CN101517067B - 细胞递送基质 - Google Patents

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Abstract

本发明描述了易于将脂肪源性内皮细胞局部递送至靶组织、体腔、或关节的细胞递送基质和方法。该细胞递送基质可以是三维基质支架，包含源自患者自身的纤维蛋白。该细胞递送基质可以是生物相容性的及半透性的。在本发明的方法中使用的细胞递送基质可以由任何可降解的、生物可吸收的或不可降解的、生物相容性聚合物构成。本发明描述了再生治疗，其包括将定位脂肪源性内皮细胞的细胞递送基质植入受试者体内。该细胞递送基质使脂肪源性内皮细胞在靶位维持治疗有效量的时间。该脂肪源性内皮细胞对于受试者可以是同种异体的或者同源的。内皮细胞可以单独递送或者与其他治疗剂组合递送。

Description

细胞递送基质
相关专利申请的引用或优先权声明
本申请要求2006年9月21日提交的美国临时专利申请第60/846,468号的优先权，将其内容结合于此作为参考。
技术领域
本发明的披露内容总体上涉及通过利用显著减缓细胞从递送位点迁移的组合物来提高基于细胞的治疗的有效性的组合物和方法。更具体地，本发明的披露内容涉及定位脂肪源性内皮细胞并改善该内皮细胞与靶组织、体腔、或关节的粘附的细胞递送基质。
背景技术
近年来，已经应用各种干细胞开发了多种疗法，预示着一门称为再生医学(regenerative medicine)的新学科正在兴起，该学科可将来自胚胎和体细胞来源的干细胞固定，从而提供遗传性、恶性及退化症状的替代细胞疗法。脂肪源性内皮细胞是多能干细胞，具有分化为平滑肌或其他类型细胞的能力，如Oliver Kocher和Joseph A.Madri，Modulation of A ctin mRNAs in Cultured Vascular Cells ByMatrix Components and TGF-β，In Vitro Cellular&DevelopmentalBiology，Vol.25，No.5.May 1989中所描述的，其全部内容结合于此作为参考。这样，在急性和慢性缺血中，这些细胞有益于心脏功能的保持或恢复。脂肪组织中的细胞能够分化为表达心肌表型或内皮表型的细胞以及血管生成因子和抗凋亡生长因子。
直接注入或移植细胞可有效地修复小面积的损伤，但对于由例如主冠状动脉阻塞所导致的受损组织的严重损伤进行重建(或再生)，则需要用大量分化的细胞进行广泛治疗。这种治疗通过使内皮细胞在靶位点处维持治疗有效的时间段而得以增强，该时间段可以是几小时至几天。在某些实施方式中，治疗有效的时间段是几周至几个月。
发明内容
本发明所描述的细胞递送基质维持脂肪源性内皮细胞以及其他治疗剂向靶组织、体腔、或关节的局部递送。该细胞递送基质可以是含有来源于患者自身的纤维蛋白的三维基质支架。在本发明的方法中使用的细胞递送基质可以是可降解的、生物可吸收的或不可降解的。在一种实施方式中，该细胞递送基质是人造的、FDA准许的合成聚合物。在一种实施方式中，该细胞递送基质包含膨体聚四氟乙烯(ePTFE)。在另一种实施方式中，该细胞递送基质包含聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET)。该细胞递送基质可以是生物相容的和半透性的。该细胞递送基质的表面可含有固定化粘附分子。
本发明的披露内容提供了再生疗法，该再生疗法包括将定位脂肪源性内皮细胞的细胞递送基质植入受试者体内。该细胞递送基质使脂肪源性内皮细胞在靶位维持治疗有效的时间。脂肪源性内皮细胞可以是与受试者同种异体的或者同源的。内皮细胞可以单独递送或与其他治疗剂组合递送。
技术人员将明了，本发明中的受试者可以是任何动物，包括两栖类、鸟类、鱼类、哺乳类、以及有袋类，但优选为哺乳动物(例如，人；家养动物，如猫、狗、猴、小鼠、以及大鼠；或经济动物，如牛、马或猪)。此外，本发明中的受试者可以为任意年龄，包括胎儿、胚胎、幼体、以及成体。
附图说明
图1描绘了细胞递送基质。箭头表示定位的内皮细胞和半多孔生物材料。
具体实施方式
本领域中的普通技术人员将了解，以下详细描述仅仅是示例性的，而不是要以任何方式进行限制。受益于本发明披露内容的技术人员能够容易地联想到其他的实施方式。
如本文中以及所附权利要求中所使用的，单数形式“一个”、“一种”，以及“该”包括复数个对象(references)，除非上下文明确指出是其他情况。本文中所提到的所有出版物、专利申请、专利、以及其他参考文献，以其全部内容结合于本文中。此外，本文中使用的段落标题仅仅是为了编排的目的，而不应被理解为限制所描述的主题。不论如何，本申请中引述的所有文献特别地引入本文作为参考。
美国专利第5,372,945号(其全部内容引入本文以供参考)披露了可用于即分离即用(ready isolation)大量具有分化为平滑肌能力的内皮细胞的方法和装置。根据一种实施方式，应用改良的吸脂技术从患者体内去除皮下脂肪并转移至自含式(self-contained)密闭装置中，脂肪在使用前可以在无菌条件下储存于其中。将脂肪无菌地转移至消化装置(digestion device)中，在消化装置中首先对脂肪进行清洗以去除红细胞及其他碎片，随后在约37℃下进行受控的胶原酶消化大约20分钟。然后再次在无菌条件下将脂肪浆液转移至内皮细胞分离装置中，其中内皮细胞沉积于分离装置中，使得能够自动回收分离的内皮细胞。然后将细胞悬浮液无菌地转移至处理单元中，其中在无菌条件下将细胞悬浮液快速地过滤到移植表面上。内皮细胞分离和沉积过程仅需要约40分钟就可以完成。在温育期后，移植物即可用于植入患者体内。该系统产生随后的高密度接种(例如，从50cc的脂肪中，范围为约5.14×106至4.24×107个细胞，并粘附至移植物表面)可接受数量的内皮细胞产物。该装置将细胞沿移植物的全长和直径连续地(consistently)进行沉积，通过方差分析进行比较细胞浓度没有显著差异。
如图1中所描绘的，这些细胞在分离后通过细胞基质而定位。定位内皮细胞的细胞递送基质可以是三维培养基，其在25℃时为液态、凝胶、半固态、或固态。该三维培养基可以是可生物降解的或不可生物降解的。
本发明方法中所使用的细胞递送基质可以由任何可降解的、生物可吸收的或不可降解的、生物相容性的聚合物构成。示例性的三维培养基材料包括聚合物和水凝胶，其包含胶原蛋白、纤维蛋白、壳聚糖、MATRIGEL(基质胶)、聚乙二醇、葡聚糖(包括可化学交联或可光交联的葡聚糖)等。在一种实施方式中，该三维培养基包括同种异体组分、自体同源组分、或同种异体组分和自体同源组分二者。在一种实施方式中，三维培养基包括合成或半合成材料。在一种实施方式中，三维培养基包括框架或支撑体，如来源于纤维蛋白的支架。本文中所使用的术语“支架”包括各种三维框架，例如但不限于网状物、网格、海绵状物、泡沫状物等。
本文中使用的术语“聚合物”也具有广泛的含义，并倾向于包括较宽范围的生物相容性聚合物，例如但不限于均聚物、共聚物、嵌段聚合物、可交联聚合物或交联聚合物、光引发的聚合物、化学引发的聚合物、可生物降解的聚合物、不可生物降解的聚合物等。在其他实施方式中，预血管化构建物(prevascularized construct)包括未聚合的聚合物基质，从而使其(例如，通过注射)以液态或半液态与组织、器官、或工程化组织结合。在某些实施方式中，包括液态基质的预血管化构建物可“原位”聚合或基本上(substantially)聚合。在某些实施方式中，预血管化构建物在注射之前进行聚合或基本上聚合。这样的可注射组合物应用本领域已知的常规材料和方法制备，包括但不限于，Knapp等，Plastic and Reconstr.Surg.60：389405，1977；Fagien，Plastic and Reconstr.Surg.105：362-73以及2526-28，2000；Klein等，J.Dermatol.Surg.Oncol.10：519-22，1984；Klein，J.Amer.Acad.Dermatol.9：224-28，1983；Watson等，Cutis31：543-46，1983；Klein，Dermatol.Clin.19：491-508，2001；Klein，Pedriat.Dent.21：449-50，1999；Skorman，J.Foot Surg.26：511-5，1987；Burgess，Facial Plast.Surg.8：176-82，1992；Laude等，J.Biomech.Eng.122：231-35，2000；Frey等，J.Urol.154：812-15，1995；Rosenblatt等，Biomaterials 15：985-95，1994；Griffey等，J.Biomed.Mater.Res.58：10-15，2001；Stenburg等，Scfand.J.Urol.Nephrol.33：355-61，1999；Sclafani等，Facial Plast.Surg.16：29-34，2000；Spira等，Clin.Plast.Surg.20：181-88，1993；Ellis等，Facila Plast.Surg.Clin.North Amer.9：405-11，2001；Alster等，Plastic Reconstr.Surg.105：2515-28，2000；以及美国专利第3,949,073号和第5,709,854号。
细胞递送基质可包含胶原蛋白，包括收缩的和非收缩的胶原凝胶；水凝胶，例如包括但不限于纤维蛋白、藻酸盐、琼脂糖、明胶、透明质酸盐、聚乙二醇(PEG)、葡聚糖(包括适合化学交联、光交联或这两种交联的葡聚糖)、白蛋白、聚丙烯酰胺、聚乙醇酸、聚氯乙烯、聚乙烯醇、聚(N-乙烯基-2-吡咯烷酮)、聚甲基丙烯酸2-羟乙酯、亲水性聚氨酯、丙烯酸衍生物、普流尼克类(pluronics)如聚氧化丙烯和聚氧化乙烯共聚物，等。纤维蛋白或胶原蛋白对于患者可以是自体同源的或同种异体的。基质可包括不可降解的材料，例如但不限于，膨体聚四氟乙烯(ePTFE)、聚四氟乙烯(PTFE)、聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET)、聚对苯二甲酸丁二醇酯(PBT)、聚氨酯、聚乙烯、聚碳酸酯、聚苯乙烯、硅酮等，或选择性地包括可降解材料，如聚(乳酸/乙醇酸共聚物；PLGA)、PLA、或PGA。(也参见Middleton等，Biomaterials 21：2335-2346，2000；Middleton等，Medical Plastics and Biomaterials，1998年3月/4月，第30-37页；Handbook ofBiodegradable Polymers，Domb、Kost、和Domb，eds.，1997，Harwood Academic Publishers，澳大利亚；Rogalla，Minim.Invasive Surg.Nurs.11：67-69，1997；Klein，Facial Plast.Surg.Clin.North Amer.9：205-18，2001；Klein等，J.Dermatol.Surg.Oncol.11：337-39，1985；Frey等，J.Urol.154：81215，1995；Peters等，J.Biomed.Mater.Res.43：422-27，1998；以及Kuijpers等，J.Biomed.Mater.Res.51：13645，2000)。
细胞递送基质的表面可包括固定化的粘附分子，如在美国专利第5,744,515号中所描述的，其内容全部结合于此作为参考。在某些实施方式中，固定化粘附分子选自由纤连蛋白、层粘连蛋白、以及胶原蛋白所构成的组。粘附分子可借助于光化学而固定于基质的表面(包括表面的多个细孔)。
除了定位内皮细胞之外，细胞递送基质还可定位至少一种细胞因子、至少一种趋化因子、至少一种抗生素(如抗微生物剂)、至少一种药物、至少一种止痛剂、至少一种抗炎剂、至少一种免疫抑制剂、或它们的各种组合。所述至少一种细胞因子、至少一种抗生素、至少一种药物、至少一种止痛剂、至少一种抗炎剂、至少一种免疫抑制剂、或它们的各种组合可包括控释形式，如本领域中通常所知的那些，例如但不限于，Richardson等，Nat.Biotechnol.19：102934，2001。
示例性细胞因子包括血管生成因子、血管内皮生长因子(VEGF，包括但不限于VEGF-165)、白细胞介素、成纤维细胞生长因子(例如但不限于FGF-1和FGF-2)、肝细胞生长因子(HGF)、转化生长因子β(TGF-β)、内皮缩血管肽(如ET-1、ET-2、及ET-3)、胰岛素样生长因子(IGF-1)、血管生成素(如Ang-1、Ang-2、Ang-3/4)、血管生成素样蛋白(如ANGPTL1、ANGPTL-2、ANGPTL-3、以及ANGPTL-4)、血小板来源的生长因子(PDGF)(包括但不限于PDGF-AA、PDGF-BB以及PDGF-AB)、表皮生长因子(EGF)、内皮细胞生长因子(ECGF)(包括ECGS)、血小板来源的内皮细胞生长因子(PD-ECGF)、胎盘生长因子(PLGF)等。细胞因子(包括重组细胞因子)、及趋化因子通常可商购自多种来源，例如R&D Systems(Minneapolis，Minn.)；Endogen(Woburn，Wash.)；以及Sigma(St.Louis，Mo.)。技术人员将了解对用于引入特定预血管化构成物中的趋化因子和细胞因子的选择将部分地取决于待形成血管或换新血管来增加血液供应的靶组织或器官。
在某些实施方式中，细胞递送基质还定位至少一种遗传工程细胞。对于示例性遗传工程技术的描述可尤其在以下文献中找到：Ausubel等，Current Protocols in Molecular B iology(包括2002年3月增刊)，John Wiley&Sons，New York，N.Y.，1989；Sambrook等，Molecular Cloning：A Laboratory Manual，2.sup.nd Ed.，Cold SpringHarbor Laboratory Press，Cold Spring Harbor，N.Y.，1989；Sambrook和Russell，Molecular Cloning：A Laboratory Manual，3.sup.rd Ed.，ColdSpring Harbor Laboratory Press，Cold Spring Harbor，N.Y.，2001；Beaucage等，Current Protocols in Nucleic Acid Chemistry，John Wiley&Sons，New York，N.Y.，2000(包括2002年3月增刊)；ShortProtocols in Molecular Biology，4.sup.th Ed.，Ausbel，Brent，和Moore，eds.，John Wiley&Sons，New York，N.Y.，1999；Davis等，BasicMethods in Molecular Biology，McGraw Hill Professional Publishing，1995；Molecular Biology Protocols(见highveld.com网站)，以及Protocol Online(protocol-online.net)。用于遗传改良本发明的遗传工程细胞的示例性基因产物包括纤溶酶原活化因子、可溶性CD4、因子VIII、因子IX、血管假性血友病因子、尿激酶、水蛭素、干扰素类(包括α-干扰素、β-干扰素、及γ-干扰素)、肿瘤坏死因子、白细胞介素、造血生长因子、抗体、葡糖脑苷脂酶、腺苷脱氨酶、苯丙氨酸羟化酶、人生长激素、胰岛素、红细胞生成素、VEGF、血管生成素、肝细胞生长因子、PLGF等。
在某些实施方式中，细胞递送基质进一步包括适合的基质细胞、干细胞、或它们的组合。如在本文中使用的，术语“干细胞”包括传统的干细胞、祖细胞、先祖细胞(preprogenitor cell)、补充细胞等。示例性干细胞包括胚胎干细胞、成体干细胞、多能干细胞、神经干细胞、肝干细胞、肌干细胞、肌肉前体干细胞、内皮祖细胞、骨髓干细胞、软骨形成干细胞、淋巴系干细胞、间充质干细胞、造血干细胞、中枢神经系统干细胞、周围神经系统干细胞等。关于干细胞的描述，包括分离和培养它们的方法，尤其可以在以下文献中找到：Embryonic Stem Cells，Methods and Protocols，Turksen，ed.，Humana Press，2002；Weisman等，Annu.Rev.Cell.Dev.Biol.17：387-403；Pittinger等，Science，284：143-47，1999；Animal CellCulture，Masters，ed.，Oxford University Press，2000；Jackson等，PNAS 96(25)：14482-86，1999；Zuk等，Tissue Engineering，7：211-228，2001(“Zuk等”)；Atala等，particularly Chapters 33-41；以及美国专利第5,559,022号、第5,672,346号和第5,827,735号。关于基质细胞的描述，包括分离它们的方法，可尤其在以下文献中找到：Prockop，Science，276：71-74，1997；Theise等，Hepatology，31：235-40，2000；Current Protocols in Cell Biology，Bonifacino等，eds.，JohnWiley&Sons，2000(包括2002年3月更新内容)；以及美国专利第4,963,489号。
也可由该细胞递送基质定位的治疗剂可以包括用于调节干细胞更新和分化的转化生长因子β(TGFβ)和TGF-β相关蛋白。
可以使用的其他治疗剂包括抗血栓形成剂或用于抑制狭窄或后再狭窄的其他药剂，如肝素、链激酶、尿激酶、组织纤维蛋白溶酶原激活剂、抗血栓素B2剂、抗-B-血小板球蛋白、前列腺素E、阿司匹林、阿司达莫(dipyridimol)、抗血栓素A2剂、小鼠单克隆抗体7E3、三唑嘧啶、西前列烯、水蛭素、噻氯匹定(ticlopidine)、尼克地尔等。抗血小板来源的生长因子可用作治疗剂以抑制动脉狭窄部位的内膜下纤维肌性增生，或者可以在狭窄部位使用细胞生长的任何其他抑制剂。
可以联合内皮细胞而使用的其他治疗剂可包括抵抗血管痉挛的血管扩张剂，例如镇痉剂如罂粟碱。治疗剂可以是血管活性剂，通常例如钙拮抗剂、或α及β肾上腺素激动剂或拮抗剂。此外，治疗剂可以是抗肿瘤剂，如5-氟尿嘧啶或任意已知的抗肿瘤剂，优选与用于该药剂的控释载体混合，用于将持续的、控释抗肿瘤剂施加于肿瘤部位。
治疗剂可以是抗生素，可将其施加至感染的支架或体内局部感染的任意其他来源。类似地，为了在局部的组织部位抑制炎症或者为了其他原因，治疗剂可包括类固醇。
此外，糖皮质类固醇或ω-3脂肪酸可通过细胞递送基质而定位，尤其用于狭窄应用。任意治疗剂可包括控释剂以延长持久性。
治疗剂可构成单独药物制剂的任何所需混合物，用于活性剂的组合的应用。该药剂可维持细胞的存活(例如，碳水化合物、细胞因子、维生素等)。可通过本领域中已知的任何局部递送方式将细胞递送基质递送至靶组织、体腔、或关节。申请人的临时申请60/841,009(名为“用于细胞递送的导管”，将其内容全部结合于此以供参考)披露了适用于局部递送本发明披露内容中的细胞递送基质的方法和装置。在一种实施方式中，用于局部地递送细胞的细胞递送系统包括导管。导管可包括内气囊和允许局部递送干细胞的外穿孔气囊。内气囊可通过使用压力管而膨胀从而展开支架。可将包含内皮细胞的细胞基质导入内外气囊之间。内气囊可以进一步膨胀以对外穿孔气囊上施加压力从而使细胞行进通过外气囊的孔。内气囊可维持加压以保持外气囊抵靠血管壁，从而将干细胞引导至特定的靶位点。在一种实施方式中，根据申请号60/841,009中披露的方法，局部递送包含纤维蛋白的三维基质支架，而不含细胞。
通过阅读本说明书，本领域中的技术人员可明了本发明各个方面的进一步改进和可替换实施方式。因此，本说明书应理解为仅仅是示例性的，并且目的是教导本领域中的技术人员实施本发明的一般方式。应当理解的是，本文示出和描述的本发明的形式应作为目前优选的实施方式。本文中例示和描述的要素和材料可以被替换、部分和步骤可以颠倒、本发明的某些特征可以独立地应用，这对于从本发明的说明书中获益的本领域技术人员而言是显而易见的。在不脱离以下权利要求中所述的本发明的精神和范围的前提下，可以改变本文所描述的要素。

Claims (14)

1.一种分离并包封微脉管内皮细胞颗粒的方法，包括：
提供用于处理脂肪组织以形成内皮细胞产物的收集容器，所述容器具有与单独的废物腔流体连通的清洗和消化腔以及连接于所述清洗和消化腔的分离腔，其中屏蔽物至少将所述清洗和消化腔与所述废物腔分开；
将脂肪组织引入所述清洗和消化腔中；
将清洗溶液引入所述清洗和消化腔中；
定向所述容器以屏蔽或筛除进入所述废物腔中的清洗溶液中的所述脂肪组织；
向所述清洗和消化腔中引入胶原酶；
将所述脂肪组织和所述酶加热达到足够的时间和温度，同时搅动所述清洗和消化腔以用所述酶来消化所述脂肪组织；
使所述容器离心，以将来自所述清洗和消化腔的所述经消化的脂肪组织中的细胞转移至所述分离腔中；
分离作为微脉管内皮细胞颗粒的细胞；以及
用半透性基质包封所述微脉管内皮细胞颗粒。
2.根据权利要求1所述的方法，其中，所述基质包括纤维蛋白。
3.根据权利要求1所述的方法，其中，所述基质包括胶原蛋白。
4.根据权利要求1所述的方法，其中，所述基质包括聚合物，所述聚合物选自由膨体聚四氟乙烯和聚对苯二甲酸乙二醇酯所构成的组。
5.根据权利要求4所述的方法，其中，所述聚合物是膨体聚四氟乙烯。
6.根据权利要求4所述的方法，其中，所述聚合物是聚对苯二甲酸乙二醇酯。
7.一种组合物，包括三维、半透性、生物相容性细胞递送基质和微脉管内皮细胞，所述组合物通过权利要求1的方法获得，所述基质被构造为定位所述内皮细胞并使所述内皮细胞在受试者的靶位维持治疗有效量的时间。
8.根据权利要求7所述的组合物，所述基质包括纤维蛋白。
9.根据权利要求7所述的组合物，所述基质包括胶原蛋白。
10.根据权利要求7所述的组合物，所述基质包括聚合物，所述聚合物选自由膨体聚四氟乙烯和聚对苯二甲酸乙二醇酯所构成的组。
11.根据权利要求10所述的组合物，其中，所述聚合物是膨体聚四氟乙烯。
12.根据权利要求10所述的组合物，其中，所述聚合物是聚对苯二甲酸乙二醇酯。
13.根据权利要求7所述的组合物，其用于植入受试者体内，其中，所述内皮细胞对所述受试者是同种异体的。
14.根据权利要求7所述的组合物，其用于植入受试者体内，其中，所述内皮细胞对所述受试者是同源的。
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