CN101497652B - 一种抑制实体肿瘤及白血病癌细胞生长的肽类及其应用 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种抑制实体肿瘤及白血病癌细胞生长的肽类。该短肽的短肽片段、类似物、衍生物、变体的氨基酸主序列具有与该短肽氨基酸主序列≥70％的相同性，≥90％的相似性；短肽、核苷酸、短肽片段、短肽类似物、短肽衍生物和短肽变体用于制备具有治疗非实体肿瘤人髓系各类病变细胞增生引起的白血病、治疗人实体肿瘤癌细胞增殖的各类癌症、诊断与检测癌症的发生以及癌症发生的恶性程度药物的应用，短肽或核苷酸用于制备具有作为蛋白酶抑制剂或者促进剂或者亲和试剂的药物或者检测试剂的应用。该技术能够解决现有癌症药物在抑制或杀死癌细胞的同时对人体正常细胞也有严重伤害的缺陷。
Description
技术领域
本发明属于生物技术医药领域，本发明更具体涉及了一种抑制实体肿瘤及白血病癌细胞生长的肽类及其应用。
背景技术
在癌症发生与治疗的过程中，化学治疗一直属于主体部分。现有的临床使用的化疗药物，如环磷酰胺、顺铂、阿糖胞苷、阿霉素和长春新碱等，它们主要是用来破坏细胞的周期的，RNA、DNA和蛋白质都是此类药物的靶向目标。近年来，As2O3在对于白血病的治疗上取得了很大的进展，但是，该药物和其他化疗药物，其本身都有自己的毒性，不管是一种化疗药物单独使用还是几种化疗药物结合运用在临床治疗上，其在对癌症有明显疗效，杀伤杀死癌细胞的同时，也会损害病人的正常细胞。化疗药物的副作用最普遍的就是对病人的骨髓产生极度抑制，造成病人的极大痛苦，甚至引起死亡。到目前，除了早发现癌症病情并实行手术切除肿瘤包块外，对于已经扩散的肿瘤和白血病仍没有特效药物去治疗[Cancer Biology癌生物学，R.J.B金著，刘以训主译，科学出版社，2002]，现有临床上用于癌症治疗的药物大都是化合物，而短肽在癌症方面的应用尚无文献报道。
发明内容
本发明目的是针对上述问题，提供一种抑制实体肿瘤及白血病癌细胞生长的肽类及其应用。
本发明的一种抑制实体肿瘤及白血病癌细胞生长的肽类，其特征在于：组成短肽的氨基酸主序列<1>和编码短肽的核苷酸主序列<2>如下：
<1>J-Pro-B-Gln-O其中，J代表氨基酸Leu，Val或Ile；B代表氨基酸Glu，Lys或Leu；O代表氨基酸Gly，Ser或Arg
<2>MTT或MTC或GTG CCT或CCM MAA或MAG CAA或CAG MGG或MGT或MGA其中，M代表核苷酸G，C或A
所述短肽的氨基酸主序列为氨基酸位置固定的主序列，其间隔的位置选择排列相对应的氨基酸。
本发明的抑制实体肿瘤及白血病癌细胞生长的肽类片段，其氨基酸主序列具有与该短肽氨基酸主序列≥70％的相同性，≥90％的相似性，片段为把所述的5个氨基酸的序列从任意位置截取成3个或4个氨基酸组成的与所述短肽具有同样生物活性的短肽。
本发明的抑制实体肿瘤及白血病癌细胞生长的肽类类似物具有与所述短肽相同的生物活性，所述类似物是指在用所述短肽和另一种化合物融合或者用所述短肽的氨基酸序列融合另外的多肽或者蛋白质而形成具有生物活性的多肽序列或蛋白质。
本发明的抑制实体肿瘤及白血病癌细胞生长的肽类衍生物，其氨基酸序列具有与短肽氨基酸主序列≥70％的相同性，≥90％的相似性，该衍生物是指把所述氨基酸的序列中的氨基酸的一个或者几个氨基酸的某个基团用另外的基团取代后与所述短肽具有同样生物活性的短肽。
本发明的抑制实体肿瘤及白血病癌细胞生长的肽类变体，其氨基酸序列具有与短肽氨基酸主序列≥70％的相同性，≥90％的相似性，该变体是指一种具有一个或几个氨基酸或核苷酸改变的氨基酸序列或编码它的核苷酸序列，所述改变包括在氨基酸序列或核苷酸序列中，在序列中间的任一位置缺失、插入或替换氨基酸或核苷酸，或在序列两端添加氨基酸或核苷酸。
本发明的短肽、核苷酸、短肽片段、短肽类似物、短肽衍生物和短肽变体用于制备具有治疗非实体肿瘤人髓系各类病变细胞增生引起的白血病、治疗人实体肿瘤癌细胞增殖的各类癌症如肝癌、肺癌、胃癌、乳腺癌、肠癌、宫颈癌等由于癌细胞无限增殖引发的一切癌症、诊断与检测癌症的发生以及癌症发生的恶性程度药物的应用。
本发明的短肽或核苷酸用于制备具有作为蛋白酶抑制剂或者促进剂或者亲和试剂的药物或者检测试剂的应用。
本发明的显著优点是：本发明的短肽来自于运用生物信息学的方法把国际蛋白质数据库的蛋白进行序列比对，筛选出来的一种新型的具有活性功能的生物活性肽，运用本发明的短肽抑制或杀伤癌细胞的同时对正常细胞无显著伤害作用，解决了现有癌症药物在抑制或杀死癌细胞的同时对人体正常细胞也有严重伤害的缺陷。
附图说明
图1是本发明的短肽对人肝癌细胞的抑制作用的效果试验。图中所示，本发明涉及的短肽明显抑制人肝癌细胞系Bel-7402生长。
图2是运用透射电镜检验分析本发明涉及的短肽诱导移植瘤裸鼠的瘤块组织细胞凋亡的超微结构的试验结果。对照组，Control为未瘤内注射该短肽的阴性对照照片；试验组，LH为本发明所涉及的短肽诱导肿瘤组织细胞凋亡的照片，图片显示为凋亡小体的出现——显著的凋亡特征。其中，Scale bar为5微米。
具体实施方式
短肽的制备方法采用化学合成的方法，即本领域熟知的已经非常成熟的固相肽合成方法，既可以采用Boc方法也可以采用Fmoc方法。具体做法就是将被保护的氨基酸逐个偶联到惰性固相载体上去，然后利用强酸将肽链从载体上裂解下来，同时去除侧链保护。
短肽的氨基酸主序列为氨基酸位置固定的主序列，其间隔的位置选择排列相对应的氨基酸，例如，在J位置的氨基酸有3种Leu，Val或Ile；，此3种氨基酸都可以单一地安放在<1>中J的位置上，不管选择其中任何一种，该短肽仍具有其原有的生物活性，即抑制恶性肿瘤细胞增长，同样地B和O所代表的位置的氨基酸也有如此特性。
核苷酸采用人工合成方法制备；编码短肽的核苷酸包含下组中的一种：
(a)编码具有所述氨基酸序列的短肽或其片段、类似物、衍生物或其变体的核苷酸；
(b)与(a)所述核苷酸互补的核苷酸；
(c)与(a)或(b)中所述核苷酸有≥75％相同性的核苷酸；
该核苷酸基本由编码具有<1>氨基酸序列短肽的核苷酸组成，本发明的核苷酸序列包括<2>中的核苷酸序列，其形式为DNA形式包括cDNA或人工合成的DNA。DNA可以是单链的也可以是双链的。编码短肽的编码区序列可以和<2>中的核苷酸相同，也可以不同，称为变异体，其中变异体是指具有编码<1>中的氨基酸序列的编码，但可以和<2>中的核苷酸不同。变异体可以是一个或几个核苷酸取代、插入、缺失的核苷酸序列，但不会改变编码<1>中氨基酸序列的短肽的活性功能。
该短肽或核苷酸的“变体”是指一种具有一个或几个氨基酸或核苷酸改变的氨基酸序列或编码它的核苷酸序列。改变可包括氨基酸序列或核苷酸序列中氨基酸或核苷酸的缺失、插入、添加或替换。变体可具有“保守性”改变，其中替换的氨基酸具有与原氨基酸相类似的结构或化学性质，也可以有“非保守性”改变，其中替换的氨基酸不具有与原氨基酸相类似的结构或化学性质。“缺失”是指在氨基酸序列或核苷酸序列中一个或几个氨基酸或核苷酸的缺失；“插入”是指在氨基酸序列或核苷酸序列的中间任意位置插入一个或几个氨基酸；“添加”是指在氨基酸序列或核苷酸序列的N端或C端添加一个或几个氨基酸；“替换”是指用不同的氨基酸或核苷酸替换一个或几个氨基酸或核苷酸。
该短肽、核苷酸、短肽片段、短肽类似物、短肽衍生物和短肽变体用于制备具有抑制与治疗包括但不限于下述疾病的药物的用途：
1.非实体肿瘤髓系白血病：急性非淋巴细胞白血病(M1：未分化的原粒细胞白血病；M2：部分分化的原粒细胞白血病；M3：急性早幼粒细胞白血病；M4：急性粒、单核细胞白血病；M5：急性单核细胞白血病；M6：急性红血病或红白血病；M7：急性巨核细胞白血病)，急性淋巴细胞白血病，慢性粒细胞白血病，慢性粒-单细胞白血病，慢性单核细胞白血病以及其他特殊类型的细胞恶性增殖类型的白血病。
2.实体肿瘤癌症：肝癌、肺癌、宫颈癌、乳腺癌、胃癌、肠癌症、胰腺癌以及其他的恶性细胞增殖类型的癌症疾病。
在计算短肽片段、短肽衍生物和短肽变体的氨基酸主序列具有与短肽氨基酸主序列的相同性和相似性时，“相同性百分率”是指两种或多种氨基酸或核酸序列比较中序列相同的百分率。根据Cluster法(Higging D.G.&Sharp P.M.，Gene 1988，73：234-237)通过检查所有配对之间的距离将各组序列排列成簇，然后将各簇以成对或成组分配。两个氨基酸序列如序列A和序列B之间的相同性百分率通过下式计算：
“相似性”是指在确定两条氨基酸序列比对中相同氨基酸序列位置确定后，在相同氨基酸之间排列的对应的氨基酸的保守性取代程度。根据生物信息技术领域周知的氨基酸得分PAM 250 scoring matrix(Dayhoff，M.Schwartz，R.M.and Orcutt，B.C.Atlas of Protein Structure 1978，345-352；DeLisi，C.andKanehisa，M.Mathematical Biosciences 1984.69：77-85；Schwartz，R.M.and Dayhoff，M.O.Atlas of ProteinStructure，1979.353-358)，当相对应的不同氨基酸比较得分≥0时，该两个氨基酸相似；当不同氨基酸得分＜0时，两个氨基酸不相似。两个氨基酸序列如序列C和序列D之间的相似性百分率通过下式计算：
其中，序列C中间隔的残基个数和序列D中间隔的残基个数都不包括相似氨基酸的个数。
下面结合实施例，进一步阐述本发明。这些实施举例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列所有列举实施例所涉及的所有合成短肽都具有本发明涉及的药物功能而不限于所列举功能。
实施例1
抑制肝癌细胞的试验(合成本发明涉及的短肽：Leu-Pro-Glu-Gln-Ser)
人肝癌细胞系Bel-7402细胞的培养是用含有10％新生牛血清的RPMI1640培养基来培养，以1×105/孔的细胞密度种植入96孔细胞板，24小时后，把本发明涉及的短肽按照不同的浓度加入到细胞培养板中，以等体积的PBS为对照组，1、2、3、4和5天后用MTT方法检验活细胞成活率，给药组和对照组比较，获得肝癌细胞的抑制率。如图1所示。
实施例2
人急性粒细胞白血病细胞(合成本发明涉及的短肽衍生物，在丝氨酸加磷酸类基团修饰：Leu-Pro-Glu-Gln-Serp)
人急性粒细胞白血病细胞系HL60细胞移植到免疫缺陷裸鼠皮下，7天后裸鼠长出肿瘤后瘤内注射本发明涉及的短肽，以等体积的PBS为对照组，10天后解剖裸鼠，实验结果表明该种细胞在10天内对肿瘤重量的抑制率达到60％。
实施例3
急性粒细胞白血病细胞凋亡检验(合成本发明涉及的短肽片段，在序列中截取2个或者3个氨基酸：Lys-Gln-Arg或Pro-Glu-Gln-Arg)
与实施例2同样的方法，给造模后的裸鼠注射本发明涉及的短肽，然后取肿瘤组织包块，用3％戊二醛-1.5％多聚甲醛前固定细胞肿瘤组织切块1天(4℃)以后，1％锇酸-1.5％亚铁氰化钾后固定1.5h，PBS漂洗；70％酒精饱和醋酸铀染液块染，酒精-丙酮梯度脱水，环氧树脂618包埋剂包埋。超薄切片80nm，醋酸铀、柠檬酸铅各染色5min；在日立Hu-12A型或飞利浦EM208型透射电镜下观察，实验结果如图2所示，其中，LH为实验组裸鼠肿瘤组织，发现明显的细胞凋亡特征——凋亡小体出现；Control为对照组，为完整的组织细胞。
实施例4
抑制肺癌细胞的试验(合成本发明涉及的短肽变体，即在序列的N端增加一个Gla氨基酸：Gla-Ile-Pro-Lys-Gln-Arg)
人肺癌细胞系A549细胞的培养是用含有10％新生牛血清的RPMI1640培养基来培养，以1×105/孔的细胞密度种植入96孔细胞板，24小时后，把本发明涉及的短肽按照不同的浓度加入到细胞培养板中，以等体积的PBS为对照组，24、48、72小时后分别用细胞计数板计数，给药组和对照组比较，获得肺癌细胞的抑制率达73％。
实施例5
抑制人乳腺癌细胞的试验(合成本发明涉及的短肽变体，即在序列的C端增加一个Ala氨基酸：Ile-Pro-Lys-Gln-Arg-Ala)
人肺癌细胞系MCF-7细胞的培养是用含有10％新生牛血清的RPMI1640培养基来培养，以1×105/孔的细胞密度种植入96孔细胞板，24小时后，把本发明涉及的短肽按照不同的浓度加入到细胞培养板中，以等体积的PBS为对照组，24、48、72小时后分别用细胞计数板计数，给药组和对照组比较，获得肺癌细胞的抑制率达69％。
核苷酸或氨基酸序列表
<110>李昊
<120>一种抑制实体肿瘤及白血病癌细胞生长的肽类及其应用
<160>73
<210>1
<211>5
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>J代表氨基酸Leu，Val或Ile；B代表氨基酸Glu，Lys或Leu；O代表氨基酸Gly，Ser或Arg
<400>1
J-Pro-B-Gln-O
<210>2
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<223>m代表核苷酸G，C或A
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mtt ccm mag cag mga
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<211>15
<212>DNA
<213>人工序列
<220>
<223>m代表核苷酸G，C或A
<400>2
mtc ccm mag cag mga
<210>73
<211>15
<212>DNA
<213>人工序列
<220>
<223>m代表核苷酸G，C或A
<400>2
gtg ccm mag cag mga
Claims (6)
1.一种抑制实体肿瘤及白血病癌细胞生长的短肽，其特征在于：组成短肽的氨基酸序列如下所示：
Leu-Pro-Glu-Gln-Ser 或者
Pro-Glu-Gln-Arg 或者
Ile-Pro-Lys-Gln-Arg-Ala。
2.一种编码根据权利要求1所述短肽的核苷酸。
3.一种如权利要求1所述的抑制实体肿瘤及白血病癌细胞生长的短肽制备治疗由于癌细胞无限增殖引发的一切癌症的药物与检测癌症的发生以及癌症的恶性程度药物的应用。
4.一种如权利要求2所述的抑制实体肿瘤及白血病癌细胞生长的短肽的核苷酸制备治疗由于癌细胞无限增殖引发的一切癌症的药物与检测癌症的发生以及癌症的恶性程度药物的应用。
5.根据权利要求3或4所述的应用，其中所述的一切癌症为非实体肿瘤人髓系各类病变细胞增生引起的白血病、人实体肿瘤癌细胞增殖的各类癌症。
6.根据权利要求5所述的应用，其中所述的人实体肿瘤癌细胞增殖的各类癌症为肝癌、肺癌。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN2008100705844A CN101497652B (zh) | 2008-02-01 | 2008-02-01 | 一种抑制实体肿瘤及白血病癌细胞生长的肽类及其应用 |
Applications Claiming Priority (1)
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