CN101472614A - 放射性标记方法 - Google Patents

放射性标记方法 Download PDF

Info

Publication number
CN101472614A
CN101472614A CNA2007800231076A CN200780023107A CN101472614A CN 101472614 A CN101472614 A CN 101472614A CN A2007800231076 A CNA2007800231076 A CN A2007800231076A CN 200780023107 A CN200780023107 A CN 200780023107A CN 101472614 A CN101472614 A CN 101472614A
Authority
CN
China
Prior art keywords
formula
chemical compound
peptide
carrier
animal body
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CNA2007800231076A
Other languages
English (en)
Inventor
M·E·格拉泽
E·阿斯塔德
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Hammersmith Imanet Ltd
GE Healthcare AS
Original Assignee
Amersham Health AS
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Amersham Health AS filed Critical Amersham Health AS
Publication of CN101472614A publication Critical patent/CN101472614A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
    • A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
    • A61K51/04—Organic compounds
    • A61K51/041—Heterocyclic compounds
    • A61K51/044—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine, rifamycins
    • A61K51/0453—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine, rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K1/00—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length
    • C07K1/107—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length by chemical modification of precursor peptides
    • C07K1/1072—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length by chemical modification of precursor peptides by covalent attachment of residues or functional groups
    • C07K1/1077—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length by chemical modification of precursor peptides by covalent attachment of residues or functional groups by covalent attachment of residues other than amino acids or peptide residues, e.g. sugars, polyols, fatty acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
    • A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
    • A61K51/04—Organic compounds
    • A61K51/08—Peptides, e.g. proteins, carriers being peptides, polyamino acids, proteins
    • A61K51/088—Peptides, e.g. proteins, carriers being peptides, polyamino acids, proteins conjugates with carriers being peptides, polyamino acids or proteins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B59/00—Introduction of isotopes of elements into organic compounds ; Labelled organic compounds per se
    • C07B59/008—Peptides; Proteins
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C17/00—Preparation of halogenated hydrocarbons
    • C07C17/093—Preparation of halogenated hydrocarbons by replacement by halogens
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/63—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by introduction of halogen; by substitution of halogen atoms by other halogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/08—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K1/00—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length
    • C07K1/13—Labelling of peptides

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Optics & Photonics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Abstract

本发明涉及放射性诊断和放射性治疗的试剂，包括用放射性核素标记的生物活性载体。本发明还涉及对载体例如肽进行标记的方法和试剂，包括在Cu(I)催化剂的存在下，式(I)的化合物与式(II)的化合物的反应。或者，式(III)的化合物与式(IV)的化合物的反应。所得的标记结合物可用作诊断剂，例如，用作放射性药物，更特别地，用于正电子发射断层扫描(PET)或单光子发射计算机断层扫描(SPECT)或用于放射性治疗中。

Description

放射性标记方法
本发明涉及放射性诊断和放射性治疗的试剂，包括用放射性核素标记的生物活性载体。本发明还涉及对载体例如肽进行标记的方法和试剂。所得的标记结合物可用作诊断试剂，例如，用作放射性药物，更特别地，用于正电子发射断层扫描(PET，Positron EmissionTomography)或单光子发射计算机断层扫描(SPECT，Single PhotonEmission Computed Tomography)或用于放射性治疗中。
用来诊断成像的放射性标记的生物活性肽的应用在核医学中正变得日益重要。生物活性分子，其与特定细胞种类选择性地相互作用，可用于向靶组织传递放射性。例如，在向肿瘤、梗塞和感染组织传送放射性核素以进行诊断成像和放射性治疗方面，放射性标记的肽具有重要的潜能。半衰期约为110分钟的18F是多种受体成像研究所选择的正电子发射核素。因此，由于18F标记的生物活性肽在PET中的效用，所以它在定量检测和表征多种疾病方面具有重要的临床潜能。其它有效的放射性核素包括11C，放射性碘例如125I、123I、124I、131I和99mTc。
迄今为止，快速并且普遍适用的肽和生物分子标记方法的缺乏已经阻碍了肽和生物分子作为诊断试剂的应用。例如，几乎所有现在正使用的用18F标记肽和蛋白质的方法都利用了氟标记的合成子(synthon)的活性酯。由于肽和蛋白质可能含有多个能够与活性酯反应的官能基团，所以这些当前使用的方法不是位点特异性的。例如，含有三个赖氨酸残基的肽具有三个全部对标记的合成子具有相等反应性的胺官能团。因此，仍然存在对标记试剂例如18F标记的辅基(prosthetic groups)和方法的需要，所述标记试剂和方法允许在温和的条件下快速、化学选择性地将标记例如放射性核素，如18F，特别引入到肽中，从而得到高放射化学产率和纯度的标记的产品。另外，需要这种顺从于自动化操作以便在临床环境(clinical setting)中便于制备诊断剂的方法。
本发明提供了一种标记载体的方法，该方法包括，在Cu(I)催化剂存在的情况下，使式(I)的化合物与式(II)的化合物反应：
R＊-L2-C≡N+-O-       (II)
或者，
使式(III)的化合物与式(IV)的化合物反应
其中，L1、L2、L3和L4每一个都是连接基团；
R*是包括放射性核素的报告基团部分；
以便分别得到式(V)或(VI)的结合物：
Figure A200780023107D00083
其中，L1、L2、L3、L4和R*的定义同上。
连接基团L1、L2、L3和L4每一个独立地为C1-60的烃基，合适地为C1-30的烃基，任选地包括1-30个杂原子，合适地包括1-10个杂原子例如氧或氮。合适的连接基团包括烷基、烯基(alkenyl)、炔基链、芳香族、聚芳香族和杂芳香族环，其中任一种可以任选地用例如一个或多个醚、硫醚、磺酰胺或酰胺官能团、以及含有乙二醇、氨基酸或碳水化合物亚基(carbohydrate subunits)的单体和聚合物取代。
术语“烃基”的意思是由碳和氢构成的有机取代基，这样的基团可以包括饱和、不饱和或芳香族的部分。
可以选择连接基团L1、L2、L3和L4以便提供良好的体内药物代谢动力学，例如所得的式(V)或(VI)化合物的有利的排泄特征。使用具有不同亲油性和/或电荷的连接基团能够显著改变肽的体内药物代谢动力学以适应诊断需要。例如，当希望式(V)或(VI)的化合物通过肾排泄从体内清除时，使用亲水连接子，当希望通过肝胆排泄从体内清除时，使用疏水连接子。已经发现，含有聚乙二醇部分的连接子减缓了血液清除率，这在某些情况下是所期望的。
R*是含有放射性核素例如正电子发射放射性核素的报告基团部分。用于这一目的的合适的正电子发射放射性核素包括11C、18F、75Br、76Br、124I、82Rb、68Ga、64Cu和62Cu，其中优选11C和18F。其他有用的放射性核素包括123I、125I、131I、211At、99mTc和111In。金属放射性核素通过本领域技术人员已知的方法例如经过直接合并被合适地结合到螯合剂中。金属报告基团的螯合优选在式(I)或式(IV)的化合物与式(II)或式(III)的化合物反应之前实行，以便避免Cu(I)催化剂的螯合。
在R*中含有的合适的螯合剂包括式X的那些
其中：
每个R1A、R2A、R3A和R4A独立地为RA基团；
每个RA基团独立地为H或C1-10烷基、C3-10烷基芳基、C2-10烷氧基烷基、C1-10羟烷基、C1-10烷基胺、C1-10氟烷基、或2个或更多RA基团和它们连接的原子一起形成碳环、杂环、饱和或不饱和的环，
或者R*可以含有式(i)、(ii)、(iii)、(iv)给出的螯合剂
Figure A200780023107D00101
螯合剂的优选实例通过式(v)表示。
在室温下，在接近中性pH的含水条件下，可以对含有式X的螯合剂的式(II)或(IV)的化合物进行放射性标记，以得到良好的放射化学纯度(RCP，radiochemical purity)。
在式(I)和(III)中以及在本发明的其它方面，除非另外特别的声明，用于标记的合适的载体为肽，肽可以包括生长素抑制素(somatostatin)类似物，例如奥曲肽(octreotide)、韩蛙皮素(bombesin)、血管活性肠肽(vasoactive intestinal peptide)、趋化性肽(chemotactic peptide)类似物、α-促黑素细胞激素(α-melanocyte stimulating hormone)、神经加压素(neurotensin)、Arg-Gly-Asp肽、人前胰岛素连接肽(human pro-insulinconnecting peptide)、胰岛素(insulin)、内皮缩血管肽(endothelin)、血管紧张肽(angiotensin)、缓激肽(bradykinin)、内皮抑素(endostatin)、血管抑素(angiostatin)、谷胱甘肽(glutathione)、降血钙素(calcitonin)、爪蟾抗菌肽(Magainin)I和II、黄体生成素释放激素(luteinizing hormonereleasing hormone)、促胃液素(gastrins)、胆囊收缩素(cholecystochinin)、P物质、血管加压素(vasopressin)、甲酰-正亮氨酰-亮氨酰-苯丙氨酰-正亮氨酰-酪氨酰-赖氨酸、膜联蛋白(Annexin)V类似物、血管活性蛋白-1(VAP-1，Vasoactive Protein-1)肽和半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶(caspase)肽底物。用于标记的优选的肽是Arg-Gly-Asp肽及其类似物，例如在WO 01/77415和WO 03/006491中描述的那些，优选含有下面的片段的肽
更优选式(A)的肽：
Figure A200780023107D00112
其中X7是-NH2或
Figure A200780023107D00121
其中a是1至10的整数，优选a为1。
如技术人员所了解，本发明的方法也可以用于其它生物分子例如蛋白质、激素、聚糖、低聚核苷酸和抗体片段、细胞、细菌、病毒，以及小的类药分子的放射性标记，以提供各种诊断剂。在式(I)和式(III)中以及在本发明的其它方面，除非另外特别声明，用于放射性标记的特别合适的载体为肽、蛋白质、激素、细胞、细菌、病毒以及小的类药分子。
式(I)的化合物与式(II)的化合物的反应或式(III)的化合物与式(IV)的化合物的反应可以在合适的溶剂中例如乙腈、C1-4烷基醇、二甲基酰胺、四氢呋喃或二甲基亚砜、或者它们任何的含水混合物、或者在水中进行，并且在5-100℃的非极端温度下，优选在室温下进行。Cu(I)催化剂以足够反应进行的量存在，典型地为催化量或过量，例如相对于式(I)或式(III)的化合物的0.02-1.5摩尔当量。
合适的Cu(I)催化剂包括Cu(I)盐，例如CuI、CuOTf.C6H6或[Cu(NCCH3)4][PF6]，但是，有利地，在还原剂例如抗坏血酸或其盐例如抗坏血酸钠、氢醌、醌、金属铜、谷胱甘肽、半胱氨酸、Fe2+或Co2+存在的情况下，可以使用Cu(II)盐例如硫酸铜(II)。Cu(I)还固有地存在于元素铜粒子的表面，因此元素铜，例如粉末或颗粒形式的元素铜，也可以用作催化剂。已经发现，使用具有可控粒径的Cu(I)催化剂，特别是元素铜，会导致放射化学产率得到惊人的提高。因此，在本发明的一个方面，Cu(I)催化剂，特别是元素铜，具有0.001至1mm范围内的粒径，优选0.1mm至0.7mm，更优选地，约0.4mm。
本发明提供了一种更具有化学选择性的放射性标记方法，其中在肽或载体前体的合成过程中，预先选择标记引入的确切位置。在载体中的预定位置发生的连接反应(ligation reaction)给出了唯一可能的产品。因此该方法是化学选择性的，并且认为其能广泛应用于各种肽、生物分子和低分子量药物。另外，炔官能团在大多数反应条件下是稳定的，并且与大多数常见的肽官能团不反应，因此减少了标记合成过程中所需要的保护和去保护步骤。而且，在标记反应过程中形成的异噁唑环不水解，并在氧化和还原时都非常稳定，这意味着该标记的载体具有高的体内稳定性。在大小和极性上，异噁唑环与酰胺也是相匹配的，以便标记的肽或蛋白质是其天然对应物(counterparts)的良好仿造物(mimics)。
其中载体为肽或蛋白质的式(I)和(III)化合物可以通过肽合成的标准方法制备，例如，固相肽合成，例如，在Atherton，E.和Sheppard，R.C.；＂Solid Phase Synthesis(固相合成)＂；IRL Press：Oxford，1989中所描述的。向式(I)或(III)化合物中掺入炔或腈氧化物基团可以通过肽的N或C-末端的反应或与肽序列中含有的一些其它官能团的反应来实现，其的修饰不影响载体的结合特性。优选地，将炔基团引入到式(I)的化合物中，这是通过以下实现的：形成稳定的酰胺键，例如通过肽胺官能与活性酸反应或者备选地肽酸官能与胺官能反应而形成的，并且在肽合成期间或肽合成之后被引入。可用于向式(I)的化合物中引入炔基团的合适的中间体包括：
Figure A200780023107D00131
由于腈氧化物基团的不稳定性，所以这些最适合地，例如从相应醛或掩蔽的腈氧化物比如环状亚硫酸酯，原位引入到式(III)的化合物中。
Figure A200780023107D00141
在另一方面，本发明提供了新的辅基，其可用于，例如通过以上所述的方法，标记载体例如肽和蛋白质。因此，提供了式(II)的化合物：
R＊-L2-C≡N+-O-               (II)
其中L2是如上定义的连接基团，R*是如上定义的报告基团部分。在本发明的这个方面的一个实施方式中，R*是18F，使得辅基是式(IIa)：
18F-L2-C≡N+-O-               (IIa)
其中L2是如上定义的连接基团。
在本发明的一个方面，提供式(II)的化合物，其中R*是18F，L2是苯基；这种化合物根据以下方案是容易制备的：
Figure A200780023107D00142
其中化合物1可以通过Haka等；J.Label.Compds.Radiopharm.27，823-833(1989)的方法制备。
在本发明方法中可以使用的优选的式(IV)的化合物包括：
Figure A200780023107D00151
另一方面，本发明提供了式(III)的化合物：
Figure A200780023107D00152
其中L3是如上定义的连接基团，载体如上定义。合适地，在本发明的这个方面中，载体是肽或蛋白质。一组式(III)的组合物是以下那些，其中载体为Arg-Gly-Asp肽或其类似物，例如WO 01/77415和WO 03/006491中所描述的那些，优选地含有如下片段的肽
更优选地，式(A)的肽：
Figure A200780023107D00154
其中X7是-NH2或
Figure A200780023107D00161
其中a是1至10的整数，优选a为1。所述式(III)的化合物可以用做制备如下所述式(VI)的标记的载体的前体。
在另一个方面中，本发明提供了如上定义的式(V)和(VI)的标记的载体。优选的式(V)和(VI)的化合物是以下那些，其中载体为Arg-Gly-Asp肽或其类似物，如在WO 01/77415和W O03/006491中所描述的那些，优选地含有如下片段的肽
Figure A200780023107D00162
更优选地，式(A)的肽：
Figure A200780023107D00163
其中X7是-NH2或
Figure A200780023107D00164
其中a是1至10的整数，优选a为1。式(V)和(VI)的这种化合物可以用于与癌症有关的病症如血管生成的体内成像。
其中R*是18F的式(II)的化合物可以通过醛或掩蔽的腈氧化物例如环状亚硫酸酯的亲电子或亲核的[18F]氟化制备，例如：
Figure A200780023107D00171
其中，LG是如下所述的离去基团，L2是如对式(II)化合物所定义的。
用于制备式(II)的化合物的合适的放射氟化方法包括在相转移试剂例如环聚醚例如18-冠-6和Kryptofix 2.2.2.存在的情况下，使掺入离去基团(例如烷基或芳基磺酸根，例如甲磺酸根、三氟甲基磺酸根或甲苯磺酸根；硝基或三烷基季铵盐)的醛或掩蔽的腈氧化物前体与[18F]氟化物反应。该反应可以在本领域已知的标准条件下(例如M.J.Welch和C.S.Redvanly的＂Handbook of Radiopharmaceuticals(放射性药物手册)＂，Wiley出版)，在溶液相中(使用质子惰性溶剂例如乙腈作为溶剂)进行，或者使用WO 03/002157中所描述的方法，使用固体载体以便于式(II)化合物的纯化。
式(IV)化合物可以通过与合成式(II)的化合物所描述的那些类似的方法由合适的乙炔前体制备。
式(II)和(IV)的化合物，可以通过本领域已知方法，例如Jurisson等[Chem.Rev.，99，2205-2218(1999)]，WO 91/01144，和US 4885363中描述的方法制备，其中R*包括如上所述的螯合剂，与金属放射性核素螯合或适于这种螯合作用。
本发明还提供了一种放射性药物组合物，包括有效量(例如，有效用于体内成像，适合地PET或SPECT的量)的如上定义的通式(V)或(VI)的化合物；和一种或多种药学上可接受的助剂、赋形剂或稀释剂。优选地，式(V)或(VI)化合物中的载体为Arg-Gly-Asp肽或其类似物，如上所述。
本发明的另一个实施方式涉及一种如上定义的通式(V)或(VI)的化合物，用于医学用途，特别是用于体内成像(合适地，通过PET或SPECT)。优选地，式(V)或(VI)的化合物中的载体为Arg-Gly-Asp肽或其类似物，如上所述。
式(V)和(VI)的标记的载体可以以足够产生期望信号的量给药于病人用于体内成像，用于PET或SPECT成像的典型的放射性核素的剂量为0.01至100mCi，优选地0.1至50mCi，这将通常是足够的，按70kg体重计。
因此，以完全在本领域技术范围内的方式，使用生理上可接受的载体或赋形剂，可以配制式(V)或(VI)的标记的载体以用于给药。例如，可以将，任选地加入了药学上可接受的赋形剂的，化合物悬浮或溶于水介质中，然后对所得的溶液或悬浮液进行灭菌。
从另一个方面看，本发明提供了式(V)或(VI)的标记的载体在制备用于体内成像方法，合适地PET，的药物中的用途；所述体内成像方法包括将所述药物向人或动物体给药并产生所述人或动物体的至少一部分的影像。
从另一个方面看，本发明提供一种产生人或动物体影像的方法，包括将药物向所述人或动物体，例如向血管系统给药，和使用体内成像技术例如PET来产生已经分布了所述化合物的所述人或动物体的至少一部分的影像，其中所述药物含有式(V)或(VI)的标记的载体。
从另一个方面看，本发明提供了一种监测用对抗病症的药物治疗人或动物体的效果的方法，所述方法包括将式(V)或(VI)的标记的载体向所述人或动物体给药，并检测所述标记的载体的吸收，所述给药和检测任选地但是优选地反复进行，例如在用所述药物治疗之前、期间和之后。
在本发明的另一个实施方式中，提供了一种用于制备放射氟化示踪剂的试剂盒，所述示踪剂包括式(II)或(IV)的辅基或其前体以及式(I)或式(III)的化合物。
在试剂盒的使用中，使用上述方法，将前体化合物转变为相应的式(II)或(IV)的化合物。式(II)或(IV)的化合物可以以未纯化的形式使用，但是优选地，通过使反应混合物经过固相萃取(SPE)筒、通过色谱、或者通过蒸馏，可以将式(II)和(IV)的化合物从反应物废料中分离出来。然后将式(II)和(IV)化合物分别加入到式(I)和(III)化合物中，所述式(I)和(III)化合物可以适当地溶解在如本文中所述的合适的溶剂中。在非极端温度下反应1至90分钟后，可以对标记的肽进行纯化，例如通过SPE纯化，和收集。
这里所述的化学方法也可以用于制备适于筛选诊断药物或体内成像试剂的放射性标记的载体的库。因此，使用上述方法可以使式(II)或(IV)的辅基的混合物与一种或多种式(I)或(III)的化合物分别反应，以产生放射性标记的载体的库。
实施例
本发明通过实施例来说明，其中使用了如下缩写：
min：分钟
HPLC：高效液相色谱
DMSO：二甲基亚砜
Figure A200780023107D00191
实施例1：p-[ 18 F]氟苯甲醛(化合物2)的制备
氟-18是通过回旋加速器(cyclotron)利用18O(p，n)18F反应和18O富集的水(30％)作为目标材料而制备的。将含氟-18的水(370MBq，1ml)加入到Wheaton瓶(2ml)中，该瓶装有
Figure A200780023107D0019134433QIETU
 222(10mg，27μmol)、碳酸钾(1mg，7μmol，溶于0.05ml水)和乙腈(0.8ml)。通过在氮气流(100ml/min)下在110℃加热30分钟除去溶剂。加入无水乙睛(0.5ml)，并再一次进行如前的蒸发。重复该步骤两次。将所述瓶冷却到室温，之后在无水DMSO(0.2ml)中注入化合物1的溶液[1mg，3.14μmol，如S.M.Haka等，J.Label.Compds.Radiopharm.27(1989)823所述制备的]。在80℃搅拌反应混合物15分钟。
p-[ 18 F]氟苄腈N-氧化物(化合物3)的制备
向含化合物2的瓶中添加盐酸羟胺(14.6mg，0.21mmol)/叔丁醇/水(1/1v/v，0.1ml)和氢氧化钠(8.4mg，0.21mmol)/水(0.1ml)的溶液。在室温下搅拌混合物30分钟。缓慢加入氯胺-T三水合物(CAT，59mg，0.21mmol)/水(0.1ml)溶液。该反应混合物在室温下搅拌5分钟。化合物3未被分离。
[ 18 F]3-(4-氟苯基)-5-苯基-异噁唑(化合物4)的制备
将苯乙炔(21mg，0.21mmol)/叔丁醇(0.05ml)溶液和铜粉(5mg，颗粒尺寸0.07mm)加入到含化合物3的反应混合物中。在90℃搅拌15分钟之后，通过制备放射HPLC分离化合物4。
实施例2：[ 18 F]3-氟化丁炔(butynylfluoride)(化合物5)的制备
如实施例1中所述，氟-18被制备并改性为
Figure A200780023107D0020134515QIETU
络合物。将p-甲苯磺酸3-丁炔基酯(化合物4，从Aldrich获得)/无水乙腈(0.2ml)溶液添加到所述络合物中。在80℃搅拌加热该混合物15分钟。在冷却到室温后，加入乙腈(0.5ml)。将所述瓶加热到100℃，利用氮气流(10ml/min)将化合物5蒸馏到含乙腈(0.05ml)的收集瓶中。
实施例3：[ 18 F]3-(2，6-二甲基苯基)-5-(2-氟乙基)-异噁唑(化合物6) 的制备
将2，6-二甲基苄腈N-氧化物[5mg，0.34mmol；如T.Kubota等，Chem.Pharm.Bull.32(1984)383所述制备的]/乙腈(0.1ml)溶液与化合物5的乙腈溶液(0.05ml)混合。在加入铜粉(5mg，颗粒尺寸0.07mm)之后，在80℃将该瓶加热15分钟。加水(0.2ml)，将该溶液从固体铜中轻轻倒出，并将其注入到用于分离化合物6的制备HPLC中。
实施例4：化合物6的备选制备
硫酸铜(II)的水溶液(0.05ml，3.6mg，0.0144mmol)在氮气气氛下和抗坏血酸钠(0.05ml，2.9mg，0.0144mmol)混合。加入2，6-二甲基苄腈N-氧化物(0.2mg，0.0144mmol)/乙腈(0.05ml)溶液，之后加入化合物5/乙腈(0.05ml)。反应混合物在80℃加热15分钟。化合物6通过冷却水(0.2ml)并注入到制备HPLC中分离。
本文中描述和要求保护的发明在范围上不受在本文中公开的具体实施方式的限制，虽然这些实施方式是用来说明本发明的几个方面的。任何等同的实施方式都被意图在本发明的范围之内。实际上，从上文的描述出发，除了在此已经显示和描述的那些外，对本发明的各种变化对于本领域的技术人员来说将是显而易见的。这样的变化也确定是落入了附加权利要求的范围之内。

Claims (18)

1.一种标记载体的方法，包括在Cu(I)催化剂存在的情况下，式(I)的化合物与式(II)的化合物的反应：
Figure A200780023107C00021
R＊-L2-C≡N+-O-           (II)
或者，
式(III)的化合物与式(IV)的化合物的反应：
Figure A200780023107C00022
Figure A200780023107C00023
其中：
L1、L2、L3和L4每个都是连接基团；
R*是含有放射性核素的报告基团部分；
上述反应分别得到式(V)或(VI)的结合物：
Figure A200780023107C00024
其中，L1、L2、L3、L4和R*如上定义。
2.根据权利要求1的方法，其中R*包括正电子发射放射性核素，优选11C或18F，最优选18F。
3.根据权利要求1或2的方法，其中载体是肽、蛋白质、激素、细胞、细菌、病毒或小的类药分子，最合适的是肽。
4.根据权利要求1至3中任一项的方法，其中载体是Arg-Gly-Asp肽或其类似物。
5.根据权利要求1至4中任一项的方法，其中载体是含有如下片段的肽：
Figure A200780023107C00031
6.根据权利要求1至5中任一项的方法，其中载体是式(A)的肽：
Figure A200780023107C00032
其中X7是-NH2或
Figure A200780023107C00033
其中a是1至10的整数，优选a为1。
7.根据权利要求1至6中任一项的方法，其中元素铜用作Cu(I)催化剂的来源。
8.式(II)的化合物：
R＊-L2-C≡N+-O-              (II)
其中，如权利要求1或2中所定义的，L2是连接基团，R*是报告基团部分。
9.根据权利要求8的化合物，其中R*是18F。
10.式(V)或式(VI)的化合物：
Figure A200780023107C00041
其中，L1、L2、L3、L4、R*和载体是如权利要求1至6中任一项所定义的。
11.根据权利要求10的式(V)或式(VI)的化合物，其中载体是Arg-Gly-Asp肽或其类似物。
12.根据权利要求10或11的式(V)或式(VI)化合物，其中载体是含有如下片段的肽：
更优选式(A)的肽：
其中X7是-NH2或
Figure A200780023107C00052
其中a是1至10的整数，优选a为1。
13.式(III)的化合物：
Figure A200780023107C00053
其中L3是连接基团，载体是如权利要求10至12中任一项所定义的。
14.一种放射性药物组合物，包括有效量的根据权利要求10至12中任一项的化合物；和一种或多种药学上可接受的助剂、赋形剂或稀释剂。
15.一种用于医疗用途的根据权利要求10至12中任一项的化合物。
16.根据权利要求10至12中任一项的化合物在制备用于体内成像方法的放射性药物中的用途。
17.一种产生人或动物体影像的方法，包括将根据权利要求10至12中任一项的化合物向所述人或动物体给药，和使用PET产生已经分布了所述化合物的所述人或动物体的至少一部分的影像。
18.一种监测用对抗与癌症有关的病症优选血管生成的药物治疗人或动物体的效果的方法，所述方法包括将根据权利要求10至12中任一项的化合物向所述人或动物体给药，并检测细胞受体对所述共化合物的吸收，所述给药和检测任选地但是优选地在用所述药物治疗之前、期间和之后进行。
CNA2007800231076A 2006-06-21 2007-06-20 放射性标记方法 Pending CN101472614A (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US80536906P 2006-06-21 2006-06-21
US60/805,369 2006-06-21

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN101472614A true CN101472614A (zh) 2009-07-01

Family

ID=38457685

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNA2007800231076A Pending CN101472614A (zh) 2006-06-21 2007-06-20 放射性标记方法

Country Status (5)

Country Link
US (3) US8211403B2 (zh)
EP (1) EP2029179A2 (zh)
JP (1) JP2009541288A (zh)
CN (1) CN101472614A (zh)
WO (1) WO2007148089A2 (zh)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102712603A (zh) * 2009-08-20 2012-10-03 通用电气健康护理有限公司 放射性碘标记方法
CN102770163A (zh) * 2009-12-10 2012-11-07 通用电气健康护理有限公司 碘放射性标记方法

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2009109798A2 (en) 2008-03-07 2009-09-11 Universität Ulm Precursors of lipid metabolism for the diagnosis and treatment of cancer
FR2951449B1 (fr) * 2009-10-15 2011-11-25 Commissariat Energie Atomique Procede de fonctionnalisation de molecules biologiques
GB0922304D0 (en) 2009-12-22 2010-02-03 Ge Healthcare Ltd Radioiodinated compounds
GB201019824D0 (en) 2010-11-23 2011-01-05 Ge Healthcare Ltd Radioiodination method
GB201021369D0 (en) 2010-12-16 2011-01-26 Ge Healthcare Ltd Radioiodinated fatty acids
GB201021517D0 (en) 2010-12-20 2011-02-02 Ge Healthcare Ltd Radioiodinated guanidines
US20160022846A1 (en) * 2014-07-22 2016-01-28 Ge Healthcare Limited Iodine radiolabelling method
DE102014112747A1 (de) 2014-09-04 2016-03-10 Eberhard Karls Universität Tübingen Medizinische Fakultät Verwendung eines Quinoxalinderivats in einem bildgebenden Verfahren
JP6825816B2 (ja) * 2016-03-09 2021-02-03 ダイキン工業株式会社 ニトリルオキシド化合物
DE102017103600A1 (de) 2017-02-22 2018-08-23 Eberhard Karls Universität Tübingen Medizinische Fakultät Radioaktiv markiertes beta-Galactosidase Substrat für PET Bildgebung der Seneszenz

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006017619A2 (en) * 2004-08-06 2006-02-16 The Regents Of The University Of California Receptor-binding cyclic peptides and methods of use

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2303042C2 (ru) 2001-07-10 2007-07-20 Джи-И Хелткер АС Соединения на основе пептидов для направленной доставки к рецепторам интегринов
ES2346646T5 (es) * 2002-05-30 2018-02-15 The Scripps Research Institute Ligación catalizada con cobre de azidas y acetilenos
WO2004055160A2 (en) 2002-12-13 2004-07-01 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Biomolecular coupling methods using 1,3-dipolar cycloaddition chemistry
GB0305704D0 (en) * 2003-03-13 2003-04-16 Amersham Plc Radiofluorination methods
GB0428012D0 (en) * 2004-12-22 2005-01-26 Hammersmith Imanet Ltd Radiolabelling methods
EP1875240A2 (en) 2005-04-27 2008-01-09 Siemens Medical Solutions USA, Inc. The preparation of molecular imaging probes using click chemistry

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006017619A2 (en) * 2004-08-06 2006-02-16 The Regents Of The University Of California Receptor-binding cyclic peptides and methods of use

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
TROND V. HANSEN: "One-Pot Copper(I)-Catalyzed Synthesis of 3,5-Disubstituted Isoxazoles", 《J. ORG. CHEM》 *

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102712603A (zh) * 2009-08-20 2012-10-03 通用电气健康护理有限公司 放射性碘标记方法
CN102712603B (zh) * 2009-08-20 2015-11-25 通用电气健康护理有限公司 放射性碘标记方法
CN102770163A (zh) * 2009-12-10 2012-11-07 通用电气健康护理有限公司 碘放射性标记方法
CN107007850A (zh) * 2009-12-10 2017-08-04 通用电气健康护理有限公司 碘放射性标记方法

Also Published As

Publication number Publication date
WO2007148089A2 (en) 2007-12-27
WO2007148089A3 (en) 2008-03-06
US8211403B2 (en) 2012-07-03
JP2009541288A (ja) 2009-11-26
US20100040550A1 (en) 2010-02-18
US20130224835A1 (en) 2013-08-29
US20120282171A1 (en) 2012-11-08
EP2029179A2 (en) 2009-03-04
US8409547B2 (en) 2013-04-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN101472614A (zh) 放射性标记方法
US7972588B2 (en) Radiolabelling methods
Guhlke et al. 188Re-and 99mTc-MAG3 as prosthetic groups for labeling amines and peptides: approaches with pre-and postconjugate labeling
Li et al. DOTA− d-Tyr1-Octreotate: A Somatostatin Analogue for Labeling with Metal and Halogen Radionuclides for Cancer Imaging and Therapy
AU2014225381B2 (en) Vinylsulfone-based 18f-labeling compositions and methods and uses thereof
Craft et al. In vitro and in vivo evaluation of a 64Cu-labeled NOTA-Bn-SCN-Aoc-bombesin analogue in gastrin-releasing peptide receptor expressing prostate cancer
Mohsin et al. Preparation and biological evaluation of 111In-, 177Lu-and 90Y-labeled DOTA analogues conjugated to B72. 3
Koumarianou et al. Comparative study on DOTA-derivatized bombesin analog labeled with 90Y and 177Lu: in vitro and in vivo evaluation
Vaidyanathan et al. Radioiodination and astatination of octreotide by conjugation labeling
Price et al. The Chemistry of Inorganic Nuclides (86Y, 68Ga, 64Cu, 89Zr, 124I)
WO2006030197A2 (en) Radiolabelled insulin
AU2013204443A1 (en) Radiolabelling methods
Zalutsky et al. Methods for the Radiohalogenation of Antibodies
ihaela Ginj et al. Radiometallo-Labeled Peptides in Tumor Diagnosis and Therapy
Melendez Peptides for radiotherapy of neuroendocrine cancers

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
AD01 Patent right deemed abandoned

Effective date of abandoning: 20090701

C20 Patent right or utility model deemed to be abandoned or is abandoned