CN101461821B - 一种用于治疗猪、牛呼吸道疾病的复方口服药物组合物 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种治疗动物呼吸道疾病的复方口服药物组合物，特别涉及一种用于治疗猪、牛呼吸道疾病的复方口服药物组合物，该组合物含有有效量的泰拉霉素和非甾体类解热镇痛药。

Description

一种用于治疗猪、牛呼吸道疾病的复方口服药物组合物

技术领域：

本发明涉及一种治疗动物呼吸道疾病的复方口服药物组合物，特别涉及一种用于治疗猪、牛呼吸道疾病的复方口服药物组合物。

背景技术：

呼吸道疾病是畜牧业中较难控制的传染病之一，对畜牧业危害严重，在世界范围内造成的经济损失巨大，中国每年因呼吸道疾病造成的养猪和养牛业的损失达数千亿元。造成的经济损失主要是由于呼吸道疾病容易导致动物的死亡，体重减少，产奶量下降，以及庞大的治疗费用和饲养效率的降低。

猪呼吸道疾病也叫猪呼吸道疾病综合症(Swine respiratory disease complex，SRDC)，是一种多因素引起的呼吸道疾病的总称，它是由病毒、细菌、环境应激和猪体免疫力低下相互作用造成的。细菌引起的呼吸道疾病综合症主要病源是多杀性巴斯德菌、猪副嗜血杆菌病、猪波氏杆菌病、猪放线杆菌胸膜肺炎、链球菌、猪霍乱沙门菌、支原体病等。病毒性呼吸道疾病综合症主要由猪繁殖与呼吸综合征病毒(PRRSV)、猪伪狂犬病病毒(PRV)、猪流感病毒(SIV)、猪呼吸道冠状病毒(PRCV)和猪圆环病毒(PCV)等引起。

牛的呼吸道疾病(BRD)也称作牛呼吸道疾病综合症(BRDC)，与猪呼吸道疾病很相似，也是由环境、生理应激、细菌和病毒等原因引起。溶血性曼氏杆菌、多杀性巴斯德菌、睡眠嗜血杆菌等被认为是造成牛上呼吸道病的主因，而当环境因素和生理应激降低自身抵抗力和抑制了肺部的防御机能时，这些细菌将在下呼吸道部激增和生长，另外多种牛病毒如牛传染性鼻气管炎病毒(IBRV)、牛腹泻病毒(BVDV)、呼吸道合胞病毒(BRSV)、副流感病毒-3(PI-3)对牛的肺部具有免疫抑制的作用。

由于细菌使肺部发炎刺激产生大量毒素进而促进各种细胞因子的释放，这更促使炎症发生。溶血性曼氏杆菌被认为是最有毒的病菌，而且产生杀白细胞素，它通过抑制白血球噬菌作用，进而更促进了在下呼吸道部的细菌繁殖。这一过程常常导致细菌性气管炎的发生。

肺部损坏导致的死亡是由于对入侵病菌的过度炎症反应造成的，对宿主组织的损害是由于出现了中性粒细胞、肺泡巨噬细胞和破坏感染细胞的自然杀伤细胞。当细胞膜被破坏时，花生四烯酸被释放。花生四烯酸是各种前列腺素及其它二十烷烯酸形成的基质，这些生物活性物质的释放对导致肺部病变的炎症反应是至关重要的。

呼吸道综合症的发病机理包括在肺部明显的发炎过程和继而引起的肺部病变，且常常引起肺部纤维化。发炎程度决定病畜是否会导致死亡还是慢性呼吸道病或是动物的完全康复。各种抗炎剂也已根据对治疗与呼吸道综合症有关的症状的能力进行了研究如：降温、减少肺部纤维化和体重降低的效果。

治疗呼吸道综合症必须达到下述目的：能快速控制动物肺部发炎恶化，而控制炎症发生首选的方案就是控制病原菌繁殖并同时控制由病原菌繁殖而引起的动物的发热炎症体症，消除发热炎症症状有助动物增加采食量，提高自身免疫力，进而恢复身体。

皮质类固醇由于能引起严重的免疫抑制作用通常被限制用于治疗呼吸道病，非甾体抗炎药与抗生素的联用已经显示对治疗牛、猪的呼吸道病是有效的。非甾体抗炎药如氟尼辛葡甲胺、美洛昔康、酮洛芬、托芬那酸和卡洛芬等已被证实在快速降低与呼吸道相关的发热是有效的，并且可降低肺部纤维化和减少用抗生素重复治疗的需要。

本发明提供一种治疗动物呼吸道疾病的复方口服药物组合物，特别是一种用于治疗猪、牛呼吸道疾病的复方口服药物组合物。

从以下两方面对该发明的复方口服药物组合物进行说明：

1.形成的组合物在生产和储存过程中是质量可控和稳定的；

2.联合用药必须达到控制感染病原体和快速降低动物因肺部发炎而引起的发热、疼痛症状同时消除肺部炎症，使动物增加采食量，提高自身免疫力，使身体恢复。

基于上述这两个目的我们研究发现泰拉霉素(Tulathromyin)、阿奇霉素(Azithromycin)、泰利霉素(Telithromycin)、克拉霉素(Clarithromycin)这些药物和非甾体抗炎药复方制剂的使用可达到上述目的。这些复方组合物的抗生素成分中首选的抗生素为泰拉霉素。泰拉霉素(Tulathromyin)是一种最新的动物专用的大环内酯类半合成抗生素，因为其具有优良的抗菌活性，和优于其他抗生素的超长半衰期(大约90h)，它可以在体内保持长时间的有效治疗浓度，只需一次低剂量给药，即可在动物体内维持5-7天的有效治疗浓度。众多的临床疗效试验研究结果表明泰拉霉素(Tulathromyin)对猪和牛呼吸系统的治疗效果要优于氟苯尼考、替米考星、头孢噻呋和恩诺沙星等药物，对于牛和猪的呼吸道疾病具有的治疗效果。

非甾体解热镇痛药包括氟尼辛、阿司匹林、二氟尼柳、吲哚美辛、阿昔美辛、桂美辛、单(双)氯芬酸、噻洛芬酸、醋洛芬酸、甲洛芬那酸、甲芬那酸、氯芬那敏、氟芬那敏、托芬那酸、依洛芬那酯、夫洛非宁、舒林酸、丁苯羟酸、环氯茚酸、托美汀、酮咯酸、萘普生、布洛芬、酮洛芬、芬布芬、吡洛芬、阿明洛芬、氟比洛芬、卡洛芬、非诺洛芬、洛索洛芬、奥沙普秦、吡洛昔康、美洛昔康、氯诺昔康、塞来昔布、罗非昔布、尼美舒利、安乃近、保泰松、羟布宗、依匹唑、苄达明、非普拉宗、萘丁美酮、来氟米特、青藤碱、芬太尼、罗通定、麦角胺、布桂嗪等以及它们的衍生物和盐类。

其中氟尼辛葡甲胺是环氧化酶的抑制剂，通过抑制花生四烯酸反应链中的环氧化酶，减少前列腺素和血栓烷等炎性介质的生成，通过维持正常血液渗透压、减轻血管内皮细胞的损伤、维持正常血容积等途径，阻止大肠杆菌内毒素引起呼吸道病中的支气管内渗出物增多、渗出物中嗜中性粒细胞、白蛋白聚集等多种途径，有效缓解机体发热、炎症和疼痛。用于猪、牛群呼吸道疾病的辅助治疗药物。

市场上已有的抗生素和氟尼辛葡甲胺的联合用药有土霉素或氟苯尼考和氟尼辛葡甲胺的复合制剂，但由于这些药物的使用剂量较大和使用时间的增加已产生了食品安全问题和耐药性，并且治疗效果也已严重降低，泰拉霉素(Tulathromyin)和氟尼辛葡甲胺的联合用药没有报道。

发明内容：

本发明提供一种治疗动物呼吸道疾病的复方口服药物组合物，其特征在于，含有有效量的泰拉霉素和非甾体类解热镇痛药。

本发明提供的组合物，其中泰拉霉素为泰拉霉素A和泰拉霉素B的复合物，两者重量比例为85～96∶15～4；两者的混合物在本发明中称为泰拉霉素。其中非甾体类解热镇痛药包括氟尼辛、阿司匹林、二氟尼柳、吲哚美辛、阿昔美辛、桂美辛、双氯芬酸、噻洛芬酸、醋洛芬酸、甲洛芬那酸、甲芬那酸、托芬那酸、氯芬那敏、氟芬那敏、依洛芬那酯、夫洛非宁、舒林酸、丁苯羟酸、环氯茚酸、托美汀、酮咯酸、萘普生、布洛芬、酮洛芬、芬布芬、吡洛芬、阿明洛芬、氟比洛芬、卡洛芬、非诺洛芬、洛索洛芬、奥沙普秦、吡洛昔康、美洛昔康、氯诺昔康、塞来昔布、罗非昔布、尼美舒利、安乃近、保泰松、羟布宗、依匹唑、苄达明、非普拉宗、萘丁美酮、来氟米特、青藤碱、芬太尼、罗通定、麦角胺、布桂嗪、以及它们的衍生物或盐类，其中优选的非甾体类解热镇痛药为氟尼辛，或其盐氟尼辛葡甲胺。

本发明提供的组合物中还含有药物可接受的载体，包括溶剂，抗氧化剂，络合剂，稳定剂，其中溶剂为水或有机溶剂或它们的混合物，其中有机溶剂是：2-吡咯烷酮、N，N-二甲基吡咯烷酮、N-甲基-2-吡咯烷酮、聚乙二醇、丙二醇、乙醇、甘油、异丙醇、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、甘油缩甲醛、三乙酸甘油酯、吐温或司盘，其中的抗氧化剂是亚硫酸盐、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、甲醛合亚硫酸氢钠、硫代硫酸钠、连二亚硫酸钠、丙酮合亚硫酸氢钠、羟基甲烷磺酸钠、L一维生素C、D一维生素C、维生素C棕桐酸酯、二硫代赤鲜醇、二硫代苏糖醇、硫代甘油、硫脲、2一巯基乙醇、3一巯基丙醇、二巯基丙醇、1一硫代山梨醇、5一硫代一D一葡萄糖、巯基乙酸、硫代乙酸、硫代乳酸、硫代苹果酸、α一巯基丙酸甘氨酸、3一硫代二丙酸、对苯二酚、生育酚、没食子酸丙酯、正双氢愈创木酚、叔丁基对羟基茴香醚、二丁基甲苯酚；络合剂为乙二胺四乙酸钠、乙二胺四乙酸钙钠盐、1，2一环己二胺四乙酸、二乙三胺五乙酸、N一(2一羟乙基)一乙二胺三乙酸三钠盐、N一二(2一羟乙基)甘氨酸或硼酸；稳定剂为无机酸或有机酸，其中无机酸或有机酸为盐酸、稀硫酸、硝酸、磷酸、柠檬酸、酒石酸、醋酸或三氟乙酸。

本发明提供的组合物，为口服液体形式，氟尼辛葡甲胺可溶解于水中并制成稳定的水溶液，泰拉霉素(Tulathromyin)虽然原形药在水中不溶，但在酸性条件下可溶于水中，所以本复合制剂的溶剂主要为蒸馏水。水在该制剂中的比例为5～90％。

除主要的溶剂载体外，在该发明的口服组合物中还必须加入适当的稳定剂、络合剂、抗氧化剂和防腐剂。其中硫代甘油兼做该发明组分中的防腐剂，用量分别为0.5％和0.1％。

本发明提供的口服液体组合物其中泰拉霉素的含量为10～350mg/ml，氟尼辛或其盐的含量为1～350mg/ml。优选的为泰拉霉素的含量为20～100mg/ml，氟尼辛或其盐的含量为20～100mg/ml，更优选的泰拉霉素的含量为40～70mg/ml，氟尼辛或其盐的含量为30～60mg/ml。

本发明的配方其中泰拉霉素和氟尼辛的重量比，最好是50mg/ml比25mg/ml(相当于氟尼辛葡甲胺41.5mg/ml)之比，形成的该组分的口服给药剂量为泰拉霉素(Tulathromyin)2.5～5mg/kg体重，氟尼辛葡甲胺1～3mg/kg体重。

本发明的口服药物组合物最优选的配方组成为：

100ml中含：

泰拉霉素               ：    5.0g

氟尼辛葡甲胺           ：    4.15g

柠檬酸                 ：    0.15g

硫代甘油               ：    0.5g

巯基乙酸               ：    0.1g

乙二胺四乙酸钠         ：    0.5g

注射用水至             ：    100ml

溶液调PH到4.5～5.5。

本发明的药物组合物的制备方法：

在200ml烧杯中加入80ml蒸馏水，加入泰拉霉素，氟尼辛葡甲胺，搅拌加入柠檬酸至溶解，依次加入硫代甘油、巯基乙酸和少量蒸馏水溶解的乙二胺四乙酸钠，用HCL或NaOH溶液调PH为4.5～5.5，用蒸馏水定容至刻度，所得溶液为无色至浅黄色澄明溶液。

以下为比较实验研究：

本发明的药物组合物(泰拉菌素-氟尼辛葡甲胺复方口服药物组合物组分)：

称为A液：

100ml中含：

泰拉霉素(tulathromycin)           ：    5.0g

氟尼辛葡甲胺                   ：    4.15g

柠檬酸                         ：    0.15g

硫代甘油                       ：    0.5g

巯基乙酸                       ：    0.1g

乙二胺四乙酸钠                 ：    0.5g

注射用水至                     ：    100ml

HCL或NaOH溶液调PH为4.5～5.5

制备过程：

在200ml烧杯中加入80ml蒸馏水，加入泰拉霉素，搅拌加入柠檬酸至溶解，依次加入硫代甘油、巯基乙酸和少量蒸馏水溶解的乙二胺四乙酸钠，用HCL或NaOH溶液调PH为4.5～5.5，用蒸馏水定容至刻度。所得溶液为无色至浅黄色澄明溶液。

B液：泰拉霉素(tulathromycin)口服组合物

泰拉霉素(tulathromycin)         ：    5.0g

柠檬酸                          ：    0.1g

硫代甘油                        ：    0.5g

巯基乙酸                        ：    0.1g

乙二胺四乙酸钠                  ：    0.5g

注射用水至                      ：    100ml

HCL或NaOH溶液调PH为4.5～5.5

制备过程同A液。

C液：氟尼辛葡甲胺口服组合物

氟尼辛葡甲胺                    ：    4.15g

柠檬酸                          ：    0.1g

硫代甘油                        ：    0.5g

巯基乙酸                        ：    0.1g

乙二胺四乙酸钠                  ：    0.5g

注射用水至                      ：    100ml

HCL或NaOH溶液调PH为4.5～5.5

制备过程同A液。

实验比较：

对口服给药泰拉霉素-氟尼辛葡甲胺复方口服药物组合物和单独给药泰拉霉素口服组合物、氟尼辛葡甲胺口服组合物的药效比较：

取24头20kg左右的有呼吸道综合症临床症状的公、母猪各半，分成4组，每组6头，公、母各3头，分别口服给药A、B、C液为三组给药组，以A、B、C计，设不给药组为对照组，给药剂量按5mg/kgBW泰拉霉素和4.15mg/kgBW氟尼辛葡甲胺计，A组给药一次；B组给药一次；C组给药2次/天，连用药3天。

1)体温变化：在给药后0，0.5，1，2，3，4，6，8，10，12，24，36，48，72小时测定直肠温度，记录每组的体温平均值，结果见表1。

2)临床症状：每天定时并记录猪的临床症状，以采食情况、精神状态、呼吸、咳嗽和鼻分泌黏液程度为依据，按状态的严重程度分为四个等级评分，0-正常状态，1-轻度，2-中度，3-较严重，4-严重。结果见下表2。

3)病理检测：解剖病死猪，可见淋巴结肿大，气管和支气管有黏液，肺部呈块状纤维化，肺间质充血严重，肾水肿，小肠呈胶胨样。

4)体重变化情况：从给药7天后称量各组猪体重变化情况，测得平均值，结果见表3。

表1体温变化情况

()内数字为存活数

表2临床症状按等级平分结果

()内数字为存活数

表3死亡及体重变化情况

结论：

1.从表1中可以看出只有给药泰拉霉素-氟尼辛葡甲胺复方口服药物组合物后，发热和炎症才可同时消失，猪的身体也快速恢复。而给药泰拉霉素单成分的猪恢复较慢，给药氟尼辛葡甲胺单成分的猪体温出现反复，说明炎症未消除，不能完全康复。

2.从表2中可以看出给药泰拉霉素-氟尼辛葡甲胺复方口服药物组合物的猪第四天所有的临床症状基本消失，而给药泰拉霉素单成分或给药氟尼辛葡甲胺单成分的猪第七天临床症状仍存在，特别是给药氟尼辛葡甲胺单成分的猪第七天的症状仍严重。

3.从表3中可以看出给药A、B、C三种药物感染呼吸道病的猪虽然都未死亡，但在体重的增重上可以看出给药泰拉霉素-氟尼辛葡甲胺复方组合物的猪的增重量最大，说明治疗猪的呼吸道病时给药泰拉霉素-氟尼辛葡甲胺复方口服药物组合物的效果优于给药泰拉霉素单成分或给药氟尼辛葡甲胺单成分的治疗效果。

具体实施方式：

以下通过实施例进一步说明本发明，但不作为对本发明的限制。

实施例1

泰拉菌素-氟尼辛葡甲胺复方口服药物组合物：

100ml中含：

泰拉霉素(tulathromycin)               ：    5.0g

氟尼辛葡甲胺                          ：    4.15g

柠檬酸                                ：    0.15g

硫代甘油                              ：    0.5g

巯基乙酸                              ：    0.1g

乙二胺四乙酸钠                        ：    0.5g

注射用水至                            ：    100ml

HCL或NaOH溶液调PH为4.5～5.5

制备过程：

在200ml烧杯中加入80ml蒸馏水，加入泰拉霉素，氟尼辛葡甲胺，搅拌加入柠檬酸至溶解，依次加入硫代甘油、巯基乙酸和少量蒸馏水溶解的乙二胺四乙酸钠，用HCL或NaOH溶液调PH为4.5～5.5，用蒸馏水定容至刻度。所得溶液为无色至浅黄色澄明溶液。

实施例2

泰拉菌素-氟尼辛葡甲胺复方口服药物组合物：

100ml中含：

泰拉霉素(tulathromycin)               ：    1.0g

氟尼辛葡甲胺                          ：    0.83g

柠檬酸                                ：    0.15g

硫代甘油                              ：    0.5g

巯基乙酸                              ：    0.1g

乙二胺四乙酸钠                        ：    0.5g

注射用水至                            ：    100ml

HCL或NaOH溶液调PH为4.5～5.5

实施例3

泰拉菌素-氟尼辛葡甲胺复方口服药物组合物：

100ml中含：

泰拉霉素(tulathromycin)            ：    35.0g

氟尼辛葡甲胺                       ：    29.05g

柠檬酸                             ：    0.15g

硫代甘油                           ：    0.5g

巯基乙酸                           ：    0.1g

乙二胺四乙酸钠                     ：    0.5g

注射用水至                         ：    100ml

HCL或NaOH溶液调PH为4.5～5.5

实施例4

泰拉菌素-氟尼辛葡甲胺复方口服药物组合物：

100ml中含：

泰拉霉素(tulathromycin)            ：    5.0g

氟尼辛                             ：    2.5g

柠檬酸                             ：    0.15g

硫代甘油                           ：    0.5g

巯基乙酸                           ：    0.1g

乙二胺四乙酸钠                     ：    0.5g

注射用水至                         ：    100ml

HCL或NaOH溶液调PH为4.5～5.5

制备过程：

实施例5

泰拉菌素-氟尼辛葡甲胺复方口服药物组合物：

100ml中含：

泰拉霉素(tulathromycin)            ：    2.0g

氟尼辛葡甲胺                       ：    3g

柠檬酸                             ：    0.15g

硫代甘油                           ：    0.5g

巯基乙酸                           ：    0.1g

乙二胺四乙酸钠                     ：    0.5g

注射用水至                         ：    100ml

HCL或NaOH溶液调PH为4.5～5.5

实施例6

泰拉菌素-氟尼辛葡甲胺复方口服药物组合物：

100ml中含：

泰拉霉素(tulathromycin)           ：    7.0g

氟尼辛葡甲胺                      ：    6g

柠檬酸                            ：    0.15g

硫代甘油                          ：    0.5g

巯基乙酸                          ：    0.1g

乙二胺四乙酸钠                    ：    0.5g

注射用水至                        ：    100ml

HCL或NaOH溶液调PH为4.5～5.5

实施例7

泰拉菌素-氟尼辛葡甲胺复方口服药物组合物：

100ml中含：

泰拉霉素(tulathromycin)           ：    5.0g

氟尼辛葡甲胺                      ：    4.15g

盐酸                              ：    0.15g

亚硫酸钠                          ：    0.5g

巯基乙酸                          ：    0.1g

乙二胺四乙酸钙钠                  ：    0.5g

注射用水至                        ：    100ml

HCL或NaOH溶液调PH为4.5～5.5

Claims (4)

1.一种治疗动物呼吸道疾病的复方口服药物组合物，其特征在于，含有有效量的泰拉霉素和非甾体类解热镇痛药，其中泰拉霉素的含量为20～100mg/ml，氟尼辛或其盐的含量为20～100mg/ml。

2.根据权利要求1的组合物，配方组成为：

100ml中含：

泰拉霉素      ：2-10g

氟尼辛葡甲胺  ：2-10g

柠檬酸        ：0.15g

硫代甘油      ：0.5g

巯基乙酸      ：0.1g

乙二胺四乙酸钠：0.5g

注射用水至    ：100ml

调pH为4.5～5.5。

3.根据权利要求1的组合物，配方组成为：

100ml中含：

泰拉霉素      ：5.0g

氟尼辛葡甲胺  ：4.15g

柠檬酸        ：0.15g

硫代甘油      ：0.5g

巯基乙酸      ：0.1g

乙二胺四乙酸钠：0.5g

注射用水至    ：100ml

调pH为4.5～5.5。

4.根据权利要求2或3的组合物的制备方法：步骤如下：

在200ml烧杯中加入80ml蒸馏水，加入泰拉霉素，氟尼辛葡甲胺，搅拌加入柠檬酸至溶解，依次加入硫代甘油、巯基乙酸和少量蒸馏水溶解的乙二胺四乙酸钠，用HCl或NaOH溶液调pH为4.5～5.5，用蒸馏水定容至刻度，所得溶液为无色至浅黄色澄明溶液。