CN101500614A - 制备聚乙二醇碳酸酯的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种制备烷基聚乙二醇碳酸酯的方法，该方法包含如平均分子量为20,000克每摩尔及多分散性小于1.1的单烷基聚乙二醇(mPEG)的mPEG、如对硝基苯氯甲酸酯的氯甲酸酯、如甲苯的芳香溶剂和如三戊胺的胺进行反应的步骤。本发明还涉及一种通过具有至少一个羟基的多臂聚乙二醇、氯甲酸酯、芳香溶剂和胺进行反应的步骤制备多臂聚乙二醇碳酸酯的方法。

Description

制备聚乙二醇碳酸酯的方法
技术领域
本发明涉及制备聚乙二醇碳酸酯的方法。
背景技术
与聚氧化烯(如聚乙二醇)共轭的生物活性化合物可提供化合物增强的生物相容性，参见如USP 5,366,735和USP 6,280,745。Zalipsky在Bioconjugate Chem.，1995，6，150-165页上对该研究主题的综述指出，为了制备具有改良性质(如相容溶解特性、降低的毒性、改良的表面相容性、增长的循环时间和降低的免疫原性)的共轭体，聚乙二醇是与生物活性化合物(如药物、蛋白质、肽或酶)共轭的最好的生物相容聚合物之一。
聚乙二醇(PEG)为以羟基封端的线性聚氧化烯，一般以通式HO(CH2CH2O)nH表示。如Henmanson在Bioconjugate Techniques(1996)的第15章中所论述，经常使用一般由通式CH3O(CH2CH2O)nH表示的单甲基聚乙二醇(mPEG)，通常通过生物活性化合物与如mPEG对硝基苯碳酸酯的mPEG衍生物的偶联反应，以制备与生物活性化合物共轭的聚乙二醇。在该技术领域将与PEG偶联的生物活性化合物称作被“PEG化”。
如Seely和Richey在以全文引用方式并入本文的J.of Chrom.A，908(2001)235-241中所论述，PEG化的生物药物试剂的血清半衰期随PEG链的分子量的增大而增长。增加PEG衍生试剂的分子量的一种方法为形成“多臂”PEG衍生物。多臂PEG衍生物包含多个PEG链，从而增加该多臂PEG衍生物的分子量。多臂PEG衍生物可为多功能(如以全文引用方式并入本文的Seely和Richey，WO 97/32607和USPAP 2003/0065134所论述)或单功能(如以全文引用方式并入本文的美国专利5,919,455和5,932,462所论述)。
在USP 5286637、Fortier等人在Applied Biochemistry(1993)17(1)，115-130以及Veronese等人在Applied Biochem.Biotech.11，141-152(1985)提出了制备如mPEG对硝基苯碳酸酯的mPEG碳酸酯的现有技术方法。USP 5286637基于mPEG在含有三乙胺的二氯甲烷溶剂中与对硝基苯氯甲酸酯的反应。Fortier等人使用吡啶代替三乙胺。Veronese等人使用乙腈代替二氯甲烷。当mPEG对硝基苯碳酸酯的浓度相对较高时，所有这些制备mPEG对硝基苯碳酸酯的现有技术方法还会产生杂质(认为该杂质为水解的mPEG对硝基苯碳酸酯的铵盐)，该杂质难以从mPEG对硝基苯碳酸酯中分离出来。因此，需要一种在相对较高浓度下制备mPEG碳酸酯(如mPEG对硝基苯碳酸酯)的改良方法，同时该改良方法产生较少杂质。
发明内容
本发明提供一种制备聚烷撑二醇碳酸酯，优选为聚乙二醇碳酸酯的方法，该方法产生较少的上述种类的杂质。更具体而言，本发明提供一种包含聚烷撑二醇(优选为PEG)与选自碳酸酯或氯甲酸酯的试剂在芳香溶剂和胺存在下进行反应的方法，其中聚烷撑二醇包含至少一个羟基。根据一个优选的具体实施方案，本发明提供一种制备线性(优选为烷基封端的)聚烷撑二醇碳酸酯(优选为烷基聚乙二醇碳酸酯)的方法，所述方法包含单烷基聚烷撑二醇(优选为单烷基PEG)与选自碳酸酯或氯甲酸酯的试剂在芳香溶剂和胺存在下进行反应的步骤。在一个相关的具体实施方案中，本发明提供了一种制备多臂聚烷撑二醇碳酸酯(优选为多臂PEG碳酸酯)的方法，所述方法包含多臂聚烷撑二醇(优选为多臂PEG)与选自碳酸酯或氯甲酸酯的试剂在芳香溶剂和胺存在下进行反应的步骤，其中多臂聚烷撑二醇含有至少一个羟基。
具体实施方式
优选地，本发明使用的胺具有通式R3N，其中R独立地在每个情况下为包含两个或两个以上碳原子的有机基团。R可为仅含有碳原子和氢原子的烃，或者为含有杂原子的单元。R基团可包含线性、分支、饱和或不饱和的环状或多环结构。优选地，R为脂族或芳香烃，最优选为烷基。R独立地在每个情况下优选包含少于十个碳原子。高度优选的胺为三戊胺。
试剂可为任何可与聚烷撑二醇上的羟基反应生成碳酸酯基的碳酸酯或氯甲酸酯试剂。优选使用氯甲酸酯。氯甲酸酯优选为芳基氯甲酸酯，更优选为苯基氯甲酸酯，最优选为对硝基苯氯甲酸酯。
术语“芳香溶剂”指包含不饱和环基团的溶剂，其中不饱和环基团含有一个或多个的环。高度优选的芳香溶剂为甲苯。
根据优选的具体实施方案，其中聚烷撑二醇为线性和烷基封端，聚烷撑二醇化合物可由通式：
R1-(O-R2)-OH表示，其中R1为烃基，优选为烷基，该烷基更优选含有至少1个碳原子，再优选含有不超过7个碳原子，还优选含有1或2个碳原子；R2为烃基，优选为亚烷基，该亚烷基更优选含有至少1个碳原子，再优选含有不超过5个碳原子。R1最优选为甲基，R2最优选为亚乙基。
根据本发明的另一个具体实施方案，聚烷撑二醇(PAG)为“多臂”的。这里所用的多臂聚烷撑二醇含有一个普通的核以及一个或多个羟基，所述羟基位于PAG的链端，或位于除了PAG链端之外的一处或多处，前提是若PAG为线性，则PAG链含有至少两个羟基。优选的聚烷撑二醇为多臂聚乙二醇碳酸酯，该多臂聚乙二醇碳酸酯可为单官能(包含一个碳酸酯基)或多官能(包含超过一个碳酸酯基)。
任选地，在加入氯甲酸酯和胺之前可通过共沸蒸馏混合和干燥单烷基聚乙二醇和芳香溶剂。优选地，反应在25至75摄氏度的温度下进行。最优选地，反应在50至60摄氏度的温度下进行，且氯甲酸酯为对硝基苯氯甲酸酯。氯甲酸酯与聚烷撑二醇的摩尔比优选为至少5:1，更优选为至少8:1；且优选不超过20:1，更优选不超过12:1。胺与单烷基聚乙二醇的摩尔比优选为至少2.5:1，更优选为至少4:1；且优选不超过10:1，更优选不超过6:1。每千克单烷基聚乙二醇所使用的溶剂量优选为至少2升，更优选为至少4升；且优选不超过10升，更优选不超过6升。
聚烷撑二醇的数均分子量优选为至少约500，更优选为至少约1000，最优选为至少约5000。所述数均分子量优选不大于约100,000，更优选不大于约60,000。
本发明的线性烷基聚烷撑二醇碳酸酯组合物的优选的特征在于低的多分散性和相对较高的确定分子量，其中多分散性和分子量由尺寸排阻色谱法确定。低的多分散性指小于1.1的多分散性。所述烷基聚乙二醇碳酸酯的数均分子量优选为至少约500，更优选为至少约1000，最优选为至少约5000。所述数均分子量优选不大于约100,000，更优选不大于约60,000。可选择特定的分子量以适用于需要所述组合物的特定生物医药用途，例如分子量为10,000、20,000、30,000或40,000。
聚烷撑二醇碳酸酯(为方便，整个说明书中的聚烷撑二醇碳酸酯特指但不限于优选的甲基PEG碳酸酯或mPEG碳酸酯)优选地通过下述步骤分离：冷却混合物并加入反溶剂(如MTBE的醚，或如己烷或庚烷的烷烃)沉淀出产物，过滤该沉淀并用新鲜反溶剂洗涤。mPEG碳酸酯随后优选地通过下述步骤提纯：将mPEG碳酸酯在溶剂中(如甲醇或四氢呋喃)再溶解并加入反溶剂(如异丙醇，以及如MTBE的醚，或如己烷或庚烷的烷烃)沉淀出产物，过滤该沉淀并用新鲜反溶剂洗涤。mPEG碳酸酯随后可在25至35摄氏度的真空烘箱中干燥。优选通过质子核磁共振和临界条件的液相色谱分析所述产物。
实施例1
将1千克平均分子量为20,000克每摩尔的多分散性小于1.1的mPEG和6升甲苯加入具有底部泄流和热电偶套管的20升直壁夹套反应器(该反应器装有顶部搅拌器、冷水冷凝器和氮气进口)。以250rpm的转速搅拌所得溶液并加热至60℃，随后加入73毫升三戊胺和101克对硝基苯氯甲酸酯。溶液立即产生黄色，但该黄色迅速消失。反应在60℃惰性气氛下搅拌直至临界条件的HPLC分析表明反应基本完全。反应在加热约18至24小时后冷却至35℃，在增强的搅拌下(转速为350rpm)迅速加入全部甲基叔丁基醚(MTBE，10升，10毫升每克的mPEG-OH)。将得到的浓稠浆料冷却至0℃并搅拌30分钟，然后在烧结玻璃漏斗上通过真空过滤分离出固体。用冰冷MTBE(2.0升，2毫升每克的mPEG-OH)冲洗反应烧瓶，并用该冲洗液洗涤分离出的固体。在吸气器真空下保留固体直至没有明显的更多的滤液。半干燥的固体随后转移回20升反应器中，加入甲醇(MeOH，2.2升，2.2毫升每克的mPEG-OH)，所述甲醇包括分离漏斗中的100毫升MeOH冲洗液。轻微搅拌(200rpm)所得混合物，并在惰性气氛下加热至40℃直至得到均匀溶液(注意：若该溶液保持浑浊，优选再次过滤该溶液)。在1小时内加入异丙醇(IPA，13.8升，13.8毫升每克的mPEG-OH)，固体开始从溶液中沉淀出来。随后冷却该混合物至0℃。将得到的浓稠浆料搅拌60分钟，然后在烧结玻璃漏斗上通过真空过滤分离出固体。用冷的IPA(6.3升，6.3毫升每克的mPEG-OH)冲洗反应烧瓶，并用该冲洗液洗涤分离出的固体。在吸气器真空下保留固体直至没有明显的更多的滤液。将半干燥的固体溶解在甲醇中，并再进行两次上述的从MeOH/IPA中的沉淀。最终的湿滤饼在40℃下高真空干燥48小时，得到约850克白色至微黄的固体产物。利用临界条件的高效液相色谱和质子核磁共振分析所得产物。
实施例2
将700克平均分子量为10,000克每摩尔的多分散性小于1.1的mPEG和4升甲苯加入具有底部泄流和热电偶套管的20升直壁夹套反应器(该反应器装有顶部搅拌器、冷水冷凝器和氮气进口)。以250rpm的转速搅拌所得溶液并加热至60℃，随后加入100毫升三戊胺和140克对硝基苯氯甲酸酯。溶液立即产生黄色，但该黄色迅速消失。反应在60℃惰性气氛下搅拌直至临界条件的HPLC分析表明反应基本完全。反应在加热约18至24小时后冷却至35℃，在增强的搅拌下(转速为350rpm)迅速加入全部甲基叔丁基醚(MTBE，7升，10毫升每克的mPEG-OH)。将得到的浓稠浆料冷却至0℃并搅拌30分钟，然后在烧结玻璃漏斗上通过真空过滤分离出固体。用冰冷MTBE(1.4升，2毫升每克的mPEG-OH)冲洗反应烧瓶，并用该冲洗液洗涤分离出的固体。在吸气器真空下保留固体直至没有明显的更多的滤液。半干燥的固体随后转移回20升反应器中，加入甲醇(MeOH，1.4升，2.2毫升每克的mPEG-OH)，所述甲醇包括分离漏斗中的100毫升MeOH冲洗液。轻微搅拌(200rpm)所得混合物，并在惰性气氛下加热至40℃直至得到均匀溶液(注意：若该溶液保持浑浊，优选再次过滤该溶液)。在1小时内加入异丙醇(IPA，9.6升，13.8毫升每克的mPEG-OH)，固体开始从溶液中沉淀出来。随后冷却该混合物至0℃。将得到的浓稠浆料搅拌60分钟，然后在烧结玻璃漏斗上通过真空过滤分离出固体。用冷的IPA(4.4升，6.3毫升每克的mPEG-OH)冲洗反应烧瓶，并用该冲洗液洗涤分离出的固体。在吸气器真空下保留固体直至没有明显的更多的滤液。将半干燥的固体溶解在甲醇中，并再进行两次上述的从MeOH/IPA中的沉淀。最终的湿滤饼在40℃下高真空干燥48小时，得到约666克白色至微黄的固体产物。利用临界条件的高效液相色谱和质子核磁共振分析所得产物。
临界条件液相色谱的条件
高压液相色谱装置装有蒸发光散射检测器和设定在270纳米的紫外检测器。色谱柱为Zorbax 330 SB(4/6×150毫米，5微米孔径)并保持在29摄氏度。洗脱液为(A)体积比为40/60的乙腈/水，以及(B)体积比为50/50的乙腈/水。
可使用的适当装置包括Agilent 1100系列液相色谱：G1311A四元泵；G1322A真空脱气机；G1313A ALS自动进样器；G1313ACOLCOM柱恒温器；G1314A可变波长检测器。Alltech 2000蒸发光散射检测器。
29摄氏度的Zorbax 300SB-C18柱4.6×150毫米，5微米孔径。
0.75毫升/分钟的洗脱液流速。
5微升的进样量。
270纳米的紫外检测，峰宽大于0.1分钟，2秒的响应时间，1000mAu的衰减。
蒸发光散射检测器：3.0毫升/分钟的氮气流量，110℃的管温，增益(gain)为1，撞击器关闭。
软件：Agilent LC Chemstation Revision A.09.01
洗脱液：(A)体积比为40/60的乙腈/水；(B)体积比为50/50的乙腈/水。
通过以一定比例结合洗脱液(A)和(B)确定临界条件，以使分子量为6000和36,000的PEG二醇具有相同的保留时间。
样品制备：以50毫克/1克将干燥的PEG样品溶解于洗脱液A中。
以80毫克/1克将PEG在MTBE中的湿滤饼溶解于洗脱液A中。
以150毫克/1克将PEG在IPA中的湿滤饼溶解于洗脱液A中。
结论
尽管已经参考其优选的具体实施方案描述本发明，但在本文的实质和范围内可进行修改。因此，该申请用于涵盖使用本文公开的基本原理而对本发明所做的任何改变、应用或改编。此外，本申请用于涵盖在本发明所属技术领域已知或常规的实践范围内，并且落入所附权利要求限定范围内的对本文公开内容的偏离。

Claims (17)

1、一种制备聚烷撑二醇碳酸酯的方法，该方法包含羟基功能化的聚烷撑二醇与选自碳酸酯或氯甲酸酯的试剂在芳香试剂和胺存在下进行反应的步骤。
2、根据权利要求1所述的方法，其中聚烷撑二醇碳酸酯为线性，且该聚烷撑二醇碳酸酯的一端由烷基封端，另一端由碳酸酯封端。
3、根据权利要求2所述的方法，其中聚烷撑二醇为甲基聚乙二醇。
4、根据权利要求1所述的方法，其中聚烷撑二醇碳酸酯为多臂聚烷撑二醇碳酸酯。
5、根据权利要求4所述的方法，其中聚烷撑二醇为聚乙二醇。
6、根据权利要求1至5任一项所述的方法，其中试剂为芳基氯甲酸酯。
7、根据权利要求6所述的方法，其中试剂为苯基氯甲酸酯。
8、根据权利要求7所述的方法，其中试剂为对硝基苯氯甲酸酯。
9、根据权利要求1至8任一项所述的方法，其中胺具有通式R3N，其中R独立地在每个情况下为包含两个或两个以上碳原子的有机基团。
10、根据权利要求9所述的方法，其中R独立地在每个情况下为烃基。
11、根据权利要求10所述的方法，其中R为烷基。
12、根据权利要求1至10任一项所述的方法，其中反应在25至75摄氏度的温度下进行。
13、根据权利要求12所述的方法，其中对硝基苯氯甲酸酯与聚烷撑二醇的摩尔比介于5:1至20:1。
14、根据权利要求1至13任一项所述的方法，其中胺与聚烷撑二醇的摩尔比介于2.5:1至10:1。
15、根据权利要求1至14任一项所述的方法，其中每千克聚烷撑二醇使用2至10升的芳香溶剂。
16、根据权利要求1至15任一项所述的方法，其中芳香溶剂为甲苯，胺为三戊胺。
17、根据权利要求1至16任一项所述的方法，其中试剂与聚烷撑二醇的摩尔比介于8:1至12:1，胺与聚烷撑二醇的摩尔比介于4:1至6:1，每千克聚烷撑二醇使用4至6升的甲苯。
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