甲素的量、延胡索乙素的量、透皮吸收促进剂的量和压敏胶的量的总量的3倍。
7.如权利要求1-4或6任一所述的透皮贴片，其特征在于其中透皮吸收促进剂是指月桂氮
Figure FSB00000204330800011
酮、薄荷脑、龙脑、桉叶油、花椒油、大蒜油及川芎提取物、肉豆蔻提取物、丙二醇、水杨酸甲酯或油酸中的一种或多种；压敏胶是指丙烯酸压敏胶、聚异丁烯压敏胶、聚硅氧烷压敏胶或热弹塑性橡胶。
8.如权利要求5任一所述的透皮贴片，其特征在于其中透皮吸收促进剂是指月桂氮
Figure FSB00000204330800012
酮、薄荷脑、龙脑、桉叶油、花椒油、大蒜油及川芎提取物、肉豆蔻提取物、丙二醇、水杨酸甲酯或油酸中的一种或多种；压敏胶是指丙烯酸压敏胶、聚异丁烯压敏胶、聚硅氧烷压敏胶或热弹塑性橡胶。
9.如权利要求5所述的透皮贴片，其特征在于其中助溶剂为：脂肪酸山梨坦、聚氧乙烯脂肪醇醚、聚山梨酯、脂肪酸甘油酯或聚氧乙烯脂肪酸酯中的一种或多种联合使用；增塑剂为：高岭土、氧化锌、钛白粉、硅藻土、甘油或丙二醇中的一种或多种联合使用。
10.如权利要求6所述的透皮贴片，其特征在于其中助溶剂为：脂肪酸山梨坦、聚氧乙烯脂肪醇醚、聚山梨酯、脂肪酸甘油酯或聚氧乙烯脂肪酸酯中的一种或多种联合使用；增塑剂为：高岭土、氧化锌、钛白粉、硅藻土、甘油或丙二醇中的一种或多种联合使用。
11.如权利要求1-4或6或8-10任一所述的透皮贴片的制备方法，其特征在于该方法为：
取药库层的原料混合搅拌均匀；采用流涎工艺把上述混合物涂布在背衬层上至溶剂挥干，冷却后盖上保护层，得高乌甲素与延胡索乙素组合物透皮贴片；或将上述混合物涂布在背衬层上，冷却后盖上保护层，得高乌甲素与延胡索乙素组合物透皮贴片。
12.如权利要求5所述的透皮贴片的制备方法，其特征在于该方法为：
取药库层的原料混合搅拌均匀；采用流涎工艺把上述混合物涂布在背衬层上至溶剂挥干，冷却后盖上保护层，得高乌甲素与延胡索乙素组合物透皮贴片；或将上述混合物涂布在背衬层上，冷却后盖上保护层，得高乌甲素与延胡索乙素组合物透皮贴片。
13.如权利要求7所述的透皮贴片的制备方法，其特征在于该方法为：
取药库层的原料混合搅拌均匀；采用流涎工艺把上述混合物涂布在背衬层上至溶剂挥干，冷却后盖上保护层，得高乌甲素与延胡索乙素组合物透皮贴片；或将上述混合物涂布在背衬层上，冷却后盖上保护层，得高乌甲素与延胡索乙素组合物透皮贴片。
14.如权利要求1-4或6或8-10任一所述的透皮贴片在制备具有抗炎镇痛作用的药物中的应用。
15.如权利要求5所述的透皮贴片在制备具有抗炎镇痛作用的药物中的应用。
16.如权利要求7所述的透皮贴片在制备具有抗炎镇痛作用的药物中的应用。
17.一种抗炎镇痛的药物组合物，其特征在于该药物组合物的原料药组成为：
延胡索乙素：1.5重量份
高乌甲素：1.5重量份；
或
延胡索乙素：0.5重量份
高乌甲素：1.8重量份。
18.如权利要求17所述的药物组合物在制备抗炎镇痛药物中的应用。
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俞滢等.强痛宁中延胡索乙素的质量标准研究.中国现代应用药学杂志.1998,15(3),48－50. *

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