CN101472921A - 吡啶基异唑衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供在具有优异的p38MAP激酶抑制作用的同时副作用得到减轻的、对慢性类风湿性关节炎、溃疡性大肠炎等疾病的处置有效的下述式(I)表示的异噁唑衍生物或其制药学上可接受的盐。式中，R1和R2分别表示氢原子、低级烷基、氨基等；R3表示取代或未取代的芳基或杂芳基；R4表示氢原子或低级烷基；R5表示取代或未取代的苯基、呋喃基等；Y表示－CH2－、－CO－、－O－、－NH－等。

Description

吡啶基异唑衍生物
技术领域
本发明涉及新型吡啶基异噁唑衍生物或其盐、其制造方法和用途。本发明的化合物具有p38MAP激酶抑制作用和基于该抑制作用的肿瘤坏死因子-α(以下称作“TNF-α”)、白介素-1(以下称作“IL-1”)、白介素-6(以下称作“IL-6”)、白介素-8(以下称作“IL-8”)、环加氧酶-II(以下称作“COX-II”，)等的产生抑制作用，对TNF-α相关疾病、IL-1相关疾病、IL-6相关疾病、IL-8相关疾病、COX-II相关疾病等的处置有效。
背景技术
TNF-α、IL-1、IL-6、IL-8和COX-II主要是由巨噬细胞、中性白细胞等免疫活性细胞产生的蛋白质(细胞因子)，已知所述因子除了参与免疫调节功能或炎症症状等以外、还是参与造血系统、内分泌系统、神经系统等的重要因子之一。
另一方面，p38MAP激酶具有激活NF-κB、AP-1、CREB等转录因子的作用，但由于这些转录因子结合在TNF-α、IL-1、IL-6、IL-8、COX-II等共同的序列的DNA上，促进各自的合成细胞因子的mRNA的转录，所以p38MAP激酶具有促进TNF-α等细胞因子的产生的作用。另外，被转录的mRNA通过与特定的蛋白质结合而失活，之后被迅速分解，但p38MAP激酶具有使mRNA与特定蛋白质的结合解离的作用，从这一点考虑，也可以说p38MAP激酶有助于TNF-α等细胞因子的产生。
因此，p38MAP激酶的抑制与抑制TNF-α等细胞因子的产生有关联，其结果，期待对TNF-α等细胞因子相关的疾病、例如急性炎症、慢性炎症、类风湿性关节炎、变形性膝关节炎、痛风、炎症性肠疾病、克隆病、溃疡性大肠炎、胃炎、大肠息肉、大肠癌、结肠癌、哮喘、支气管炎、支气管哮喘、过敏性鼻炎、ARDS、慢性阻塞性肺疾患、肺纤维变性、淤血性心脏病、缺血性心脏病、心肌梗塞、动脉硬化、高血压、心绞痛、阿尔茨海默病、再灌流损伤、血管炎、脑血管障碍、髓膜炎、多发性大脑硬化症、骨质疏松症、骨硬化症、白塞病、骨转移、多发性骨髓肿、急性感染症、内毒素休克、败血症、毒素性休克综合征、结核、DIC、干癣、特异反应性皮炎、肝硬化、肾纤维症、恶病质、AIDS、恶性肿瘤、自身免疫疾病、糖尿病、巨大淋巴结增生症、血管系膜细胞增殖性肾炎、子宫内膜症、早产等的处置或预防有效。
迄今为止，作为具有p38MAP激酶抑制作用的化合物，有人提案了例如咪唑衍生物(参照Bioorganic & Medicinal Chemistry，第5卷，No.1，49-64(1997)和日本特表平7-503017号公报)、吡唑衍生物(参照PCT国际公开WO98/52940小册子和PCT国际公开WO00/39116小册子)、异噁唑衍生物(参照日本特表平11-503722号公报、日本特开2002-179656号公报、PCT国际公开WO2004/17968小册子、日本特开2000-86657号公报和PCT国际公开WO2004/22555小册子)等。但这些化合物多半存在副作用等问题，尚未作为药品上市。
最近，有报告称，某种三嗪衍生物具有强效的p38MAP激酶抑制作用，同时代谢迅速，因此可以期待副作用得到减轻，有可能成为抗风湿症药(参照J.Med.Chem.，第47卷，6283-6291(2004))。
发明内容
本发明的目的在于提供在具有优异的p38MAP激酶抑制作用的同时副作用得到减轻的吡啶基异噁唑衍生物。
本发明人等此次发现：某种4-(4-吡啶基)异噁唑衍生物具有优异的p38MAP激酶抑制作用，而且在血中的代谢消除速度快，有可能减轻在p38MAP激酶抑制剂中迄今为止成为问题的副作用，从而完成了本发明。
于是，根据本发明，提供式(I)所示的吡啶基异噁唑衍生物或其制药学上可接受的盐：
Figure A200780023394D00081
式中，R1和R2分别独立表示氢原子、卤原子、低级烷基、低级烷氧基、氨基、低级烷基氨基、二低级烷基氨基、苯基低级烷基氨基、酰基氨基、低级烷硫基或低级烷基亚硫酰基；
R3表示萘基、根据情况可被低级烷基取代的杂芳基或下述式(A)
Figure A200780023394D00082
的基团；其中，X1、X2和X3分别独立表示氢原子、卤原子、低级烷基、低级卤代烷基、低级烷氧基、低级卤代烷氧基、羟基、低级烷酰基、低级卤代烷酰基或苯基，或者X1和X2一起表示低级亚烷基二氧基；
R4表示氢原子或低级烷基；
R5表示根据情况可被选自卤原子、低级烷基、低级卤代烷基、低级烷氧基、羟基、低级烷酰基、低级卤代烷酰基、低级烷基硫羰基、低级卤代烷基硫羰基、氨基、低级烷基氨基、二低级烷基氨基和硝基中的1～3个取代基取代的苯基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基或异噁唑基；
Y表示-(CH2)n-、-CO-、-CH(CH3)-、-C(CH3)2-、-O-、-NH-或
Figure A200780023394D00083
其中n表示1～3的整数；
其中，当R1和R2两方表示氢原子、而且R3表示式(A)的基团且X1、X2和X3中的两个表示氢原子时，X1、X2和X3中剩余的一个表示除氢原子和卤原子以外的基团。
根据本发明，还提供p38MAP激酶抑制剂，其特征在于：含有式(I)的吡啶基异噁唑衍生物或其制药学上可接受的盐。
在本说明书中，“低级”一词意思是指带有该词的基团的碳原子数为6个以下、优选为4个以下。
于是，“低级烷基”可以是直链状或支链状，其例子有：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基等，其中优选甲基、乙基、正丙基、异丙基和正丁基。“低级烷氧基”是指该低级烷基结合的氧(O)基，其例子有：甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、正戊氧基、正己氧基等，其中优选甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基和正丁氧基。另外，“低级烷酰基”是指该低级烷基结合的羰(C＝O)基，其例子有：乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、异戊酰基、新戊酰基等，其中优选乙酰基和丙酰基。
并且，“卤原子”和“卤代”中包含氟、氯、溴和碘原子，特别优选氟、氯和溴原子。
R1的定义中的“低级烷基氨基”意思是指氨基(-NH2)中的1个氢原子被上述低级烷基取代的氨基，而“二低级烷基氨基”意思是指氨基的2个氢原子被上述低级烷基取代的氨基。其中，二低级烷基氨基中的2个低级烷基可以相同，也可以彼此不同。另外，R1的定义中的“苯基低级烷基氨基”是指上述低级烷基氨基的低级烷基部分被苯基取代的基团，其例子有：苄基氨基、2-苯基乙基氨基、3-苯基-正丙基氨基、4-苯基-正丁基氨基、1-苯基乙基氨基、1-(苯基甲基)乙基氨基等，其中优选苄基氨基和2-苯基乙基氨基。
R1的定义中的“酰基氨基”意思是指被酰基化的氨基，酰基的例子有：甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基等低级烷酰基或苯甲酰基等芳酰基等，其中优选乙酰基和苯甲酰基。
R1的定义中的“低级烷硫基”和“低级烷基亚硫酰基”分别指上述低级烷基结合的硫(S)基和亚硫酰(SO)基。
R3的定义中的“根据情况可被低级烷基取代的杂芳基”意思是指未取代的或被上述低级烷基取代的单环式或多环式杂芳基，其中作为该杂芳基，包含环中含有1～3个选自N、O和S的杂原子的5～10元芳族基团，具体例子有：呋喃基、吡咯基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基等，其中优选呋喃基、吡咯基、噻吩基和吡啶基。
在R3的定义中的下述式
Figure A200780023394D00101
的基团中，X1、X2和X3可以在苯环的各自不同的位置上取代，对其结合部位没有特别限定。
上述式(A)的X1、X2和X3的定义中的“低级卤代烷基”意思是指被1个或1个以上的相同或不同的卤原子取代的上述低级烷基，其例子有：氟甲基、三氟甲基、1，2-二氯乙基、1-氯-2-溴乙基、五氟乙基、1-氯-正丙基、2-溴-2-甲基乙基、3-氯-正戊基、2-溴-3-氯-正己基等，其中优选被1～5个相同或不同的卤原子取代的碳原子数为1或2个的低级烷基。
上述式(A)的X1、X2和X3的定义中的“低级卤代烷氧基”是指上述低级卤代烷基结合的氧(O)基，特别优选被1～5个相同或不同的卤原子取代的碳原子数为1或2个的低级卤代烷氧基。
式(A)的X1、X2和X3的定义中的“低级卤代烷酰基”是指被1个或1个以上的卤原子取代的上述低级烷酰基，其例子有：氟乙酰基、氯乙酰基、溴乙酰基、三氟乙酰基、3-氟丙酰基、3-氯丙酰基、3-溴丙酰基、4-氯丁酰基等，其中优选氟乙酰基、三氟乙酰基、3-氟丙酰基、3-氯丙酰基。
作为式(A)的X1、X2和X3的定义中的“低级亚烷基二氧基”，例如有亚甲二氧基、亚乙二氧基、三亚甲二氧基等，其中优选亚甲二氧基和亚乙二氧基。
R5的定义中的“低级卤代烷基”、“低级烷酰基”和“低级卤代烷酰基”分别可以列举出与上述式(A)的X1、X2和X3的定义中的“低级卤代烷基”、“低级烷酰基”和“低级卤代烷酰基”相同的基团，各自优选的基团也可以列举相同的基团。
R5的定义中的“低级烷基硫羰基”意思是指上述低级烷基结合的硫羰(C＝S)基，其例子有：硫代乙酰、硫代丙酰、硫代丁酰、硫代戊酰、硫代己酰等，其中优选硫代乙酰和硫代丙酰。
R5的定义中的“低级卤代烷基硫羰基”意思是指被1个或1个以上的卤原子取代的上述低级烷基硫羰基，其例子有：氟硫代乙酰、氯硫代乙酰、溴硫代乙酰、三氟硫代乙酰、氯硫代丙酰、氯硫代丁酰、溴硫代戊酰、氟硫代己酰等，其中优选氟硫代乙酰、氯硫代乙酰、溴硫代乙酰和三氟硫代乙酰基。
在上述式(I)中，当R1和R2两方表示氢原子、而且R3表示式(A)的基团且X1、X2和X3中的两个表示氢原子时，X1、X2和X3中剩余的一个表示氢原子或卤原子时的化合物公开在日本特开2000-86657号公报中，不包含在本发明的式(I)的化合物之内。
在本发明中，优选的一组化合物为R1和R2分别独立表示氢原子、氨基、低级烷基氨基或二低级烷基氨基时的式(I)的化合物，其中更优选R1和R2均表示氢原子时的式(I)的化合物。另外，当R1或R2中的任一方表示氢原子且另一方表示除氢原子以外的基团时，该除氢原子以外的基团优选在嘧啶环的2位上取代。
在本发明中，优选的另一组化合物为R2表示下述式
Figure A200780023394D00121
的基团时的式(I)的化合物，其中更优选X1、X2和X3分别独立表示氢原子、卤原子、低级烷基或低级烷氧基时的式(I)的化合物。
在本发明中，优选的又一组化合物为R4表示氢原子时的式(I)的化合物。
在本发明中，优选的又一组化合物为R5表示根据情况可被选自卤原子、低级烷基、低级卤代烷基、低级烷氧基、羟基、低级烷酰基、低级卤代烷酰基、低级烷基硫羰基、低级卤代烷基硫羰基、氨基、低级烷基氨基、二低级烷基氨基和硝基的1～3个取代基取代的苯基时的式(I)的化合物，其中更优选R5表示根据情况可被选自卤原子和低级烷基的1或2个取代基取代的苯基时的式(I)的化合物，特别是更优选R5为苯基、2-卤苯基、2，6-二卤苯基、2-低级烷基苯基、3-低级烷基苯基或2，5-二低级烷基苯基时的式(I)的化合物。
在本发明中，优选的又一组化合物为Y表示-CH2-或-(CH2)2-时的式(I)的化合物。
在本发明中，特别优选的化合物如下。
1)3-(3-甲基苯基)-5-(3-苯丙酰基氨基)-4-(4-吡啶基)异噁唑、
2)3-(3-甲基苯基)-5-[(2-甲基苯基)丙酰基氨基]-4-(4-吡啶基)异噁唑、
3)5-[(3-氯苯基)丙酰基氨基]-3-(2-氟-5-甲基苯基)-4-(4-吡啶基)异噁唑、
4)3-(4-氟-3-甲基苯基)-5-(苯乙酰基氨基)-4-(4-吡啶基)异噁唑、
5)5-[(2-氯苯基)乙酰基氨基]-3-(4-氟-3-甲基苯基)-4-(4-吡啶基)异噁唑、和
6)3-(4-氟-3-甲基苯基)-5-(3-苯丙酰基氨基)-4-(4-吡啶基)异噁唑。
另外，作为由本发明提供的上述式(I)的化合物的代表例，除后述实施例中列举的化合物外，还可以列举如下述化合物。
1)3-(4-氟苯基)-4-[4-(2-甲基氨基吡啶基)]-5-苯乙酰基氨基异噁唑、
2)3-(4-氟苯基)-4-[4-(2-甲基氨基吡啶基)]-5-(3-苯丙酰基氨基)异噁唑、
3)4-[4-(2-苄基氨基吡啶基)]-3-(4-氟苯基)-5-苯乙酰基氨基异噁唑、
4)4-[4-(2-苄基氨基吡啶基)]-3-(4-氟苯基)-5-(3-苯丙酰基氨基)异噁唑、
5)4-[4-(2-乙酰基氨基吡啶基)]-3-(4-氟苯基)-5-苯乙酰基氨基异噁唑、
6)4-[4-(2-乙酰基氨基吡啶基)]-3-(4-氟苯基)-5-(3-苯丙酰基氨基)异噁唑、
7)4-[4-(2-苯甲酰基氨基吡啶基)]-3-(4-氟苯基)-5-苯乙酰基氨基异噁唑、
8)4-[4-(2-苯甲酰基氨基吡啶基)]-3-(4-氟苯基)-5-(3-苯丙酰基氨基)异噁唑、
9)3-(4-氟-3-甲基苯基)-5-(N-甲基-苯乙酰基氨基)-4-(4-吡啶基)异噁唑、
10)3-(4-氟-3-甲基苯基)-5-[N-甲基-(3-苯丙酰基)氨基]-4-(4-吡啶基)异噁唑、
11)5-[(2-氨基苯基)乙酰基氨基]-3-(4-氟-3-甲基苯基)-4-(4-吡啶基)异噁唑、
12)3-(4-氟-3-甲基苯基)-5-[(2-羟基苯基)乙酰基氨基]-4-(4-吡啶基)异噁唑、
13)3，4-二(4-吡啶基)-5-苯乙酰基氨基异噁唑、
14)3，4-二(4-吡啶基)-5-(3-苯丙酰基氨基)异噁唑、
15)3-[4-(2-甲基吡啶基)]-5-苯乙酰基氨基-4-(4-吡啶基)异噁唑、
16)3-[4-(2-甲基吡啶基)]-5-(3-苯丙酰基氨基)-4-(4-吡啶基)异噁唑等。
本发明的式(I)的化合物根据情况可以以盐的形式存在，其盐的例子有：与盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等无机酸形成的盐；与乙酸、草酸、枸橼酸、乳酸、酒石酸、对甲苯磺酸等有机酸形成的盐等，其中优选制药学上可接受的盐。
本发明的式(I)的化合物，例如可以按照以下所述的方法(a)或(b)来制备。
方法(a)：上述式(I)中R4表示氢原子时的化合物、即下述式(I-1)的化合物：
Figure A200780023394D00141
(式(I-1)中，R1、R2、R3、R5和Y具有上述含义)
可以通过使下述式(II)的化合物：
Figure A200780023394D00142
(式(II)中，R1、R2和R3具有上述含义)
与下述式(III)的羧酸化合物或其反应性衍生物(例如酰基卤、酸酐、混合酸酐、活性酰胺、活性酯等)反应来制备。
Figure A200780023394D00143
(式(III)中，R5和Y具有上述意义)。
方法(b)：上述式(I)中R4表示低级烷基时的式(I)的化合物、即下述式(I-2)的化合物：
Figure A200780023394D00144
(式(I-2)中，R1、R2、R3、R5和Y具有上述意义，R表示低级烷基)
可以通过将上述式(I-1)的化合物N-低级烷基化来制备。
在方法(a)中，式(III)的羧酸化合物优选预先例如用1，1-羰基二咪唑(CDI)、1，1-噻吩基二咪唑等进行处理，以转化成活性酰胺等反应性衍生物。另外，当使用酰基卤、例如酰基氯作为上述式(III)的羧酸化合物的反应性衍生物时，该酰基卤还可以预先例如用咪唑和DBU等进行处理，以转化成鎓类咪唑(imidazolide)等其它反应性衍生物。
需要说明的是，在上述式(II)的化合物中，当R1表示氨基、低级烷基氨基或苯基低级烷基氨基时，有利的是根据需要将该氨基、该低级烷基氨基或该苯基低级烷基氨基预先形成被适当的保护基保护的状态、例如使用二碳酸二叔丁酯(BOC)、丙酮基丙酮、苄氧基羰基氯(Z-氯)等形成被保护的状态，反应结束后脱去该保护基。
上述式(II)的化合物与上述式(III)的羧酸化合物或其反应性衍生物的反应通常可以在惰性有机溶剂中、例如二噁烷、四氢呋喃、二甲氧基乙烷等醚类；苯、甲苯、二甲苯等芳烃类；二氯甲烷、氯仿等卤代烃类；二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺等酰胺类；二甲基亚砜等中，根据需要在碱、例如1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶等的存在下进行。反应温度通常为0℃至反应混合物的回流温度，优选为冰冷下至50℃的范围内的温度。
通常，每1摩尔的式(II)的化合物，式(III)的羧酸化合物或其反应性衍生物可以在至少1摩尔、优选1.5～10摩尔、进一步优选2～5摩尔的范围内使用。通常，每1摩尔的式(III)的羧酸化合物或其反应性衍生物，碱的使用比例可以为至少1摩尔、优选1～2摩尔的范围内。
需要说明的是，用作原料的上述式(II)的化合物可以按照其本身已知的合成方法、例如下述反应式1所示的途径容易地进行合成。关于反应式1中的反应条件等细节可参照后述实施例1之a)。
反应式1：
Figure A200780023394D00161
式中，R1、R2和R3具有上述含义，X表示卤原子。
按照方法(b)进行的上述式(I-1)的化合物的N-低级烷基化反应通常可以在惰性有机溶剂中、例如甲醇、乙醇、异丙醇等醇类；二噁烷、四氢呋喃、二甲氧基乙烷等醚类；苯、甲苯、二甲苯等芳烃类；二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺等酰胺类；二甲基亚砜等中，在适当的碱、例如氢化钠、碳酸钾、吡啶等的存在下，使式(I-1)的化合物与低级烷基卤、例如碘甲烷、乙基溴、丙基溴等反应来进行。此时的反应温度通常为0℃至反应混合物的回流温度，优选室温至50℃的范围内的温度。
通常，每1摩尔的式(I-1)的化合物，低级烷基卤可以在至少1摩尔、优选1.1～5摩尔、进一步优选1.2～4摩尔的范围内使用。另外，通常，每1摩尔的式(I-1)的化合物，碱的使用比例可以为至少1摩尔、优选1～5摩尔的范围内。
按照以上所述的方法制备的本发明的式(I)的化合物，可以利用其本身已知的方法、例如重结晶、柱层析法、薄层色谱法等方法，自反应混合物中分离、纯化。
本发明的式(I)所示的吡啶基异噁唑衍生物或其制药学上可接受的盐具有优异的p38MAP激酶抑制作用，同时副作用得到减轻，对人、其它哺乳动物中的TNF-α、IL-1、IL-6、IL-8、COX-II等相关的疾病、例如急性炎症、慢性炎症、类风湿性关节炎、变形性膝关节炎、痛风、炎症性肠疾病、克隆病、溃疡性大肠炎、胃炎、大肠息肉、大肠癌、结肠癌、哮喘、支气管炎、支气管哮喘、过敏性鼻炎、ARDS、慢性阻塞性肺疾患、肺纤维变性、淤血性心脏病、缺血性心脏病、心肌梗塞、动脉硬化、高血压、心绞痛、阿尔茨海默病、再灌流损伤、血管炎、脑血管障碍、髓膜炎、多发性大脑硬化症、骨质疏松症、骨硬化症、白塞病、骨转移、多发性骨髓肿、急性感染症、内毒素休克、败血症、毒素性休克综合征、结核、DIC、干癣、特异反应性皮炎、肝硬化、肾纤维症、恶病质、AIDS、恶性肿瘤、自身免疫疾病、糖尿病、巨大淋巴结增生症、血管系膜细胞增殖性肾炎、子宫内膜症、早产等的处置或预防有效。
本发明的式(I)的化合物所具有的基于p38MAP激酶抑制作用的TNF-α产生抑制作用和本发明的式(I)的化合物在血中的代谢消除速度可以通过以下所述的实验来显示。
(1)TNF-α产生抑制作用的测定：
将来源于人的培养细胞THP-1(从大日本制药购入)悬浮在RPMI1640培养基(含有10％胎牛血清、100单位/mL的青霉素)中(1×105细胞/mL)。在培养用24孔板上播种1.6mL THP-1细胞悬浮液，再加入溶解于RPMI1640培养基中的受试物质溶液和0.2mL浓度为10μg/mL的LPS(来自E.coli 055：B5，溶解于RPMI1640培养基中，Difco)，使受试物质的浓度最终达到100nM。之后，在37℃、5％CO2的条件下培养2小时。离心(500×g、5分钟)，将所得上清液用ELISA(Amersham Biosciences，TNF-α Human，ELISA Biotrak System)进行测定，进行TNF-α的定量。由下式求出各受试物质的100nM中的TNF-α产生抑制率(％)。
Figure A200780023394D00171
其结果见后述表A。
(2)化合物的代谢速度的测定：
在含有NADPH生成系统(包含3.3mmol/L的MgCl2、3.3mmol/L的葡糖6-磷酸、1.3mmol/L的β-NADP+和0.4单位/mL的葡糖6-磷酸脱氢酶)的磷酸钾缓冲液(50mmol/L、pH7.4)中添加化合物(此时使最终浓度达到1μmol/L)，在37℃下温浴2分钟。温浴后，添加人肝S9(将人肝细胞破碎液以9000×g的离心力离心的上清组分)的磷酸钾缓冲液悬浮液，使最终浓度达到0.5mg蛋白/mL。将该反应混合液在37℃下温浴5分钟，之后添加反应混合液的4倍容量的乙腈，混合、冰冷。冰冷后离心(2000×g、10分钟)，取一部分上清液，用LC/MS/MS进行分析，算出反应溶液中未转化体残留率。其结果与上述(1)的TNF-α产生抑制作用的测定结果一并见下述表A。
表A
Figure A200780023394D00181
Figure A200780023394D00191
于是，本发明的式(I)所示的吡啶基异噁唑衍生物或其制药学上可接受的盐作为具有优异的作用同时代谢速度快的p38MAP激酶抑制剂、作为用于人或除人以外的哺乳动物的疾病的治疗、处置、预防等的药物，可以对需要治疗、处置、预防的患者进行口服或非口服给药(例如肌注、静注、直肠给药、经皮给药等)。
本发明的化合物在用作药物时，根据其用途可以与无毒性的添加剂一起制成固体形态(例如片剂、硬胶囊剂、软胶囊剂、颗粒剂、散剂、细粒剂、丸剂、糖锭片等)、半固体形态(例如栓剂、软膏等)或液体形态(例如注射剂、乳剂、悬浮液、洗剂、喷雾剂等)任一种制剂形态。作为能够用于上述制剂的无毒性的添加剂，其例子有：淀粉、明胶、葡萄糖、乳糖、果糖、麦芽糖、碳酸镁、滑石粉、硬脂酸镁、甲基纤维素、羧甲基纤维素或其盐、阿拉伯胶、聚乙二醇、对羟基苯甲酸烷基酯、糖浆、乙醇、丙二醇、凡士林、碳蜡、甘油、氯化钠、亚硫酸钠、磷酸钠、枸橼酸等。该制剂还可以含有治疗学上有用的其它药剂。
于是，根据本发明，提供同时含有有效量的式(I)所示的吡啶基异噁唑衍生物或其制药学上可接受的盐和无毒性的添加剂而形成的药物组合物。
在该制剂或组合物中，本发明的化合物的含量根据其剂型等而不同，通常，当为固体和半固体形态时，优选为0.1～50％(重量)的范围内；当为液体形态时，优选为0.05～10％(重量)的范围内的浓度。
本发明的化合物的给药量可以根据作为对象的以人为首的恒温动物的种类、年龄、体重、给药途径、症状的轻重、医师等的诊断等广泛地改变，通常每天可以为0.02～20mg/kg、优选0.2～8mg/kg的范围内。但是，根据患者等的症状的轻重、医师等的诊断等，当然可以给予少于上述范围的下限的量或多于上限的量。另外，还可以将上述给药量按1天1次或分成数次进行给药。
实施例
以下，利用实施例和制剂例来进一步具体说明本发明。
实施例1
3-(2，3-二氟苯基)-5-(苯乙酰基氨基)-4-(4-吡啶基)异噁唑
a)5-氨基-3-(2，3-二氟苯基)-4-(4-吡啶基)异噁唑
将2.31g 28％的甲醇钠-甲醇溶液溶解于15mL甲醇中，加入0.93g4-吡啶基乙腈盐酸盐的10mL THF悬浮液，之后在室温下搅拌1小时。然后，滴加1.15g 2，3—ジフルオロベンズフイ—ドロキシモイルクロリド的5mL甲醇溶液，之后在室温下搅拌20小时。向反应溶液中加入水，用乙酸乙酯进行提取。将乙酸乙酯提取液用饱和食盐水清洗，之后用无水硫酸镁干燥，减压下馏去溶剂。将所得残余物用100g硅胶柱层析(洗脱溶剂，乙酸乙酯→乙酸乙酯:甲醇＝9:1)进行纯化，得到1.06g为淡黄色晶体的标题化合物(收率：65％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.51(dd，J＝1.7Hz，4.4Hz，2H)，7.31～7.21(m，2H)，7.19～7.13(m，1H)，7.00(dd，J＝1.7Hz，4.4Hz，2H)，4.94(bs，2H)
质谱，m/e：273(M+)，63(基峰)
b)3-(2.3-二氟苯基)-5-(苯乙酰基氨基)-4-(4-吡啶基)异噁唑
将68mg咪唑和152mg DBU溶解于3mL THF中，在冰冷搅拌下滴加155mg苯乙酰氯，之后在室温下搅拌1.5小时。然后，滴加137mg5-氨基-3-(2，3-二氟苯基)-4-(4-吡啶基)异噁唑和152mg DBU的3mL THF溶液，之后在室温下搅拌26小时。在反应溶液中加入水，用乙酸乙酯进行提取。将乙酸乙酯提取液用饱和NaHCO3水溶液清洗，之后用饱和食盐水清洗，然后用无水硫酸镁干燥，减压下馏去溶剂。所得残余物用薄层硅胶层析法(展开溶剂，己烷:乙酸乙酯＝1:1)进行纯化，得到88mg为无色晶体的标题化合物(收率：45％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.43(dd，J＝1.6Hz，4.5Hz，2H)，7.78(bs，1H)，7.43～7.13(m，8H)，6.81(dd，J＝1.6Hz，4.5Hz，2H)，3.78(s，2H)
质谱，m/e：391(M+)，91(基峰)
实施例2
5-[2-(2-氯苯基)乙酰基氨基]-3-(2，3-二氟苯基)-4-(4-吡啶基)异噁唑
在0.171g2’-氯苯基乙酸的5mLTHF溶液中加入0.162g CDI，在室温下搅拌1.5小时。然后，加入0.152g DBU和0.137g 5-氨基-3-(2，3-二氟苯基)-4-(4-吡啶基)异噁唑的1mL THF溶液，在室温下搅拌18小时。向反应溶液中加入水，用乙酸乙酯进行提取。将乙酸乙酯提取液用饱和NaHCO3水溶液清洗，之后用饱和食盐水清洗，之后用无水硫酸镁干燥，减压下馏去溶剂。所得残余物用3g硅胶柱层析(洗脱溶剂，乙酸乙酯)进行纯化，得到0.126g为淡黄色晶体的标题化合物(收率：59％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.45(dd，J＝1.5Hz，4.4Hz，2H)，7.83(bs，1H)，7.47～7.43(m，1H)，7.36～7.12(m，6H)，6.91(dd，J＝1.5Hz，4.4Hz，2H)，3.89(s，2H)
质谱，m/e：425(M+)，125(基峰)
以下，进行与实施例1和实施例2相同的操作，合成实施例3～183的化合物。
实施例3
3-(2，3-二氟苯基)-5-(苯丙酰基氨基)-4-(4-吡啶基)异噁唑
1H-NMR(CDCl3)δ：8.41(dd，J＝1.5Hz，4.6Hz，2H)，8.02(bs，1H)，7.32～7.13(m，8H)，6.87(dd，J＝1.5Hz，4.6Hz，2H)，3.01(t，J＝7.3Hz，2H)，2.77(t，J＝7.3Hz，2H)
质谱，m/e：405(M+)，91(基峰)
实施例4
3-(2，4-二氟苯基)-5-(苯乙酰基氨基)-4-(4-吡啶基)异噁唑
a)5-氨基-3-(2，4-二氟苯基)-4-(4-吡啶基)异噁唑
1H-NMR(CDCl3)δ：8.50(dd，J＝1.5Hz，4.6Hz，2H)，7.52～7.45(m，1H)，7.00～6.96(m，3H)，6.87～6.80(m，1H)，4.93(bs，2H)
质谱，m/e：273(M+)，63(基峰)
b)3-(2，4-二氟苯基)-5-(苯乙酰基氨基)-4-(4-吡啶基)异噁唑
1H-NMR(CDCl3)δ：8.43(dd，J＝1.5Hz，4.6Hz，2H)，7.50～7.34(m，4H)，7.30～7.25(m，2H)，7.00～6.94(m，1H)，6.83～6.77(m，3H)，3.77(s，2H)
质谱，m/e：391(M+)，91(基峰)
实施例5
5-[2-(2-氯苯基)乙酰基氨基]-3-(2，4-二氟苯基)-4-(4-吡啶基)异噁唑
1H-NMR(DMSO-d6)δ：11.24(bs，1H)，8.49(dd，J＝1.6Hz，4.5Hz，2H)，7.68～7.61(m，1H)，7.46～7.36(m，3H)，7.33～7.24(m，3H)，7.09(dd，J＝1.6Hz，4.5Hz，2H)，3.91(s，2H)
质谱，m/e：425(M+)，125(基峰)
实施例6
3-(2，4-二氟苯基)-5-(苯丙酰基氨基)-4-(4-吡啶基)异噁唑
1H-NMR(CDCl3)δ：8.45(dd，J＝1.6Hz，4.5Hz，2H)，7.76(bs，1H)，7.50～7.43(m，1H)，7.33～7.17(m，5H)，7.01～6.95(m，1H)，6.88(dd，J＝1.6Hz，4.5Hz，2H)，6.84～6.78(m，1H)，3.01(t，J＝7.4Hz，2H)，2.77(t，J＝7.4Hz，2H)
质谱，m/e：405(M+)，91(基峰)
实施例7
5-[(2-氯苯基)丙酰基氨基]-3-(2，4-二氟苯基)-4-(4-吡啶基)异噁唑
1H-NMR(CDCl3)δ：8.42(d，J＝6.1Hz，2H)，8.26(bs，1H)，7.49～7.43(m，1H)，7.35～7.31(m，1H)，7.24～7.15(m，3H)，6.99～6.94(m，1H)，6.91(d，J＝6.1Hz，2H)，6.82～6.77(m，1H)，3.11(t，J＝7.6Hz，2H)，2.78(t，J＝7.6Hz，2H)
质谱，m/e：439(M+)，273(基峰)
实施例8
5-[(3-氯苯基)丙酰基氨基]-3-(2，4-二氟苯基)-4-(4-吡啶基)异噁唑
1H-NMR(CDCl3)δ：8.44(bs，1H)，8.39(d，J＝5.8Hz，2H)，7.48～7.43(m，1H)，7.21～7.18(m，3H)，7.08～7.06(m，1H)，6.99～6.94(m，1H)，6.88(d，J＝6.0Hz，2H)，6.82～6.77(m，1H)，2.98(t，J＝7.0Hz，2H)，2.77(t，J＝7.0Hz，2H)
质谱，m/e：439(M+)，273(基峰)
实施例9
3-(2，4-二氟苯基)-5-[(2-甲基苯基)丙酰基氨基]-4-(4-吡啶基)异噁唑
1H-NMR(CDCl3)δ：8.40(d，J＝5.9Hz，2H)，8.22(bs，1H)，7.49～7.43(m，1H)，7.15～7.10(m，4H)，6.99～6.94(m，1H)，6.89(d，J＝5.9Hz，2H)，6.82～6.77(m，1H)，3.00(t，J＝7.6Hz，2H)，2.72(t，J＝7.6Hz，2H)，2.28(s，3H)
质谱，m/e：419(M+)，105(基峰)
实施例10
3-(24-二氟苯基)-5-[(3-甲基苯基)丙酰基氨基]-4-(4-吡啶基)异噁唑
1H-NMR(CDCl3)δ：8.43(dd，J＝1.7Hz，4.5Hz，2H)，7.83(bs，1H)，7.49～7.43(m，1H)，7.11～7.06(m，4H)，6.99～6.95(m，1H)，6.87(dd，J＝1.7Hz，4.5Hz，2H)，6.83～6.77(m，1H)，2.96(t，J＝7.2Hz，2H)，2.74(t，J＝7.2Hz，2H)，2.32(s，3H)
质谱，m/e：419(M+)，105(基峰)
实施例11
3-(2，6-二氟苯基)-5-(苯乙酰基氨基)-4-(4-吡啶基)异噁唑
a)5-氨基-3-(2，6-二氟苯基)-4-(4-吡啶基)异噁唑
1H-NMR(CDCl3)δ：8.48(dd，J＝1.5Hz，4.6Hz，2H)，7.47～7.39(m，1H)，7.00～6.95(m，4H)，4.97(bs，2H)
质谱，m/e：273(M+)，63(基峰)
b)3-(2，6-二氟苯基)-5-(苯乙酰基氨基)-4-(4-吡啶基)异噁唑
1H-NMR(CDCl3)δ：8.42(dd，J＝1.5Hz，4.7Hz，2H)，7.45～7.37(m，5H)，7.31～7.29(m，2H)，6.98～6.92(m，2H)，6.81(dd，J＝1.5Hz，4.6Hz，2H)，3.79(s，2H)
质谱，m/e：391(M+)，91(基峰)
实施例12
5-[2-(2-氯苯基)乙酰基氨基]-3-(2，6-二氟苯基)-4-(4-吡啶基)异噁唑
1H-NMR(CDCl3)δ：8.43(dd，J＝1.5Hz，4.4Hz，2H)，7.79(bs，1H)，7.47～7.30(m，5H)，6.97～6.93(m，2H)，6.91(dd，J＝1.5Hz，4.4Hz，2H)，3.90(s，2H)
质谱，m/e：425(M+)，125(基峰)
实施例13
3-(3，4-二氟苯基)-5-(苯乙酰基氨基)-4-(4-吡啶基)异噁唑
a)5-氨基-3-(3，4-二氟苯基)-4-(4-吡啶基)异噁唑
1H-NMR(DMSO-d6)δ：8.44(dd，J＝1.2Hz，4.8Hz，2H)，7.54～7.36(m，2H)，7.32(bs，2H)，7.19～7.13(m，1H)，7.05(dd，J＝1.2Hz，4.8Hz，2H)
质谱，m/e：273(M+)，63(基峰)
b)3-(3，4-二氟苯基)-5-(苯乙酰基氨基)-4-(4-吡啶基)异噁唑
1H-NMR(DMSO-d6)δ：11.09(bs，1H)，8.47(dd，J＝1.3Hz，4.8Hz，2H)，7.56～7.45(m，2H)，7.36～7.23(m，5H)，7.22～7.17(m，1H)，7.07(dd，J＝1.3Hz，4.8Hz，2H)，3.67(s，2H)
质谱，m/e：391(M+)，91(基峰)
实施例14
5-[2-(2-氯苯基)乙酰基氨基]-3-(3，4-二氟苯基)-4-(4-吡啶基)异噁唑
1H-NMR(DMSO-d6)δ：11.14(bs，1H)，8.54(dd，J＝1.5Hz，4.4Hz，2H)，7.51～7.18(m，7H)，7.18(dd，J＝1.5Hz，4.4Hz，2H)，3.87(s，2H)
质谱，m/e：391(M+)，91(基峰)
实施例15
3-(3-氯-2-氟苯基)-5-(苯乙酰基氨基)-4-(4-吡啶基)异噁唑
a)5-氨基-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-吡啶基)异噁唑
1H-NMR(DMSO-d6)δ：8.40(dd，J＝1.5Hz，4.5Hz，2H)，7.78～7.73(m，1H)，7.48～7.44(m，3H)，7.36(td，J＝0.8Hz，7.9Hz，1H)，6.98(dd，J＝1.5Hz，4.5Hz，2H)
质谱，m/e：289(M+)，63(基峰)
b)3-(3-氯-2-氟苯基)-5-(苯乙酰基氨基)-4-(4-吡啶基)异噁唑
1H-NMR(CDCl3)δ：8.43(dd，J＝1.7Hz，4.4Hz，2H)，7.78(bs，1H)，7.53～7.48(m，1H)，7.43～7.32(m，5H)，7.30～7.28(m，1H)，7.17(td，J＝1.2Hz，7.9Hz，1H)，6.80(dd，J＝1.7Hz，4.4Hz，2H)，3.78(s，2H)
质谱，m/e：407(M+)，91(基峰)
实施例16
5-[(2-氯苯基)乙酰基氨基]-3-(3-氯-2-氟苯基)-4-(4-吡啶基)异噁唑
1H-NMR(DMSO-d6)δ：11.28(bs，1H)，8.49(dd，J＝1.6Hz，4.5Hz，2H)，7.82～7.76(m，1H)，7.55～7.50(m，1H)，7.47～7.36(m，3H)，7.34～7.29(m，2H)，7.10(dd，J＝1.6Hz，4.5Hz，2H)，3.91(s，2H)
质谱，m/e：441(M+)，125(基峰)
实施例17
3-(3-氯-2-氟苯基)-5-(苯丙酰基氨基)-4-(4-吡啶基)异噁唑
1H-NMR(CDCl3)δ：8.42(dd，J＝1.5Hz，4.6Hz，2H)，8.00(bs，1H)，7.54～7.49(m，1H)，7.37～7.27(m，3H)，7.25～7.15(m，4H)，6.86(dd，J＝1.5Hz，4.6Hz，2H)，3.02(t，J＝7.4Hz，2H)，2.78(t，J＝7.4Hz，2H)
质谱，m/e：421(M+)，91(基峰)
实施例18
3-(4-氯-2-氟苯基)-5-(苯乙酰基氨基)-4-(4-吡啶基)异噁唑
a)5-氨基-3-(4-氯-2-氟苯基)-4-(4-吡啶基)异噁唑
1H-NMR(DMSO-d6)δ：8.40(d，J＝5.4Hz，2H)，7.53～7.51(m，2H)，7.43(m，3H)，6.98(d，J＝5.4Hz，2H)
质谱，m/e：289(M+)，63(基峰)
b)3-(4-氯-2-氟苯基)-5-(苯乙酰基氨基)-4-(4-吡啶基)异噁唑
1H-NMR(CDCl3)δ：8.43(dd，J＝1.5Hz，4.6Hz，2H)，7.66(bs，1H)，7.43～7.35(m，4H)，7.28～7.22(m，3H)，7.07(dd，J＝1.9Hz，9.6Hz，1H)，6.79(dd，J＝1.5Hz，4.6Hz，2H)，3.77(s，2H)
质谱，m/e：407(M+)，91(基峰)
实施例19
5-[(2-氯苯基)乙酰基氨基]-3-(4-氯-2-氟苯基)-4-(4-吡啶基)异噁唑
1H-NMR(DMSO-d6)δ：11.25(bs，1H)，8.49(dd，J＝1.5Hz，4.6Hz，2H)，7.62～7.56(m，2H)，7.48～7.38(m，3H)，7.33～7.28(m，2H)，7.10(dd，J＝1.5Hz，4.6Hz，2H)，3.91(s，2H)
质谱，m/e：441(M+)，125(基峰)
实施例20
3-(4-氯-2-氟苯基)-5-(苯丙酰基氨基)-4-(4-吡啶基)异噁唑
1H-NMR(CDCl3)δ：8.44(bs，1H)，8.37(d，J＝5.5Hz，2H)，7.40(t，J＝7.7Hz，1H)，7.30～7.17(m，6H)，7.07(dd，J＝1.9Hz，9.6Hz，1H)，6.85(d，J＝5.5Hz，2H)，3.00(t，J＝7.3Hz，2H)，2.76(t，J＝7.3Hz，2H)
质谱，m/e：421(M+)，91(基峰)
实施例21
3-(4-氯-3-氟苯基)-5-(苯乙酰基氨基)-4-(4-吡啶基)异噁唑
a)5-氨基-3-(4-氯-3-氟苯基)-4-(4-吡啶基)异噁唑
1H-NMR(CDCl3)δ：8.56(dd，J＝1.5Hz，4.2Hz，2H)，7.38(t，J＝8.0Hz，1H)，7.25(dd，J＝1.9Hz，9.6Hz，1H)，7.13～7.11(m，1H)，7.05(dd，J＝1.5Hz，4.2Hz，2H)，4.91(bs，2H)
质谱，m/e：289(M+)，63(基峰)
b)3-(4-氯-3-氟苯基)-5-(苯乙酰基氨基)-4-(4-吡啶基)异噁唑
1H-NMR(DMSO-d6)δ：11.12(bs，1H)，8.48(dd，J＝1.7Hz，4.4Hz，2H)，7.68(t，J＝8.0Hz，1H)，7.45(dd，J＝1.9Hz，10Hz，1H)，7.35～7.25(m，5H)，7.19(dd，J＝1.1Hz，8.1Hz，1H)，7.08(dd，J＝1.7Hz，4.4Hz，2H)，3.68(s，2H)
质谱，m/e：407(M+)，91(基峰)
实施例22
5-[(2-氯苯基)乙酰基氨基]-3-(4-氯-3-氟苯基)-4-(4-吡啶基)异噁唑
1H-NMR(DMSO-d6)δ：11.17(bs，1H)，8.54(dd，J＝1.5Hz，4.2Hz，2H)，7.68(t，J＝8.0Hz，1H)，7.47(dd，J＝1.9Hz，10Hz，1H)，7.44～7.41(m，1H)，7.38～7.35(m，1H)，7.31～7.29(m，2H)，7.22～7.20(m，1H)，7.19(dd，J＝1.5Hz，4.2Hz，2H)，3.87(s，2H)
质谱，m/e：442(M+)，125(基峰)
实施例23
3-(4-氯-3-氟苯基)-5-(苯丙酰基氨基)-4-(4-吡啶基)异噁唑
1H-NMR(DMSO-d6)δ：10.91(bs，1H)，8.52(dd，J＝1.5Hz，4.4Hz，2H)，7.68(t，J＝8.0Hz，1H)，7.45(dd，J＝1.9Hz，10Hz，1H)，7.30～7.27(m，2H)，7.22～7.18(m，4H)，7.09(dd，J＝1.5Hz，4.4Hz，2H)，2.86(t，J＝7.3Hz，2H)，2.68(t，J＝7.3Hz，2H)
质谱，m/e：421(M+)，91(基峰)
实施例24
3-(2-氯-4-氟苯基)-5-(苯乙酰基氨基)-4-(4-吡啶基)异噁唑
a)5-氨基-3-(2-氯-4-氟苯基)-4-(4-吡啶基)异噁唑
1H-NMR(DMSO-d6)δ：8.36(dd，J＝1.6Hz，4.5Hz，2H)，7.61～7.56(m，2H)，7.37(td，J＝2.7Hz，8.5Hz，1H)，6.92(dd，J＝1.6Hz，4.5Hz，2H)
质谱，m/e：289(M+)，63(基峰)
b)3-(2-氯-4-氟苯基)-5-(苯乙酰基氨基)-4-(4-吡啶基)异噁唑
1H-NMR(CDCl3)δ：8.39(dd，J＝1.7Hz，4.4Hz，2H)，7.84(bs，1H)，7.45～7.27(m，6H)，7.14(dd，J＝2.8Hz，8.4Hz，1H)，7.08(td，J＝2.8Hz，8.4Hz，1H)，6.73(dd，J＝1.7Hz，4.4Hz，2H)，3.78(s，2H)
质谱，m/e：407(M+)，91(基峰)
实施例25
5-[(2-氯苯基)乙酰基氨基]-3-(2-氯-4-氟苯基)-4-(4-吡啶基)异噁唑
1H-NMR(CDCl3)δ：8.41(dd，J＝1.5Hz，4.2Hz，2H)，7.89(bs，1H)，7.48～7.29(m，5H)，7.15(dd，J＝2.5Hz，8.3Hz，1H)，7.09(td，J＝2.5Hz，8.3Hz，1H)，6.84(dd，J＝1.5Hz，4.2Hz，2H)，3.90(s，2H)
质谱，m/e：441(M+)，125(基峰)
实施例26
3-(2-氯-4-氟苯基)-5-(3-苯丙酰基氨基)-4-(4-吡啶基)异噁唑
1H-NMR(CDCl3)δ：8.39(dd，J＝1.7Hz，4.4Hz，2H)，7.99(bs，1H)，7.42(dd，J＝5.8Hz，8.5Hz，1H)，7.33～7.27(m，2H)，7.24～7.18(m，3H)，7.15(dd，J＝2.7Hz，8.5Hz，1H)，7.11～7.06(m，1H)，6.81(dd，J＝1.7Hz，4.4Hz，2H)，3.02(t，J＝7.3Hz，2H)，2.78(t，J＝7.3Hz，2H)
质谱，m/e：421(M+)，91(基峰)
实施例27
3-(3-氯-4-氟苯基)-5-(苯乙酰基氨基)-4-(4-吡啶基)异噁唑
a)5-氨基-3-(3-氯-4-氟苯基)-4-(4-吡啶基)异噁唑
1H-NMR(DMSO-d6)δ：8.45(dd，J＝1.6Hz，4.5Hz，2H)，7.56(dd，J＝2.1Hz，7.1Hz，1H)，7.48(t，J＝8.9Hz，1H)，7.35～7.29(m，3H)，7.05(dd，J＝1.6Hz，4.5Hz，2H)
质谱，m/e：289(M+)，63(基峰)
b)3-(3-氯-4-氟苯基)-5-(苯乙酰基氨基)-4-(4-吡啶基)异噁唑
1H-NMR(DMSO-d6)δ：11.10(bs，1H)，8.47(dd，J＝1.5Hz，4.6Hz，2H)，7.62(dd，J＝2.5Hz，7.1Hz，1H)，7.50(t，J＝8.9Hz，1H)，7.37～7.24(m，6H)，7.07(dd，J＝1.5Hz，4.6Hz，2H)，3.68(s，2H)
质谱，m/e：407(M+)，91(基峰)
实施例28
5-[2-(2-氯苯基)乙酰基氨基]-3-(3-氯-4-氟苯基)-4-(4-吡啶基)异噁唑
1H-NMR(DMSO-d6)δ：11.15(bs，1H)，8.54(dd，J＝1.5Hz，4.4Hz，2H)，7.63(dd，J＝2.1Hz，7.1Hz，1H)，7.50(t，J＝8.9Hz，1H)，7.45～7.27(m，5H)，7.19(dd，J＝1.5Hz，4.4Hz，2H)，3.87(s，2H)
质谱，m/e：441(M+)，125(基峰)
实施例29
3-(3-溴-4-氟苯基)-5-(苯乙酰基氨基)-4-(4-吡啶基)异噁唑
a)5-氨基-3-(3-溴-4-氟苯基)-4-(4-吡啶基)异噁唑
1H-NMR(CDCl3)δ：8.57(dd，J＝1.5Hz，4.2Hz，2H)，7.72(dd，J＝1.9Hz，6.6Hz，1H)，7.30～7.26(m，1H)，7.10(t，J＝8.5Hz，1H)，7.05(dd，J＝1.5Hz，4.2Hz，2H)，4.69(bs，2H)
质谱，m/e：333(M+)，63(基峰)
b)3-(3-溴-4-氟苯基)-5-(苯乙酰基氨基)-4-(4-吡啶基)异噁唑
1H-NMR(CDCl3)δ：8.51(dd，J＝1.5Hz，4.2Hz，2H)，7.68(dd，J＝2.3Hz，6.6Hz，1H)，7.50(bs，1H)，7.42～7.37(m，3H)，7.27～7.18(m，3H)，7.07(t，J＝8.5Hz，1H)，6.90(dd，J＝1.5Hz，4.2Hz，2H)，3.76(s，2H)
质谱，m/e：451(M+)，91(基峰)
实施例30
3-(3-溴-4-氟苯基)-5-[2-(2-氯苯基)乙酰基氨基]-4-(4-吡啶基)异噁唑
1H-NMR(CDCl3)δ：8.53(dd，J＝1.5Hz，4.6Hz，2H)，7.69(dd，J＝2.3Hz，6.6Hz，1H)，7.54(bs，1H)，7.46～7.43(m，1H)，7.34～7.29(m，3H)，7.21～7.20(m，1H)，7.08(t，J＝8.5Hz，1H)，6.99(dd，J＝1.5Hz，4.6Hz，2H)，3.87(s，2H)
质谱，m/e：487(M+)，125(基峰)
实施例31
3-(3-溴-4-氟苯基)-5-[2-(3-甲氧基苯基)乙酰基氨基]-4-(4-吡啶基)异噁 唑
1H-NMR(CDCl3)δ：8.52(dd，J＝1.5Hz，4.2Hz，2H)，7.67(dd，J＝2.3Hz，6.4Hz，1H)，7.53(bs，1H)，7.31(t，J＝7.7Hz，1H)，7.20～7.18(m，1H)，7.08(t，J＝8.4Hz，1H)，6.90(dd，J＝1.5Hz，4.2Hz，3H)，6.83(d，J＝7.7Hz，1H)，6.78(bs，1H)，3.80(s，3H)，3.72(s，2H)
质谱，m/e：482(M+)，121(基峰)
实施例32
3-(3-溴-4-氟苯基)-5-(3-苯丙酰基氨基)-4-(4-吡啶基)异噁唑
1H-NMR(CDCl3)δ：8.53(dd，J＝1.5Hz，4.6Hz，2H)，7.67(dd，J＝1.9Hz，6.6Hz，1H)，7.58(bs，1H)，7.32～7.17(m，6H)，7.08(t，J＝8.1Hz，1H)，6.96(dd，J＝1.5Hz，4.6Hz，2H)，3.01(t，J＝7.3Hz，2H)，2.75(t，J＝7.3Hz，2H)
质谱，m/e：465(M+)，91(基峰)
实施例33
5-(苯乙酰基氨基)-3-(3，4-二氯苯基)-4-(4-吡啶基)异噁唑
a)5-氨基-3-(3，4-二氯苯基)-4-(4-吡啶基)异噁唑
1H-NMR(CDCl3)δ：8.57(dd，J＝1.6Hz，4.5Hz，2H)，7.59(d，J＝1.9Hz，1H)，7.43(d，J＝8.3Hz，1H)，7.20(dd，J＝1.9Hz，8.3Hz，1H)，7.05(dd，J＝1.6Hz，4.5Hz，2H)，4.89(bs，2H)
质谱，m/e：305(M+)，63(基峰)
b)5-(苯乙酰基氨基)-3-(3，4-二氯苯基)-4-(4-吡啶基)异噁唑
1H-NMR(CDCl3)δ：8.51(dd，J＝1.5Hz，4.3Hz，2H)，7.55(bs，1H)，7.54(d，J＝2.3Hz，1H)，7.42～7.34(m，4H)，7.27～7.24(m，2H)，7.11(dd，J＝1.9Hz，8.4Hz，1H)，6.90(dd，J＝1.6Hz，4.3Hz，2H)，3.76(s，2H)
质谱，m/e：423(M+)，91(基峰)
实施例34
5-[(2-氯苯基)乙酰基氨基]-3-(3，4-二氯苯基)-4-(4-吡啶基)异噁唑
1H-NMR(CDCl3)δ：8.53(dd，J＝1.6Hz，4.5Hz，2H)，7.70(bs，1H)，7.56(d，J＝2.1Hz，1H)，7.46～7.39(m，2H)，7.35～7.28(m，3H)，7.13(dd，J＝2.1Hz，8.3Hz，1H)，6.99(dd，J＝1.6Hz，4.5Hz，2H)，3.87(s，2H)
质谱，m/e：457(M+)，125(基峰)
实施例35
3-(3，4-二氯苯基)-5-(3-苯丙酰基氨基)-4-(4-吡啶基)异噁唑
1H-NMR(DMSO-d6)δ：8.53(dd，J＝1.5Hz，4.4Hz，2H)，7.72(d，J＝8.1Hz，1H)，7.65(d，J＝1.9Hz，1H)，7.33～7.25(m，3H)，7.24～7.18(m，3H)，7.10(dd，J＝1.5Hz，4.4Hz，2H)，2.86(t，J＝7.3Hz，2H)，2.68(t，J＝7.3Hz，2H)
质谱，m/e：437(M+)，91(基峰)
实施例36
5-[(2-氯苯基)乙酰基氨基]-3-(2，6-二氯苯基)-4-(4-吡啶基)异噁唑
a)5-氨基-3-(2，6-二氯苯基)-4-(4-吡啶基)异噁唑
1H-NMR(DMSO-d6)δ：8.36(dd，J＝1.9Hz，4.6Hz，2H)，7.64～7.54(m，5H)，6.90(dd，J＝1.9Hz，4.6Hz，2H)
质谱，m/e：305(M+)，63(基峰)
b)5-[(2-氯苯基)乙酰基氨基]-3-(2，6-二氯苯基)-4-(4-吡啶基)异噁唑
1H-NMR(DMSO-d6)δ：11.44(bs，1H)，8.44(dd，J＝1.7Hz，4.6Hz，2H)，7.67～7.58(m，3H)，7.46～7.40(m，2H)，7.33～7.29(m，2H)，6.99(dd，J＝1.7Hz，4.6Hz，2H)，3.93(s，2H)
质谱，m/e：457(M+)，125(基峰)
实施例37
3-(2，6-二氯苯基)-5-(3-苯丙酰基氨基)-4-(4-吡啶基)异噁唑
1H-NMR(CDCl3)δ：8.38(dd，J＝1.5Hz，4.4Hz，2H)，8.10(bs，1H)，7.38～7.18(m，8H)，6.86(dd，J＝1.5Hz，4.4Hz，2H)，3.01(t，J＝7.3Hz，2H)，2.78(t，J＝7.3Hz，2H)
质谱，m/e：437(M+)，91(基峰)
实施例38
3-(3，5-二氯苯基)-5-(苯乙酰基氨基)-4-(4-吡啶基)异噁唑
a)5-氨基-3-(3，5-二氯苯基)-4-(4-吡啶基)异噁唑
1H-NMR(DMSO-d6)δ：8.47(dd，J＝1.6Hz，4.5Hz，2H)，7.75(t，J＝1.9Hz，1H)，7.41～7.37(bs，2H)，7.35(d，J＝1.9Hz，2H)，7.06(dd，J＝1.6Hz，4.5Hz，2H)
质谱，m/e：305(M+)，63(基峰)
b)3-(3，5-二氯苯基)-5-(苯乙酰基氨基)-4-(4-吡啶基)异噁唑
1H-NMR(CDCl3)δ：8.52(dd，J＝1.5Hz，4.4Hz，2H)，7.60(bs，1H)，7.42～7.36(m，4H)，7.28～7.23(m，4H)，6.89(dd，J＝1.5Hz，4.4Hz，2H)，3.76(s，2H)
质谱，m/e：423(M+)，91(基峰)
实施例39
5-[(2-氟苯基)乙酰基氨基]-3-(3，5-二氯苯基)-4-(4-吡啶基)异噁唑
1H-NMR(CDCl3)δ：8.53(dd，J＝4.5Hz，6.2Hz，2H)，7.79～7.72(bs，1H)，7.42(t，J＝1.7Hz，1H)，7.39～7.09(m，6H)，6.97(dd，J＝4.5Hz，6.2Hz，2H)，3.77(s，2H)
质谱，m/e：441(M+)，109(基峰)
实施例40
5-[(2-氯苯基)乙酰基氨基]-3-(3，5-二氯苯基)-4-(4-吡啶基)异噁唑
1H-NMR(CDCl3)δ：8.55(dd，J＝4.4Hz，6.2Hz，2H)，7.55～7.50(bs，1H)，7.47～7.40(m，2H)，7.36～7.29(m，3H)，7.28～7.24(m，2H)，6.99(dd，J＝4.4Hz，6.2Hz，2H)，3.87(s，2H)
质谱，m/e：457(M+)，125(基峰)
实施例41
3-(3，5-二氯苯基)-5-(3-苯丙酰基氨基)-4-(4-吡啶基)异噁唑
1H-NMR(CDCl3)δ：8.54(dd，J＝1.6Hz，4.3Hz，2H)，7.56～7.52(bs，1H)，7.42(t，J＝1.9Hz，1H)，7.33～7.16(m，7H)，6.96(dd，J＝1.6Hz，4.3Hz，2H)，3.01(t，J＝7.3Hz，2H)，2.75(t，J＝7.3Hz，2H)
质谱，m/e：437(M+)，91(基峰)
实施例42
5-(苯乙酰基氨基)-4-(4-吡啶基)-3-(2，3，4-三氟苯基)异噁唑
a)5-氨基-4-(4-吡啶基)-3-(2，3，4-三氟苯基)异噁唑
1H-NMR(CDCl3)δ：8.53(dd，J＝1.5Hz，4.4Hz，2H)，7.23～7.19(m，1H)，7.09～7.03(m，1H)，6.99(dd，J＝1.5H，4.4Hz，2H)，4.95(bs，2H)
质谱，m/e：291(M+)，63(基峰)
b)5-(苯乙酰基氨基)-4-(4-吡啶基)-3-(2，3，4-三氟苯基)异噁唑
1H-NMR(CDCl3)δ：8.45(dd，J＝1.5Hz，4.6Hz，2H)，7.67(bs，1H)，7.43～7.35(m，3H)，7.30～7.27(m，2H)，7.22～7.18(m，1H)，7.09～7.05(m，1H)，6.80(dd，J＝1.5Hz，4.6Hz，2H)，3.77(s，2H)
质谱，m/e：409(M+)，91(基峰)
实施例43
5-[2-(2-氯苯基)乙酰基氨基]-4-(4-吡啶基)-3-(2，3，4-三氟苯基)异噁唑
1H-NMR(CDCl3)δ：8.47(dd，J＝1.5Hz，4.2Hz，2H)，7.75(bs，1H)，7.35～7.30(m，4H)，7.23～7.19(m，1H)，7.10～7.03(m，1H)，6.90(dd，J＝1.5Hz，4.2Hz，2H)，3.89(s，2H)
质谱，m/e：443(M+)，125(基峰)
实施例44
5-(苯乙酰基氨基)-4-(4-吡啶基)-3-(2，4，5-三氟苯基)异噁唑
a)5-氨基-4-(4-吡啶基)-3-(2，4，5-三氟苯基)异噁唑
1H-NMR(CDCl3)δ：8.53(dd，J＝1.5Hz，4.6Hz，2H)，7.40～7.34(m，1H)，7.00～6.92(m，3H)，4.94(bs，2H)
质谱，m/e：291(M+)，63(基峰)
b)5-(苯乙酰基氨基)-4-(4-吡啶基)-3-(2，4，5-三氟苯基)异噁唑
1H-NMR(CDCl3)δ：8.45(dd，J＝1.5Hz，4.2Hz，2H)，7.63(bs，1H)，7.41～7.28(m，7H)，6.94～6.88(m，1H)，6.80(dd，J＝1.5Hz，4.2Hz，1H)，3.77(s，2H)
质谱，m/e：409(M+)，91(基峰)
实施例45
5-[2-(2-氯苯基)乙酰基氨基]-4-(4-吡啶基)-3-(2，4，5-三氟苯基)异噁唑
1H-NMR(CDCl3)δ：8.47(dd，J＝1.5Hz，4.6Hz，2H)，7.69(bs，1H)，7.47～7.44(m，1H)，7.37～7.30(m，4H)，6.95～6.89(m，3H)3.89(s，2H)
质谱，m/e：443(M+)，125(基峰)
实施例46
5-(3-苯丙酰基氨基)-4-(4-吡啶基)-3-(2，4，5-三氟苯基)异噁唑
1H-NMR(DMSO-d6)δ：11.00(bs，1H)，8.47(dd，J＝1.5Hz，4.4Hz，2H)，7.83～7.66(m，2H)，7.32～7.28(m，2H)，7.23～7.20(m，3H)，7.01(dd，J＝1.5Hz，4.4Hz，2H)，2.88(t，J＝7.3Hz，2H)，2.71(t，J＝7.3H，2H)
质谱，m/e：423(M+)，91(基峰)
实施例47
5-(苯乙酰基氨基)-4-(4-吡啶基)-3-(2，4，6-三氟苯基)异噁唑
a)5-氨基-4-(4-吡啶基)-3-(2，4，6-三氟苯基)异噁唑
1H-NMR(CDCl3)δ：8.51(dd，J＝1.5Hz，4.6Hz，2H)，7.03～6.64(m，4H)，4.96(bs，2H)
质谱，m/e：291(M+)，63(基峰)
b)5-(苯乙酰基氨基)-4-(4-吡啶基)-3-(2，4，6-三氟苯基)异噁唑
1H-NMR(CDCl3)δ：8.45(dd，J＝1.5Hz，4.6Hz，2H)，7.53(bs，1H)，7.43～7.35(m，3H)，7.29～7.27(m，2H)，6.81(dd，J＝1.5Hz，4.4Hz，2H)，6.75～6.70(m，2H)，3.78(s，2H)
质谱，m/e：409(M+)，91(基峰)
实施例48
5-[2-(2-氯苯基)乙酰基氨基]-4-(4-吡啶基)-3-(2，4，6-三氟苯基)异噁唑
1H-NMR(CDCl3)δ：8.46(dd，J＝1.5Hz，4.4Hz，2H)，7.77(bs，1H)，7.47～7.45(m，1H)，7.37～7.30(m，3H)，6.91(dd，J＝1.5Hz，4.4Hz，2H)，6.76～6.70(m，2H)，3.90(s，2H)
质谱，m/e：443(M+)，125(基峰)
实施例49
5-(3-苯丙酰基氨基)-4-(4-吡啶基)-3-(2，4，6-三氟苯基)异噁唑
1H-NMR(DMSO-d6)δ：11.10(bs，1H)，8.46(dd，J＝1.5Hz，4.2Hz，2H)，7.44～7.39(m，2H)，7.32～7.29(m，2H)，7.23～7.20(m，3H)，6.98(dd，J＝1.5Hz，4.2Hz，2H)，2.89(t，J＝7.3Hz，2H)，2.73(t，J＝7.3H，2H)
质谱，m/e：423(M+)，91(基峰)
实施例50
5-(苯乙酰基氨基)-4-(4-吡啶基)-3-(3，4，5-三氟苯基)异噁唑
a)5-氨基-4-(4-吡啶基)-3-(3，4，5-三氟苯基)异噁唑
1H-NMR(CDCl3)δ：8.58(dd，J＝1.9Hz，4.6Hz，2H)，7.09～7.05(m，4H)，4.90(bs，2H)
质谱，m/e：291(M+，基峰)
b)5-(苯乙酰基氨基)-4-(4-吡啶基)-3-(3，4，5-三氟苯基)异噁唑
1H-NMR(CDCl3)δ：8.52(dd，J＝1.5Hz，4.4Hz，2H)，7.66(bs，1H)，7.41～7.23(m，5H)，7.01(dd，J＝6.5Hz，8.0Hz，2H)，6.90(dd，J＝1.5Hz，4.4Hz，2H)，3.74(s，2H)
质谱，m/e：409(M+)，91(基峰)
实施例51
5-[(2-氯苯基)乙酰基氨基]-4-(4-吡啶基)-3-(3、4，5-三氟苯基)异噁唑
1H-NMR(CDCl3)δ：8.54(dd，J＝1.5Hz，4.4Hz，2H)，7.76(bs，1H)，7.44～7.42(m，1H)，7.33～7.28(m，3H)，7.02(dd，J＝6.5Hz，7.7Hz，2H)，6.99(dd，J＝1.5Hz，4.4Hz，2H)，3.85(s，2H)
质谱，m/e：443(M+)，125(基峰)
实施例52
5-(3-苯丙酰基氨基)-4-(4-吡啶基)-3-(3，4，5-三氟苯基)异噁唑
1H-NMR(DMSO-d6)δ：10.93(bs，1H)，8.52(dd，J＝1.7Hz，4.4Hz，2H)，7.36(dd，J＝6.9Hz，8.4Hz，2H)，7.30～7.27(m，2H)，7.23～7.19(m，3H)，7.09(dd，J＝1.7Hz，4.4Hz，2H)，2.86(t，J＝7.5Hz，2H)，2.68(t，J＝7.5Hz，2H)
质谱，m/e：423(M+)，91(基峰)
实施例53
3-(2-甲氧基苯基)-5-(苯乙酰基氨基)-4-(4-吡啶基)异噁唑
a)5-氨基-3-(2-甲氧基苯基)-4-(4-吡啶基)异噁唑
1H-NMR(CDCl3)δ：8.45(dd，J＝4.6Hz，6.2Hz，2H)，7.49～7.40(m，2H)，7.04(td，J＝1.0Hz，7.8Hz，1H)，6.97(dd，J＝4.6Hz，6.2Hz，2H)，6.85(d，J＝7.8Hz，1H)，4.88～4.77(bs，2H)，3.37(s，3H)
质谱，m/e：267(M+)，63(基峰)
b)3-(2-甲氧基苯基)-5-(苯乙酰基氨基)-4-(4-吡啶基)异噁唑
1H-NMR(CDCl3)δ：8.39(dd，J＝1.5Hz，4.2Hz，2H)，7.53～7.26(m，7H)，7.04(td，J＝0.8Hz，7.7Hz，1H)，6.82～6.75(m，3H)，3.78(s，2H)，3.24(s，3H)
质谱，m/e：385(M+)，91(基峰)
实施例54
5-[(2-氯苯基)乙酰基氨基]-3-(2-甲氧基苯基)-4-(4-吡啶基)异噁唑
1H-NMR(CDCl3)δ：8.40(d，J＝6.0Hz，2H)，7.58～7.51(bs，1H)，7.50～7.28(m，6H)，7.05(t，J＝7.3Hz，1H)，6.88(d，J＝6.0Hz，2H)，6.80(d，J＝8.5Hz，1H)，3.90(s，2H)，3.25(s，3H)
质谱，m/e：419(M+)，125(基峰)
实施例55
3-(2-甲氧基苯基)-5-(3-苯丙酰基氨基)-4-(4-吡啶基)异噁唑
1H-NMR(CDCl3)δ：8.42(d，J＝5.8Hz，2H)，7.61～7.54(bs，1H)，7.50～7.40(m，2H)，7.32～7.17(m，5H)，7.05(m，1H)，6.87(dd，J＝1.5Hz，4.6Hz，2H)，6.80(d，J＝8.1Hz，1H)，3.26(s，3H)，3.01(t，J＝7.3Hz，2H)，2.76(t，J＝7.3Hz，2H)
质谱，m/e：399(M+)，91(基峰)
实施例56
3-(4-甲氧基苯基)-5-(苯乙酰基氨基)-4-(4-吡啶基)异噁唑
a)5-氨基-3-(4-甲氧基苯基)-4-(4-吡啶基)异噁唑
1H-NMR(CDCl3)δ：8.54(dd，J＝1.5Hz，4.6Hz，2H)，7.35(dt，J＝2.5Hz，8.9Hz，2H)，7.07(dd，J＝1.5Hz，4.6Hz，2H)，6.88(dd，J＝2.5Hz，8.9Hz，2H)，4.76(bs，2H)，3.82(s，3H)
质谱，m/e：267(M+)，63(基峰)
b)3-(4-甲氧基苯基)-5-(苯乙酰基氨基)-4-(4-吡啶基)异噁唑
1H-NMR(DMSO-d6)δ：10.99(bs，1H)，8.46(dd，J＝1.5Hz，4.2Hz，2H)，7.36～7.24(m，7H)，7.06(dd，J＝1.5Hz，4.2Hz，2H)，7.02～6.97(m，2H)，3.78(s，3H)，3.67(s，2H)
质谱，m/e：385(M+)，91(基峰)
实施例57
5-[(2-氯苯基)乙酰基氨基]-3-(4-甲氧基苯基)-4-(4-吡啶基)异噁唑
1H-NMR(CDCl3)δ：8.50(dd，J＝1.5Hz，4.4Hz，2H)，7.53(bs，1H)，7.45～7.42(m，1H)，7.35～7.26(m，5H)，7.00(dd，J＝1.5Hz，4.4Hz，2H)，6.88～6.84(m，2H)，3.87(s，2H)，3.81(s，3H)
质谱，m/e：419(M+)，125(基峰)
实施例58
3-(4-甲氧基苯基)-5-(3-苯丙酰基氨基)-4-(4-吡啶基)异噁唑
1H-NMR(CDCl3)δ：8.48(dd，J＝1.4Hz，4.5Hz，2H)，7.77(bs，1H)，7.32～7.16(m，7H)，6.98(dd，J＝1.4Hz，4.5Hz，2H)，6.88～6.83(m，2H)，3.81(s，3H)，3.00(t，J＝7.4Hz，2H)，2.75(t，J＝7.4Hz，2H)
质谱，m/e：399(M+)，91(基峰)
实施例59
5-[(2-氯苯基)丙酰基氨基]-3-(4-甲氧基苯基)-4-(4-吡啶基)异噁唑
1H-NMR(DMSO-d6)δ：10.81(bs，1H)，8.51(dd，J＝1.5Hz，4.6Hz，2H)，7.44～7.41(m，1H)，7.30～7.24(m，5H)，7.09(dd，J＝1.5Hz，4.6Hz，2H)，6.99(d，J＝6.6Hz，2H)，3.79(s，3H)，2.95(t，J＝7.3Hz，2H)，2.69(t，J＝7.3Hz，2H)
质谱，m/e：433(M+)，267(基峰)
实施例60
5-[(3-氯苯基)丙酰基氨基]-3-(4-甲氧基苯基)-4-(4-吡啶基)异噁唑
1H-NMR(CDCl3)δ：8.46(d，J＝5.8Hz，2H)，7.99(bs，1H)，7.28(d，J＝8.9Hz，2H)，7.20～7.18(m，3H)，7.07～7.05(m，1H)，6.99(d，J＝5.8Hz，2H)，6.85(d，J＝8.9Hz，2H)，3.81(s，3H)，2.97(t，J＝7.1Hz，2H)，2.74(t，J＝7.1Hz，2H)
质谱，m/e：433(M+)，135(基峰)
实施例61
5-[(4-氯苯基)丙酰基氨基]-3-(4-甲氧基苯基)-4-(4-吡啶基)异噁唑
1H-NMR(DMSO-d6)δ：10.77(bs，1H)，8.50(dd，J＝1.7Hz，4.4Hz，2H)，7.33(d，J＝8.3Hz，2H)，7.28(d，J＝8.9Hz，2H)，7.22(d，J＝8.3Hz，2H)，7.06(dd，J＝1.7Hz，4.4Hz，2H)，6.99(d，J＝8.9Hz，2H)，3.78(s，3H)，2.84(t，J＝7.3Hz，2H)，2.66(t，J＝7.3Hz，2H)
质谱，m/e：433(M+)，125(基峰)
实施例62
3-(4-甲氧基苯基)-5-[(2-甲基苯基)丙酰基氨基]-4-(4-吡啶基)异噁唑
1H-NMR(DMSO-d6)δ：10.77(bs，1H)，8.51(dd，J＝1.5Hz，4.6Hz，2H)，7.29(d，J＝8.9Hz，2H)，7.16～7.10(m，4H)，7.08(dd，J＝1.5Hz，4.6Hz，2H)，6.99(d，J＝8.9Hz，2H)，3.78(s，3H)，2.83(t，J＝7.5Hz，2H)，2.62(t，J＝7.5Hz，2H)，2.27(s，3H)
质谱，m/e：413(M+)，105(基峰)
实施例63
3-(4-甲氧基苯基)-5-[(3-甲基苯基)丙酰基氨基]-4-(4-吡啶基)异噁唑
1H-NMR(CDCl3)δ：8.47(d，J5.8Hz，2H)，7.73(bs，1H)，7.28(d，J＝8.6Hz，2H)，7.17(t，J＝7.7Hz，1H)，7.04～7.00(m，3H)，6.97(d，J＝5.8Hz，2H)，6.85(d，J＝8.6Hz，2H)，3.80(s，3H)，2.96(t，J＝7.3Hz，2H)，2.73(t，J＝7.3Hz，2H)，2.31(s，3H)
质谱，m/e：413(M+)，105(基峰)
实施例64
3-(4-乙氧基苯基)-5-(苯乙酰基氨基)-4-(4-吡啶基)异噁唑
a)5-氨基-3-(4-乙氧基苯基)-4-(4-吡啶基)异噁唑
1H-NMR(CDCl3)δ：8.52(dd，J＝1.6Hz，4.5Hz，2H)，7.33(dt，J＝2.5Hz，8.9Hz，2H)，7.07(dd，J＝1.6Hz，4.5Hz，2H)，6.87(dt，J＝2.5Hz，8.9Hz，2H)，4.83(bs，2H)，4.04(q，J＝6.9Hz，2H)，1.42(t，J＝6.9Hz，3H)
质谱，m/e：281(M+，base)
b)3-(4-乙氧基苯基)-5-(苯乙酰基氨基)-4-(4-吡啶基)异噁唑
1H-NMR(CDCl3)δ：8.46(dd，J＝1.9Hz，4.6Hz，2H)，7.55(bs，1H)，7.40～7.31(m，3H)，7.27～7.24(m，4H)，6.91(dd，J＝1.9Hz，4.6Hz，2H)，6.83(d，J＝8.9Hz，2H)，4.02(q，J＝6.9Hz，2H)，3.75(s，2H)，1.40(t，J＝6.9Hz，3H)
质谱，m/e：399(M+)，91(基峰)
实施例65
5-(2-氯苯乙酰基氨基)-3-(4-乙氧基苯基)-4-(4-吡啶基)异噁唑
1H-NMR(DMSO-d6)δ：11.02(bs，1H)，8.52(dd，J＝1.9Hz，4.6Hz，2H)，7.44～7.42(m，1H)，7.38～7.36(m，1H)，7.32～7.27(m，4H)，7.16(dd，J＝1.9Hz，4.6Hz，2H)，6.97(d，J＝8.9Hz，2H)，4.05(q，J＝6.9Hz，2H)，3.75(s，2H)，1.32(t，J＝6.9Hz，3H)
质谱，m/e：433(M+)，125(基峰)
实施例66
3-(4-乙氧基苯基)-5-(3-苯丙酰基氨基)-4-(4-吡啶基)异噁唑
1H-NMR(CDCl3)δ：8.46(dd，J＝1.5Hz，4.4Hz，2H)，7.76(bs，1H)，7.30～7.17(m，7H)，6.97(dd，J＝1.5Hz，4.4Hz，2H)，6.83(d，J＝8.9Hz，2H)，4.02(q，J＝6.9Hz，2H)，2.99(t，J＝7.5Hz，2H)，2.74(t，J＝7.5Hz，2H)，1.40(t，J＝6.9Hz，3H)
质谱，m/e：413(M+)，91(基峰)
实施例67
3-(2-氟-4-甲氧基苯基)-5-(苯乙酰基氨基)-4-(4-吡啶基)异噁唑
a)5-氨基-3-(2-氟-4-甲氧基苯基)-4-(4-吡啶基)异噁唑
1H-NMR(CDCl3)δ：8.49(dd，J＝1.5Hz，4.6Hz，2H)，7.38(t，J＝8.2Hz，1H)，7.00(dd，1.5Hz，4.6Hz，2H)，6.76(dd，J＝6.1Hz，8.2Hz，1H)，6.61(dd，J＝2.7Hz，11.9Hz，1H)，4.84(bs，2H)，3.82(s，3H)
质谱，m/e：285(M+)，63(基峰)
b)3-(2-氟-4-甲氧基苯基)-5-(苯乙酰基氨基)-4-(4-吡啶基)异噁唑
1H-NMR(CDCl3)δ：8.41(d，J＝5.97Hz，2H)，7.72(bs，1H)，7.41～7.26(m，4H)，6.81(d，J＝5.9Hz，2H)，6.75(dd，J＝2.3，8.4Hz，1H)，6.56(dd，J＝2.3Hz，11.5Hz，1H)，5.75(d，J＝7.7Hz，2H)，3.81(s，3H)，3.76(s，2H)
质谱，m/e：403(M+)，91(基峰)
实施例68
5-[(2-氯苯基)乙酰基氨基]-3-(2-氟-4-甲氧基苯基)-4-(4-吡啶基)异噁唑
1H-NMR(DMSO-d6)δ：11.19(bs，1H)，8.48(dd，J＝1.5Hz，4.6Hz，2H)，7.48～7.38(m，3H)，7.33～7.28(m，2H)，7.09(dd，J＝1.5Hz，4.6Hz，2H)，6.94(s，1H)，6.91～6.90(m，1H)，3.90(s，2H)，3.81(s，3H)
质谱，m/e：437(M+)，125(基峰)
实施例69
3-(2-氟-4-甲氧基苯基)-5-(3-苯丙酰基氨基)-4-(4-吡啶基)异噁唑
1H-NMR(CDCl3)δ：8.37(d，J＝5.78Hz，2H)，7.34(t，J＝8.0Hz，1H)，7.30～7.17(m，5H)，6.88(dd，J＝1.5Hz，4.2Hz，2H)，6.74(dd，J＝2.3Hz，8.48Hz，1H)，6.56(dd，J＝2.3Hz，11.5Hz，1H)，3.79(s，3H)，3.00(t，J＝7.3Hz，2H)，2.76(t，J＝7.3Hz，2H)
质谱，m/e：417(M+)，91(基峰)
实施例70
3-(4-氟-3-甲氧基苯基)-5-(苯乙酰基氨基)-4-(4-吡啶基)异噁唑
a)5-氨基-3-(4-氟-3-甲氧基苯基)-4-(4-吡啶基)异噁唑
1H-NMR(CDCl3)δ：8.55(dd，J＝1.7Hz，4.4Hz，2H)，7.10～7.01(m，4H)，6.91～6.87(m，1H)，4.87(s，2H)，3.78(s，3H)
质谱，m/e：285(M+)，151(基峰)
b)3-(4-氟-3-甲氧基苯基)-5-(苯乙酰基氨基)-4-(4-吡啶基)异噁唑
1H-NMR(CDCl3)δ：8.50(dd，J＝1.7Hz，4.4Hz，2H)，7.53(bs，1H)，7.42～7.35(m，4H)，7.28～7.24(m，1H)，7.05～6.98(m，2H)，6.92(dd，J＝1.7Hz，4.4Hz，2H)，6.83～6.79(m，1H)，3.76(bs，2H)，3.75(s，3H)
质谱，m/e：403(M+)，91(基峰)
实施例71
5-[(2-氯苯基)乙酰基氨基]-3-(2-氟-4-甲氧基苯基)-4-(4-吡啶基)异噁唑
1H-NMR(CDCl3)δ：8.51(dd，J＝1.5Hz，4.2Hz，2H)，7.63(bs，1H)，7.46～7.42(m，1H)，7.35～7.28(m，3H)，7.05～6.99(m，4H)，6.85～6.80(m，1H)，3.87(s，2H)，3.75(s，3H)
质谱，m/e：437(M+)，125(基峰)
实施例72
3-(4-氟-3-甲氧基苯基)-5-(苯丙酰基氨基)-4-(4-吡啶基)异噁唑
1H-NMR(CDCl3)δ：8.51(dd，J＝1.5Hz，4.6Hz，2H)，7.69(bs，1H)，7.32～7.16(m，5H)，7.05～7.01(m，2H)，6.98(dd，J＝1.5Hz，4.6Hz，2H)，6.84～6.79(m，1H)，3.74(s，3H)，3.00(t，J＝7.3Hz，2H)，2.75(t，J＝7.3Hz，2H)
质谱，m/e：417(M+)，91(基峰)
实施例73
3-(2，3-二甲氧基苯基)-5-(苯乙酰基氨基)-4-(4-吡啶基)异噁唑
a)5-氨基-3-(2，3-二甲氧基苯基)-4-(4-吡啶基)异噁唑
1H-NMR(CDCl3)δ：8.43(dd，J＝1.7Hz，4.5Hz，2H)，7.09(t，J＝7.7Hz，1H)，7.02(dd，J＝1.7Hz，8.5Hz，1H)，6.99(dd，J＝1.7Hz，4.5Hz，2H)，6.92(dd，J＝1.7Hz，7.7Hz，1H)，4.91～4.85(bs，2H)，3.86(s，3H)，3.59(s，3H)
质谱，m/e：297(M+)，51(基峰)
b)3-(2，3-二甲氧基苯基)-5-(苯乙酰基氨基)-4-(4-吡啶基)异噁唑
1H-NMR(CDCl3)δ：8.36(dd，J＝1.5Hz，4.6Hz，2H)，7.65～7.58(bs，1H)，7.43～7.33(m，3H)，7.29(d，J＝6.2Hz，2H)，7.09(t，J＝7.8Hz，1H)，7.01(dd，J＝1.5Hz，8.5Hz，1H)，6.90(dd，J＝1.5Hz，7.8Hz，1H)，6.80(dd，J＝1.5Hz，4.6Hz，2H)，3.83(s，3H)，3.79(s，2H)，3.48(s，3H)
质谱，m/e：415(M+)，91(基峰)
实施例74
5-[(2-氯苯基)乙酰基氨基]-3-(2，3-二甲氧基苯基)-4-(4-吡啶基)异噁唑
1H-NMR(CDCl3)δ：8.38(d，J＝5.8Hz，2H)，7.83～7.75(bs，1H)，7.50～7.27(m，4H)，7.09(t，J＝8.0Hz，1H)，7.01(dd，J＝1.5Hz，8.0Hz，1H)，6.94～6.89(m，3H)，3.90(s，2H)，3.83(s，3H)，3.49(s，3H)
质谱，m/e：449(M+)，125(基峰)
实施例75
3-(2，3-二甲氧基苯基)-5-(3-苯丙酰基氨基)-4-(4-吡啶基)异噁唑
1H-NMR(CDCl3)δ：8.37(dd，J＝1.5Hz，4.6Hz，2H)，8.00～7.80(bs，1H)，7.32～7.17(m，5H)，7.10(t，J＝8.5Hz，1H)，7.02(dd，J＝1.5Hz，8.5Hz，1H)，6.91(dd，J＝1.5Hz，7.7Hz，1H)，6.89(dd，J＝1.5Hz，4.6Hz，2H)，3.83(s，3H)，3.50(s，3H)，3.01(t，J＝7.3Hz，2H)，2.76(t，J＝7.3Hz，2H)
质谱，m/e：429(M+)，91(基峰)
实施例76
3-(3，4-二甲氧基苯基)-5-(苯乙酰基氨基)-4-(4-吡啶基)异噁唑
a)5-氨基-3-(3，4-二甲氧基苯基)-4-(4-吡啶基)异噁唑
1H-NMR(CDCl3)δ：8.55(dd，J＝1.5Hz，4.2Hz，2H)，7.10(dd，J＝1.5Hz，4.2Hz，2H)，6.99(d，J＝1.9Hz，1H)，6.93(dd，J＝1.9Hz，8.3Hz，1H)，6.82(d，J＝8.3Hz，1H)，4.80(s，2H)，3.89(s，3H)，3.76(s，3H)
质谱，m/e：297(M+)，164(基峰)
b)3-(3，4-二甲氧基苯基)-5-(苯乙酰基氨基)-4-(4-吡啶基)异噁唑
1H-NMR(CDCl3)δ：8.50(d，J＝4.4Hz，6.2Hz，2H)，7.42～7.33(m，4H)，7.28～7.23(m，2H)，6.96～6.93(m，3H)，6.85(dd，J＝1.9Hz，8.3Hz，1H)，6.79(d，J＝8.3Hz，1H)，3.87(s，3H)，3.76(s，2H)，3.73(s，3H)
质谱，m/e：415(M+)，91(基峰)
实施例77
5-[(2-氟苯基)乙酰基氨基]-3-(3，4-二甲氧基苯基)-4-(4-吡啶基)异噁唑
1H-NMR(CDCl3)δ：8.51(dd，J＝4.4Hz，6.0Hz，2H)，7.54～7.48(bs，1H)，7.39～7.08(m，4H)，7.02(dd，J＝4.4Hz，6.0Hz，2H)，6.95(d，J＝2.1Hz，1H)，6.87(dd，J＝2.1Hz，8.2Hz，1H)，6.79(d，J＝8.2Hz，1H)，3.88(s，3H)，3.77(s，2H)，3.73(s，3H)
质谱，m/e：433(M+)，109(基峰)
实施例78
5-[(2-氯苯基)乙酰基氨基]-3-(3，4-二甲氧基苯基)-4-(4-吡啶基)异噁唑
1H-NMR(CDCl3)δ：8.51(dd，J＝4.6Hz，6.2Hz，2H)，7.56～7.51(bs，1H)，7.47～7.40(m，1H)，7.35～7.27(m，3H)，7.03(dd，J＝4.6Hz，6.2Hz，2H)，6.94(d，J＝1.9Hz，1H)，6.87(dd，J＝1.9Hz，8.3Hz，1H)，6.79(d，J＝8.3Hz，1H)，3.87(s，3H)，3.87(s，2H)，3.73(s，3H)
质谱，m/e：449(M+)，125(基峰)
实施例79
3-(3，4-二甲氧基苯基)-5-(3-苯丙酰基氨基)-4-(4-吡啶基)异噁唑
1H-NMR(CDCl3)δ：8.53(dd，J＝1.6Hz，4.3Hz，2H)，7.33～7.14(m，5H)，7.02(dd，J＝1.6Hz，4.3Hz，2H)，6.94(d，J＝1.9Hz，1H)，6.86(dd，J＝1.9Hz，8.5Hz，1H)，6.79(d，J＝8.5Hz，1H)，3.88(s，3H)，3.73(s，3H)，3.00(t，J＝7.4Hz，2H)，2.75(t，J＝7.4Hz，2H)
质谱，m/e：429(M+)，91(基峰)
实施例80
3-(2，6-二甲氧基苯基)-5-(苯乙酰基氨基)-4-(4-吡啶基)异噁唑
1H-NMR(CDCl3)δ：8.35(dd，J＝1.5Hz，4.4Hz，2H)，7.57(bs，1H)，7.39～7.28(m，6H)，6.79(dd，J＝1.5Hz，4.4Hz，2H)，6.54(d，J＝8.5Hz，2H)，3.77(s，2H)，3.58(s，6H)
质谱，m/e：415(M+)，91(基峰)
实施例81
5-[2-(2-氯苯基)乙酰基氨基]-3-(2，6-二甲氧基苯基)-4-(4-吡啶基)异噁唑
1H-NMR(DMSO-d6)δ：11.13(bs，1H)，8.39(dd-1 i ke，2H)，7.47～7.40(m，3H)，7.34～7.30(m，2H)，6.98(dd，J＝1.5Hz，4.6Hz，2H)，6.75(d，J＝8.5Hz，2H)，3.90(s，2H)，3.59(s，6H)
质谱，m/e：450(M+)，125(基峰)
实施例82
3-(2，3-亚甲二氧基苯基)-5-(苯乙酰基氨基)-4-(4-吡啶基)异噁唑
a)5-氨基-3-(2，3-亚甲二氧基苯基)-4-(4-吡啶基)异噁唑
1H-NMR(CDCl3)δ：8.52(dd，J＝1.5Hz，4.6Hz，2H)，7.08(dd，J＝1.5Hz，4.6Hz，1H)，6.91～6.80(m，4H)，5.78(s，2H)，4.88(bs，2H)
质谱，m/e：281(M+)，63(基峰)
b)3-(2，3-亚甲二氧基苯基)-5-(苯乙酰基氨基)-4-(4-吡啶基)异噁唑
1H-NMR(CDCl3)δ：8.45(dd，J＝1.5Hz，4.6Hz，2H)，7.56(bs，1H)，7.41～7.36(m，3H)，7.28～7.26(m，2H)，6.90～6.81(m，5H)，5.70(s，2H)，3.77(s，2H)
质谱，m/e：399(M+)，91(基峰)
实施例83
3-(2，3-亚甲二氧基苯基)-5-[2-(2-氯苯基)乙酰基氨基]-4-(4-吡啶基)异噁 唑
1H-NMR(CDCl3)δ：8.47(dd，J＝1.5Hz，4.6Hz，2H)，7.63(bs，1H)，7.45～7.43(m，1H)，7.35～7.29(m，3H)，6.99(dd，J＝1.5Hz，4.6Hz，2H)，6.89～6.81(m，3H)，5.71(s，2H)，3.88(s，2H)
质谱，m/e：433(M+)，125(基峰)
实施例84
3-(3，4-亚甲二氧基苯基)-5-(苯乙酰基氨基)-4-(4-吡啶基)异噁唑
a)5-氨基-3-(3，4-亚甲二氧基苯基)-4-(4-吡啶基)异噁唑
1H-NMR(DMSO-d6)δ：8.41(dd，J＝1.5Hz，4.6Hz，2H)，7.18(bs，2H)，7.04(dd，J＝1.5Hz，4.6Hz，2H)，6.93(d，J＝8.1Hz，1H)，6.82(d，J＝1.5Hz，1H)，6.78(dd，J＝1.5Hz，8.1Hz，1H)，6.05(s，2H)
质谱，m/e：281(M+)，148(基峰)
b)3-(3，4-亚甲二氧基苯基)-5-(苯乙酰基氨基)-4-(4-吡啶基)异噁唑
1H-NMR(CDCl3)δ：8.49(dd，J＝1.5Hz，4.2Hz，2H)，7.62(bs，1H)，7.42～7.35(m，3H)，7.28～7.24(m，2H)，6.92(dd，J＝1.5Hz，4.2Hz，2H)，6.85(d，J＝1.5Hz，1H)，6.82(dd，J＝1.5Hz，8.1Hz，1H)，6.76(d，J＝8.1Hz，1H)，5.99(s，2H)，3.76(s，2H)
质谱，m/e：399(M+)，91(基峰)
实施例85
5-[(2-氯苯基)乙酰基氨基]-3-(3，4-亚甲二氧基苯基)-4-(4-吡啶基)异噁 唑
1H-NMR(CDCl3)δ：11.02(bs，1H)，8.52(dd，J＝1.4Hz，4.7Hz，2H)，7.43～7.38(m，1H)，7.37～7.33(m，1H)，7.32～7.25(m，2H)，7.16(dd，J＝1.4Hz，4.7Hz，2H)，6.95(d，J＝8.1Hz，1H)，6.89(d，J＝1.5Hz，1H)，6.81(dd，J＝1.5Hz，8.1Hz，1H)，6.06(s，2H)，3.84(s，2H)
质谱，m/e：433(M+)，125(基峰)
实施例86
3-(34-亚甲二氧基苯基)-5-(3-苯丙酰基氨基)-4-(4-吡啶基)异噁唑
1H-NMR(DMSO-d6)δ：10.78(s，1H)，8.51(dd，J＝1.5Hz，4.6Hz，2H)，7.32～7.17(m，5H)，7.08(dd，J＝1.5Hz，4.6Hz，2H)，6.97(d，J＝8.1Hz，1H)，6.90(d，J＝1.5Hz，1H)，6.81(dd，J＝1.5Hz，8.1Hz，1H)，2.86(t，J＝7.3Hz，2H)，2.67(t，J＝7.3Hz，2H)
质谱，m/e：413(M+)，91(基峰)
实施例87
3-(3，4-亚乙二氧基苯基)-5-(苯乙酰基氨基)-4-(4-吡啶基)异噁唑
a)5-氨基-3-(3，4-亚乙二氧基苯基)-4-(4-吡啶基)异噁唑
1H-NMR(DMSO-d6)δ：8.44(dd，J＝1.6Hz，4.5Hz，2H)，7.18(bs，2H)，7.06(dd，J＝1.6Hz，4.5Hz，2H)，6.88(d，J＝8.3Hz，1H)，6.81(d，J＝2.1Hz，1H)，6.76(dd，J＝2.1Hz，8.3Hz，1H)，4.30～4.22(m，4H)
质谱，m/e：295(M+)，51(基峰)
b)3-(3，4-亚乙二氧基苯基)-5-(苯乙酰基氨基)-4-(4-吡啶基)异噁唑
1H-NMR(CDCl3)δ：8.22(dd，J＝1.5Hz，4.6Hz，2H)，7.51(bs，1H)，7.40～7.32(m，3H)，7.25～7.23(m，2H)，6.91～6.90(m，3H)，6.79(s，2H)，4.28～4.21(m，4H)，3.74(s，2H)
质谱，m/e：413(M+)，91(基峰)
实施例88
5-[(2-氯苯基)乙酰基氨基)-3-(3，4-亚乙二氧基苯基)-4-(4-吡啶基)异噁 唑
1H-NMR(DMSO-d6)δ：11.02(bs，1H)，8.54(dd，J＝1.7Hz，4.4Hz，2H)，7.44～7.41(m，1H)，7.37～7.27(m，3H)，7.18(dd，J＝1.7Hz，4.4Hz，2H)，6.90(d，J＝8.1Hz，1H)，6.85(d，J＝1.9Hz，1H)，6.80(dd，J＝1.9Hz，8.1Hz，1H)，4.28～4.23(m，4H)，3.85(s，2H)
质谱，m/e：447(M+)，125(基峰)
实施例89
3-(3，4-亚乙二氧基苯基)-5-(3-苯丙酰基氨基)-4-(4-吡啶基)异噁唑
1H-NMR(DMSO-d6)δ：10.76(bs，1H)，8.51(dd，J＝1.5Hz，4.6Hz，2H)，7.30～7.26(m，2H)，7.22～7.18(m，3H)，7.08(dd，J＝1.7Hz，4.6Hz，2H)，6.89(d，J＝8.1Hz，1H)，6.84(d，J＝1.9Hz，1H)，6.78(dd，J＝1.9Hz，8.1Hz，1H)，4.28～4.23(m，4H)，2.85(t，J＝7.5Hz，2H)，2.65(t，J＝7.5Hz，2H)，
质谱，m/e：427(M+)，91(基峰)
实施例90
5-(苯乙酰基氨基)-4-(4-吡啶基)-3-(3-三氟甲氧基苯基)异噁唑
a)5-氨基-4-(4-吡啶基)-3-(3-三氟甲氧基苯基)异噁唑
1H-NMR(CDCl3)δ：8.56(dd，J＝1.5Hz，4.4Hz，2H)，7.53～7.28(m，4H)，7.05(dd，J＝1.5Hz，4.4Hz，2H)，4.89(bs，2H)
质谱，m/e：321(M+)，63(基峰)
b)5-(苯乙酰基氨基)-4-(4-吡啶基)-3-(3-三氟甲氧基苯基)异噁唑
1H-NMR(CDCl3)δ：8.50(dd，J＝1.5Hz，4.6Hz，2H)，7.52(bs，1H)，7.40～7.23(m，9H)，6.89(dd，J＝1.5Hz，4.6Hz，2H)，3.76(s，2H)
质谱，m/e：439(M+)，91(基峰)
实施例91
5-[2-(2-氯苯基)乙酰基氨基]-4-(4-吡啶基)-3-(，3-三氟甲氧基苯基)异噁 唑
1H-NMR(CDCl3)δ：8.51(dd，J＝1.5Hz，4.2Hz，2H)，7.65(bs，1H)，7.45～7.37(m，2H)，7.35～7.24(m，6H)，6.98(dd，J＝1.5Hz，4.2Hz，2H)，3.87(s，2H)
质谱，m/e：473(M+)，125(基峰)
实施例92
5-(3-苯丙酰基氨基)-4-(4-吡啶基)-3-(3-三氟甲氧基苯基)异噁唑
1H-NMR(CDCl3)δ：8.53(dd，J＝1.5Hz，4.6Hz，2H)，7.53(bs，1H)，7.43～7.39(m，2H)，7.32～7.17(m，7H)，6.97(dd，J＝1.5Hz，4.6Hz，2H)，3.01(t，J＝7.3Hz，2H)，2.75(t，J＝7.3Hz，2H)
质谱，m/e：453(M+)，91(基峰)
实施例93
5-(苯乙酰基氨基)-4..(4-吡啶基)-3-(4-三氟甲氧基苯基)异噁唑
a)5-氨基-4-(4-吡啶基)-3-(4-三氟甲氧基苯基)异噁唑
1H-NMR(CDCl3)δ：8.57(dd，J＝1.5Hz，4.5Hz，2H)，7.53～7.40(m，2H)，7.19～7.02(m，4H)，4.85(bs，2H)
质谱，m/e：321(M+，base)
b)5-(苯乙酰基氨基)-4-(4-吡啶基)-3-(4-三氟甲氧基苯基)异噁唑
1H-NMR(CDCl3)δ：8.50(dd，J＝1.5Hz，4.2Hz，2H)，7.59(bs，1H)，7.42～7.18(m，9H)，6.90(dd，J＝1.5Hz，4.2Hz，2H)，3.75(s，2H)
质谱，m/e：439(M+)，91(基峰)
实施例94
5-[2-(2-氯苯基)乙酰基氨基]-4-(4-吡啶基)-3-(4-三氟甲氧基苯基)异噁 唑
1H-NMR(CDCl3)δ：8.52(dd，J＝1.5Hz，4.2Hz，2H)，7.56(bs，1H)，7.46～7.40(m，3H)，7.34～7.29(m，3H)，7.21～7.19(m，2H)，6.99(dd，J＝1.5Hz，4.2Hz，2H)，3.87(s，2H)
质谱，m/e：473(M+)，125(基峰)
实施例95
3-(2-甲基苯基)-5-(苯乙酰基氨基)-4-(4-吡啶基)异噁唑
a)5-氨基-3-(2-甲基苯基)-4-(4-吡啶基)异噁唑
1H-NMR(CDCl3)δ：8.42(dd，J＝1.6Hz，4.5Hz，2H)，7.38～7.32(m，1H)，7.30～7.21(m，3H)，6.89(dd，J＝1.6Hz，4.5Hz，2H)，4.95(s，2H)，2.10(s，3H)
质谱，m/e：251(M+)，65(基峰)
b)3-(2-甲基苯基)-5-(苯乙酰基氨基)-4-(4-吡啶基)异噁唑
1H-NMR(CDCl3)δ：8.36(dd，J＝4.6Hz，6.2Hz，2H)，7.66～7.61(bs，1H)，7.45～7.28(m，6H)，7.24～7.17(m，3H)，6.71(dd，J＝4.6Hz，6.2Hz，2H)，3.81(s，2H)，2.03(s，3H)
质谱，m/e：369(M+)，91(基峰)
实施例96
5-[(2-氟苯基)乙酰基氨基]-3-(2-甲基苯基)-4-(4-吡啶基)异噁唑
1H-NMR(CDCl3)δ：8.37(dd，J＝4.5Hz，6.2Hz，2H)，7.90～7.80(bs，1H)，7.39～7.29(m，4H)，7.25～7.10(m，4H)，6.80(dd，J＝4.5Hz，6.2Hz，2H)，3.82(s，2H)，2.04(s，3H)
质谱，m/e：387(M+)，109(基峰)
实施例97
5-[(2-氯苯基)乙酰基氨基]-3-(2-甲基苯基)-4-(4-吡啶基)异噁唑
1H-NMR(CDCl3)δ：8.38(dd，J＝4.6Hz，6.0Hz，2H)，7.67～7.62(bs，1H)，7.49～7.44(m，1H)，7.40～7.30(m，4H)，7.24～7.18(m，3H)，6.82(dd，J＝4.6Hz，6.0Hz，2H)，3.92(s，2H)，2.04(s，3H)
质谱，m/e：403(M+)，125(基峰)
实施例98
3-(2-甲基苯基)-5-(3-苯丙酰基氨基)-4-(4-吡啶基)异噁唑
1H-NMR(CDCl3)δ：8.38(dd，J＝1.6Hz，4.6Hz，2H)，7.71～7.63(bs，1H)，7.38～7.18(m，9H)，6.79(dd，J＝1.6Hz，4.6Hz，2H)，3.03(t，J＝7.3Hz，2H)，2.80(t，J＝7.3Hz，2H)，2.05(s，3H)
质谱，m/e：383(M+)，91(基峰)
实施例99
3-(3-甲基苯基)-5-(苯乙酰基氨基)-4-(4-吡啶基)异噁唑
a)5-氨基-3-(3-甲基苯基)-4-(4-吡啶基)异噁唑
1H-NMR(CDCl3)δ：8.47(dd，J＝1.5Hz，4.4Hz，2H)，7.27(s，1H)，7.22(d，J＝5.0Hz，2H)，7.14～7.11(m，1H)，7.03(dd，J＝1.5Hz，4.4Hz，2H)，5.06(bs，2H)，2.31(s，3H)
质谱，m/e：251(M+)，91(基峰)
b)3-(3-甲基苯基)-5-(苯乙酰基氨基)-4-(4-吡啶基)异噁唑
1H-NMR(CDCl3)δ：8.44(dd，J＝1.7Hz，4.6Hz，2H)，7.68(bs，1H)，7.40～7.17(m，8H)，7.04(d，J＝6.9Hz，1H)，6.88(dd，J＝1.7Hz，4.6Hz，2H)，3.75(s，2H)，2.29(s，3H)
质谱，m/e：369(M+)，91(基峰)
实施例100
5-[(2-氯苯基)乙酰基氨基]-3-(3-甲基苯基)-4-(4-吡啶基)异噁唑
1H-NMR(CDCl3)δ：8.46(dd，J＝1.7Hz，4.6Hz，2H)，7.80(bs，1H)，7.44～7.41(m，1H)，7.34～7.18(m，6H)，7.06(d，J＝6.9Hz，1H)，6.98(dd，J＝1.7Hz，4.6Hz，2H)，3.87(s，2H)，2.30(s，3H)
质谱，m/e：403(M+)，125(基峰)
实施例101
5-[(2-氟苯基)乙酰基氨基]-3-(3-甲基苯基)-4-(4-吡啶基)异噁唑
1H-NMR(CDCl3)δ：8.45(dd，J＝1.5Hz，4.6Hz，2H)，7.96(bs，1H)，7.34～7.18(m，8H)，6.96(dd，J＝1.5Hz，4.6Hz，2H)，3.77(s，2H)，2.30(s，3H)
质谱，m/e：387(M+)，109(基峰)
实施例102
3-(3-甲基苯基)-5-[(1-苯基)环丙基羧基氨基]-4-(4-吡啶基)异噁唑
1H-NMR(CDCl3)δ：8.48(dd，J＝1.7Hz，4.6Hz，2H)，7.46～7.37(m，6H)，7.23～7.17(m，3H)，7.04(d，J＝6.9Hz，1H)，6.87(dd，J＝1.7Hz，4.6Hz，2H)，2.29(s，3H)，1.69(q，J＝3.8Hz，2H)，1.23(q，J＝3.8Hz，2H)
质谱，m/e：395(M+)，117(基峰)
实施例103
3-(3-甲基苯基)-5-(3-苯丙酰基氨基)-4-(4-吡啶基)异噁唑
1H-NMR(CDCl3)δ：8.39(dd，J＝1.5Hz，4.6Hz，2H)，8.34(bs，1H)，7.30～7.16(m，8H)，7.03(d，J＝7.3Hz，1H)，6.94(dd，J＝1.5Hz，4.6Hz，2H)，3.00(t，J＝7.3Hz，2H)，2.75(t，J＝7.3Hz，2H)，2.29(s，3H)
质谱，m/e：383(M+)，91(基峰)
实施例104
5-[(2-氯苯基)丙酰基氨基]-3-(3-甲基苯基)-4-(4-吡啶基)异噁唑
1H-NMR(CDCl3)δ：8.46(d，J＝5.9Hz，2H)，7.95(bs，1H)，7.35～7.31(m，1H)，7.25～7.15(m，6H)，7.06(d，J＝6.8Hz，1H)，6.99(d，J＝5.9Hz，2H)，3.11(t，J＝7.4Hz，2H)，2.77(t，J＝7.4Hz，2H)，2.30(s，3H)
质谱，m/e：417(M+)，251(基峰)
实施例105
5-[(3-氯苯基)丙酰基氨基]-3-(3-甲基苯基)-4-(4-吡啶基)异噁唑
1H-NMR(CDCl3)δ：8.43(d，J＝5.9Hz，2H)，8.18(bs，1H)，7.23～7.18(m，6H)，7.07～7.04(m，2H)，6.97(d，J＝5.9Hz，2H)，2.98(t，J＝7.4Hz，2H)，2.75(t，J＝7.4Hz，2H)，2.30(s，3H)
质谱，m/e：417(M+)，251(基峰)
实施例106
3-(3-甲基苯基)-5-[(2-甲基苯基)丙酰基氨基]-4-(4-吡啶基)异噁唑
1H-NMR(CDCl3)δ：8.44(d，J＝6.0Hz，2H)，8.03(bs，1H)，7.24～7.18(m，3H)，7.15～7.10(m，4H)，7.05(d，J＝7.03Hz，1H)，6.97(d，J＝6.0Hz，2H)，2.99(t，J＝7.6Hz，2H)，2.71(t，J＝7.6Hz，2H)，2.30(s，3H)，2.29(s，3H)
质谱，m/e：397(M+)，105(基峰)
实施例107
3-(3-甲基苯基)-5-[(3-甲基苯基)丙酰基氨基]-4-(4-吡啶基)异噁唑
1H-NMR(CDCl3)δ：8.45(dd，J＝1.4Hz，4.4Hz，2H)，7.79(bs，1H)，7.24～7.18(m，3H)，7.10～7.04(m，5H)，6.95(dd，J＝1.4Hz，4.4Hz，2H)，2.96(t，J＝7.3Hz，2H)，2.73(t，J＝7.3Hz，2H)，2.32(s，3H)，2.30(s，3H)
质谱，m/e：397(M+)，105(基峰)
实施例108
3-(4-甲基苯基)-5-(苯乙酰基氨基)-4-(4-吡啶基)异噁唑
a)5-氨基-3-(4-甲基苯基)-4-(4-吡啶基)异噁唑
1H-NMR(DMSO-d6)δ：8.40(dd，J＝1.6Hz，4.5Hz，2H)，7.21(s，4H)，7.20(bs，1H)，7.01(dd，J＝1.6Hz，4.5Hz，2H)，2.33(bs，2H)
质谱，m/e：251(M+)，118(基峰)
b)3-(4-甲基苯基)-5-(苯乙酰基氨基)-4-(4-吡啶基)异噁唑
1H-NMR(CDCl3)δ：8.46(dd，J＝1.5Hz，4.5Hz，2H)，7.67(bs，1H)，7.42～7.35(m，3H)，7.28～7.22(m，4H)，7.15(d，J＝7.7Hz，2H)，6.90(dd，J＝1.5Hz，4.4Hz，2H)，3.76(s，2H)，2.36(s，3H)
质谱，m/e：369(M+)，91(基峰)
实施例109
5-[(2-氯苯基)乙酰基氨基]-3-(4-甲基苯基)-4-(4-吡啶基)异噁唑
1H-NMR(DMSO-d6)δ：11.04(bs，1H)，8.50(dd，J＝1.5Hz，4.4Hz，2H)，7.44～7.34(m，2H)，7.31～7.27(m，2H)，7.24(s，4H)，7.13(dd，J＝1.5Hz，4.4Hz，2H)，3.85(s，2H)，2.33(s，3H)
质谱，m/e：403(M+)，125(基峰)
实施例110
3-(4-甲基苯基)-5-(苯丙酰基氨基)-4-(4-吡啶基)异噁唑
1H-NMR(CDCl3)δ：8.45(dd，J＝1.7Hz，4.6Hz，2H)，7.82(bs，1H)，7.30～7.13(m，9H)，6.95(dd，J＝1.7Hz，4.6Hz，2H)，3.00(t，J＝7.3Hz，2H)，2.75(t，J＝7.3Hz，2H)，2.35(s，3H)
质谱，m/e：383(M+)，91(基峰)
实施例111
3-(4-乙基苯基)-5-(苯乙酰基氨基)-4-(4-吡啶基)异噁唑
a)5-氨基-3-(4-乙基苯基)-4-(4-吡啶基)异噁唑
1H-NMR(CDCl3)δ：8.52(dd，J＝1.7Hz，4.4Hz，2H)，7.33(d，J＝8.5Hz，2H)，7.19(d，J＝8.5Hz，2H)，7.07(dd，J＝1.7Hz，4.4Hz，2H)，4.83(bs，2H)，2.67(q，J＝7.6Hz，2H)，1.24(t，J＝7.6Hz，3H)
质谱，m/e：265(M+)，132(基峰)
b)3-(4-乙基苯基)-5-(苯乙酰基氨基)-4-(4-吡啶基)异噁唑
1H-NMR(CDCl3)δ：8.46(dd，J＝1.5Hz，4.4Hz，2H)，7.57(bs，1H)，7.40～7.33(m，3H)，7.27～7.24(m，4H)，7.16(d，J＝8.1Hz，2H)，6.90(dd，J＝1.5Hz，4.4Hz，2H)，3.75(s，2H)，2.65(q，J＝7.5Hz，2H)，1.22(t，J＝7.5Hz，3H)
质谱，m/e：383(M+)，91(基峰)
实施例112
5-(2-氯苯乙酰基氨基)-3-(4-乙基苯基)-4-(4-吡啶基)异噁唑
1H-NMR(CDCl3)δ：8.47(dd，J＝1.7Hz，4.4Hz，2H)，7.71(bs，1H)，7.44～7.41(m，1H)，7.33～7.26(m，5H)，7.16(d，J＝8.1Hz，2H)，6.99(dd，J＝1.7Hz，4.4Hz，2H)，3.84(s，2H)，2.65(q，J＝7.3Hz，2H)，1.22(t，J＝7.3Hz，3H)
质谱，m/e：417(M+)，125(基峰)
实施例113
3-(4-乙基苯基)-5-(3-苯丙酰基氨基)-4-(4-吡啶基)异噁唑
1H-NMR(CDCl3)δ：8.45(dd，J＝1.5Hz，4.4Hz，2H)，7.84(bs，1H)，7.30～7.15(m，9H)，6.96(dd，J＝1.5Hz，4.4Hz，2H)，3.00(t，J＝7.3Hz，2H)，2.75(t，J＝7.3Hz，2H)，2.65(q，J＝7.7Hz，2H)，1.22(t，J＝7.7Hz，3H)
质谱，m/e：397(M+)，91(基峰)
实施例114
3-(2-氟-5-甲基苯基)-5-(苯乙酰基氨基)-4-(4-吡啶基)异噁唑
a)5-氨基-3-(2-氟-5-甲基苯基)-4-(4-吡啶基)异噁唑
1H-NMR(CDCl3)δ：8.43(dd，J＝1.7Hz，4.6Hz，2H)，7.28(dd，J＝1.9Hz，6.5Hz，1H)，7.23～7.20(m，1H)，6.98(dd，J＝1.7Hz，4.6Hz，2H)，6.93(t，J＝8.8Hz，1H)，5.11(bs，2H)，2.33(s，3H)
质谱，m/e：269(M+)，63(基峰)
b)3-(2-氟-5-甲基苯基)-5-(苯乙酰基氨基)-4-(4-吡啶基)异噁唑
1H-NMR(CDCl3)δ：8.41(dd，J＝1.9Hz，4.6Hz，2H)，7.57(bs，1H)，7.43～7.35(m，3H)，7.29～7.27(m，3H)，7.24～7.20(m，1H)，6.89(dd，J＝8.4Hz，9.2Hz，1H)，6.80(dd，J＝1.5Hz，4.6Hz，2H)，3.77(s，2H)，2.33(s，3H)
质谱，m/e：387(M+)，91(基峰)
实施例115
3-(2-氟-5-甲基苯基)-5-(3-苯丙酰基氨基)-4-(4-吡啶基)异噁唑
1H-NMR(CDCl3)δ：8.36(d，J＝5.9Hz，2H)，8.25(bs，1H)，7.30～7.17(m，7H)，6.90(d，J＝9.3Hz，1H)，6.87(d，J＝5.9Hz，2H)，3.01(t，J＝7.3Hz，2H)，2.76(t，J＝7.3Hz，2H)，2.33(s，3H)
质谱，m/e：401(M+)，91(基峰)
实施例116
5-[(2-氯苯基)丙酰基氨基]-3-(2-氟-5-甲基苯基)-4-(4-吡啶基)异噁唑
1H-NMR(CDCl3)δ：8.41(d，J＝5.9Hz，2H)，8.03(bs，1H)，7.35～7.32(m，1H)，7.28(dd，J＝1.7Hz，6.3Hz，1H)，7.25～7.17(m，4H)，6.93～6.88(m，3H)，3.12(t，J＝7.6Hz，2H)，2.78(t，J＝7.6Hz，2H)，2.34(s，3H)
质谱，m/e：435(M+)，269(基峰)
实施例117
5-[(3-氯苯基)丙酰基氨基]-3-(2-氟-5-甲基苯基)-4-(4-吡啶基)异噁唑
1H-NMR(CDCl3)δ：8.41(d，J＝5.8Hz，2H)，8.07(bs，1H)，7.28(dd，J＝1.7Hz，6.2Hz，1H)，7.23～7.19(m，4H)，7.08～7.06(m，1H)，6.92～6.88(m，3H)，2.99(t，J＝7.4Hz，2H)，2.76(t，J＝7.4Hz，2H)，2.33(s，3H)
质谱，m/e：435(M+)，269(基峰)
实施例118
3-(2-氟-5-甲基苯基)-5-[(2-甲基苯基)丙酰基氨基]-4-(4-吡啶基)异噁唑
1H-NMR(CDCl3)δ：8.49(d，J＝6.0Hz，2H)，7.70(bs，1H)，7.27(d，J＝7.4Hz，1H)，7.16～7.10(m，4H)，7.08～7.04(m，1H)，6.98(d，J＝6.0Hz，2H)，6.95(t，J＝8.6Hz，1H)，2.99(t，J＝7.6Hz，2H)，2.71(t，J＝7.6Hz，2H)，2.29(s，3H)，2.22(d，J＝1.6Hz，3H)
质谱，m/e：415(M+)，105(基峰)
实施例119
3-(2-氟-5-甲基苯基)-5-[(3-甲基苯基)丙酰基氨基]-4-(4-吡啶基)异噁唑
1H-NMR(CDCl3)δ：8.39(d，J＝6.1Hz，2H)，7.99(bs，1H)，7.28(dd，J＝2.1Hz，6.8Hz，1H)，7.23～7.20(m，1H)，7.11～7.06(m，4H)，6.91(d，J＝9.3Hz，1H)，6.87(d，J＝6.1Hz，2H)，2.97(t，J＝7.4Hz，2H)，2.74(t，J＝7.4Hz，2H)，2.33(s，3H)，2.31(s，3H)
质谱，m/e：415(M+)，105(基峰)
实施例120
3-(3-氟-4-甲基苯基)-5-(苯乙酰基氨基)-4-(4-吡啶基)异噁唑
a)5-氨基-3-(3-氟-4-甲基苯基)-4-(4-吡啶基)异噁唑
1H-NMR(CDCl3)δ：8.51(dd，J＝1.5Hz，4.6Hz，2H)，7.16(t，J＝7.7Hz，1H)，7.09(dd，J＝1.9Hz，10.4Hz，1H)，7.06～7.04(m，3H)，4.96(bs，2H)，2.28(s、3H)
质谱，m/e：269(M+)，63(基峰)
b)3-(3-氟-4-甲基苯基)-5-(苯乙酰基氨基)-4-(4-吡啶基)异噁唑
1H-NMR(CDCl3)δ：8.46(dd，J＝1.7Hz，4.6Hz，2H)，7.71(bs，1H)，7.40～7.33(m，3H)，7.26～7.24(m，2H)，7.13(t，J＝7.7Hz，1H)，7.04(dd，J＝1.9Hz，10Hz，1H)，6.98(dd，J＝1.9Hz，8.1Hz，1H)，6.89(dd，J＝1.7Hz，4.6Hz，2H)，3.75(s，2H)，2.27(d，J＝1.9Hz，3H)
质谱，m/e：387(M+)，91(基峰)
实施例121
5-[(2-氯苯基)乙酰基氨基]-3-(3-氟-4-甲基苯基)-4-(4-吡啶基)异噁唑
1H-NMR(DMSO-d6)δ：11.1(bs，1H)，8.53(dd，J＝1.5Hz，4.6Hz，2H)，7.44～7.42(m，1H)，7.38～7.34(m，2H)，7.32～7.28(m，2H)，7.17(dd，J＝1.5Hz，4.6Hz，2H)，7.15(dd，J＝1.5Hz，8.8Hz，1H)，7.08(dd，J＝1.9Hz，8.0Hz，1H)，3.86(s，2H)，2.26(d，J＝1.5Hz，3H)
质谱，m/e：421(M+)，125(基峰)
实施例122
3-(3-氟-4-甲基苯基)-5-(3-苯丙酰基氨基)-4-(4-吡啶基)异噁唑
1H-NMR(CDCl3)δ：8.46(dd，J＝1.7Hz，4.6Hz，2H)，7.96(bs，1H)，7.31～7.27(m，2H)，7.24～7.17(m，3H)，7.14(t，J＝8.0Hz，1H)，7.04(dd，J＝1.5Hz，10Hz，1H)，6.98(dd，J＝1.5Hz，7.7Hz，1H)，6.96(dd，J＝1.7Hz，4.6Hz，2H)，3.00(t，J＝7.32Hz，2H)，2.75(t，J＝7.32Hz，2H)，2.27(d，J＝1.5Hz，3H)
质谱，m/e：401(M+)，91(基峰)
实施例123
3-(4-氟-3-甲基苯基)-5-(苯乙酰基氨基)-4-(4-吡啶基)异噁唑
a)5-氨基-3-(4-氟-3-甲基苯基)-4-(4-吡啶基)异噁唑
1H-NMR(CDCl3)δ：8.54(dd，J＝1.7Hz，4.4Hz，2H)，7.34～7.30(m，1H)，7.16～7.12(m，1H)，7.05(dd，J＝1.7Hz，4.4Hz，2H)，6.98(t，J＝9.1Hz，1H)，4.84(s，2H)，2.24(d，J＝1.9Hz，3H)
质谱，m/e：269(M+)，63(基峰)
b)3-(4-氟-3-甲基苯基)-5-(苯乙酰基氨基)-4-(4-吡啶基)异噁唑
1H-NMR(CDCl3)δ：8.45(dd，J＝1.5Hz，4.6Hz，2H)，7.60(bs，1H)，7.42～7.33(m，3H)，7.29～7.22(m，3H)，7.08～7.03(m，1H)，6.94(t，J＝9.1Hz，1H)，6.89(dd，J＝1.5Hz，4.6Hz，2H)，3.76(s，2H)，2.22(d，J＝1.9Hz，3H)
质谱，m/e：387(M+)，91(基峰)
实施例124
5-[(2-氯苯基)乙酰基氨基]-3-(4-氟-3-甲基苯基)-4-(4-吡啶基)异噁唑
1H-NMR(CDCl3)δ：8.49(dd，J＝1.7Hz，4.4Hz，2H)，7.63(bs，1H)，7.45～7.42(m，1H)，7.35～7.26(m，4H)，7.09～7.05(m，1H)，6.98(dd，J＝1.7Hz，4.4Hz，2H)，6.95(t，J＝8.9Hz，1H)，3.87(s，2H)，2.22(d，J＝1.9Hz，3H)
质谱，m/e：421(M+)，125(基峰)
实施例125
3-(4-氟-3-甲基苯基)-5-(3-苯丙酰基氨基)-4-(4-吡啶基)异噁唑
1H-NMR(CDCl3)δ：8.49(d，J＝5.8Hz，2H)，7.69(s，1H)，7.32～7.16(m，5H)，7.09～7.04(m，1H)，6.98～6.94(m，3H)，3.01(t，J＝7.4Hz，2H)，2.77(t，J＝7.4Hz，2H)，2.23(s，3H)
质谱，m/e：401(M+)，91(基峰)
实施例126
5-[(2-氯苯基)丙酰基氨基]-3-(4-氟-5-甲基苯基)-4-(4-吡啶基)异噁唑
1H-NMR(CDCl3)δ：8.49(dd，J＝1.5Hz，4.4Hz，2H)，7.79(bs，1H)，7.35～7.32(m，1H)，7.28(dd，J＝1.7Hz，7.2Hz，1H)，7.24～7.17(m，3H)，7.08～7.04(m，1H)，6.99(dd，J＝1.5Hz，4.4Hz，2H)，6.95(t，J＝8.9Hz，1H)，3.11(t，J＝7.4Hz，2H)，2.76(t，J＝7.4Hz，2H)，2.22(d，J＝1.7Hz，3H)
质谱，m/e：435(M+)，269(基峰)
实施例127
5-[(3-氯苯基)丙酰基氨基]-3-(4-氟-5-甲基苯基)-4-(4-吡啶基)异噁唑
1H-NMR(CDCl3)δ：8.52(d，J＝5.8Hz，2H)，7.53(bs，1H)，7.29～7.27(m，1H)，7.21～7.18(m，3H)，7.09～7.05(m，2H)，6.98(d，J＝5.8Hz，2H)，6.95(m，1H)，2.98(t，J＝7.4Hz，2H)，2.74(t，J＝7.4Hz，2H)，2.22(d，J＝1.7Hz，3H)
质谱，m/e：435(M+)，269(基峰)
实施例128
3-(4-氟-5-甲基苯基)-5-[(2-甲基苯基)丙酰基氨基]-4-(4-吡啶基)异噁唑
1H-NMR(CDCl3)δ：8.39(d，J＝6.2Hz，2H)，8.17(bs，1H)，7.29(dd，J＝2.0Hz，6.6Hz，1H)，7.23～7.21(m，1H)，7.14～7.12(m，4H)，6.92～6.88(m，3H)，3.00(t，J＝7.8Hz，2H)，2.72(t，J＝7.8Hz，2H)，2.33(s，3H)，2.29(s，3H)
质谱，m/e：415(M+)，105(基峰)
实施例129
3-(4-氟-5-甲基苯基)-5-[(3-甲基苯基)丙酰基氨基]-4-(4-吡啶基)异噁唑
1H-NMR(CDCl3)δ：8.48(dd，J＝1.3Hz，4.7Hz，2H)，7.66(bs，1H)，7.27(dd，J＝1.7Hz，7.2Hz，1H)，7.11～7.04(m，5H)，6.97～6.92(m，3H)，2.96(t，J＝7.4Hz，2H)，2.72(t，J＝7.4Hz，2H)，2.32(s，3H)，2.22(d，J＝1.7Hz，3H)
质谱，m/e：415(M+)，105(基峰)
实施例130
3-(4-氯-3-甲基苯基)-5-(苯乙酰基氨基)-4-(4-吡啶基)异噁唑
a)5-氨基-3-(4-氯-3-甲基苯基)-4-(4-吡啶基)异噁唑
1H-NMR(CDCl3)δ：8.53(dd，J＝1.5Hz，4.6Hz，2H)，7.35(d，J＝1.9Hz，1H)，7.31(d，J＝8.1Hz，1H)，7.10(dd，J＝2.3Hz，8.5Hz，1H)，7.05(dd，J＝1.5Hz，4.6Hz，2H)，4.87(bs，2H)，2.34(s，3H)
质谱，m/e：285(M+)，63(基峰)
b)3-(4-氯-3-甲基苯基)-5-(苯乙酰基氨基)-4-(4-吡啶基)异噁唑
1H-NMR(CDCl3)δ：8.48(dd，J＝1.5Hz，4.2Hz，2H)，7.55(bs，1H)，7.42～7.25(m，7H)，7.02(dd，J＝1.9Hz，8.1Hz，1H)，6.89(dd，J＝1.5Hz，4.2Hz，2H)，3.76(s，2H)，2.32(s，3H)
质谱，m/e：403(M+)，91(基峰)
实施例131
3-(4-氯-3-甲基苯基)-5-[(2-氯苯基)乙酰基氨基]-4-(4-吡啶基)异噁唑
1H-NMR(CDCl3)δ：8.50(dd，J＝1.5Hz，4.4Hz，2H)，7.69(bs，1H)，7.46～7.41(m，1H)，7.35～7.26(m，5H)，7.03(dd，J＝1.9Hz，8.5Hz，1H)，6.98(dd，J＝1.5Hz，4.4Hz，2H)，3.87(s，2H)，2.30(s，3H)
质谱，m/e：437(M+)，125(基峰)
实施例132
3-(4-氯-3-甲基苯基)-5-(3-苯丙酰基氨基)-4-(4-吡啶基)异噁唑
1H-NMR(CDCl3)δ：8.48(dd，J＝1.6Hz，4.5Hz，2H)，7.78(bs，1H)，7.32～7.16(m，7H)，7.02(dd，J＝2.1Hz，8.3Hz，1H)，6.95(dd，J＝1.6Hz，4.5Hz，2H)，3.01(t，J＝7.3Hz，2H)，2.75(t，J＝7.3Hz，2H)，2.34(s，3H)
质谱，m/e：417(M+)，91(基峰)
实施例133
3-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-5-(苯乙酰基氨基)-4-(4-吡啶基)异噁唑
a)5-氨基-3-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-4-(4-吡啶基)异噁唑
1H-NMR(CDCl3)δ：8.52(dd，J＝1.7Hz，4.6Hz，2H)，7.25(m，1H)，7.15(dd，J＝2.3Hz，8.5Hz，1H)，7.07(dd，J＝1.7Hz，4.6Hz，2H)，6.77(d，J＝8.5Hz，1H)，4.81(bs，2H)，3.83(s，3H)，2.17(s，3H)
质谱，m/e：281(M+)，148(基峰)
b)3-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-5-(苯乙酰基氨基)-4-(4-吡啶基)异噁唑
1H-NMR(CDCl3)δ：8.46(dd，J＝1.6Hz，4.5Hz，2H)，7.57(bs，1H)，7.41～7.32(m，3H)，7.28～7.23(m，2H)，7.22～7.19(m，1H)，7.06(dd，J＝1.9Hz，8.1Hz，1H)，6.91(dd，J＝1.6Hz，4.5Hz，2H)，6.73(d，J＝8.5Hz，1H)，3.82(s，3H)，3.75(s，2H)，2.14(s，3H)
质谱，m/e：399(M+)，91(基峰)
实施例134
5-[(2-氯苯基)乙酰基氨基]-3-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-4-(4-吡啶基)异噁 唑
1H-NMR(CDCl3)δ：8.48(dd，J＝1.5Hz，4.4Hz，2H)，7.65(bs，1H)，7.45～7.41(m，1H)，7.34～7.27(m，3H)，7.23～7.21(m，1H)，7.08(dd，J＝2.3Hz，8.7Hz，1H)，7.01(dd，J＝1.5Hz，4.4Hz，2H)，6.74(d，J＝8.7Hz，1H)，3.87(s，2H)，3.82(s，3H)，2.15(s，3H)
质谱，m/e：433(M+)，125(基峰)
实施例135
3-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-5-(3-苯丙酰基氨基)-4-(4-吡啶基)异噁唑
1H-NMR(CDCl3)δ：8.46(d，J＝5.9Hz，2H)，7.74(bs，1H)，7.30～7.17(m，6H)，7.06(dd，J＝1.9Hz，8.4Hz，1H)，6.97(d，J＝5.9Hz，2H)，6.73(d，J＝8.4Hz，1H)，3.82(s，3H)，3.00(t，J＝7.3Hz，2H)，2.73(t，J＝7.3Hz，2H)，2.14(s，3H)
质谱，m/e：413(M+)，91(基峰)
实施例136
3-(23-二甲基苯基)-5-(苯乙酰基氨基)-4-(4-吡啶基)异噁唑
a)5-氨基-3-(2，3-二甲基苯基)-4-(4-吡啶基)异噁唑
1H-NMR(CDCl3)δ：8.40(dd，J＝1.7Hz，4.4Hz，2H)，7.24～7.22(m，1H)，7.16～7.13(m，2H)，6.88(dd，J＝1.7Hz，4.4Hz，2H)，4.98(bs，2H)，2.26(s，3H)，1.99(s，3H)
质谱，m/e：265(M+)，77(基峰)
b)3-(23-二甲基苯基)-5-(苯乙酰基氨基)-4-(4-吡啶基)异噁唑
1H-NMR(CDCl3)δ：8.34(dd，J＝1.5Hz，4.4Hz，2H)，7.62(bs，1H)，7.43～7.30(m，5H)，7.22(d，J＝7.3Hz，1H)，7.12(t，J＝7.3Hz，1H)，7.06(d，J＝6.9Hz，1H)，6.70(dd，J＝1.5Hz，4.4Hz，2H)，3.80(s，2H)，2.23(s，3H)，1.89(s，3H)
质谱，m/e：383(M+)，91(基峰)
实施例137
5-[(2-氯苯基)乙酰基氨基]-3-(2，3-二甲基苯基)-4-(4-吡啶基)异噁唑
1H-NMR(CDCl3)δ：8.35(dd，J＝1.5Hz，4.6Hz，2H)，8.01(bs，1H)，7.46～7.43(m，1H)，7.37～7.35(m，1H)，7.33～7.29(m，2H)，7.23(d，J＝7.5Hz，1H)，7.12(t，J＝7.5Hz，1H)，7.07(d，J＝6.5Hz，1H)，6.81(dd，J＝1.5Hz，4.6Hz，2H)，3.91(s，2H)，2.23(s，3H)，1.90(s，3H)
质谱，m/e：417(M+)，125(基峰)
实施例138
3-(2，3-二甲基苯基)-5-(3-苯丙酰基氨基)-4-(4-吡啶基)异噁唑
1H-NMR(CDCl3)δ：8.34(d，J＝5.9Hz，2H)，8.00(bs，1H)，7.31～7.19(m，6H)，7.12(t，J＝7.3Hz，1H)，7.06(d，J＝6.9Hz，1H)，6.78(d，J＝5.9Hz，2H)，3.02(t，J＝7.3Hz，2H)，2.79(t，J＝7.3Hz，2H)，2.23(s，3H)，1.91(s，3H)
质谱，m/e：397(M+)，91(基峰)
实施例139
5-[(2-氯苯基)丙酰基氨基]-3-(2，3-二甲基苯基)-4-(4-吡啶基)异噁唑
1H-NMR(CDCl3)δ：8.35(dd，J＝1.5Hz，4.6Hz，2H)，8.19(bs，1H)，7.35～7.31(m，1H)，7.27～7.09(m，6H)，6.82(dd，J＝1.5Hz，4.6Hz，2H)，3.12(t，J＝7.6Hz，2H)，2.80(t，J＝7.6Hz，2H)，2.23(s，3H)，1.91(s，3H)
质谱，m/e：431(M+)，265(基峰)
实施例140
5-[(3-氯苯基)丙酰基氨基]-3-(2，3-二甲基苯基)-4-(4-吡啶基)异噁唑
1H-NMR(CDCl3)δ：8.37(d，J＝6.0Hz，2H)，7.92(bs，1H)，7.22～7.20(m，4H)，7.13(t，J＝7.4Hz，1H)，7.10～7.06(m，2H)，6.81(d，J＝6.0Hz，2H)，3.00(t，J＝7.4Hz，2H)，2.78(t，J＝7.4Hz，2H)，2.24(s，3H)，1.92(s，3H)
质谱，m/e：431(M+)，265(基峰)
实施例141
3-(2，4-二甲基苯基)-5-[(2-甲基苯基)丙酰基氨基]-4-(4-吡啶基)异噁唑
1H-NMR(CDCl3)δ：8.37(d，J＝6.0Hz，2H)，7.82(bs，1H)，7.24(d，J＝8.6Hz，2H)，7.15～7.07(m，5H)，6.81(d，J＝6.0Hz，2H)，3.02(t，J＝7.6Hz，2H)，2.75(t，J＝7.6Hz，2H)，2.30(s，3H)，2.24(s，3H)，1.92(s，3H)
质谱，m/e：411(M+)，105(基峰)
实施例142
3-(2，4-二甲基苯基)-5-[(3-甲基苯基)丙酰基氨基]-4-(4-吡啶基)异噁唑
1H-NMR(CDCl3)δ：8.35(dd，J＝1.7Hz，4.6Hz，2H)，7.84(bs，1H)，7.23(d，J＝9.7Hz，1H)，7.15～7.06(m，6H)，6.78(dd，J＝1.7Hz，4.6Hz，2H)，2.98(t，J＝7.2Hz，2H)，2.76(t，J＝7.2Hz，2H)，2.32(s，3H)，2.23(s，3H)，1.91(s，3H)
质谱，m/e：411(M+)，105(基峰)
实施例143
3-(2，5-二甲基苯基)-5-(苯乙酰基氨基)-4-(4-吡啶基)异噁唑
a)5-氨基-3-(2，5-二甲基苯基)-4-(4-吡啶基)异噁唑
1H-NMR(CDCl3)δ：8.42(dd，J＝1.7Hz，4.4Hz，2H)，7.18～7.08(m，3H)，6.90(dd，J＝1.7Hz，4.4Hz，2H)，4.93(bs，2H)，2.31(s，3H)，2.01(s，3H)
质谱，m/e：266(M+)，77(基峰)
b)3-(2，5-二甲基苯基)-5-(苯乙酰基氨基)-4-(4-吡啶基)异噁唑
1H-NMR(CDCl3)δ：8.35(dd，J＝1.7Hz，4.6Hz，2H)，7.68(bs，1H)，7.43～7.37(m，3H)，7.31～7.30(m，2H)，7.14(d，J＝8.0Hz，1H)，7.08～7.04(m，2H)，6.71(dd，J＝1.7Hz，4.6Hz，2H)，3.80(s，2H)，2.28(s，3H)，1.92(s，3H)
质谱，m/e：383(M+)，91(基峰)
实施例144
5-[(2-氯苯基)乙酰基氨基]-3-(2，5-二甲基苯基)-4-(4-吡啶基)异噁唑
1H-NMR(CDCl3)δ：8.38(d，J＝5.9Hz，2H)，7.66(bs，1H)，7.48～7.45(m，1H)，7.39～7.36(m，1H)，7.33～7.31(m，2H)，7.15(d，J＝8.1Hz，1H)，7.08～7.06(m，2H)，6.83(d，J＝5.9Hz，2H)，3.80(s，2H)，2.28(s，3H)，1.92(s，3H)
质谱，m/e：417(M+)，125(基峰)
实施例145
3-(2，5-二甲基苯基)-5-(3-苯丙酰基氨基)-4-(4-吡啶基)异噁唑
1H-NMR(CDCl3)δ：8.35(dd，J＝1.5Hz，4.6Hz，2H)，7.97(bs，1H)，7.32～7.28(m，2H)，7.24～7.19(m，3H)，7.15(d，J＝7.7Hz，1H)，7.09～7.05(m，2H)，6.79(dd，J＝1.5Hz，4.6Hz，2H)，3.02(t，J＝7.3Hz，2H)，2.78(t，J＝7.3Hz，2H)，2.29(s，3H)，1.94(s，3H)
质谱，m/e：397(M+)，91(基峰)
实施例146
3-(3，4-二甲基苯基)-5-(苯乙酰基氨基)-4-(4-吡啶基)异噁唑
a)5-氨基-3-(3，4-二甲基苯基)-4-(4-吡啶基)异噁唑
1H-NMR(CDCl3)δ：8.52(dd，J＝1.5Hz，4.5Hz，2H)，7.18～7.03(m，5H)，4.83(bs，2H)，2.28(s，3H)，2.23(s，3H)
质谱，m/e：265(M+)，77(基峰)
b)3-(3.4-二甲基苯基)-5-(苯乙酰基氨基)-4-(4-吡啶基)异噁唑
1H-NMR(CDCl3)δ：8.46(dd，J＝1.5Hz，4.6Hz，2H)，7.51(bs，1H)，7.40～7.20(m，6H)，7.07(d，J＝7.7Hz，1H)，6.98(dd，J＝1.5Hz，7.7Hz，1H)，6.90(dd，J＝1.5Hz，4.6Hz，2H)，3.76(s，2H)，2.26(s，3H)，2.20(s，3H)
质谱，m/e：383(M+)，91(基峰)
实施例147
5-[2-(2-氟苯基)乙酰基氨基]-3-(3，4-二甲基苯基)-4-(4-吡啶基)异噁唑
1H-NMR(CDCl3)δ：8.48(dd，J＝1.5Hz，4.6Hz，2H)，7.65(bs，1H)，7.37～7.26(m，3H)，7.21(m，1H)，7.18～7.07(m，3H)，6.98(dd，J＝1.5Hz，4.6Hz，2H)，3.77(s，2H)，2.26(s，3H)，2.21(s，3H)
质谱，m/e：401(M+)，109(基峰)
实施例148
5-[2-(2-氯苯基)乙酰基氨基]-3-(3，4-二甲基苯基)-4-(4-吡啶基)异噁唑
1H-NMR(CDCl3)δ：8.48(d，J＝6.2Hz，2H)，7.45～7.43(m，1H)，7.35～7.29(m，4H)，7.21(bs，1H)，7.07(d，J＝8.1Hz，1H)，7.01～6.99(m，3H)，3.87(s，2H)，2.26(s，3H)，2.21(s，3H)
质谱，m/e：417(M+)，125(基峰)
实施例149
5-[2-(2-氯-4-氟苯基)乙酰基氨基]-3-(3，4-二甲基苯基)-4-(4-吡啶基)异 噁唑
1H-NMR(DMSO-d6)δ：11.05(bs，1H)，8.53(dd，J＝1.5Hz，4.4Hz，2H)，7.46～7.41(m，2H)，7.22～7.15(m，5H)，7.01(dd，J＝1.5Hz，7.7Hz，1H)，3.86(s，2H)，2.25(s，3H)，2.20(s，3H)
质谱，m/e：435(M+)，143(基峰)
实施例150
3-(3，4-二甲基苯基)-5-(3-苯丙酰基氨基)-4-(4-吡啶基)异噁唑
1H-NMR(CDCl3)δ：8.49(dd，J＝1.5Hz，4.6Hz，2H)，7.58(bs，1H)，7.31～7.17(m，6H)，7.08～7.06(m，1H)，7.00(d，J＝1.5Hz，1H)，6.98(dd，J＝1.5Hz，4.6Hz，2H)，3.00(t，J＝7.3Hz，2H)，2.75(t，J＝7.3Hz，2H)，2.26(s，3H)，2.20(s，3H)
质谱，m/e：397(M+)，91(基峰)
实施例151
3-(3，5-二甲基苯基)-5-(苯乙酰基氨基)-4-(4-吡啶基)异噁唑
a)5-氨基-3-(3，5-二甲基苯基)-4-(4-吡啶基)异噁唑
1H-NMR(CDCl3)δ：8.51(dd，J＝1.5Hz，4.6Hz，2H)，7.06～7.04(m，3H)，7.01(s，2H)，4.84(bs，2H)，2.26(s，6H)
质谱，m/e：265(M+)，77(基峰)
b)3-(3，5-二甲基苯基)-5-(苯乙酰基氨基)-4-(4-吡啶基)异噁唑
1H-NMR(CDCl3)δ：8.45(dd，J＝1.7Hz，4.6Hz，2H)，7.55(bs，1H)，7.41～7.26(m，5H)，7.04(s，1H)，6.94(s，2H)，6.89(dd，J＝1.7Hz，4.6Hz，2H)，3.75(s，2H)，2.23(s，6H)
质谱，m/e：383(M+)，91(基峰)
实施例152
5-[(2-氯苯基)乙酰基氨基]-3-(3，5-二甲基苯基)-4-(4-吡啶基)异噁唑
1H-NMR(CDCl3)δ：8.47(dd，J＝1.5Hz，4.2Hz，2H)，7.63(bs，1H)，7.44～7.42(m，1H)，7.33～7.28(m，3H)，7.04(s，1H)，6.98(dd，J＝1.5Hz，4.2Hz，2H)，6.94(s，2H)，3.87(s，2H)，2.23(s，6H)
质谱，m/e：417(M+)，125(基峰)
实施例153
3-(3，5-二甲基苯基)-5-(3-苯丙酰基氨基)-4-(4-吡啶基)异噁唑
1H-NMR(CDCl3)δ：8.46(dd，J＝1.1Hz，4.6Hz，2H)，7.69(bs，1H)，7.31～7.17(m，5H)，7.04(s，1H)，6.96～6.95(m，4H)，3.00(t，J＝7.3Hz，2H)，2.75(t，J＝7.3Hz，2H)，2.23(s，6H)
质谱，m/e：397(M+)，91(基峰)
实施例154
5-[(2-氯苯基)乙酰基氨基]-3-(2，6-二甲基苯基)-4-(4-吡啶基)异噁唑
a)5-氨基-3-(2，6-二甲基苯基)-4-(4-吡啶基)异噁唑
1H-NMR(DMSO-d6)δ：8.28(dd，J＝1.9Hz，4.6Hz，2H)，7.44(bs，2H)，7.28(t，J＝7.9Hz，1H)，7.14(d，J＝7.9Hz，2H)，6.85(dd，J＝1.9Hz，4.6Hz，2H)，2.03(s，6H)
质谱，m/e：265(M+)，77(基峰)
b)5-[(2-氯苯基)乙酰基氨基]-3-(2，6-二甲基苯基)-4-(4-吡啶基)异噁唑
1H-NMR(DMSO-d6)δ：11.30(bs，1H)，8.39(dd，J＝1.7Hz，4.4Hz，2H)，7.46～7.40(m，2H)，7.33～7.29(m，3H)，7.16(d，J＝7.3Hz，2H)，6.99(dd，J＝1.7Hz，4.4Hz，2H)，3.94(s，2H)，2.00(s，6H)
质谱，m/e：417(M+)，125(基峰)
实施例155
5-(苯乙酰基氨基)-4-(4-吡啶基)-3-(3-三氟甲基苯基)异噁唑
a)5-氨基-4-(4-吡啶基)-3-(3-三氟甲基苯基)异噁唑
1H-NMR(CDCl3)δ：8.57(dd，J＝1.5Hz，4.6Hz，2H)，7.79(s，1H)，7.70(d，J＝7.7Hz，1H)，7.56(d，J＝7.7Hz，1H)，7.50(t，J＝7.7Hz，1H)，7.06(dd，J＝1.5Hz，4.6Hz，2H)，4.93(bs，2H)
质谱，m/e：305(M+)，173(基峰)
b)5-(苯乙酰基氨基)-4-(4-吡啶基)-3-(3-三氟甲基苯基)异噁唑
1H-NMR(CDCl3)δ：8.50(dd，J＝1.6Hz，4.5Hz，2H)，7.73～7.63(m，3H)，7.49～7.46(m，2H)，7.41～7.37(m，3H)，7.29～7.27(m，1H)，6.90(dd，J＝1.6Hz，4.5Hz，2H)，3.77(s，2H)
质谱，m/e：423(M+)，91(基峰)
实施例156
5-[(2-氯苯基)乙酰基氨基]-4-(4-吡啶基)-3-(3-三氟甲基苯基)异噁唑
1H-NMR(DMSO-d6)δ：11.17(bs，1H)，8.52(dd，J＝1.6Hz，4.5Hz，2H)，7.88～7.84(m，1H)，7.71～7.64(m，3H)，7.45～7.40(m，1H)，7.38～7.34(m，1H)，7.31～7.26(m，2H)，7，17(dd，J＝1.6Hz，4.5Hz，2H)，3.87(s，2H)
质谱，m/e：457(M+)，125(基峰)
实施例157
5-[(2-氯苯基)乙酰基氨基]-3-(2-氟-3-三氟甲基苯基)-4-(4-吡啶基)异噁 唑
a)5-氨基-3-(2-氟-3-三氟甲基苯基)-4-(4-吡啶基)异噁唑
1H-NMR(CDCl3)δ：8.50(dd，J＝1.5Hz，4.4Hz，2H)，7.71(m，2H)，7.33(t，J＝7.7Hz，1H)，6.97(dd，J＝1.5Hz，4.4Hz，2H)，4.98(bs，2H)
质谱，m/e：323(M+)，63(基峰)
b)5-[(2-氯苯基)乙酰基氨基]-3-(2-氟-3-三氟甲基苯基)-4-(4-吡啶基)异 噁唑
1H-NMR(DMSO-d6)δ：11.31(bs，1H)，8.48(dd，J＝1.5Hz，4.2Hz，2H)，7.98(t，J＝6.9Hz，1H)，7.91(t，J＝7.7Hz，1H)，7.58(t，J＝7.7Hz，1H)，7.46～7.38(m，2H)，7.33～7.28(m，2H)，7.10(dd，J＝1.5Hz，4.2Hz，2H)，3.92(s，2H)
质谱，m/e：475(M+)，125(基峰)
实施例158
3-(2-氟-4-三氟甲基苯基)-5-(苯乙酰基氨基)-4-(4-吡啶基)异噁唑
a)5-氨基-3-(2-氟-4-三氟甲基苯基)-4-(4-吡啶基)异噁唑
1H-NMR(CDCl3)δ：8.48(dd，J＝1.5Hz，4.6Hz，2H)，7.64(t，J＝7.3Hz，1H)，7.50(d，J＝8.0Hz，1H)，7.34(d，J＝9.6Hz，1H)，6.97(dd，J＝1.5Hz，4.6Hz，2H)，5.13(bs，2H)
质谱，m/e：323(M+)，63(基峰)
b)3-(2-氟-4-三氟甲基苯基)-5-(苯乙酰基氨基)-4-(4-吡啶基)异噁唑
1H-NMR(CDCl3)δ：8.45(dd，J＝1.5Hz，4.2Hz，2H)，7.63(t，J＝7.3Hz，1H)，7.54(bs，1H)，7.51(d，J＝9.25Hz，1H)，7.39～7.38(m，3H)，7.32～7.27(m，3H)，6.79(dd，J＝1.5Hz，4.2Hz，2H)，3.78(s，2H)
质谱，m/e：441(M+)，91(基峰)
实施例159
5-[(2-氯苯基)乙酰基氨基]-3-(2-氟-4-三氟甲基苯基)-4-(4-吡啶基)异噁 唑
1H-NMR(DMSO-d6)δ：11.29(bs，1H)，8.49(dd，J＝1.9Hz，4.6Hz，2H)，7.85～7.82(m，2H)，7.77(d，J＝8.0Hz，1H)，7.46～7.38(m，2H)，7.33～7.30(m，2H)，7.12(dd，J＝1.9Hz，4.6Hz，2H)，3.91(s，2H)
质谱，m/e：475(M+)，125(基峰)
实施例160
3-(2-氟-5-三氟甲基苯基)-5-(苯乙酰基氨基)-4-(4-吡啶基)异噁唑
a)5-氨基-3-(2-氟-5-三氟甲基苯基)-4-(4-吡啶基)异噁唑
1H-NMR(CDCl3)δ：8.51(dd，J＝1.5Hz，4.6Hz，2H)，7.85(dd，J＝2.3Hz，6.1Hz，1H)，7.75～7.71(m，1H)，7.18(t，J＝8.8Hz，1H)，6.98(dd，J＝1.5Hz，4.6Hz，2H)，4.97(bs，2H)
质谱，m/e：323(M+)，63(基峰)
b)3-(2-氟-5-三氟甲基苯基)-5-(苯乙酰基氨基)-4-(4-吡啶基)异噁唑
1H-NMR(CDCl3)δ：8.45(dd，J＝1.7Hz，4.6Hz，2H)，7.83(dd，J＝2.3Hz，6，1Hz，1H)，7.75～7.71(m，1H)，7.53(bs，1H)，7.43～7.23(m，5H)，7.15(t，J＝9.3Hz，1H)，6.80(dd，J＝1.7Hz，4.6Hz，2H)，3.78(s，2H)
质谱，m/e：441(M+)，91(基峰)
实施例161
5-[(2-氯苯基)乙酰基氨基]-3-(2-氟-5-三氟甲基苯基)-4-(4-吡啶基)异噁 唑
1H-NMR(CDCl3)δ：8.45(dd，J＝1.5Hz，4.6Hz，2H)，7.83(dd，J＝2.3Hz，5.8Hz，2H)，7.75～7.71(m，1H)，7.46～7.44(m，1H)，7.36～7.28(m，3H)，7.15(t，J＝8.8Hz，1H)，6.90(dd，J＝1.5Hz，4.6Hz，2H)，3.89(s，2H)
质谱，m/e：475(M+)，125(基峰)
实施例162
3-(2-氟-5-三氟甲基苯基)-5-(3-苯丙酰基氨基)-4-(4-吡啶基)异噁唑
1H-NMR(CDCl3)δ：8.40(dd，J＝1.6Hz，4.4Hz，2H)，8.19(bs，1H)，7.82(dd，J＝2.3Hz，6.1Hz，1H)，7.75～7.71(m，1H)，7.32～7.13(m，6H)，6.86(dd，J＝1.6Hz，4.4Hz，2H)，3.01(t，J＝7.3Hz，2H)，2.77(t，J＝7.3Hz，2H)
质谱，m/e：455(M+)，91(基峰)
实施例163
3-(3-氟-5-三氟甲基苯基)-5-(苯乙酰基氨基)-4-(4-吡啶基)异噁唑
a)5-氨基-3-(3-氟-5-三氟甲基苯基)-4-(4-吡啶基)异噁唑
1H-NMR(CDCl3)δ：8.53(dd，J＝1.5Hz，4.4Hz，2H)，7.52(s，1H)，7.38(d，J＝8.0Hz，1H)，7.29(d，J＝8.8Hz，1H)，7.04(dd，J＝1.5Hz，4.4Hz，2H)，5.15(bs，2H)
质谱，m/e：323(M+)，63(基峰)
b)3-(3-氟-5-三氟甲基苯基)-5-(苯乙酰基氨基)-4-(4-吡啶基)异噁唑
1H-NMR(CDCl3)δ：8.51(m，2H)，7.71(bs，1H)，7.47(s，1H)，7.41～7.37(m，4H)，7.26～7.23(m，3H)，6.90(dd，J＝1.5Hz，4.2Hz，2H)，3.75(s，2H)
质谱，m/e：441(M+)，91(基峰)
实施例164
5-[(2-氯苯基)乙酰基氨基]-3-(3-氟-5-三氟甲基苯基)-4-(4-吡啶基)异噁 唑
1H-NMR(CDCl3)δ：8.52(d，J＝5.7Hz，2H)，7.83(bs，1H)，7.48(s，1H)，7.44～7.42(m，1H)，7.38(d，J＝8.0Hz，1H)，7.34～7.28(m，3H)，7.25(d，J＝5.4Hz，1H)，6.99(d，J＝5.7Hz，2H)，3.87(s，2H)
质谱，m/e：475(M+)，125(基峰)
实施例165
3-(3-氟-5-三氟甲基苯基)-5-(3-苯丙酰基氨基)-4-(4-吡啶基)异噁唑
1H-NMR(CDCl3)δ：8.49(dd，J＝1.7Hz，4.5Hz，2H)，7.98(bs，1H)，7.46(s，1H)，7.38(d，J＝8.0Hz，1H)，7.31～7.17(m，6H)，6.95(dd，J＝1.7Hz，4.5Hz，2H)，3.01(q，J＝7.3Hz，2H)，2.76(q，J＝7.3Hz，2H)
质谱，m/e：455(M+)，91(基峰)
实施例166
3-(4-氟-3-三氟甲基苯基)-5-(苯乙酰基氨基)-4-(4-吡啶基)异噁唑
a)5-氨基-3-(4-氟-3-三氟甲基苯基)-4-(4-吡啶基)异噁唑
1H-NMR(CDCl3)δ：8.57(dd，J＝1.5Hz，4.2Hz，2H)，7.79(dd，J＝2.1Hz，6.7Hz，1H)，7.56～7.51(m，1H)，7.19(t，J＝9.2Hz，1H)，7.05(dd，J＝1.5Hz，4.2Hz，2H)，4.92(bs，2H)
质谱，m/e：323(M+，基峰)
b)3-(4-氟-3-三氟甲基苯基)-5-(苯乙酰基氨基)-4-(4-吡啶基)异噁唑
1H-NMR(CDCl3)δ：8.52(dd，J＝1.7Hz，4.4Hz，2H)，7.73(dd，J＝2.1Hz，6.7Hz，1H)，7.54(bs，1H)，7.49～7.44(m，1H)，7.43～7.36(m，3H)，7.28～7.24(m，2H)，7.17(t，J＝9.2Hz，1H)，6.90(dd，J＝1.7Hz，4.4Hz，2H)，3.76(s，2H)
质谱，m/e：441(M+)，91(基峰)
实施例167
5-[(2-氯苯基)乙酰基氨基]-3-(4-氟-3-三氟甲基苯基)-4-(4-吡啶基)异噁 唑
1H-NMR(CDCl3)δ：8.53(dd，J＝1.7Hz，4.4Hz，2H)，7.74(dd，J＝2.1Hz，6.7Hz，1H)，7.69(bs，1H)，7.51～7.42(m，2H)，7.35～7.28(m，3H)，7.17(t，J＝9.2Hz，1H)，6.99(dd，J＝1.7Hz，4.4Hz，2H)，3.87(s，2H)
质谱，m/e：475(M+)，125(基峰)
实施例168
3-(3-氟-5-三氟甲基苯基)-5-(3-苯丙酰基氨基)-4-(4-吡啶基)异噁唑
1H-NMR(CDCl3)δ：8.52(dd，J＝1.6Hz，4.5Hz，2H)，7.76～7.71(m，2H)，7.50～7.44(m，1H)，7.32～7.27(m，2H)，7.25～7.16(m，3H)，6.96(dd，J＝1.6Hz，4.5Hz，2H)，3.01(t，J＝7.3Hz，2H)，2.75(t，J＝7.3Hz，2H)
质谱，m/e：455(M+)，91(基峰)
实施例169
3-(4-氯-3-三氟苯基)-5-(苯乙酰基氨基)-4-(4-吡啶基)异噁唑
a)5-氨基-3-(4-氯-3-三氟苯基)-4-(4-吡啶基)异噁唑
1H-NMR(CDCl3)δ：8.58(dd，J＝1.5Hz，4.5Hz，2H)，7.85(m，1H)，7.47(m，2H)，7.05(dd，J＝1.5Hz，4.5Hz，2H)，4.90(bs，2H)
质谱，m/e：339(M+)，63(基峰)
b)3-(4-氯-3-三氟苯基)-5-(苯乙酰基氨基)-4-(4-吡啶基)异噁唑
1H-NMR(CDCl3)δ：8.53(dd，J＝1.5Hz，4.4Hz，2H)，7.80(d，J＝1.9Hz，1H)，7.51(bs，1H)，7.47(d，J＝8.5Hz，1H)，7.40～7.35(m，4H)，7.27～7.24(m，2H)，6.90(dd，J＝1.5Hz，4.4Hz，2H)，3.76(s，2H)
质谱，m/e：457(M+)，91(基峰)
实施例170
3-(4-氯-3-三氟苯基)-5-[2-(2-氯苯基)乙酰基氨基]-4-(4-吡啶基)异噁唑
1H-NMR(CDCl3)δ：8.54(dd，J＝1.5Hz，4.6Hz，2H)，7.81(d，J＝1.9Hz，1H)，7.60(bs，1H)，7.49～7.39(m，3H)，7.35～7.29(m，3H)，6.99(dd，J＝1.5Hz，4.6Hz，2H)，3.87(s，2H)
质谱，m/e：491(M+)，125(基峰)
实施例171
3-(4-氯-3-三氟苯基)-5-(3-苯丙酰基氨基)-4-(4-吡啶基)异噁唑
1H-NMR(CDCl3)δ：8.53(dd，J＝1.5Hz，4.2Hz，2H)，7.80(d，J＝1.9Hz，1H)，7.75(bs，1H)，7.48～7.37(m，2H)，7.32～7.17(m，5H)，6.96(dd，J＝1.5Hz，4.2Hz，2H)，3.00(t，J＝7.3Hz，2H)，2.75(t，J＝7.3Hz，2H)
质谱，m/e：471(M+)，91(基峰)
实施例172
3-(4-联苯)-5-(苯乙酰基氨基)-4-(4-吡啶基)异噁唑
a)5-氨基-3-(4-联苯)-4-(4-吡啶基)异噁唑
1H-NMR(CDCl3)δ：8.56(dd，J＝1.5Hz，4.4Hz，2H)，7.63～7.58(m，4H)，7.52～7.42(m，4H)，7.39～7.33(m，1H)，7.11(dd，J＝1.5Hz，4.4Hz，2H)，4.82(bs，2H)
质谱，m/e：313(M+)，152(基峰)
b)3-(4-联苯)-5-(苯乙酰基氨基)-4-(4-吡啶基)异噁唑
1H-NMR(CDCl3)δ：8.48(dd，J＝1.7Hz，4.6Hz，2H)，7.61(bs，1H)，7.58～7.56(m，4H)，7.45～7.34(m，9H)，7.28～7.25(m，1H)，6.94(dd，J＝1.7Hz，4.6Hz，2H)，3.77(s，2H)
质谱，m/e：431(M+)，91(基峰)
实施例173
5-[(2-氯苯基)乙酰基氨基)]-3-(4-联苯)-4-(4-吡啶基)异噁唑
1H-NMR(CDCl3)δ：8.50(dd，J＝1.7Hz，4.6Hz，2H)，7.66(bs，1H)，7.57(d，J＝8.1Hz，4H)，7.45～7.41(m，5H)，7.38～7.28(m，4H)，7.04(dd，J＝1.7Hz，4.6Hz，2H)，3.88(s，2H)
质谱，m/e：465(M+)，179(基峰)
实施例174
3-(4-联苯)-5-(3-苯丙酰基氨基)-4-(4-吡啶基)异噁唑
1H-NMR(DMSO-d6)δ：10.84(bs，1H)，8.52(dd，J＝1.5Hz，4.2Hz，2H)，7.75(d，J＝8.5Hz，2H)，7.71(d，J＝7.3Hz，2H)，7.50～7.44(m，4H)，7.39(t，J＝7.3Hz，1H)，7.31～7.27(m，2H)，7.23～7.20(m，3H)，7.12(dd，J＝1.5Hz，4.2Hz，2H)，2.87(t，J＝7.5Hz，2H)，2.68(t，J＝7.5Hz，2H)
质谱，m/e：445(M+)，91(基峰)
实施例175
3-(1-萘基)-5-(苯乙酰基氨基)-4-(4-吡啶基)异噁唑
a)5-氨基-3-(1-萘基)-4-(4-吡啶基)异噁唑
1H-NMR(CDCl3)δ：8.30(dd，J＝1.5Hz，4.6Hz，2H)，7.97～7.92(m，1H)，7.87(d，J＝7.7Hz，1H)，7.83(d，J＝8.5Hz，1H)，7.51～7.44(m，3H)，7.39～7.35(m，1H)，6.83(dd，J＝1.5Hz，4.6Hz，2H)，5.02(bs，2H)
质谱，m/e：287(M+，基峰)
b)3-(1-萘基)-5-(苯乙酰基氨基)-4-(4-吡啶基)异噁唑
1H-NMR(CDCl3)δ：8.22(dd，J＝1.9Hz，4.6Hz，2H)，7.94(d，J＝8.1Hz，1H)，7.86(d，J＝8.1Hz，1H)，7.84(bs，1H)，7.67(d，J＝8.5Hz，1H)，7.49～7.29(m，9H)，6.65(dd，J＝1.9Hz，4.6Hz，2H)，3.82(s，2H)
质谱，m/e：405(M+)，91(基峰)
实施例176
5-[(2-氯苯基)乙酰基氨基]-3-(1-萘基)-4-(4-吡啶基)异噁唑
1H-NMR(CDCl3)δ：8.25(dd，J＝1.5Hz，4.6Hz，2H)，7.94(d，J＝8.1Hz，1H)，7.86(bs，1H)，7.86(d，J＝8.1Hz，1H)，7.70(d，J＝9.2Hz，1H)，7.48～7.30(m，8H)，6.77(dd，J＝1.5Hz，4.6Hz，2H)，3.94(s，2H)
质谱，m/e：439(M+)，125(基峰)
实施例177
3-(1-萘基)-5-(3-苯丙酰基氨基)-4-(4-吡啶基)异噁唑
1H-NMR(CDCl3)δ：8.23(dd，J＝1.5Hz，4.6Hz，2H)，8.05(bs，1H)，7.92(d，J＝8.1Hz，1H)，7.86(d，J＝8.1Hz，1H)，7.72(d，J＝8.1Hz，1H)，7.46(t，J＝6.9Hz，2H)，7.41～7.20(m，8H)，6.73(dd，J＝1.5Hz，4.6Hz，1H)，3.04(t，J＝7.3Hz，2H)，2.81(t，J＝7.3Hz，2H)
质谱，m/e：419(M+)，91(基峰)
实施例178
3-(2-萘基)-5-(苯乙酰基氨基)-4-(4-吡啶基)异噁唑
a)5-氨基-3-(2-萘基)-4-(4-吡啶基)异噁唑
1H-NMR(CDCl3)δ：8.52(dd，J＝1.6Hz，4.5Hz，2H)，7.97(s，1H)，7.87～7.76(m，3H)，7.56～7.44(m，3H)，7.08(dd，J＝1.6Hz，4.5Hz，2H)，4.87(bs，2H)
质谱，m/e：287(M+)，154(基峰)
b)3-(2-萘基)-5-(苯乙酰基氨基)-4-(4-吡啶基)异噁唑
1H-NMR(CDCl3)δ：8.46(dd，J＝1.6Hz，4.3Hz，2H)，7.90～7.72(m，4H)，7.63(bs，1H)，7.55～7.46(m，2H)，7.43～7.34(m，4H)，7.30～7.26(m，2H)，6.92(dd，J＝1.6Hz，4.3Hz，2H)，3.78(s，2H)
质谱，m/e：405(M+)，91(基峰)
实施例179
5-[2-(2-氯苯基)乙酰基氨基]-3-(2-萘基)-4-(4-吡啶基)异噁唑
1H-NMR(CDCl3)δ：8.47(dd，J＝1.6Hz，4.5Hz，2H)，7.90(bs，1H)，7.85～7.73(m，4H)，7.55～7.27(m，7H)，7.02(dd，J＝1.6Hz，4.5Hz，2H)，3.89(s，2H)
质谱，m/e：439(M+)，153(基峰)
实施例180
3-(2-萘基)-5-(3-苯丙酰基氨基)-4-(4-吡啶基)异噁唑
1H-NMR(CDCl3)δ：8.45(dd，J＝1.5Hz，4.6Hz，2H)，7.92(bs，1H)，7.88(s，1H)，7.81(dd，J＝8.2Hz，14.8Hz，2H)，7.73(d，J＝8.2Hz，1H)，7.56～7.46(m，2H)，7.39(dd，J＝1.9Hz，8.5Hz，1H)，7.32～7.17(m，4H)，6.99(dd，J＝1.5Hz，4.6Hz，2H)，3.02(t，J＝7.3Hz，2H)，2.78(t，J＝7.3Hz，2H)
质谱，m/e：419(M+)，91(基峰)
实施例181
3-[2-(5-甲基呋喃基)]-5-苯乙酰基氨基-4-(4-吡啶基)异噁唑
a)5-氨基-3-[2-(5-甲基呋喃基)]-4-(4-吡啶基)异噁唑
1H-NMR(CDCl3)δ：8.61(dd，J＝4.2Hz，5.8Hz，2H)，7.26(dd，J＝1.7Hz，4.2Hz，2H)，6.46(d，J＝3.5Hz，1H)，6.02(dd，J＝3.5Hz，4.2Hz，1H)，4.82～4.72(bs，2H)，2.30(s，3H)
质谱，m/e：241(M+)，118(基峰)
b)3-[2-(5-甲基呋喃基)]-5-苯乙酰基氨基-4-(4-吡啶基)异噁唑
1H-NMR(CDCl3)δ：8.57(dd，J＝4.6Hz，6.2Hz，2H)，7.41～7.31(m，4H)，7.24～7.20(m，2H)，7.10(dd，J＝4.6Hz，6.2Hz，2H)，6.35(d，J＝3.5Hz，1H)，6.01～5.98(m，1H)，3.72(s，2H)，2.28(s，3H)
质谱，m/e：359(M+)，91(基峰)
实施例182
5-[2-(2-氯苯基)乙酰基氨基]-3-[2-(5-甲基呋喃基)]-4-(4-吡啶基)异噁唑
1H-NMR(CDCl3)δ：8.58(dd，J＝4.6Hz，6.2Hz，2H)，7.53～7.50(bs，1H)，7.44～7.40(m，1H)，7.33～7.24(m，3H)，7.17(dd，J＝4.6Hz，6.2Hz，2H)，6.36(d，J＝3.1Hz，1H)，6.02～5.98(m，1H)，3.83(s，2H)，2.28(s，3H)
质谱，m/e：393(M+)，125(基峰)
实施例183
3-[2-(5-甲基呋喃基)]-5-(3-苯丙酰基氨基)-4-(4-吡啶基)异噁唑
1H-NMR(CDCl3)δ：8.58(dd，J＝4.4Hz，6.2Hz，2H)，7.56～7.50(bs，1H)，7.30～7.19(m，5H)，7.15(dd，J＝4.4Hz，6.2Hz，2H)，6.34(d，J＝3.5Hz，1H)，6.01～5.98(m，1H)，2.97(t，J＝7.4Hz，2H)，2.71(t，J＝7.4Hz，2H)，2.28(s，3H)
质谱，m/e：373(M+)，91(基峰)
实施例184
3-(4-氟苯基)-4-[4-(2-氟吡啶基)]-5-(苯乙酰基氨基)异噁唑
a)4-(2-氟吡啶基)乙腈
将1.0g 2-氟-4-甲基吡啶和2.2g叔丁氧基双二甲基氨基甲烷的混合物在180℃下搅拌18小时。冷却反应溶液，之后减压下馏去叔丁氧基双二甲基氨基甲烷，得到褐色油状残余物。在本残余物中加入10mL水和2.5g羟胺-O-磺酸，在室温下搅拌30分钟。冰冷下加入饱和碳酸氢钠水溶液使反应溶液呈碱性，之后用二氯甲烷提取。将二氯甲烷提取液用无水硫酸镁干燥，之后减压下馏去溶剂，得到0.93g为淡黄色晶体的标题化合物(收率：76％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.26(d，J＝5.0Hz，1H)，7.20～7.17(m，1H)，6.97～6.95(m，1H)，3.81(s，2H)
质谱，m/e：136(M+，基峰)
b)5-氨基-3-(4-氟苯基)-4-[4-(2-氟吡啶基)]异噁唑
将0.132g乙醇钠溶解于5mL乙醇中，滴加0.39g2-氟-4-吡啶基乙腈的5mL THF溶液，之后冰冷下搅拌20分钟。然后，在冰冷下滴加0.50g 4-氟-N-羟基-苯甲亚氨酰氯(4-fluorobenzhydroxymoylchloride)的5mL乙醇溶液，之后在室温下搅拌2小时。将反应溶液在减压下馏去溶剂后加入水，滤过收集析出的残余物，水洗后在减压下进行干燥。所得残余物用20g硅胶柱层析(洗脱溶剂，氯仿→氯仿:甲醇＝100:1)进行纯化，得到0.597g为淡褐色晶体的标题化合物(收率：76％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：8.05(d，J＝5.4Hz，1H)，7.43～7.37(m，4H)，7.30～7.24(m，2H)，6.86～6.84(m，1H)，6.78(bs，1H)
质谱，m/e：273(M+)，123(基峰)
c)3-(4-氟苯基)-4-[4-(2-氟吡啶基)]-5-(苯乙酰基氨基)异噁唑
将0.180g咪唑和0.43mL DBU溶解于5mL THF中，在冰冷搅拌下滴加0.24mL苯乙酰氯，之后在室温下搅拌10分钟。然后，滴加0.120g5-氨基-3-(4-氟苯基)-4-[4-(2-氟吡啶基)]异噁唑的4mL THF溶液，之后在室温下搅拌8小时。将反应溶液在减压下馏去溶剂，加入水，用二氯甲烷提取。有机层用无水硫酸镁干燥，之后减压下馏去溶剂。所得残余物用20g硅胶柱层析(洗脱溶剂，氯仿→氯仿:甲醇＝50:1)进行纯化，之后用醚-己烷进行重结晶，得到0.132g为无色晶体的标题化合物(收率：77％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.10(d，J＝5.4Hz，1H)，7.50～7.24(m，8H)，7.10～7.04(m，2H)，6.89(dt，J＝1.5Hz，5.4Hz，1H)，6.57(bs，1H)，3.77(s，2H)
质谱，m/e：391(M+)，91(基峰)
实施例185
5-[2-(2-氯苯基)乙酰基氨基]-3-(4-氟苯基)-4-[4-(2-氟吡啶基)]异噁唑
进行与实施例184相同的操作，合成标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.11(d，J＝5.4Hz，1H)，7.53(bs，1H)，7.47～7.45(m，1H)，7.37～7.30(m，5H)，7.09～7.04(m，2H)，6.85(dt，J＝1.5Hz，5.4Hz，1H)，6.63(bs，1H)，3.87(s，2H)
质谱，m/e：425(M+)，125(基峰)
实施例186
4-[4-(2-溴吡啶基)]-3-(4-氟苯基)-5-(苯乙酰基氨基)异噁唑
a)4-(2-溴吡啶基)乙腈
将1.5g2-溴-4-甲基吡啶和3.0g叔丁氧基双二甲基氨基甲烷的混合物在110℃下搅拌15小时。冷却反应溶液，之后减压下馏去叔丁氧基双二甲基氨基甲烷，得到褐色油状残余物。在本残余物中加入20mL水和2.5g羟胺-O-磺酸，在室温下搅拌1小时。过滤收集反应溶液中析出的晶体，水洗后干燥，得到1.06g为茶褐色晶体的标题化合物(收率：62％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.40(d，J＝5.0Hz，1H)，7.51(dd，J＝0.8Hz，1.5Hz，1H)，7.27～7.24(m，1H)，3.75(s，2H)
质谱，m/e：196(M+)，117(基峰)
b)5-氨基-4-[4-(2-溴吡啶基)]-3-(4-氟苯基)异噁唑
将0.380g乙醇钠溶解于5mL乙醇中，滴加1.0g 2-溴-4-吡啶基乙腈的10mL THF溶液，之后在室温下搅拌30分钟。然后，滴加0.881g4-氟-N-羟基-苯甲亚氨酰氯的5mL乙醇溶液，之后在室温下搅拌5小时。将反应溶液在减压下馏去溶剂后加入饱和氯化铵水溶液，用二氯甲烷进行提取。将二氯甲烷提取液用无水硫酸镁干燥，之后在减压下馏去溶剂。所得残余物用50g硅胶柱层析(洗脱溶剂，氯仿→氯仿:甲醇＝50:1)进行纯化，得到0.77g为红褐色晶体的标题化合物(收率：45％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.26(d，J＝5.0Hz，1H)，7.41～7.38(m，2H)，7.28(d，J＝1.2Hz，1H)，7.11～7.07(m，2H)，6.93(dd，J＝1.5Hz，5.0Hz，1H)，4.91(bs，2H)
质谱，m/e：335(M+)，123(基峰)
c)4-[4-(2-溴吡啶基)]-3-(4-氟苯基)-5-(苯乙酰基氨基)异噁唑
将0.124g咪唑和0.54mL DBU溶解于3mL THF中，在冰冷搅拌下滴加0.23mL苯乙酰氯，之后在室温下搅拌10分钟。然后，滴加0.200g 5-氨基-3-(4-氟苯基)-4-[4-(2-溴吡啶基)]异噁唑的10mL THF溶液，之后在室温下搅拌17小时。将反应溶液在减压下馏去溶剂，加入水，用二氯甲烷进行提取。有机层经无水硫酸镁干燥后在减压下馏去溶剂。所得残余物用10g硅胶柱层析(洗脱溶剂，氯仿→氯仿:甲醇＝100:1)进行纯化，得到0.260g为淡黄色晶体的标题化合物(收率：96％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.24(d，J＝5.0Hz，1H)，7.44～7.26(m，8H)，7.17(bs，1H)，7.10～7.03(m，2H)，6.84(dd，J＝1.5Hz，5.0Hz，1H)，3.76(s，2H)
质谱，m/e：453(M+)，91(基峰)
实施例187
3-(4-氟苯基)-4-[4-(2-甲氧基吡啶基)]-5-(苯乙酰基氨基)异噁唑
a)5-氨基-3-(4-氟苯基)-4-[4-(2-甲氧基吡啶基)]异噁唑
将0.100g 5-氨基-3-(4-氟苯基)-4-[4-(2-氟吡啶基)]异噁唑、3mL甲醇和0.2mL 28％的NaOMe甲醇溶液的混合物在氩气氛下加热回流4.5小时。反应结束后减压馏去反应溶液，将残余物溶解在氯仿中，用饱和氯化铵水溶液清洗。有机层经硫酸镁干燥后减压下馏去溶剂。所得残余物用5g硅胶柱层析(洗脱溶剂，氯仿:甲醇＝50:1)进行纯化，得到0.162g(97％)标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.08(d，J＝5.0Hz，1H)，7.47～7.41(m，2H)，7.11～7.03(m，2H)，6.57(dd，J＝1.5Hz，5.2Hz，1H)，6.54(m，1H)，4.78(bs，2H)，3.92(s，3H)
质谱，m/e：285(M+，基峰)
b)3-(4-氟苯基)-4-[4-(2-甲氧基吡啶基)]-5-(苯乙酰基氨基)异噁唑
将0.050g咪唑和0.22mL DBU溶解于5mL THF中，在冰冷搅拌下滴加0.10mL苯乙酰氯，之后在室温下搅拌10分钟。然后，滴加0.050g 5-氨基-3-(4-氟苯基)-4-[4-(2-甲氧基吡啶基)]异噁唑的5mLTHF溶液，之后在室温下搅拌5小时。将反应溶液在减压下馏去溶剂，加入水，用乙酸乙酯提取。有机层经无水硫酸镁干燥后减压下馏去溶剂。所得残余物用10g硅胶柱层析(洗脱溶剂，氯仿→氯仿:甲醇＝60:1)进行纯化，得到0.132g为无色晶体的标题化合物(收率：61％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.05(d，J＝5.4Hz，1H)，7.40～7.36(m，5H)，7.30～7.26(m，1H)，7.06～7.02(m，2H)，6.45(dd，J＝1.5Hz，5.2Hz，1H)，6.39(bs，1H)，4.78(bs，2H)，3.93(s，3H)，3.77(s，2H)
质谱，m/e：403(M+)，91(基峰)
实施例188
3-(4-氟苯基)-4-[4-(2-甲氧基吡啶基)]-5-[2-(2-氨苯基)乙酰基氨基]异噁 唑
进行与实施例187相同的操作，合成标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.09～8.05(m，1H)，7.45～7.23(m，7H)，7.08～7.02(m，2H)，6.58～6.52(m，1H)，6.47(bs，1H)，3.93(s，3H)，3.88(s，2H)
质谱，m/e：437(M+)，125(基峰)
实施例189
4-[4-(2-氨基吡啶基)]-3-(4-氟苯基)-5-(苯乙酰基氨基)异噁唑
a)2-[1-(2，4-二甲基吡咯基)]-4-甲基吡啶
在5.00g 2-氨基-4-甲基吡啶和5.96g丙酮基丙酮的100mL苯溶液中加入3.20mL乙酸，加热回流12小时。之后，追加2.98g丙酮基丙酮和1.6mL乙酸，再加热回流9小时。然后，向反应液中加入水-甲醇，在室温下搅拌1小时。过滤收集析出的晶体，并在减压下进行干燥，得到6.24g为浅褐色晶体的表题化合物(收率：73％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.44(d，J＝5.1Hz，1H)，7.20～7.00(m，2H)，5.87(s，2H)，2.42(s，3H)，2.11(s，6H)
b)2-[1-(2，5-二甲基吡咯基)]-4-吡啶基乙腈
将3.0g 2-[1-(2，4-二甲基吡咯基)]-4-甲基吡啶和8.3g叔丁氧基双二甲基氨基甲烷的混合物在110℃下搅拌4小时。冷却反应溶液，之后减压下馏去叔丁氧基双二甲基氨基甲烷，得到黑褐色油状残余物。向本残余物中加入10mL水和4.6g羟胺-O-磺酸，在室温下搅拌1小时。在冰冷下加入饱和碳酸氢钠水溶液使反应溶液呈碱性，之后用二氯甲烷提取。二氯甲烷提取液经无水硫酸镁干燥后减压下馏去溶剂。所得残余物用100g硅胶柱层析(洗脱溶剂，氯仿:甲醇＝100:1)进行纯化，得到2.8g为淡黄色晶体的标题化合物(收率：82％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.62(d，J＝5.1Hz，1H)，7.40～7.20(m，2H)，5.91(s，2H)，3.84(s，2H)，2.13(s，6H)
c)5-氨基-3-(4-氟苯基)-4-[4-[1-(2，5-二甲基吡咯基)]吡啶基]]异噁唑
将0.707g乙醇钠溶解于10mL乙醇中，滴加1.1g 2-[1-(2，5-二甲基吡咯基)]-4-吡啶基乙腈的10mL THF溶液，之后在室温下搅拌30分钟。接着，滴加0.900g 4-氟-N-羟基-苯甲亚氨酰氯的10mL乙醇溶液，之后在室温下搅拌2小时。将反应溶液在减压下馏去溶剂，之后加入饱和氯化铵水溶液，用二氯甲烷提取。有机层经无水硫酸镁干燥，并在减压下馏去溶剂。所得残余物用50g硅胶柱层析(洗脱溶剂，氯仿:甲醇＝50:1)进行纯化，得到0.96g为浅茶色晶体的标题化合物(收率：53％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.55(d，J＝5.0Hz，1H)，7.44～7.40(m，2H)，7.12～7.06(m，3H)，6.89(d，J＝1.5Hz，1H)，5.85(s，2H)，4.88(bss，2H)，2.01(s，6H)
质谱，m/e：348(M+，基峰)
d)3-(4-氟苯基)-4-[4-[2-[1-(2，5-二甲基吡咯基)]吡啶基]]-5-(苯乙酰基氨 基)异噁唑
在0.080g咪唑和3mL THF的混合物中加入0.17mL DBU，之后加入0.15mL苯乙酰氯，在室温下搅拌15分钟。向反应溶液中加入0.10g 5-氨基-3-(4-氟苯基)-4-[4-[2-[1-(2，5-二甲基吡咯基)]吡啶基]]异噁唑和0.17mL DBU的5mL THF溶液，在室温下搅拌2小时。向反应溶液中加入水，用二氯甲烷提取，并用饱和NaHCO3水溶液清洗，之后用饱和食盐水清洗，再用无水硫酸镁干燥，减压下馏去溶剂。所得残余物用10g硅胶柱层析(洗脱溶剂，氯仿→氯仿:甲醇＝50:1)进行纯化，之后用醚清洗，得到0.037g标题化合物的晶体(收率：27％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.49(dd，J＝0.8Hz，5.1Hz，1H)，7.39～7.33(m，6H)，7.23～7.21(m，2H)，7.07～7.03(m，2H)，6.93(dd，J＝1.5Hz，5.1Hz，1H)，6.83(bs，1H)，5.86(s，2H)，3.74(s，2H)，2.00(s，6H)
质谱，m/e：466(M+)，91(基峰)
e)4-[4-(2-氨基吡啶基)]-3-(4-氟苯基)-5-(苯乙酰基氨基)异噁唑
室温下将0.032g 3-(4-氟苯基)-4-[4-[2-[1-(2，5-二甲基吡咯基)]吡啶基]]-5-(苯乙酰基氨基)异噁唑、0.058g盐酸羟胺、1mL乙醇和1mL水的混合物在室温下搅拌19小时。将反应溶液冷却后减压下馏去溶剂，加入水，用氯仿提取。氯仿提取液经饱和食盐水清洗后用无水硫酸镁干燥，减压下馏去溶剂。所得残余物用10g硅胶柱层析(洗脱溶剂，氯仿→氯仿:甲醇＝50:1)进行纯化，得到0.011g晶体的标题化合物(收率：41％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.93(d，J＝5.4Hz，1H)，7.42～7.35(m，5H)，7.29～7.26(m，3H)，7.06～7.02(m，2H)，6.20(dd，J＝1.5Hz，5.4Hz，1H)，6.05(bs，1H)，4.39(bs，2H)，3.79(s，2H)
Mass，m/e：388(M+)，91(基峰)
以下，进行与实施例189相同的操作，合成实施例190～193的化合物。
实施例190
4-[4-(2-氨基吡啶基)]-5-[2-(2-氯苯基)乙酰基氨基]-3-(4-氟苯基)异噁唑
1H-NMR(CDCl3)δ：7.93(d，J＝5.4Hz，1H)，7.44～7.40(m，3H)，7.35～7.28(m，3H)，7.26～23(m，1H)，7.07～7.02(m，2H)，6.28(dd，J＝1.5Hz，5.4Hz，1H)，6.21(bs，1H)，4.53(bs，2H)，3.89(s，2H)
质谱，m/e：422(M+)，125(基峰)
实施例191
4-[4-(2-氨基吡啶基)]-5-[2-(2，6-二氯苯基)乙酰基氨基]-3-(4-氟苯基)异 噁唑
1H-NMR(DMSO-d6)δ：11.03(bs，1H)，7.88(d，J＝5.4Hz，1H)，7.49～7.46(m，4H)，7.36～7.28(m，3H)，6.32(dd，J＝1.5Hz，5.4Hz，1H)，6.21(bs，1H)，5.93(bs，2H)，4.04(s，2H)
质谱，m/e：456(M+)，159(基峰)
实施例192
4-[4-(2-氨基吡啶基)]-5-[2-(24-二氯苯基)乙酰基氨基]-3-(4-氟苯基)异 噁唑
1H-NMR(CDCl3)δ：7.96(d，J＝5.4Hz，1H)，7.45～7.41(m，3H)，7.25(bs，3H)，7.05(t，J＝8.9Hz，2H)，6.31(dd，J＝1.5Hz，5.4Hz，1H)，6.22(bs，1H)，4.48(bs，2H)，3.86(s，2H)
质谱，m/e：456(M+)，159(基峰)
实施例193
4-[4-(2-氨基吡啶基)]-3-(4-氟苯基)-5-[2-甲基-2-苯基(乙酰基氨基)]异 噁唑
1H-NMR(CDCl3)δ：7.87(d，J＝5.4Hz，1H)，7.41～7.27(m，8H)，7.04(t，J＝8.9Hz，2H)，6.13(d，J＝5.4Hz，1H)，5.96(bs，1H)，4.50(bs，2H)，3.81～3.74(m，1H)，1.57and1.55(s，3H)
质谱，m/e：402(M+)，105(基峰)
实施例194
4-[4-(2-二甲基氨基吡啶基)]-3-(4-氟苯基)-5-(苯乙酰基氨基)异噁唑
将80mg 4-[4-(2-溴吡啶基)]-3-(4-氟苯基)-5-(苯乙酰基氨基)异噁唑和0.3mL HMPA的混合物在200℃下搅拌50分钟。将反应液在减压下馏去溶剂。所得残余物用薄层色谱法(展开溶剂，氯仿:甲醇＝100:1)进行纯化，得到2mg标题化合物(收率：3％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.05(d，J＝5.7Hz，1H)，7.53～6.93(m，10H)，6.13～6.07(m，2H)，3.77(s，2H)，2.95(s，6H)
质谱，m/e：416(M+)，91(基峰)
实施例195
4-[4-(2-二甲基氨基吡啶基)]-3-(4-氟苯基)-5-[2-甲基-2-苯基(乙酰基氨 基)]异噁唑
进行与实施例194相同的操作，合成标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.01(dd，J＝0.8Hz，5.0Hz，1H)，7.45～7.40(m，2H)，7.37～7.31(m，4H)，7.26～7.22(m，2H)，7.05～7.00(m，2H)，6.06(bs，1H)，6.03(dd，J＝1.2Hz，5.0Hz，1H)，3.79(bs，1H)，2.93(s，6H)，1.54(d，J＝7.3Hz，3H)
质谱，m/e：430(M+)，105(基峰)
实施例196
5-[(2-氯苯基)乙酰基氨基]-3-(4-氟苯基)-4-[4-(2-甲基吡啶基)]异噁唑
a)4-氯甲基-2-甲基吡啶
室温下向2.16g 4-(2-甲基吡啶基)甲醇(参照PCT国际公开WO98/21210小册子)的100mL二氯甲烷溶液中滴加23mL亚硫酰氯，室温下搅拌20小时。将反应液在减压下馏去溶剂，向残余物中加入饱和NaHCO3水溶液，用二氯甲烷提取。二氯甲烷提取液经无水硫酸镁干燥后减压下馏去溶剂，得到2.46g为茶色晶体的标题化合物(收率：100％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.45(d，J＝5.0Hz，1H)，7.31(s，1H)，7.25(d，J＝5.0Hz，1H)，4.74(s，2H)，2.48(s，3H)
质谱，m/e：141(M+，base)
b)4-(2-甲基吡啶基)乙腈
冰冷下向1.7g氰化钠的10mL DMSO溶液中加入2.46g 4-氯甲基-2-甲基吡啶的3mL DMSO溶液，室温下搅拌3小时。向反应液中加入水，用乙酸乙酯提取。将乙酸乙酯提取液水洗，之后用无水硫酸镁干燥，减压下馏去溶剂，得到1.86g为红褐色油状物质的标题化合物(收率：80％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.43(d，J＝5.0Hz，1H)，7.22(s，1H)，7.16(d，J＝5.0Hz，1H)，4.08(s，2H)，2.47(s，3H)
质谱，m/e：132(M+，基峰)
c)5-氨基-3-(4-氟苯基)-4-[4-(2-甲基吡啶基)]异噁唑
向3.3mL 28％的甲醇钠-甲醇溶液中加入15mL甲醇和1.86g4-(2-甲基吡啶基)乙腈的15mL THF溶液，室温下搅拌30分钟。之后，加入2.9g 4-氟-N-羟基-苯甲亚氨酰氯的15mL甲醇溶液，室温下搅拌30分钟。将反应液在减压下馏去溶剂，向残余物中加入水，用氯仿:甲醇＝1:1的混合溶剂提取。有机层经无水硫酸镁干燥后减压下馏去溶剂。所得残余物用100g硅胶柱层析(洗脱溶剂，氯仿:甲醇＝100:1→20:1)进行纯化，得到0.955g为红褐色晶体的标题化合物(收率：25％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.41(d，J＝5.2Hz，1H)，7.32(dd，J＝5.4HZ，8.6Hz，2H)，7.05(t，J＝8.6Hz，2H)，6.93(bs，1H)，6.83(dd，J＝1.5Hz，5.2Hz，1H)，4.80(bs，2H)，2.50(s，3H)
质谱，m/e：269(M+，基峰)
d)5-[(2-氯苯基)乙酰基氨基]-3-(4-氟苯基)-4-[4-(2-甲基吡啶基)]异噁唑
向0.21g 2-氯苯基乙酸的5mL THF溶液中加入0.2g CDI，室温下搅拌1小时。然后，加入0.1g 5-氨基-3-(4-氟苯基)-4-[4-(2-甲基吡啶基)]异噁唑的10mL THF溶液和0.4mL DBU，搅拌12小时。将反应液在减压下馏去溶剂，向残余物中加入水，用乙酸乙酯进行提取。乙酸乙酯提取液经无水硫酸镁干燥后减压下馏去溶剂。所得残余物用15g硅胶柱层析(洗脱溶剂，氯仿:甲醇＝100:1)进行纯化，得到0.12g为无色晶体的标题化合物(收率：77％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.38(d，J＝5.2Hz，1H)，7.55(bs，1H)，7.44～7.42(m，1H)，7.38～7.28(m，5H)，7.04(t，J＝8.4Hz，2H)，6.87(s，1H)，6.77(dd，J＝1.1Hz，5.2Hz，1H)，3.87(s，2H)，2.47(s，3H)
质谱，m/e：421(M+)，125(基峰)
实施例197
3-(4-氟苯基)-4-[4-(2-甲基吡啶基)]-5-(3-苯丙酰基氨基)异噁唑
进行与实施例196相同的操作，合成标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.38(d，J＝5.0Hz，1H)，7.66(bs，1H)，7.35(dd，J＝5.3Hz，8.6Hz，2H)，7.29～7.16(m，5H)，7.03(t，J＝8.6Hz，2H)，6.86(s，1H)，6.78(d，J＝5.0Hz，1H)，3.00(t，J＝7.3Hz，2H)，2.75(t，J＝7.3Hz，2H)，2.46(s，3H)
质谱，m/e：401(M+)，91(基峰)
实施例198
4-[4-(2，6-二甲基吡啶基)]-3-(4-氟苯基)-5-苯乙酰基氨基异噁唑
a)4-氯甲基-2，6-二甲基吡啶
室温下向1.0g 4-(2，6-二甲基吡啶基)甲醇(参照PCT国际公开WO98/21210小册子)的45mL二氯甲烷溶液中滴加亚硫酰氯，搅拌21小时。将反应液在减压下馏去溶剂，加入饱和NaHCO3水溶液，用二氯甲烷提取。有机层经无水硫酸镁干燥后减压下馏去溶剂，得到1.0g为黄色油状物质的标题化合物(收率：88％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：6.95(s，2H)，4.43(s，2H)，2.50(s，6H)
质谱，m/e：155(M+，基峰)
b)4-(26-二甲基吡啶基)乙腈
冰冷下向0.63g氰化钠的4mL DMSO溶液中加入1.00g 4-氯甲基-2，6-二甲基吡啶的1mL DMSO溶液，室温下搅拌2小时。向反应液中加入水，用乙酸乙酯提取。将乙酸乙酯提取液水洗，之后用无水硫酸镁干燥，减压下馏去溶剂，得到0.86g为红褐色油状物质的标题化合物(收率：92％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.01(s，2H)，4.02(s，2H)，2.49(s，6H)
质谱，m/e：146(M+，基峰)
c)5-氨基-4-[4-(2，6-二甲基吡啶基)]-3-(4-氟苯基)异噁唑
向1.4mL 28％的甲醇钠-甲醇溶液中加入0.86g 4-(2，6-二甲基吡啶基)乙腈的7mL THF溶液，室温下搅拌20分钟。然后，加入1.23g4-氟-N-羟基-苯甲亚氨酰氯的7mL甲醇溶液，室温下搅拌13小时。将反应液在减压下馏去溶剂，向残余物中加入水，用氯仿提取。有机层经无水硫酸镁干燥后减压下馏去溶剂。所得残余物用80g硅胶柱层析(洗脱溶剂，氯仿:甲醇＝100:1→40:1)进行纯化，得到0.425g为红褐色晶体的标题化合物(收率：25％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.41(dd，J＝5.4Hz，8.4Hz，2H)，7.04(t，J＝8.4Hz，2H)，6.72(s，2H)，4.78(bs，2H)，2.45(s，6H)
质谱，m/e：283(M+，基峰)
d)4-[4-(2，6-二甲基吡啶基)]-3-(4-氟苯基)-5-苯乙酰基氨基异噁唑
冰冷下向90mg咪唑和0.4mL DBU的8mL THF溶液中加入0.16mL苯乙酰氯，室温下搅拌1小时。然后，加入0.1g 5-氨基-4-[4-(2，6-二甲基吡啶基)]-3-(4-氟苯基)异噁唑的8mL THF溶液，搅拌3天。将反应液在减压下馏去溶剂，向所得残余物中加入水，用乙酸乙酯提取。乙酸乙酯提取液经无水硫酸镁干燥后减压下馏去溶剂。所得残余物用15g硅胶柱层析(洗脱溶剂，氯仿:甲醇＝100:1)进行纯化，之后用薄层色谱法(展开溶剂，氯仿:甲醇＝100:1)进行纯化，得到53mg为黄色晶体的标题化合物(收率：37％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.38～7.23(m，8H)，7.03(t，J＝8.4Hz，2H)，6.56(s，2H)，3.76(s，2H)，2.42(s，6H)
质谱，m/e：401(M+)，91(基峰)
以下，进行与实施例198相同的操作，合成实施例199～200的化合物。
实施例199
5-[(2-氯苯基)乙酰基氨基]-4-[4-(2，6-二甲基吡啶基)]-3-(4-氟苯基)异噁 唑
1H-NMR(DMSO-d6)δ：11.02(bs，1H)，7.45～7.42(m，3H)，7.39～7.36(s，1H)，7.33～7.27(m，4H)，6.82(s，2H)，3.86(s，2H)，2.35(s，6H)
质谱，m/e：435(M+)，125(基峰)
实施例200
4-[4-(2，6-二甲基吡啶基)]-3-(4-氟苯基)-5-(3-苯丙酰基氨基)异噁唑
1H-NMR(CDCl3)δ：7.40(bs，1H)，7.37(dd，J＝5.3Hz，8.8Hz，2H)，7.29～7.27(m，2H)，7.22～7.16(m，3H)，7.03(t，J＝8.8Hz，2H)，6.69(s，2H)，3.00(t，J＝7.3Hz，2H)，2.76(m，2H)，2.46(s，6H)
质谱，m/e：415(M+)，91(基峰)
制剂例1
片剂：
Figure A200780023394D00851
将活性成分粉碎至70μm以下的粒度，向其中加入淀粉、乳糖和羧甲基纤维素钙，充分混合。向上述混合粉末中加入10％的淀粉浆，搅拌混合，制粒。干燥后进行整粒，使粒径达到1000μm左右，向其中混合滑石粉和硬脂酸镁，进行压片。

Claims (16)

1.式(I)所示的异噁唑衍生物或其制药学上可接受的盐：
Figure A200780023394C00021
式中，R1和R2分别独立表示氢原子、卤原子、低级烷基、低级烷氧基、氨基、低级烷基氨基、二低级烷基氨基、苯基低级烷基氨基、酰基氨基、低级烷硫基或低级烷基亚硫酰基；
R3表示萘基、根据情况可被低级烷基取代的杂芳基或下述式(A)
Figure A200780023394C00022
的基团；其中，X1、X2和X3分别独立表示氢原子、卤原子、低级烷基、低级卤代烷基、低级烷氧基、低级卤代烷氧基、羟基、低级烷酰基、低级卤代烷酰基或苯基，或者X1和X2一起表示低级亚烷基二氧基；
R4表示氢原子或低级烷基；
R5表示根据情况可被选自卤原子、低级烷基、低级卤代烷基、低级烷氧基、羟基、低级烷酰基、低级卤代烷酰基、低级烷基硫羰基、低级卤代烷基硫羰基、氨基、低级烷基氨基、二低级烷基氨基和硝基的1～3个取代基取代的苯基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基或异噁唑基；
Y表示-(CH2)n-、-CO-、-CH(CH3)-、-C(CH3)2-、-O-、-NH-或其中n表示1～3的整数；
其中，当R1和R2两方表示氢原子、而且R3表示式(A)的基团且X1、X2和X3中的两个表示氢原子时，X1、X2和X3中剩余的一个表示除氢原子和卤原子以外的基团。
2.权利要求1的异噁唑衍生物或其制药学上可接受的盐，其中R1和R2分别独立表示氢原子、氨基、低级烷基氨基或二低级烷基氨基。
3.权利要求1或2的异噁唑衍生物或其制药学上可接受的盐，其中R3表示下述式(A)的基团：
Figure A200780023394C00031
4.权利要求3的异噁唑衍生物或其制药学上可接受的盐，其中X1、X2和X3分别独立表示氢原子、卤原子、低级烷基或低级烷氧基。
5.权利要求1～4中任一项的异噁唑衍生物或其制药学上可接受的盐，其中R4表示氢原子。
6.权利要求1～5中任一项的异噁唑衍生物或其制药学上可接受的盐，其中R5表示根据情况可被选自卤原子、低级烷基、低级卤代烷基、低级烷氧基、羟基、低级烷酰基、低级卤代烷酰基、低级烷基硫羰基、低级卤代烷基硫羰基、氨基、低级烷基氨基、二低级烷基氨基和硝基的1～3个取代基取代的苯基。
7.权利要求6的异噁唑衍生物或其制药学上可接受的盐，其中R5表示根据情况可被选自卤原子和低级烷基的1或2个取代基取代的苯基。
8.权利要求7的异噁唑衍生物或其制药学上可接受的盐，其中R5表示苯基、2-卤苯基、2，6-二卤苯基、2-低级烷基苯基、3-低级烷基苯基或2，5-二低级烷基苯基。
9.权利要求1～8中任一项的异噁唑衍生物或其制药学上可接受的盐，其中Y表示-CH2-或-CH2CH2-。
10.异噁唑衍生物或其制药学上可接受的盐，其选自：
1)3-(3-甲基苯基)-5-(3-苯丙酰基氨基)-4-(4-吡啶基)异噁唑、
2)3-(3-甲基苯基)-5-[(2-甲基苯基)丙酰基氨基]-4-(4-吡啶基)异噁唑、
3)5-[(3-氯苯基)丙酰基氨基]-3-(2-氟-5-甲基苯基)-4-(4-吡啶基)异噁唑、
4)3-(4-氟-3-甲基苯基)-5-(苯乙酰基氨基)-4-(4-吡啶基)异噁唑、
5)5-[(2-氯苯基)乙酰基氨基]-3-(4-氟-3-甲基苯基)-4-(4-吡啶基)异噁唑、和
6)3-(4-氟-3-甲基苯基)-5-(3-苯丙酰基氨基)-4-(4-吡啶基)异噁唑。
11.p38MAP激酶抑制剂，其特征在于：含有权利要求1～10中任一项的异噁唑衍生物或其制药学上可接受的盐作为有效成分。
12.药物，该药物含有权利要求1～10中任一项的异噁唑衍生物或其制药学上可接受的盐。
13.药物组合物，其中同时含有有效量的权利要求1～10中任一项的异噁唑衍生物或其制药学上可接受的盐和无毒性的添加剂而形成。
14.肿瘤坏死因子-α相关疾病、白介素-1相关疾病、白介素-6相关疾病、白介素-8相关疾病或环加氧酶-II相关疾病的处置剂，其特征在于：含有权利要求1～10中任一项的异噁唑衍生物或其制药学上可接受的盐作为有效成分。
15.权利要求14的处置剂，其中肿瘤坏死因子-α相关疾病、白介素-1相关疾病、白介素-6相关疾病、白介素-8相关疾病或环加氧酶-II相关疾病为急性炎症、慢性炎症、类风湿性关节炎、变形性膝关节炎、痛风、炎症性肠疾病、克隆病、溃疡性大肠炎、胃炎、大肠息肉、大肠癌、结肠癌、哮喘、支气管炎、支气管哮喘、过敏性鼻炎、ARDS、慢性阻塞性肺疾患、肺纤维变性、淤血性心脏病、缺血性心脏病、心肌梗塞、动脉硬化、高血压、心绞痛、阿尔茨海默病、再灌流损伤、血管炎、脑血管障碍、髓膜炎、多发性大脑硬化症、骨质疏松症、骨硬化症、白塞病、骨转移、多发性骨髓肿、急性感染症、内毒素休克、败血症、毒素性休克综合征、结核、DIC、干癣、特异反应性皮炎、肝硬化、肾纤维症、恶病质、AIDS、恶性肿瘤、自身免疫疾病、糖尿病、巨大淋巴结增生症、血管系膜细胞增殖性肾炎、子宫内膜症或早产。
16.肿瘤坏死因子-α相关疾病、白介素-1相关疾病、白介素-6相关疾病、白介素-8相关疾病或环加氧酶-II相关疾病的处置方法，其特征在于：对需要处置的患者给予权利要求1～10中任一项的异噁唑衍生物或其制药学上可接受的盐。
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