CN101484004A - 新型大麻素及使用方法 - Google Patents

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CN101484004A CNA2007800225107A CN200780022510A CN101484004A CN 101484004 A CN101484004 A CN 101484004A CN A2007800225107 A CNA2007800225107 A CN A2007800225107A CN 200780022510 A CN200780022510 A CN 200780022510A CN 101484004 A CN101484004 A CN 101484004A
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B·R·马丁
F·A·拉坦齐奥
S·萨穆德雷
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Abstract

本发明提供作为CB1和CB2受体的激动剂的水溶性和脂溶性大麻素化合物。所述大麻素化合物可用于治疗视网膜神经变性疾病，例如青光眼、糖尿病性视网膜病变和黄斑变性。

Description

新型大麻素及使用方法
技术领域
本发明的实施方式通常涉及新型大麻素化合物及其使用方法。特别是，本发明提供水溶性和脂溶性的大麻素化合物，所述大麻素化合物是CB1和CB2受体的激动剂，并且可用于治疗或减轻包括例如青光眼、糖尿病视网膜病和黄斑变性在内的视网膜神经变性疾病或其症状。本发明的实施方式可以用来降低眼内压(IOP)或与视网膜神经变性疾病有关的周边视网膜神经节细胞损失。本发明的实施方式也可以用来单独施用或者与其它药物联合施用这些神经保护性大麻素激动剂。
背景技术
青光眼在美国是引起可避免性失明的首要原因，在世界上是引起失明的第二大原因。青光眼会影响各年龄段的人，但在65岁以上的成年人中，在某些种族群体，在诊断出患有糖尿病和/或近视的人中更为常见。尽管有各种不同类型的青光眼，但青光眼的共同特征是与视杯形成及视野损失有关的眼压(IOP)升高。
青光眼患者所经历的视力损失是视网膜损伤的结果，最直接地是由弥漫性视网膜神经节细胞(RGC)萎缩造成的。视神经节细胞轴突的损失导致视神经轴突损失。如果不治疗，青光眼会对视网膜和视神经造成严重损伤，以至于患眼完全失明。一般来说，眼压越高越有可能失去视觉功能。若高眼压降低30-40％，发展成为青光眼的危险性会降低超过65％。这种危险性的降低减缓了青光眼的进展，但并不表明其视网膜健康。当前治疗青光眼的药物和外科疗法主要集中在降低眼压方面。虽然现有的药物疗法已经成功地降低了很多青光眼患者的眼压，但是这些药物治疗中潜在的副作用也不容忽视，必须为每一个病人仔细地考虑。有一半的青光眼患者无法使用单一药物疗法维持，例如单独施用噻吗洛尔，大多数患者需要施用两种甚至三种药物来控制其眼压。另外，一些患者对于药物的降眼压作用的反应并不好。
目前对青光眼患者高眼压的治疗仅限于使用肾上腺素能激动剂。这些肾上腺素能药物可以降低眼内压，但是持续时间短。大麻素类通过激活CB受体系统来调节眼压起作用。它们是有效的降压剂并且其作用至少能持续2小时，因此它们可以以低于其对应物的浓度给药。这是一个重要的优势，因为只要少量的药物就能实现临床上显著的对眼压的效果，并且因为他们的作用持续时间长，也可以减少局部给药次数。靶向作用于CB受体而不是肾上腺素能系统可以解决药物的有效性和耐久性的问题。在过去的15年里，对于大麻素作用机制的了解取得了很大进展。两种麻素I受体已测序：位于中枢神经系统及外周神经系统的CB1受体，以及只在外周神经系统中检测到的CB2受体。CB系统在痛觉、认知过程、神经递质调节、食欲控制、眼压调节和奖励系统(reward system)中发挥生理作用，在此只列出这几项。CB1受体选择性拮抗剂SR 141716A及CB2受体选择性拮抗剂SR 144528的发展是阐明受体作用机制的重要工具。采用RT-PCR技术已经在大鼠整个眼部尤其是睫状体和虹膜中发现了CB1大麻素受体。包括花生四烯酸乙醇胺(花生四烯酸乙醇酰胺)、2花生四烯酸甘油(2-AG)以及棕榈酰乙醇胺(PEA)在内的几种内源性大麻素的发现，表明存在内源性大麻素系统。
尽管对眼压进行控制治疗，但仍有大约25-38％的青光眼患者实际上继续出现失明或其它视野损失。甚至在治疗至维持正常眼压后，青光眼对视网膜和视神经的损伤仍继续发展。即使病人顺应性良好且仔细控制眼压，青光眼仍经常继续发展，因此许多人认为还可能存在其它因素。神经保护剂通过防止神经纤维受到损伤，或者通过增加现存的视网膜神经节细胞的存活率来帮助视神经存活。与未治疗的大鼠相比，用氨基胍(一种非大麻素类神经保护剂)治疗的大鼠的外周视网膜神经细胞损失减少26％。因此，神经保护剂在治疗青光眼患者方面可能存在巨大潜力。
从二十世纪七十年代以来，大麻或印度大麻(marijuana)就被广泛研究用作药物。然而，对于大麻的医学使用的争论从未中断，因为吸入大麻会带来各种不良的全身性副作用。由于青光眼是神经变性疾病，所以一种理想的治疗方法不仅要降低眼压还要提高视神经的存活率。研究最广泛的大麻素是印度大麻中的活性成分Δ9-四氢大麻酚(THC)。使用分离的兔角膜检测了载体对于THC的角膜透过的作用(Kearse，2000)，THC透过猫角膜的能力也得到证实(Green，1977)。与THC不同，此处所述的新型大麻素代表一类新的拟大麻素物质，并且其结构与其它天然大麻素不同。这些药物在这里被归类为新型大麻素，是有效的大麻素受体(CB)激动剂。所述新型大麻素不仅能在降眼压方面达到治疗标准，还令人惊讶地显示可以保护视网膜，尤其是可以保护视网膜神经节细胞(RGC)。这种神经保护作用是这类新型大麻素具有的优于治疗青光眼的现有溶液的一个明显优势。
发明内容
本发明的化合物可用于治疗潜在的失明和眼损伤疾病，例如青光眼、糖尿病性视网膜病变和黄斑变性。这些疾病通常与视网膜以及视神经的变性有关。高眼压是导致青光眼的主要危险因素。也有相当数量的青光眼患者的眼压是正常的，但是视网膜损伤逐渐增加。这支持了青光眼中存在一种直接成分，可导致不依赖于眼压的视网膜和视神经损伤。已经发现此处所述的大麻素在降低眼压和/或保护视网膜方面取得了意想不到的有益效果。
本发明的化合物包括有效的大麻素受体(CB)激动剂。它们在保护视网膜方面有着令人惊奇且意想不到的能力，并且该能力不依赖其降低眼压的作用。对眼睛局部施用所述化合物后不会产生全身性不良反应。这一点非常重要，因为局部给药可以避免很多全身性副作用，这些副反应阻碍了以前开发大麻素以降低眼内压的尝试。
在一个实施方式中，本发明提供了式(I)化合物及其药学上可接受的盐：
Figure A200780022510D00151
其中
R是CH3、OH、Cl、F、Br、I或CF3；
R1是H或C1-C6烷基；
X是烷基、支链烷基、环丙基或环烷基；
Y是H、烷基或支链烷基；
Z是H，烷基或支链烷基；
p是0-4；且
R2是
Figure A200780022510D00152
其中
R3是H、烷基或支链烷基；
R4是H、烷基或支链烷基；
m是1-7；且
R5是CH3、OH、Cl、Br、I、CN、ONO、ONO2、NO2、吡唑、三唑、吗啉、哌啶、吡咯烷或咪唑；
条件是当R是OH、R1是H、X是异丙基、p是0、R3是甲基、R4是甲基、m是4时，R5不能是CN。
在另一个实施方式中，所述化合物选自下表：
Figure A200780022510D00161
在另一个实施方式中，本发明提供一种保护患者抵御以视网膜或视神经损伤为特征的疾病的方法，该方法包括对有此需要的患者施用有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐：
其中
R是CH3、OH、Cl、F、Br、I或CF3；
R1是H或C1-C6烷基；
X是烷基、支链烷基、环丙基或环烷基；
Y是H、烷基或支链烷基；
Z是H、烷基或支链烷基；
p是0-4；且
R2是：
Figure A200780022510D00172
其中：
R3是H、烷基或支链烷基；
R4是H、烷基或支链烷基；
m是1-7；且
R5是CH3、OH、Cl、Br、I、CN、ONO、ONO2、NO2、吡唑、三唑、吗啉、哌啶、吡咯烷或咪唑.。
在另一个实施方式中，本发明提供一种保护患者抵御以视网膜或视神经损伤为特征的疾病的方法，该方法包括对有此需要的患者施用有效量的选自下表的化合物：
Figure A200780022510D00181
在另一个实施方式中，本发明提供一种保护患者抵御以视网膜或视神经损伤为特征的疾病的方法，该方法包括对有此需要的患者施用有效量的式(II)化合物或其药学上可接受的盐：
其中R是咪唑、吡唑、三唑或吗啉。
在另一个实施方式中，本发明提供一种保护患者抵御以视网膜或视神经损伤为特征的疾病的方法，该方法包括对有此需要的患者施用有效量的选自下表的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure A200780022510D00192
Figure A200780022510D00201
在另一个实施方式中，本发明提供了一种保护视网膜神经节细胞的方法，该方法包括施用有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐：
Figure A200780022510D00202
其中
R是CH3、OH、Cl、F、Br、I或CF3；
R1是H或C1-C6烷基；
X是烷基、支链烷基、环丙基或环烷基；
Y是H、烷基或支链烷基；
Z是H、烷基或支链烷基；
p是0-4；且
R2是
Figure A200780022510D00211
其中
R3是H、烷基或支链烷基；
R4是H、烷基或支链烷基；
m是1-7；且
R5是CH3、OH、Cl、Br、I、CN、ONO、ONO2、NO2、吡唑、三唑、吗啉、哌啶、吡咯烷或咪唑。
在另一个实施方式中，本发明提供一种保护视网膜神经节细胞的方法，该方法包括施用有效量的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物选自下表：
Figure A200780022510D00212
Figure A200780022510D00221
在另一个实施方式中，本发明提供一种保护视网膜神经节细胞的方法，该方法包括施用有效量的式(II)化合物或其药学上可接受的盐：
其中R是咪唑、吡唑、三唑或吗啉。
在另一个实施方式中，本发明提供一种保护视网膜神经节细胞的方法，该方法包括施用有效量的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物选自下表：
Figure A200780022510D00231
Figure A200780022510D00241
在另一个实施方式中，本发明提供一种保护视网膜神经节细胞的方法，其中所述视网膜神经节细胞在体内。
附图说明
图1.O-1812组眼压(IOP)图。局部给药时，与基线或载体组相比，所有浓度的O-1812(花生四烯酸乙醇酰胺类似物)均能明显降低眼压(n＝5)。虽然0.01％ O-1812也能显著地降低眼压，但是其作用不超过60min(n＝5)。1.0％的O-1812最有效。
图2.O-2545组眼压图。30min时，与载体对照相比，0.1％和1.0％的O-2545(THC类似物)均能显著地降低眼压(分别为p＝0.03和p＝0.05)(n＝7)。与基线或载体对照相比，0.1％和1.0％的O-2545明显降低IOP，该作用维持长达120min(p<0.05，n＝7)。
图3.WIN55-212-3组眼压图。WIN 55-212-3是WIN55-212-2的一种活性较低的对映体。30min时，与基线或载体对照相比，IPO显著降低(p<0.01，n＝8)。该IPO的降低维持长达120min(p<0.01，n＝8)。
图4.WIN 55-212-2组眼压图。30min时，与基线相比，只有1.0％的WIN55-212-2能够显著地降低眼压(p＝0.01，n＝11)。60min时，与基线(p<0.01，n＝11)或载体对照组(p＝0.01，n＝11)相比，1.0％的WIN55-212-2能够显著地降低眼压。该IPO的降低维持长达120min(p<0.01，n＝11)。虽然0.1％的WIN 55-212-2能够降低眼压，但是该降低与载体对照或基线相比均无显著性差异(p＝0.11，n＝4)。
图5.全身效应。与基线相比，局部给药后所有药物对心率(HR)、收缩压或舒张压均未产生影响(p>0.6，n＝5)。
图6.通过体内共聚焦显微术测量的角膜厚度。对使用WIN55-212-21.0％(OD)治疗后的眼睛及对侧对照眼睛(OS)的角膜厚度进行测量。治疗前(p＝0.321)及治疗后(p＝0.263)角膜厚度没有改变。
图7.神经保护作用(A-波ERG图)。新型大麻素保护视网膜功能。O-1812作为一种亲脂性CB1受体激动剂，能够更有效地保护视网膜的功能。数据表示为相对于对侧正常眼睛(OS)的百分比。(OD)为治疗眼。
图8.CB1拮抗剂SR-141716的影响(ERG A-波图)。CB1拮抗剂有效地阻断了O-1812及O-2545的作用。第一周时观察到明显的功能性a-波损失。本图没有显示误差线，因为标准误差小于平均值的0.5％。
图9.CB2拮抗剂SR-144258的影响(ERG A-波图)。CB2拮抗剂对O-1812的作用没有影响。CB2拮抗剂的存在影响了O-2545的作用。仅用NMDA处理导致明显的功能性损失。本图没有显示误差线，因为标准误差小于平均值的0.5％。
图10.视网膜神经节细胞的视网膜平铺片。NMDA处理对视网膜神经节细胞(RGC)是有毒的；细胞密度降低49％。O-1812和O-2545均能维持RGC数量。O-1812处理使RGC保持高达83％。所有图像的放大倍数均为40x。
图11.视神经。NMDA处理损伤了视神经。该损伤降低了视神经的直径。O-1812和O-2545处理都阻止了NMDA诱导的大部分损伤。
图12.联合治疗。观察到大麻素类化合物与噻吗洛尔的累加效应，而观察到两种合成的大麻素类化合物的协同效应。30min内，所有的组合均降低了眼压。与噻吗洛尔单独施用不同，添加大麻素化合物后眼压降低作用能维持120min以上。O-1812和O-2545的联合施用效果最好。所有的联合施用均没有发生眼刺激和全身效应。
具体实施方式
本发明提供水溶性和脂溶性大麻素化合物，其可用于治疗潜在的失明性疾病，例如青光眼、糖尿病性视网膜病变和黄斑变性。这些疾病都与视网膜以及视神经的变性有关。高眼压是导致青光眼的主要危险因素。也有相当数量的青光眼患者的眼内压是正常的，但是视网膜损伤逐渐增加。这支持了青光眼中存在一种直接成分，可导致不依赖于眼压的视网膜和视神经损伤。已经发现此处所述的本发明的化合物在降低眼压和保护视网膜方面产生了意想不到的有益效果。
在优选的实施方式中采用局部给药方式给药。在某些实施方式中，可采用替代的给药途径，例如直接将药物注入玻璃体腔内，这被称为玻璃体内注射。所述药物的药效是相似的，并且不依赖于给药途径。虽然最常用于治疗青光眼、糖尿病性视网膜病变和黄斑变性，但也可治疗其它的眼部退化性疾病，例如早产儿视网膜病(ROP)、高血压性视网膜病、老年黄斑变性、紫外线引起的视网膜损伤以及药物相关的视网膜病。在进一步的实施方式中，这些大麻素类化合物可以用来治疗其它的神经变性性疾病，例如亚历山大病、阿尔珀斯病、阿尔茨海默氏病、肌萎缩侧索硬化、运动失调性毛细血管扩张症、巴藤病(也被称作Spielmeyer-Vogt-Sjogren-Batten病)、牛海绵样脑病(BSE)、卡纳万病、科凯恩综合症、皮质基底节变性、克雅氏病、亨廷顿病、HIV相关性痴呆、肯尼迪病、克拉伯病、路易体痴呆症、马-约病(3型脊髓小脑性共济失调)、多发性硬化症、多系统萎缩症、神经型疏螺旋体症、帕金森病、佩-梅二氏病、皮克氏病、原发性侧索硬化症、朊病毒病、雷弗素姆氏病、桑德霍夫病、谢耳德氏病、神经分裂症、Spielmeyer-Vogt-Sjogren-Batten病(也称为巴藤病)、脊髓小脑性共济失调(具有不同特性的多种类型)、脊髓性肌萎缩、Steele-Rrichardson-Olszewski病以及脊髓痨。
本发明提供了通过施用有效量的本发明的化合物来治疗和/或延缓患者的神经病变进展的安全且有效的方法。“治疗有效量”是指所述化合物和/或组合物能够有效地达到预期目的的量。“神经病变”是指神经或特定神经组的功能的紊乱。“患者”指的是动物，优选哺乳动物，最优选人类，并且包括男性和女性，儿童和成人。本发明中的化合物可以单独施用，或者可以以一种或多种进一步包含载体的组合物的形式施用。本发明的化合物可以每天或者以更低的频率施用于患者。本发明的药物组合物可以断续地、或者以渐进、连续、恒定或可控的速率施用于温血动物。此外，药物制剂给药的天数及每天的给药次数可以改变。
在一种实施方式中，本发明提供了每日施用或吸入的化合物，其中包含的化合物的量为约120mg/天至约6000mg/天。在另一种实施方式中，本发明提供了一种方法，包括对眼睛局部施用一种含有可以降低眼刺激的活性化合物的亚微乳剂。该方法能够增加给药量并且不产生难以承受的刺激。在再一个实施方式中，本发明提供了一种直接将药物注入玻璃体腔或玻璃体内注射的方法。意外地发现了含有本发明化合物组合的组合物在治疗眼内压和视网膜神经病变中具有协同作用(即，优于累加的效果)。
根据诸如患者的状况、身材、年龄，所要治疗的症状的严重程度以及药物组合物的施用方法等因素，药物的有效剂量可能会改变，这对于普通的技术人员是可以理解的。对于病人来说，上述通式化合物的给药剂量通常为约0.01～约100毫克/24小时/患者，优选约0.1～约25毫克/24小时/患者，较优选约1～约10毫克/24小时/患者。优选地，可将所用剂量分成几个较小的剂量，在每个24内以一定的间隔施用，并且也可以使用常规的延迟释放剂型。口服给药可以使用常规的水性或非水性药学溶液、混悬剂、乳剂、糖浆剂以及酏剂等，所述制剂中含有增溶的活性成分。本发明化合物的施用可由本领域周知的常规方法来确定和完成，例如Remington：The Science andPractice of Pharmacy，University of the Sciences in Philadelphia.2005年5月，第21版中所述。
本发明的化合物和/或组合物可通过任何可用的且有效的给药系统以剂量单位制剂给药，该给药系统包括但不限于口服、口腔给药、肠胃外给药、雾化吸入、局部用药、注射、透皮给药或经直肠(例如使用栓剂)给药，所述剂量单位制剂包含所需的常规无毒的药学上可接受的载体、佐剂以及载体。肠胃外给药包括皮下注射、静脉内注射、肌肉内注射、胸骨内注射或输注技术。不同的化合物可以以不同的给药系统和/或不同的剂型施用。
口服的固体剂型包括胶囊、缓释胶囊、片剂、缓释片、咀嚼片、舌下片、泡腾片、丸剂、粉剂、颗粒剂以及凝胶剂。在上述固体剂型中，该活性化合物可以至少与一种惰性稀释剂稀释剂例如蔗糖、乳糖或淀粉混合。在通常的实践中，所述固体剂型还可以含有除惰性稀释剂以外的其它物质，例如润滑剂，如硬脂酸镁。对于胶囊、片剂、泡腾片以及丸剂而言，剂型还可以含有缓冲剂。软胶囊可以制备成含有本发明的活性化合物或组合物和植物油的混合物。硬胶囊可含有活性化合物与固体、粉状载体形成的颗粒，所述载体为例如乳糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露醇、马铃薯淀粉、玉米淀粉、支链淀粉以及明胶的纤维素衍生物。片剂和丸剂可以包肠溶衣。
口服的液体制剂包括药学上可接受的乳剂、溶液剂、混悬剂、糖浆剂以及酏剂，上述制剂含有本领域常用的惰性稀释剂，例如水。这些组合物也可以包含辅料，例如湿润剂、乳化剂、助悬剂、甜味剂、调味剂以及芳香剂。
注射剂，例如可注射的无菌水性或油性混悬剂，可通过现有技术使用适当的分散剂、润湿剂和/或助悬剂而制得。所述无菌注射剂也可以是一种在无毒的肠胃外可接受的稀释液或溶剂中的无菌注射溶液或混悬剂，例如在1，3-丁二醇中的溶液。可以使用的可接受的载体及溶剂包括水、林格氏溶液以及等渗氯化钠溶液。无菌不挥发性油也常被用作溶剂或悬浮介质。
可通过下述方法提高该组合物的生物利用度，即在存在适当的赋形剂或介质例如磷脂或表面活性剂的条件下，使用例如研磨、粉碎、喷雾干燥等常规技术将药物制剂微粉化。
本发明的化合物及组合物可以以盐的形式制成制剂。所述盐包括例如碱金属盐以及游离酸或游离碱的加成盐。合适的酸加成盐可以由无机酸或有机酸制得。所述无机酸的例子包括但不限于盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、碳酸、硫酸及磷酸等。适当的有机酸包括但不限于脂肪族有机酸、脂环族有机酸、芳香族有机酸、杂环有机酸、羧酸类有机酸及磺酸类有机酸，例如，甲酸、乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、葡糖酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、葡萄糖醛酸、马来酸、延胡索酸、丙酮酸、天冬氨酸、谷氨酸、苯甲酸、邻氨基苯甲酸、甲磺酸(mesylic acid)、水杨酸、对羟基苯甲酸、苯乙酸、扁桃酸、双羟萘酸(扑酸)、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、泛酸、甲苯磺酸、2-羟乙基磺酸、对氨基苯磺酸、硬脂酸、藻酸、β-羟基丁酸、环己基氨基磺酸、半乳糖二酸及半乳糖醛酸等。适当的碱加成盐包括但不限于由铝、钙、锂、镁、钾、钠、锌等制成的金属盐或由伯胺、仲胺及叔胺、环胺、N，N＇-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺(N-甲基葡糖胺)及普鲁卡因等制成的有机盐。上述所有的盐可以用常规方法由相应的化合物通过反应而制备，例如将化合物与适当的酸或碱反应。
尽管个体的需要可能不同，但是确定化合物及/或组合物的有效剂量的最佳范围属于本领域的技术。通常，可由本领域技术人员调整的提供有效量的化合物和组合物所需的剂量会因下述因素而改变：接受者的年龄、健康情况、身体状况、性别、饮食、体重、机能障碍的程度、治疗频率以及疾病或机能障碍的性质和范围、患者的医疗条件、给药途径，药理学因素例如所使用的具体化合物的活性、功效、药代动力学及毒理学性质，是否使用过药物递送系统，该化合物是否作为联合药物的一部分被施用。
实施例
大鼠青光眼模型。建立了一种慢性青光眼大鼠模型与急性研究进行比较。将大鼠的三根涡静脉结扎使其成为青光眼模型(Hosseini，A.等人.(2006)Chronic topical administration of WIN-55-212-2maintains a reduction in IOP in a rat glaucoma model without adverseeffects.Exp.Eye.Res.82(5)：753-9)。具体而言，用3mg/Kg乙酰丙嗪及20mg/Kg氯胺酮将Sprague-Dawley大鼠麻醉，用9.0尼龙缝合线将其右眼4条巩膜上静脉中的3条结扎，以此诱导高眼压症。6周内，手术后的眼睛的眼压至少增加了5毫米汞柱。该方法能使手术后的眼睛的眼压升高至少30％并且持续长达60周。在此期间，ERG显示视网膜功能丧失30％。视网膜的组织学分析显示RGC损失40％。因此，该模型准确地模拟了青光眼患者中发生的逐步损伤。
眼内压的测量。在温和安静的状态下，用经过校准的为大鼠改良的戈尔曼眼压计测量IOP升高。每只眼睛测量三次并取其平均值。为了说明日变化，所有的IOP都在每天的上午11点至下午1点进行测量。
心率以及血压。用尾套装置测量血压和心率，所得的数据用DasyLab软件(DasyTEC，Amherst，NH)分析。
治疗方案。对于眼压测量(局部应用)，在给药前完成基线IOP、心率、血压的测量以及正常眼的解剖。将药物WIN 55-212-2(0.1％，1.0％)、O-1812(0.01％，0.1％，1.0％)、O-2545(0.1％，1.0％)均溶于TocrisolveTM(载体)中。在局部给药前以及30min、60min、120min后测量眼压、心率及血压。对侧眼作为载体处理的对照。
裂隙灯生物显微镜检/数字照相术。用裂隙灯检查测量眼睛毒性，并且用改良的MacDonald-Shadduck半定量量表确定眼刺激(McDonald，T.O.和Shadduck，J.A.(1987)Eye irriation.InDermatotoxicology.3rd Ed.Mazulli和Maibach.Pp641-696.Washington，DC：Hemisphere)。用配有彩色数字照相机的裂隙灯检测所有眼，对结膜、角膜和前房进行数字照相。储存得到的图像，并使用数字影像系统(Lombart Instruments DVS System)进行分析。在基线时和给药后，检查眼睛的结膜充血、结膜分泌、角膜水肿、房水闪辉、纤维蛋白和虹膜充血(Samudre，S.S.等人(2004)Comparisonof Topical Steroids for Acute Anterior Uveitis.J.Ocul.Pharmacol.Ther.20(6)：533-547)。隐蔽的专业观察人员用半定量四点标准评价每一个指标的等级，其中0表示正常，1＝轻度，2＝中度，3＝严重累及。所得的结果与处理前进行的正常基线评价和未处理的对侧眼相比较。
表I
Figure A200780022510D00311
对于两只眼睛，例如治疗的和未治疗的眼睛，均检测到1级角膜刺激。这种结果最可能是由于反复使用戈德曼眼压计而引起的。
表II
*显著低于基线，p<0.05。与全身用药引起的变化不同，所有合成的大麻类化合物都降低了眼压并且对血压及心率没有影响。0-18121.0％和WEN 55-212-21.0％是最有效的。角膜、结膜和前房正常，没有眼部炎症的迹象。
表III
Figure A200780022510D00331
表IV
Figure A200780022510D00332
*明显低于基线，p<0.05
明显低于单独施用O-1812时，p<0.05
Figure A200780022510D00334
明显低于单独施用O-25451.0％时，p<0.05
共聚焦显微镜检查。用共聚焦显微镜对角膜及眼前段进行反复的非侵入式体内成像，检测炎症细胞、纤维蛋白、超折射体的存在、定位和数目以及上皮细胞、间质细胞、内皮细胞形态学的变化。处理前使大鼠镇静，并且给其局部施用0.5％丙美卡因。所得数据用Metamorph成像系统(Universal Imaging，Downingtown，PA)分析。
大鼠NMDA模型。为了模拟在对眼压没有潜在的混合影响的情况下青光眼对视网膜的损伤，在大鼠模型中用NMDA诱导了视网膜损伤。基线测量后，例如眼压、ERG、裂隙灯、眼底照相术、心率及血压测量后，向大鼠的玻璃体内注射N-甲基D-天冬氨酸酯(NMDA，2μl，10mM)来诱导RGC损伤。每个大鼠在适当的位置都配有一个皮下微芯片用于识别。在每次检查大鼠时都使用人工扫描器进行正向识别，这是必须的，因为检测者不清楚处理组。处理组包括仅用NMDA的处理组(对照组)、O-1812(0.1％)或O-2545(0.1％)组、O-1812(0.1％)+SR-141716(2mM)组、O-25450.1％)+SR-141716(2mM)组、O-1812(0.1％)+SR-144258(2mM)组以及O-2545(0.1％)+SR-144258(2mM)组。所有的实验均遵守动物保护和使用委员会的政策以及视觉与ARVO关于实验动物使用的政策。注射前一周、注射后一周和注射后两周，至少记录两次基线ERG测量结果。每次实验结束后处死大鼠，并将其眼睛保存用于对视网膜和视神经的作用进行组织学评价。
视网膜电流图。在正常的视网膜中，全视野视网膜电描记术(ERG)刺激视杆(a-波)及视锥(b-波)。a-波及b波的振幅降低说明视网膜功能受到损伤。对至少暗适应4小时的大鼠测量暗适应ERG变化。用1％阿托品散大瞳孔，然后局部施用0.5％丙美卡因及甲基纤维素凝胶(GPS 2.5％)。将定做的AgCl电极置于角膜的顶端。刺激由Ganzfeld球闪光刺激器产生的非衰减白光的10-μsec闪光组成。每只眼睛的数据由激励放大器单独记录并且经DASYLab数字获得。正常对侧眼作为年龄匹配的阴性对照，例如正常的未受到伤害的眼睛的反应。通过ANOVA和t-检验计算并分析处理后眼睛与对侧眼的a-波及b-波的振幅差异。
组织学。为了进行视网膜铺片，将视网膜从福尔马林固定的整眼中分离出来，封固在superfrost载玻片上，然后用苏木精和伊红染色，并进行数字照相。为了进行分析，将视网膜分为4个四分之一的区域。每个区域至少取5个面积为50μm2的切片进行细胞计数。对于所有的区域，所选的细胞切片与视杯的距离是相等的。对于视神经实验，在视神经乳头盘边缘切开视神经，并浸没在低温培养基中。将其切割成厚度为10μm的切片并固封在superfrost玻璃载玻片上，并用苏木精和伊红染色。对该载玻片进行数码照相。
ICR小鼠和材料。所有实验中使用体重为24～30g的ICR雄性小鼠(Harlan Laboratories，Indianapolis，IN)。将小鼠保持在14:10-小时昼/夜循环下，食物和水自由获取。所有试验组由6-12只小鼠组成。将类似物溶解在由乙醇、乳化剂和盐水以1:1:18的比例混合的载体中。在受体结合实验中，除下列试剂以外的化学试剂均购自Sigma(St.Louis，MO)：Dulbeco′s改良的Eagle＇s培养基(DMEM)购自GIBCOBRL(Grand island，NY)，Whatman GF/B玻璃纤维滤器购自ForcherScientific(Pittsburg，PA)，胎牛血清(FCS)和胎牛血清(FBS)购自HyClone Laboratories(Logan，UT)，以及Budget-Solve闪烁液购自RPI Corp.(Mount Prospect，111)。
膜制备。将稳定表达人CB1受体的HEK-293细胞培养在含有10％FBS的DMEM培养基中。将稳定表达人CB2受体的中国仓鼠卵巢(CHO)细胞培养在含有10％ FCS的DMEM培养基中。用冷的含有1mM EDTA的磷酸盐缓冲液代替上述培养基，然后4℃下以1000x g离心5min，用此方法收集细胞。将细胞团重悬浮在含有320mM蔗糖、2mM EDTA及5mM MgCl2(pH7.4)的50mM Tris-HCl(离心缓冲液)中，然后在4℃下1000 x g离心10min，保存离心上清液。该过程重复两次。合并上述过程中得到的上清液，在4℃下40,000x g离心30min。所得的P2沉淀物用检测缓冲液(50mM Tris-HCI(pH7.4)，3mM MgCl2，0.2mM EGTA，和100mM NaCl)重悬浮，并检测蛋白质。膜在使用之前在-80℃保存。
受体结合。在不同浓度(1nM-10μ-M)的待测化合物存在下，将膜匀浆物(50μg)与0.5nM[3H]CP55，940一起在0.5ml含有BSA(5mg/ml)的缓冲液中孵育。在1μM CP55，940存在下检测非特异性结合。将测试物在30℃下孵育1hr，然后加入冰冷的50mM Tris-HCl+BSA(1mg/ml)(pH7.4)终止，然后用Whatman GF/B玻璃纤维滤器在真空下过滤，并用冷的Tris缓冲液冲洗三次。将样品用Budget-Solve闪烁液通过震荡30-60min提取后，用液体闪烁分光光度计以50％的效率测定结合的放射性。数据表示为一式三份进行的三次实验的平均值±SEM。用EBDA(平衡结合数据分析；BIOSOFT，Milltown，NJ)由位移数据计算Ki值。
行为评价。将所有的动物放入观察室适应一夜。在四个一组的模型中评价行为效应来确定减少自发活动(SA)、抗伤害感受[甩尾过程，TF]、直肠温度(RT)以及相对不动性(RI)僵直的能力。静脉注射前测量甩尾潜伏期(2-4sec)以及直肠温度的基线。基础直肠温度用遥测温度计和插入25mm的温度计探头来测量(Yellow SpringsInstrument Co.，Yellow Springs，OH)。5分钟后，将用类似物静脉内处理的小鼠放在单独的光电管活动室中。用Digiscan动物活动监视器(Omnitech Electronice，Inc.，Columbus，OH)监测小鼠的自发活动10分钟，根据每个室中16个光电管束的中断次数来确定。测定10分钟内光束中断的总次数，并显示为总计数。静脉注射20分钟后，利用小鼠对热刺激的甩尾反应时间来评估其抗伤害感受能力。为了避免其尾部受到伤害，采用10秒的最大潜伏期。结果用％MPE来表示，其计算方法如下：％MPE＝[[(实验组潜伏期-对照组潜伏期)/(10秒-对照组潜伏期)] x 100。
静脉注射30分钟后测量其直肠温度。计算类似物给药后每个小鼠的直肠温度变化值(Δ℃)。静脉注射40分钟后，通过环-不动性试验测定其相对不动性(僵直)。将小鼠放在一个直径为5.5cm的环上，该环连接在高度为16cm的平台上。记录小鼠在这5分钟内在环上静止不动的时间，其中不动性的标准定义为除呼吸外没有任何随意运动，包括触须的运动。不动性百分数如下计算：％不动性＝[静止时间(sec)]/[测试期长度(sec)]x100。实验中允许小鼠跌落或主动跳下环的次数为5次，在落下5次后将小鼠从环上移走，不予计算。每个测试条件收集6-12只小鼠的数据。
利用类似的方案检测鞘内注射或脑室内注射后类似物的效果。使用Hylden和Wilcox(Hylden和Wilcox，1980)的方法用30号针头向脊髓L5和L6之间鞘内注射5μl溶液。脑室内注射如先前所述(Pedigoet al.，1975)进行。用2.5％异氟烷将小鼠麻醉，然后在头皮上形成横向切口。将5ml药物注射液注入侧脑室。按照前面所述方法，在注射后5-15min在活动室中检测小鼠。分别在注射后20、20、40min测量其抗伤害感受、体温和僵直。
所有研究均遵守赫尔辛基宣言和美国国立卫生研究院采纳并颁布的实验动物管理和使用指南。
数据分析。根据前人对大麻类化合物的大量体内研究所获得的数据，大麻素在每个体内药理学过程产生的最大效应估计如下：自发活动抑制率为90％，在甩尾过程中的MPE为100％，直肠温度变化为-6℃。计算％MPE、光电管中断次数、环不动性％以及Δ℃的平均值及标准差(S.E.)。通过方差分析(ANOVA)确定对照组与治疗组之间是否存在显著性差异，然后进行Dunnett′s t-检验事后分析。用StatView 5.0(SAS Institute，Gary，NC)统计软件进行统计分析。将显著性定义为＂p＂<0.05。ED50被定义为产生半数最大效果的剂量。对于产生一种或几种大麻素效应的药物，对在小鼠中每次测量的剂量效应曲线的线性部分用最小二乘法线性回归单独计算ED50，并对剂量的log10转化值绘图。
联合治疗。由于已知可以降低眼压的大麻素类化合物与噻吗洛尔具有不同的作用机制，所以这两者可能有协同效应。在慢性高眼压大鼠模型中，我们检测了噻吗洛尔和一种合成的大麻素(WIN55212-2，O-1812，或O-2545)的组合对眼压的降低作用。将SpragueDawley大鼠一只眼睛的四根巩膜上静脉中的三根进行外科结扎，以导致长久持续(>44周)的眼压升高。在基线(-30min)、0、30、60、120min时用Goldmann眼压计测量眼压，并测量心率和血压。在联合治疗中，在基线眼压测量后，局部施用噻吗洛尔0.5％，30min后再施用WIN55 212-2 1.0％、O-1812 1.0％或O-2545 1.0％。在另一个实验中，将O-1812 1.0％和O-2545 1.0％同时施用。在基线和150min时，通过裂隙灯检查(SLE)对眼刺激进行分析。在以前的实验中，噻吗洛尔在该模型中对IOP的显著降低仅能持续30min。
II.结果
在一个高眼压模型中，局部施用的WIN 55-212-2和O-1812是有效的、非毒性的降眼压剂。脂溶性O-1812起效最快，但是水溶性更高的O-2545具有最长的作用持续时间。基于它们的药代动力学特性，预计表III中列出的新型类花生酸化合物即使不比O-1812和O-2545更有效，至少也是一样有效的。
相对于噻吗洛尔的单独施用，噻吗洛尔与大麻素类化合物的联合治疗能够延长降眼压作用的时间和强度。然而，两种合成的大麻素类化合物也具有协同效应。使用大麻素类化合物进行多药物治疗的潜力可以提供更大的益处。
尽管详细说明了本发明，但本领域技术人员将会理解本发明可作很多变化和修改。并且可以在不背离本发明的精神与范围的情况下进行这样的变化和修改。

Claims (11)

1、一种化合物，其具有式(I)的结构：
其中
R为CH3、OH、Cl、F、B、I或CF3；
R1为H或C1-C6烷基；
X为烷基、支链烷基、环丙基或环烷基；
Y为H、烷基或支链烷基；
Z为H、烷基或支链烷基；
p为0-4；且
R2为
Figure A200780022510C00022
其中
R3为H、烷基或支链烷基；
R4为H、烷基或支链烷基；
m为1-7；且
R5为CH3、OH、Cl、Br、I、CN、ONO、ONO2、NO2、吡唑、三唑、吗啉、哌啶、吡咯烷或咪唑；
条件是当R为OH，R1为H，X为异丙基，p为0，R3为甲基，R4为甲基，m为4时，R5不能是CN。
2、如权利要求1所述的化合物，所述化合物选自下表：
Figure A200780022510C00031
3、一种保护患者抵御以视网膜或视神经损伤为特征的疾病的方法，所述方法包括给有此需要的患者施用有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐：
Figure A200780022510C00041
其中
R为CH3、OH、Cl、F、Br、I、或CF3；
R1为H或C1-C6烷基；
X为烷基、支链烷基、环丙基或环烷基；
Y为H、烷基或支链烷基；
Z为H、烷基或支链烷基；
p为0-4；且
R2为
其中
R3为H、烷基或支链烷基；
R4为H、烷基或支链烷基；
m为1-7；且
R5为CH3、OH、Cl、Br、I、CN、ONO、ONO2、NO2、吡唑、三唑、吗啉、哌啶、吡咯烷或咪唑。
4、如权利要求3所述的方法，其中所述化合物选自下表：
Figure A200780022510C00051
Figure A200780022510C00061
5、一种保护患者抵御以视网膜或视神经损伤为特征的疾病的方法，所述方法包括给有此需要的患者施用有效量的式(II)化合物或其药学上可接受的盐：
Figure A200780022510C00062
其中R是咪唑、吡唑、三唑或吗啉。
6、如权利要求5所述的方法，其中所述化合物选自下表：
Figure A200780022510C00063
Figure A200780022510C00071
7、一种保护视网膜神经节细胞的方法，所述方法包括施用有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
R为CH3、OH、Cl、F、Br、I或CF3；
R1为H、或C1-C6烷基；
X为烷基、支链烷基、环丙基或环烷基；
Y为H、烷基或支链烷基；
Z为H、烷基或支链烷基；
p为0-4；且
R2为
Figure A200780022510C00081
其中
R3为H、烷基或支链烷基；
R4为H、烷基或支链烷基；
m为1-7；且
R5为CH3、OH、Cl、Br、I、CN、ONO、ONO2、NO2、吡唑、三唑、吗啉、哌啶、吡咯烷或咪唑。
8、如权利要求7所述的方法，其中所述化合物选自下表：
Figure A200780022510C00082
Figure A200780022510C00091
9、一种保护视网膜神经节细胞的方法，所述方法包括施用有效量的式(II)化合物或其药学上可接受的盐：
其中R是咪唑、吡唑、三唑或吗啉。
10、如权利要求9所述的方法，其中所述化合物选自下表：
Figure A200780022510C00102
Figure A200780022510C00111
11、如权利要求7或9所述的方法，其中所述视网膜神经节细胞在体内。
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