CN101437876A

CN101437876A - 生物聚硅氧烷

Info

Publication number: CN101437876A
Application number: CNA2007800158723A
Authority: CN
Inventors: T·C·休斯; J·S·威尔基; J·L·杰弗瑞; 阮清春; 郝晓娟
Original assignee: Vision CRC Ltd
Current assignee: Vision CRC Ltd
Priority date: 2006-05-03
Filing date: 2007-05-03
Publication date: 2009-05-20
Anticipated expiration: 2027-05-03
Also published as: EP2021399A4; WO2007128051A1; AU2007247846A1; CA2651706A1; JP2009535464A; US20110190467A1; CN101437876B; US20090276042A1; EP2021399A1

Abstract

本发明涉及一种具有聚二甲基硅氧烷主链的大单体，该大单体具有a摩尔％的二甲基硅氧烷，b摩尔％的－K－RIM取代的硅氧烷，c摩尔％的－K－RIM－Z取代的硅氧烷和d摩尔％的－L－Z取代的硅氧烷，其中端基硅氧烷基团被R三取代；其中，RIM是折射率改性基团；Z是可自由基聚合的基团；K是间隔基团；L是任选的并是间隔基团；各R独立地选自以下：RIM，低级烷基、氢或Z；a是大单体的摩尔百分率，在0－95摩尔％范围；b是大单体的摩尔百分率，在5－99摩尔％范围；c是大单体的摩尔百分率，在0－2摩尔％范围；和d是大单体的摩尔百分率，在0－2摩尔％范围，条件是，c和d不同时为0摩尔％。

Description

生物聚硅氧烷

发明领域

本发明涉及硅氧烷大单体以及由该大单体形成的适合用作生物医学器件的聚合物。具体地，所述硅氧烷大单体是适合形成可注射的、可原位固化的、可调节的(accommodating)眼内晶状体(intraocular lens)。

发明背景

目前已知的眼内晶状体(intraocular lens，IOL)包括不可变形、可折叠和可膨胀的晶状体，可以用例如丙烯酸类、水凝胶或聚硅氧烷等材料制备。通过在角膜中制造切口，并插入预成型的IOL来植入这些IOL。为了减少移植过程中的创伤，开发了可折叠和可膨胀的IOL。这些晶体可被卷起并通过小管插入，从而可在角膜中实现更小的切口。例如，可在这些小切口技术中使用脱水水凝胶。水凝胶晶体在插入之前是脱水的，然后一旦当位于囊(capsular)袋内，其自然重新水合。为能适合用作IOL，这些可变形的晶体不仅要求合适的光学性质，还需要机械性质，例如结构完整性和弹性，以使其在植入过程中变形，然后重新在体内恢复其形状。但是，这种IOL由于其刚性的原因而在体内时不能调节，因此对老花眼的校正不是最佳的方案。

为了进一步开发IOL，和将手术切口减小到1.5mm以下，已建议使用可注射IOL的技术。可通过晶体填充(或重填充)法，例如Phaco-Ersatz植入可注射IOL。在这样的方法中，取出晶状体的天然物质，同时维持晶体囊-小带-睫状体的框架结构。然后通过将低粘度材料注射到空囊袋中，重新填充完整的晶状体囊。然后可原位固化材料。该方法中，使用囊袋来形成晶状体形状。如果重新填充的材料的弹性足够小，可通过睫状肌和小带操纵晶状体的形状，如天然晶状体中存在的那样。因此，这样的可注射IOL能在体内调节。

除了原位固化，例如控制交联过程和寻找临床上可接受的条件等问题，已尽力开发用作可注射IOL的聚有机硅氧烷组合物。可注射IOL材料需要具有适合注射的粘度，合适的屈光率，合适的固化后机械性能，即模量，良好的透明度，生物相容性，包括具有尽可能少的可提取物，而且是可消毒的。

对可注射的，可原位固化的、可调节的眼内晶状体的性质，如粘度、模量和可提取物等与对可变形IOL要求的不同。因此，用于可变形IOL的材料并不意味着能用作可注射IOL。

例如，聚二甲硅氧烷(PDMS)已被用作可折叠或可变形IOL的材料。在可注射IOL的情况下，PDMS却被发现具有相对低的粘度，因此倾向于在固化前从注射位点(即囊袋)泄漏。为了克服该缺陷，在PDMS反应混合物中加入了高粘度的聚硅氧烷。然而，高粘度硅烷的缺陷是它们会捕获气泡，从而损害得到的产品的光学质量。而且，它们难于让外科医生在非常精细的环境下进行注射，通常需要足够的力。另外，已发现含有高比例二甲基硅氧烷单元的聚有机硅氧烷可能具有不可接受的低比重，从而导致不良结果，即注入的晶状体材料漂浮在囊袋中存在的任何含水层上。在这种情况下，完全填充囊袋变得困难，需要外科医生用手压出囊内的水，以在填充和固化过程中维持正确的晶状体形状。

在WO 03/040154中公开另一种用作可变形的IOL的聚硅氧烷，可以通过芳族基硅氧烷大单体的聚合反应制备。WO 03/040154揭示在其说明书中所述的聚硅氧烷具有大于或等于1.45的相对较高的RI，并且是生物相容。但是，这种聚硅氧烷不适合用作可注射的，可原位固化的可调节的IOL。所述聚硅氧烷具有高模量，能防止睫状肌和小带改变用这些材料再填充的晶状体的形状。

US 2005/0070626描述了具有高RI的可变形IOL，该IOL由有机硅聚合物和氧化硅增强剂构成。有机硅聚合物是具有芳基取代基的聚硅氧烷。但是，这种材料不适合用作可注射的，可原位固化的可调节的IOL。在US 2005/0070626中所述的合成方法需要加热材料至100℃。该处理会使任何可聚合的基团发生聚合，并在将该材料注入囊袋之前发生固化。此外，揭示的合成方法不能产生适合原位固化的足够均匀的材料。此外，该材料也不适合在采用氢化硅烷化反应时原位固化，以交联大单体。已知氢化硅烷化反应是一放热反应，因此如果原位进行反应会损害周围的生物组织。另外，该固化过程不是“按需要时固化”的过程；它需要混合两种组分，然后等待反应发生。因此，外科医生具有受到限制的时间安排(timeframe)，在该时间内实现将混合物注入囊袋，并进行各种调节，以确保再填充的正确水平。

与WO 03/040154和US 2005/0070626揭示的内容相关的另一个可能的缺陷是一些硅烷基团反应形成SiOH基团。这些SiOH基团然后反应，在大单体之间形成进一步的交联。这种额外的交联是对大单体的粘度和任何固化的聚合物的模量都很重视的应用所特别关注的。

因此，希望能由聚硅氧烷配制能形成可注射的，可原位固化的可调节的晶状体的材料，该材料具有适当折射率和所需的机械和光学质量，以构成对天然晶状体的最佳置换。还希望配制这种材料，即材料的折射率可以调节或调整，使得能够校正屈光不正，如近视或远视。

在说明书中对任何现有技术的引用并不被认为是承认，或以任何形式提示该现有技术是澳大利亚或任何其它管辖范围的公知常识的一部分，或该现有技术能被合理预期能被本领域技术人员确认、理解或认为是相关的。

本文所用的术语“含有”和该术语的变体，例如“含有”(comprising，comprises，comprised)不意味着排除其它添加剂、组分、整数或步骤。

发明概述

当进行用软凝胶替代天然晶状体的实验时，令人惊讶的发现在非人灵长类(猿猴)中，置换在所有动物中引起了屈光不正(远视)。在体外人眼中进行的实验也获得了类似的结果。预计如果天然晶状体的内容物被相同屈光率(RI)的聚合物替换时，不会引起屈光不正。常规光学测量法和建模提供了天然人晶状体的平均屈光率的“教科书”值，为1.40-1.42。特别是，可采用1.407的折射率值。已生产了RI为1.407的聚二甲基硅氧烷。

已经显示通过用RI为1.421-1.446的材料再充填晶状体可以保持该晶状体原始的光学能力。

一般而言，聚硅氧烷的RI可以通过改变聚合物主链上的取代基来升高或降低。理论上，硅氧烷聚合物的RI可以通过以下方式升高：

·增加苯基/芳香族环含量；

·增加卤素(Br，I，Cl)含量；

·增加硫含量；和/或

·降低聚合物的氟化含量，和

一般可以通过以下方式降低硅氧烷聚合物的RI：

·增加聚合物的氟化含量；

·降低苯基/芳香族环含量；

·降低卤素(Br，I，Cl)含量；和/或

·降低硫含量。

然而，各种取代基的摩尔百分率自然不能简单地增加或降低。例如，为形成高RI材料要求硅氧烷包含高摩尔百分率的苯基取代，但是这种硅氧烷有固化的倾向。固化有损于聚硅氧烷的性质，使聚硅氧烷不适合用作可注射的、可原位固化的、可调节的(accommodating)IOL。因此，这种倾向限制了苯基在硅氧烷上可能的取代度，结果得到了因此而形成的RI。

因此，还需要适合用于可注射的，可原位固化的具有高RI的可调节的IOL的聚硅氧烷。

因此，在第一方面，本发明提供以下结构式1的大单体：

式中

RIM是折射率改性基团；

Z是可自由基聚合的基团；

K是间隔基团；

L是任选的，并且是间隔基团；

各R独立地选自以下：RIM、低级烷基、氢或Z；

a是是大单体的摩尔百分率，在0-95摩尔％范围内；

b是大单体的摩尔百分率，在5-99摩尔％范围内；

c是大单体的摩尔百分率，在0-2摩尔％范围内；和

d是大单体的摩尔百分率，在0-2摩尔％范围内；

条件是，c和d不同时为0摩尔％。

在不同的实施方式中，大单体具有以下一种或多种特性：

·分子量在20,000-400,000范围，优选40,000-200,000，更优选50,000-100,000；

·37℃的折射率在1.33-1.60范围，优选为1.41-1.5，更优选为1.421-1.444，最优选为1.426-1.440；

·按平均，每大于或等于300个硅氧烷重复单元有1个Z基团，更优选大于或等于550个硅氧烷重复单元有1个Z基团；

·25℃时粘度小于150,000cSt，优选小于80,000cSt，更优选在1,000-60,000cSt；和

·当固化成为IOL聚合物时，37℃的模量小于50kPa，优选小于10kPa，更优选小于5kPa。

各RIM可以独立地是能够改进大单体的RI的任何基团。例如，所述改进可以是等同价的聚二甲基硅氧烷大单体的RI的变化。RIM可以通过增加或降低RI来改进大单体的RI。具有较高电子密度的基团有提高大单体的RI的倾向，而具有较低电子密度的基团有降低大单体RI的倾向。

RIM可以是取代的或未取代的芳族基团、氟化基团、含溴、碘或氯原子的基团、或含硫基团。使用取代或未取代的芳族基团、含硫基团或含溴、碘或氯的基团可产生折射率增加的硅氧烷聚合物。或者，使用氟化基团可降低硅氧烷聚合物的折射率。

取代或未取代的芳族基团可以是苯环。此外，可以使用与苯环类似的芳族基团，如稠合芳香族衍生物，如萘，蒽，1H-非那烯(phenalene)等，或与中心碳或硅原子相连的芳香族环簇。芳族基团可以被一个或多个取代基取代，所述取代基包括：醇、氯、溴、碘、胺、低级烷基、低级烯基和低级烷氧基。较好地，取代或未取代的芳族基团是苯环。优选的是，取代的苯基不是苯乙烯。

合适的氟化基团包括全氟化C₁-C₁₂烷基。例如，部分或全部氟化的C₄-C₈-环烷基或下式基团：

-[(CH₂)_a-(Y)_z-(CHF)_b-(CF₂)_c]-R₂

式中，R₂是氢或氟，Y是以下基团：-N(R₃)SO₂-、-OSO₂-、-OC(O)-或-N(R₃)C(O)-，R₃是氢或C₁-C₄-烷基，z是0或1的整数，a是1-15的整数，b是0-6的整数，c是1-20的整数。

含硫基团包括硫酯或硫醚部分。例如，以下结构式的基团：

RIM优选是苯基，可如上所述被取代或未取代。

各Z可以独立地是能够在体内与大单体交联形成聚合物的任何可自由基聚合的基团。较好地，Z是烯键式不饱和基团。合适的基团包括：丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯、甲基丙烯酸烷基酯、丙烯酰胺、甲基丙烯酰胺、乙烯基、苯乙烯、丙烯酰胺基烷基、甲基丙烯酰胺基烷基、丙烯酰氧基烷基和甲基丙烯酰氧基烷基。此外，特别当硅氧烷大单体或硅氧烷反应物具有醇、硫醇或氨基侧链时，对可自由基聚合的基团的合适前体可以是二氢唑酮、异氰酸根乙基甲基丙烯酸酯(isocyanatoethylmythacrylate)(IEM)、烯丙酰氯(acryloyl chloride)、甲基丙烯酸酐或甲基烯丙酰氯(methacryloyl chloride)。

各K可以独立地是能够将折射率改性基团与硅氧烷主链连接的任何生物学上可接受的基团。K可以是直链、支链或环状低级烷基，它们各自可以任选插入一个或多个例如O、N或S的杂原子，或例如但不限于以下的官能团：酯、酰胺、氨基甲酸酯、碳酸酯、硫酯或-C(S)-NH-。此外，低级烷基可以被例如但不限于以下的官能团取代：酯、酰胺、氨基甲酸酯、碳酸酯、硫酯、硫醇、醇或胺。

较好地，当K是直链、支链或环状低级烷基时，K通过碳原子与硅氧烷基团上的硅原子连接。

优选K是通式-(CH₂)_n-的低级烷基，其中n是1，2，3，4或5的整数。更优选n是2或3的整数。

存在时，各L可以独立地是能够将上述可自由基聚合的基团与硅氧烷主链连接的任何生物学上可接受的基团。L可以是直链、支链或环状低级烷基，它们各自可以任选插入一个或多个例如O、N或S的杂原子，或例如但不限于以下的官能团：酯、酰胺、氨基甲酸酯、碳酸酯、硫酯或-C(S)-NH-。此外，低级烷基可以被例如但不限于以下的官能团取代：酯、酰胺、氨基甲酸酯、碳酸酯、硫酯、硫醇、醇或胺。

优选L是通式-(CH₂)_n-的低级烷基，其中n是1，2，3，4或5的整数。更优选n是2或3的整数。

对L合适的前体包括烯丙基醇、烯丙基胺、丙二醇和烯丙基环己醇。

具体地，低级烷基最多有10个碳原子，优选最多4个碳原子，所述低级烷基可以直链或支链的。这些基团例如包括：甲基、乙基、丙基、丁基、和戊基。

具体地，低级烯基最多有10个碳原子，优选最多4个碳原子，所述低级烯基可以是直链或支链的。这些基团例如包括乙烯基、烯丙基和丙烯基。

a优选在10-88摩尔％范围，更优选为50-85摩尔％。

b优选在5-70摩尔％范围，更优选为7-50摩尔％，最优选为10-30摩尔％。

c优选在0-1.5摩尔％范围，更优选为0-1摩尔％。

d优选在0-1.5摩尔％范围，更优选为0-1摩尔％。

本发明的一个形式中，R独立地选自以下：RIM和低级烷基。

在形成大单体的端基时，可以使用能够形成端基的任何反应物。端基可包括可自由基聚合的基团，以提高固化时大单体的交联的可能程度。适合用于引入端基的反应物包括：六甲基二硅氧烷、六乙基二硅氧烷、四甲基二硅氧烷、1，3-二(3-氨基丙基)-1，1，3，3-四甲基二硅氧烷、1，3-二(3-甲基丙烯酰氧基丙基)四甲基二硅氧烷、1，3-二(3-氯丙基)-1，1，3，3-四甲基二硅氧烷、1，3-二(4-羟基丙基)-1，1，3，3-四甲基二硅氧烷、1，1，3，3-四甲基-1，3-二苯基二硅氧烷和二乙烯基四甲基二硅氧烷。

应理解，在结构式1中，RIM，Z，K，L和R基团可以随上面描述中给出的替代物变化。例如，如本领域技术人员理解的，所述大单体可以通过在硅氧烷主链上取代两个或更多个不同的-K-RIM，-K-RIM-Z或-L-Z基团来合成。因此，本发明并不要求在给定的大单体中每个RIM，Z，K，L和R基团都是相同的。

大单体可以任选被具有药学活性基团或能够用作UV或蓝光的滤光器、聚合引发剂(如光引发剂、热引发剂或氧化还原引发剂)或生物学惰性的封端剂的基团取代。用这些基团或其他合适基团进行取代可以向产生的聚合物提供这些活性。通过与硅原子直接连接或者通过其他合适方法连接-L-Z，-K-RIM-Z或-K-RIM基团，将这些基团结合到大单体。

另一方面，本发明提供一种可固化为生物医学器件的组合物，该组合物包含上述的大单体。该生物医学器件优选是眼科器件。眼科器件可以是IOL，角膜嵌体(corneal inlay)，角膜覆盖物(corneal onlay)，隐形眼镜或人造角膜。所述器件优选是IOL。更优选，所述器件是可注射的，可原位固化的可调节IOL。因此，本发明的优选实施方式是一种可以原位固化形成可调节IOL的组合物，该组合物包含上述的大单体。进一步优选的实施方式是一种包含上述大单体的可注射、可原位固化的IOL组合物。

该组合物可以注射到晶状体的囊袋(lens capsular bag)内，然后原位固化，例如通过可见光或紫外光原位固化。一次形成的晶状体具有足够低的模量，这样控制小带的睫状肌可以常规方式调节晶状体的形状，因此使晶状体能被调节容纳(accommodate)。

本发明还包括将上述组合物作为生物医学器件，优选可注射的，可原位固化的、可调节的IOL的应用。

在又一方面，本发明提供生物医学器件，优选由上述组合物形成的可调节的IOL。

较好地，本发明的大单体能够使材料的RI适合特定的应用要求。通常，该RI会高于准备用眼内晶状体(IOL)替代的天然晶状体正常测得的RI。该IOL可以替代天然晶状体，或者是以前植入在眼内的IOL。通过改变大单体中RIM的摩尔百分率，可将所述IOL的RI调节或者“调整”到治疗眼所需的RI。较好地，由所述组合物形成的IOL具有和健康的天然晶状体类似的物理特性，特别是弹性。还优选大单体在固化之前的粘度能够将大单体注射到囊袋中。粘度优选小于150,000cSt，更优选小于80,000cSt。

本发明的另一方面，提供植入IOL的方法，该方法包括将如上所述的组合物引入晶状体囊袋中然后固化该组合物。本发明还包括治疗屈光不正的方法，该方法包括植入如上所述的IOL。

一个方面，本发明包括使用所述组合物制造可容纳的IOL，用于校正眼的屈光不正，或保持眼的屈光能力(refractive power)。本发明还扩展到具有上述组合物形成的IOL的眼睛。

本发明还扩展到通过聚合上述的大单体形成折射率大于1.33的医学器件或假体，包括IOL，的方法。优选所述聚合反应原位进行。

附图简述

图1是37℃下的折射率与反应原料中四甲基四丙基苯环四硅氧烷的浓度(按摩尔％计)的关系图。

图2是37℃下的折射率与反应原料中四甲基四丙基苯环四硅氧烷按摩尔％计高于图1的浓度范围的浓度之间的关系图。

图3是原料中四甲基四丙基苯环四硅氧烷的摩尔比例与产生的大单体中甲基丙基苯硅氧烷单元的摩尔比例(由NMR分析测定)的关系图，这可用于提供确定合成参数用的校准曲线。

具体实施方式

本发明的大单体具有以下优点，不仅能形成高折射率的聚合物，而且该聚合物具有所需的机械特性和化学特性，特别是用作可调节的IOL的可注射前体时，在合成时可以控制大单体的折射率，以制备各种折射率的聚合物。

上述的本发明的大单体可以是无规型大单体或嵌段型大单体。通常，所述大单体是无规大单体。

本发明的大单体的分子量在20,000-400,000范围，优选为40,000-200,000，更优选为50,000-100,000。

本发明的大单体还可以通过本领域已知的任何合适的方法制备。

一种将折射率改性基团和/或可聚合的基团与硅氧烷大单体相连接的优选方法是利用氢化硅烷化(hydrosilylation)反应。例如，采用氢化硅烷化，使用本领域技术人员皆知的方法中的烯丙基前体，使可自由基聚合的基团和折射率改性基团连接到硅氧烷主链上。例如，苯基官能化的烯丙基前体等包括：烯丙基苯，苯乙烯，烯丙基酚，烯丙基苯氧基和丁子香酚，可自由基聚合的官能化的烯丙基前体等包括：(甲基)丙烯酸烯丙酯和异氰酸烯丙酯。方案1说明了氢化硅烷化反应和含苯基的合适反应物。

方案1

采用氢化硅烷化反应，折射率改性基团和可自由基聚合的基团或可加成到硅烷官能化的大单体上，或加成到硅烷官能化的环硅氧烷中间体上，然后中间体进行开环聚合反应，形成大单体。使用这种方法进行官能化的合适环硅氧烷中间体包括四甲基环四硅氧烷(D₄ ^H)、三甲基环三硅氧烷(D₃ ^H)、五甲基环五硅氧烷(D₅ ^H)或六甲基-环六硅氧烷(D₆ ^H)。

下面的描述和方案说明了取代可自由基聚合的基团和折射率改性基团的各种方法，但是这些实例具体涉及含苯基的折射率改性基团，通过氢化硅烷化反应。

这些方案中，提供数字如“a＝80，b＝20”，这些数字是标注的各各种取代基的摩尔％数值。这些方案中，a，b，c和d等不必直接对应于对结构式1定义的整数a，b，c和d。此外，这些方案中，大单体以比例a，b，c等反应时，在反应产物的大单体中使用同样的字母并不暗示该反应完全进行到100％。因此，通过所示的反应，取代的硅氧烷主链组分的相对比例不可避免地发生一些变化。

一种方法是制备有足够硅烷官能度的硅烷官能化的大单体，使引入苯基和可聚合的基团。

例如，硅烷官能化的大单体然后按照方案2所示官能化。例如，硅烷大单体首先用烯丙基苯改性，分离，然后用第二烯丙基衍生物如烯丙醇进行官能化。引入的醇基团通过与含例如以下可聚合的基团的合适物质反应而与可聚合的基团相连，所述可聚合基团如下：二氢唑酮，异氰酸根乙基甲基丙烯酸酯(IEM)，烯丙酰氯或甲基丙烯酰酐。

方案2

或者，硅烷官能化的大单体按照方案3所示进行平行官能化。烯丙基衍生物的混合物可在一个步骤中氢化硅烷化至硅烷大单体上。例如，丁子香酚(11)和烯丙基苯(4)的混合物或仅丁子香酚(11)氢化硅烷化到硅烷大单体(5)上。丁子香酚的醇基团通过与含例如以下可聚合的基团的合适物质反应而用于引入可聚合的基团，所述可聚合基团如下：二氢唑酮、IEM、烯丙酰氯或甲基丙烯酰酐。给出Z的两个例子为Z¹和Z²。

方案3

通过控制起始组分的进料比例，可控制氢化硅烷化基团的相对比例。例如，如方案4所示，控制烯丙基苯与丁子香酚的进料比例，能以可预测和可控制的摩尔％比得到大单体。

烯丙基苯：丁子香酚单体比	理论组成摩尔％	产生的大单体的MW
烯丙基苯：丁子香酚单体比	理论组成摩尔％	产生的大单体的MW	100：1	a＝80 b＝19.80 c＝0.20	55,000
50：1	a＝80 b＝19.60 c＝0.40	55,000	100：1	a＝80 b＝19.80 c＝0.20	55,000
50：1	a＝80 b＝19.60 c＝0.40	55,000	25：1	a＝80 b＝19.20 c＝0.80	55,000

方案4

替代与类似苯基官能化的烯丙基衍生物的混合物的平行官能化，平行官能化也可以在不同的烯丙基衍生物，例如烯丙醇和烯丙基苯之间进行，如方案5所示。然后，醇基团改性以引入可聚合的基团(例如，通过与二氢唑酮，IEM，烯丙酰氯或甲基丙烯酰酐反应)。

方案5

醇官能团侧基与含上述可聚合的基团的物质反应。或者，它们可被惰性基团封端，例如方案6中所示。通过减少引入的可自由基聚合的基团的数量，用惰性基团对醇基团侧基的一部分进行封端有助于进一步控制最终固化的聚合物中的交联密度。

此外，在某些生物学应用中，优选用惰性基团对任何残留的游离羟基封端，使在体内的可能不利的相互作用最小。或者，这些羟基是可用来结合其他生物学活性组分如药物、UV滤光器和其他如上所述的适当分子的位点。

方案6

在另一种将苯基和可聚合的基团引入硅烷官能化大单体的方法中，可以在与引入苯基的一个步骤中进行引入可聚合的基团。这种方法示于方案7，其中，将丁子香酚-IEM加成物添加到氢化硅烷化混合物中，以引入可聚合的基团。

方案7

在另一种对上述硅烷官能化的大单体进行官能化方法中，环状中间体单体可以首先用苯基或可聚合基团进行官能化，然后进行开环聚合反应。在优选的方法中，三甲基环三硅氧烷或四甲基环四硅氧烷(也常称作D₃ ^H或D₄ ^H)或类似的硅烷官能化环硅氧烷(如D₅ ^H和D₆ ^H)首先与苯环和/或可聚合的基团官能化。然后，官能化的环硅氧烷发生开环，获得含RI改性基团和可聚合基团的所需大单体。

这种方法的一个例子是方案8，该方案显示，合成丁子香酚官能化的D₄(D₄ ^E)。D₄ ^E然后在八甲基环四硅氧烷(D₄)、烯丙基苯官能化四甲基环四硅氧烷(D₄ ^AB)和端基六甲基二硅氧烷(HMDS)存在下发生开环，获得预大单体(20)。可聚合的基团通过与适当的可聚合分子(如二氢唑酮，IEM，烯丙酰氯或甲基丙烯酰酐)反应而与丁子香酚的醇基团相连。给出的Z的两个例子是Z¹和Z²。

方案8

还可以制备各种苯基官能化的环硅氧烷。

方案9示出烯丙基苯和甲基丙烯酸烯丙酯官能化的环硅氧烷(分别是D₄ ^AB和D₄ ^AM)。

方案9

还可以采用组合方法制备所需的硅氧烷聚合物。除了官能化的环硅氧烷外，在开环混合物中添加D₄ ^H，使得可以通过开环聚合反应引入苯基，通过对大单体中的硅烷基团官能化引入可聚合的基团，如方案10所示。与上述路线类似，可以在一个或多个步骤中引入可聚合的基团。给出的两个Z的例子是Z1和Z2。

方案10

或者，通过用端基封端剂(如二乙烯基四甲基二硅氧烷(DVTMDS))使混合物中的苯基官能化的环硅氧烷和可聚合的基团官能化的环硅氧烷开环，可以在一个步骤将苯基和可聚合的基团引入大单体，如方案11所示。较好地，通过控制开环聚合反应步骤中各组分的进料比例，可以控制最终产物的组分比例。

方案11

方案12示出“一步”合成的另一个例子。首先制备IEM-丁子香酚加成物(26)，然后使该加成物与D₄ ^H反应。然后，该IEM-丁子香酚D₄ ^H衍生物用D₄ ^AB、D₄和端基封端剂DVTMDS开环，产生高折射率的可聚合的硅氧烷大单体。

方案12

方案13示出“两步”法合成。通过使D₄ ^H与烯丙基酚反应而使烯丙基酚氢化硅氧烷化，这样首先制备另一种D₄ ^H苯基衍生物。然后，该官能化的环硅氧烷(31)用D₄ ^AB、D₄和端基进行开环。酚羟基用IEM封端，形成高折射率的可聚合的硅氧烷。

方案13

另一种方法中，可以形成被只有一种折射率改性基团(RIM)或可聚合的基团(Z)(单官能化的环硅氧烷)官能化的环状中间体单体，然后使这种单体开环聚合。在优选的方法中，二氯甲基硅烷用折射率改性基团(如苯基或氟烷基)或可聚合的基团官能化。然后，产生的化合物与1，3-二羟基四甲基-二硅氧烷反应，形成单官能化的五甲基环三硅氧烷。或者，1，3-二羟基四甲基二硅氧烷与二氯甲基硅烷反应，形成五甲基环三硅氧烷，该硅氧烷然后与苯基或可聚合的基团官能化。或者，在上述反应方案中，通过使用1，3-二羟基六甲基三硅氧烷替代1，3-二羟基四甲基-二硅氧烷，制备单官能的环四硅氧烷。此外，通过使用二氯硅烷替代二氯甲基硅烷，可以制备双官能衍生物。然后，苯基和可聚合的官能化的环硅氧烷在D₄存在下开环，获得含RI改性基团和可聚合基团的所需大单体。这种方法一个例子是方案14。

方案14

通过调节大单体中折射率改性基团的摩尔比例，可以将大单体的折射率调整至所需水平。

对具有硅烷基团的大单体官能化时，可以控制折射率改性基团的反应物和可自由基聚合的基团的反应物的相对比例，以提供大单体可预测水平的折射率改性基团的取代基。

或者，将预先官能化的环硅氧烷用于开环聚合反应时，通过调节开环反应混合物中折射率改性基团的取代基的浓度，可以调整大单体的折射率。图1和图2显示了反应原料中D₄ ^AB的摩尔比例与产生的大单体在37℃下折射率之间的关系。因为存在这种关系而能够制造生物医学器件，如IOL，可靠地制备具有所需特定折射率的聚合物。这特别有利于关系应用。

此外，为了准确控制折射率改性基团的摩尔比例和因此控制大单体的折射率，可能要考虑开环聚合反应的效率。图3示出对于D₄ ^AB，进料中折射率改性基团的摩尔比例(横轴)和大单体中折射率改性基团，D₄ ^AB，的摩尔比例(纵轴)之间的校正曲线。结合在大单体中的折射率改性基团的摩尔比例可通过NMR分析进行测定。

本发明的大单体可以通过自由基聚合反应固化，形成交联的聚合物。可以采用已知的固化方法形成交联的聚合物。

交联方法优选按以下方式进行，产生的网状聚合物不含或基本上不含不希望的组分。特别不希望的组分是起始大单体，它不具有结合到网状结构中的可聚合基团，因此很可能从固化后产生的网状聚合物中提取。

对于光交联情况，加入引发剂将是有利的，所述引发剂能够引发自由基交联。较好地，引发剂可通过可见光范围而不是UV范围的光活化，因为这样能够利用不会伤害眼或视网膜的频率的光来固化聚合物。

其例子为本领域技术人员皆知；具体列出的合适的光引发剂有：苯偶姻类，如苯偶姻，苯偶姻醚类，如苯偶姻甲基醚、苯偶姻乙基醚、苯偶姻异丙基醚和苯偶姻苯基醚，和苯偶姻乙酸酯；苯乙酮类，如苯乙酮、2，2-二甲氧基苯乙酮和1，1-二氯苯乙酮；偶苯酰、苯偶酰缩酮类，如苯偶酰二甲基缩酮和苯偶酰二乙基缩酮，樟脑醌、蒽醌，如2-甲基蒽醌、2-乙基蒽醌、2-叔丁基蒽醌，1-氯蒽醌和2-戊基蒽醌；还有：三苯基膦、苯甲酰基氧膦，例如2，4，6-三甲基苯甲酰基-二苯基氧膦；曙红同系物，如曙红Y、焰红染料、孟加拉玫瑰红和赤藓红；苯甲酮类，如苯甲酮和4，4’-二(N，N-二甲基氨基)苯甲酮；噻吨酮和呫吨；吖啶衍生物；吩嗪衍生物；喹喔啉衍生物和1-苯基-1、2丙二酮2-O-苯甲酰基肟；1-氨基苯基酮和1-羟基苯基酮，如1-羟基环己基苯基酮、苯基1-羟基异丙基酮，4-异丙基苯基1-羟基异丙基1-羟基异丙基酮、2-羟基-1-[4-2(-羟基乙氧基)苯基]-2-甲基丙-1-酮、1-苯基-2-羟基-2-甲基丙-1-酮和2，2-二甲氧基-1，2-二苯基乙酮，上述所有都是已知的化合物。

通常可使用可见光源的特别合适的光引发剂是IRGACURE

819、曙红同系物如孟加拉玫瑰红、曙红B，和荧光酮如H-Nu 470、H-Nu635和衍生物。

通常可使用UV等的特别合适的光引发剂是苯乙酮，如2，2-二烷氧基苯甲酮和羟基苯基酮，特别是以商品名IRGACURE

651和IRGACURE@184的已知引发剂。特别优选的光引发剂是IRGACURE

819。光可加入有效量的引发剂，方便地，以可交联的大单体的总量为基准，约为0.05-2.0重量％，特别是0.1-0.5重量％。此外，光引发剂可以结合/接枝到聚合物主链上。这种聚合物的固定的一个优点是降低从提取后固化得到光引发剂残余物的可能性。

采用本领域已知的方法，例如，特别是常规的计量，例如滴加，可以将产生的可交联的大单体导入磨具。或者，大单体可以原位固化，例如在可注射的IOL的情况。这种情况下，大单体在注入后在晶状体囊中固化或交联。

适合用于本发明的可交联的大单体可以通过辐照可电离或光化学的辐射，例如电子束、X-射线、UV或VIS光，即波长在约280-750nm范围的电磁辐射或粒子辐射。适合的还有UV灯，He/Dc，氩离子或氮气或金属蒸气或具有多重频率的NdYAG激光束。本领域的技术人员已知各种选择的光源要求对光引发剂的选择性和需要时的敏化性。已认识到大多数情况下辐射穿透到可交联大单体中的的深度以及光滑速度与光引发剂的吸收系数以及光引发剂的浓度直接相关。通过采用上述的一种或多种方法，如使用热和光，也可以所需固化。

需要时，交联还可以通过热引发。应强调，按照本发明，交联可以在很短的时间发生，例如在小于12小时，优选小于1小时，更优选小于30分钟内发生。

形成聚合物时，优选使用大单体而没有添加共聚单体，但是可以包含共聚单体。虽然一般而言本发明的聚合物通常不包括使用其他单体，但是纵向单体可以任选包含。较好地，聚合物包含至少50重量％，更优选至少80重量％的本发明的大单体。

本发明的大单体可以用于形成生物医学器件，优选眼科器件。这类器件包括IOL，角膜嵌体，角膜覆盖物，隐形眼镜和人造角膜。

在优选的应用中，本发明的大单体可用于形成可注射的、可原位固化的、可调节的IOL。这种应用中，优选对大单体的固化聚合物的医学性质和光学性质进行选择，以与晶状体的天然生物材料的性质相匹配或保持这些性质。

IOL的一种相关机械性质是这种聚合物的挠性。适当的挠性能够使睫状肌/睫状体和眼的调节器的小带改变填充有该材料的晶状体的形状，因此提供调节。挠性可提供其弹性模量(E模量)来测定。聚合物的剪切模量是也能测量的相关性质。通过测定应力和张力，可以测定两种模量为使产品如由该聚合物形成的晶状体变形所需的力。本发明聚合物的E模量可以采用显微傅里叶流变仪测定。也可以使用Bohlin可控应力流变仪。对于本发明的可注射的、可原位固化的、可调节的晶状体应用，由显微傅里叶流变仪测定的E模量优选小于10kPa，更优选小于5kPa。E模量受到每个大单体链上的可聚合的基团的数量，即交联密度和可聚合的基团的平均间隔(即，可聚合的基团单元的相对比例)的影响。一般而言，随每个大单体分子上可聚合的基团的数量减少或者可聚合的基团之间平均间隔增加(作为单体比例的变量)，固化后聚合物的弹性下降。

对IOL的相关光学性质是聚合物的RI。37℃的RI可以在大于1.33至1.60的范围，优选为1.41-1.5，更优选为1.421-1.444，最优选为1.426-1.440。RI可依据由IOL治疗的屈光不正来选择。

当用作可注射材料时，大单体的25℃粘度应小于150,000cSt，更优选小于80,000cSt。通常使用如布鲁克菲尔德流变仪或可控应力流变仪，用于粘度测量。

应理解，虽然可以单独使用本发明的大单体来形成晶状体和其他生物相容的材料，但是在用来形成生物医学器件的组合物中还可以存在其他材料。例如，可以存在稀释剂以及其他单体，包括其他大单体，如上面讨论的。大单体前体的前体添加剂可以是游离的或接枝在聚合物主链上，这些前体添加剂可包括紫外吸收剂和药学活性化合物，如抑制或杀死与PCO〔后部囊不透明(PosteriorCapsule Opacification)〕相关的细胞的化合物。

当包含本发明大单体的组合物用作可注射的、可原位固化的、可调节的IOL时，可采用一种手术将该组合物引入晶状体中，该手术在许多方面都与目前的内障摘出术和IOL植入技术(如，外囊取出方法(extra-capsular extractionprocedure))类似，除了一些很小的差异。一般而言，在对位边缘(para-limbal)区域形成小的角膜切口，提供对前段的入口。使用药剂如阿托品或环戊通使瞳孔扩张后，在囊前表面的周边人为构成小的撕囊(直径小于或等于约1毫米)。通过小的角膜切口和周边小的撕囊，取出晶状体的内容物(包括皮层和核)。使用细尺度(如29-G或更细)的套管和注射器，将包含本发明大单体的组合物注入完整未受损的晶状体囊中。然后，将该组合物固化，如通过将眼暴露于可见光或紫外光。

按照这些技术，通过选择适当的光学特性，如RI和模量，由本发明的大单体形成的IOL可用于治疗老花眼，近视眼或隐性远视。

实施例

实施例 1-通过氢化硅烷化1，3，5，7-四甲基环四硅氧烷(D₄ ^H)，制备官能化环硅氧烷

氢化硅烷化反应获得的产物是由以下方案表示的硅氧烷化合物：

实施例 1A-被甲基丙烯酸烯丙酯(D₄ ^AM)官能化的环四硅氧烷单体的制备

在一个装备回流冷凝器的圆底烧瓶中，将2克四甲基环四硅氧烷(D₄ ^H)溶解在40毫升的无水甲苯中。向该溶液中加入10滴(0.180克)卡斯蒂特(Karstedt)催化剂([Pt]＝3.4 x 10^-5摩尔/毫升)。该烧瓶包裹在铝箔中，以避光。从冷凝器顶部滴加4.62克蒸馏出的甲基丙烯酸烯丙酯。然后，加热溶液至60℃保持18小时。

NMR分析表明反应完全。室温，减压下除去溶剂和残余的甲基丙烯酸烯丙酯。将产物溶于50毫升无水甲苯中并于-15℃储存。对D₄ ^AM的¹H NMR谱数据列于表1。

实施例 1B-被烯丙基苯(D₄ ^AB)官能化的环四硅氧烷单体的制备

在一个装备空气冷凝器和干燥管的圆底烧瓶中，将9.746克D₄ ^H溶解在10毫升的无水甲苯中。向该溶液中加入0.202克卡斯蒂特催化剂([Pt]＝3.4x10^-5摩尔/毫升)。搅拌同时加热该溶液至50℃。在一定速率下加入24.64克烯丙基苯在45毫升无水甲苯的溶液，该添加速率为能保持内部温度为58-60℃。添加后，再搅拌反应1小时，然后冷却至室温。加入2.0克活性炭，搅拌该混合物45分钟。悬浮液通过硅藻土(Celite)过滤，减压下去除溶剂，获得粗产物，然后，将粗产物再溶解于10毫升无水甲苯，搅拌下将其倒入250毫升甲醇中。然后，使沉淀物沉降，将上清液滗析。沉淀干燥至恒重，获得无水油状物的产物(15.911克)。对D₄ ^AB的¹H NMR谱数据列于表1。

实施例 1C至1J

其他官能化的环状单体示于表1。本领域的技术人员已知可以使用各种催化剂和不同的温度范围制备这些产物。通常，使用少量过量的烯丙基衍生物(通常4.5摩尔当量对1摩尔的D₄ ^H)，在室温至70℃，使用合适的催化剂(通常是Pt催化剂，如PtCl₆·H₂O或卡斯蒂特催化剂)，制备官能化的环状单体。

用于实施例1H和1J的反应物如下制备：

用于实施例1H合成中使用的烯丙基酚的合成

将三溴化硼(3.3毫升，0.035摩尔在二氯甲烷(40毫升)的溶液滴加至4-烯丙基苯甲醚(4.00克，0.0269摩尔)的二氯甲烷(45毫升)溶液中，该溶液已在丙酮/干冰浴中冷却至-76℃。使反应混合物回热至室温，并搅拌24小时。该混合物用二氯甲烷(20毫升)稀释，然后冷却至-76℃，然后加入饱和碳酸钠溶液，并调节pH至7-8，加入水(30毫升)，以帮助混合。

混合物用二氯甲烷萃取，过滤去除固体。有机馏分用饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥，过滤和萃取溶剂后，获得深棕色油状物3.09克，83％。粗混合物含有两种产物，但没有进行纯化。

用于实施例1J合成的丁子香酚的异氰酸根乙基甲基丙烯酸酯(dsocyanatoethylmethacrylate)衍生物的合成

将二月桂酸二丁基锡(Dibutyl tindilurate)(100微升，23毫克/毫升的甲苯溶液加入到丁子香酚(5.00克，0.0305摩尔)和异氰酸根乙基甲基丙烯酸酯(4.74克，0.0305摩尔)在甲苯(50毫升，在CaH₂上干燥)的溶液中。室温搅拌该反应混合物9天，然后，将该反应混合物滴加到600毫升的正戊烷中，真空过滤收集沉淀物，获得白色粉末8.65克(89％)。

表1：实施例1A至1J，示出官能化的环硅氧烷单体的¹H NMR的化学位移

实施例 2 -官能化环硅氧烷的开环聚合反应(ROP)

在八甲基环四硅氧烷(D₄)存在下，使官能化环硅氧烷进行开环聚合反应，获得具有可聚合基团和和折射率改性基团的所需聚硅氧烷。使用各种端基封端剂引入不同的端基。

使用一定范围的催化剂，包括但不限于碱型、酸型、路易斯型和交换树脂型催化剂，在不同条件下进行ROP。

反应过程示于以下方案，其中R是Z或RIM：

实施例 2T-通过二甲基硅氧烷、甲基苯基丙基硅氧烷和甲基丙烯酸甲基丙基酯硅氧烷的共聚物与三甲基甲硅烷基端基的ROP进行制备。

制备8.00克六甲基二硅氧烷在270.34克D₄中的原料溶液。在25毫升的圆底烧瓶中，在氮气氛下，1.78克2，4，6，8-四甲基-2，4，6，8-四(丙基-3-苯基)环四硅氧烷，39.8毫克2，4，6，8-四甲基-2，4，6，8-四(丙基-3-甲基丙烯酸酯基)环四硅氧烷，2.69克D₄和0.079克六甲基二硅氧烷原料溶液与1.56克无水甲苯混合在一起。搅拌同时快速加入50微升三氟甲磺酸，立刻用铝箔覆盖该烧瓶，以避光。搅拌该反应混合物5天。然后，混合物用5毫升甲苯稀释，用250毫克碳酸钠中和，然后，滤出固体并除去溶剂。粗混合物通过以下发生纯化，沉淀、再溶解于5毫升甲苯，搅拌同时滴加到40毫升乙醇中。使沉淀物沉降过夜，将上清液滗析。可根据需要重复该沉淀步骤。减压下去除所有溶剂，获得透明粘性油状物。发现该油状物的粘度为14550cSt，Mn为52100，Mw为89034。按照¹H NMR测定，该聚合物含有80.86摩尔％的二甲基硅氧烷，18.81摩尔％的甲基苯基丙基硅氧烷和0.33摩尔％的甲基丙烯酸甲基丙基酯硅氧烷。

实施例 2Y-通过D₄、D₄ ^AB和D₄ ^Eu-IEM的ROP进行制备

制备9.18克1，3-二乙烯基-1，1，3，3-四甲基二硅氧烷在270.34克D₄中的原料溶液。在25毫升的圆底烧瓶中，在氮气氛下，将0.369克实施例1J的D₄ ^Eu-IEM、3.615克实施例1B的D₄ ^AB和0.35克1，3-二乙烯基-1，1，3，3-四甲基二硅氧烷原料溶液混合在一起。搅拌同时快速加入200微升三氟甲磺酸，立刻用铝箔覆盖该烧瓶，以避光。加热反应混合物至70℃保持1.5小时，然后于室温再搅拌16小时。然后，混合物用5毫升无水甲苯稀释，加入300毫克Na₂CO₃，搅拌3小时，过滤并浓缩。将残余物再溶解于3毫升甲苯，在甲醇(50毫升)中沉淀。使产物沉降过夜，将上清液滗析，除去溶剂，获得透明粘性的油状物，1.23g。该共聚物的组成如下：二甲基硅氧烷：77.80摩尔％，甲基苯基丙基硅氧烷：21.45摩尔％和甲基丁子香酚-IEM硅氧烷：0.75摩尔％，Mw为38517，Mn为20225，折射率为1.4553。

实施例 2AA-通过D₄，D₄ ^H和D₄ ^AB的ROP制备硅氧烷共聚物

制备9.18克1，3-二乙烯基-1，1，3，3-四甲基二硅氧烷在270.34克D₄中的原料溶液。制备7.24克D₄ ^H在92.47克D₄中的另一个原料溶液。将1.00克1，3-二乙烯基-1，1，3，3-四甲基二硅氧烷原料溶液、0.30克D₄ ^H原料溶液和1.74克实施例1B的D₄ ^AB在10毫升无水甲苯中混合。加入14.7微升三氟甲磺酸，在环境温度下搅拌该混合物3天。然后，加入2.0克无水Na₂CO₃，在环境温度下搅拌16小时。混合物通过在烧结玻璃过滤器上的玻璃纸过滤。在剧烈搅拌下将该滤液倒入40毫升乙醇中沉淀出产物。使该产物沉降，将上清液滗析。真空除去残余的溶剂，获得为透明无色油状物的产物(5.36克)。

该产物是适合与带有可聚合的基团的反应物进一步氢化硅烷化反应的中间体，以形成本发明的大单体。

实施例 2A至2AD

各种大单体可以通过实施例1J至1M中制备的一种或多种官能化的环状单体的开环简便地制备。本领域的技术人员已知这些产物可以使用各种催化剂和在不同温度范围下制备。典型的开环聚合反应是在酸性条件(如H₂SO₄、三氟甲磺酸、乙酸酐中的三氟甲磺酸)在甲苯中或者作为净混合物与室温至110℃下进行。通常，使用在60-200微升/3.5克D₄范围的三氟甲磺酸。

有关各实施例中的原料和产生的大单体的细节分别列于表2和表3。

实施例2A至2J说明沿主链不含可聚合的基团的大单体，说明通过这种方法可以制备高折射率的聚合物。沿主链具有可聚合基团的结构类似的聚合物可以通过将合适的环状单体(如D₄ ^AM)加入该聚合反应来制备，如实施例2K至2Y。

实施例2Z至2AD说明适合与具有可聚合基团的反应物进一步反应的中间体大单体，如在以上方案8和10中所述，以形成本发明的大单体。

表2：实施例2A至2AD的原料质量

表3：实施例2A至2AD的大单体的摩尔百分率和特性

+21.3℃；++19.4℃

实施例 3-硅烷官能化预聚物的制备

在实施例3A至3D中，按照以下方案所示，通过D₄与D₄ ^H的开环聚合反应，制备硅烷官能化的预聚物。控制沿主链的硅烷官能化基团的比例，以在后面的步骤中提供对可聚合的基团和折射率改性基团的改进。提供使用各种端基封端剂，引入不同的端基。使用一定范围的催化剂，包括但不限于酸型、路易斯型和交换树脂型催化剂，在不同条件下进行ROP。

实施例 3B-含20-30摩尔％硅烷官能团的硅氧烷共聚物的制备将1.003克HMDS、44.205克D₄ ^H和129.03克D₄溶解于200毫升甲苯。加入260微升三氟甲磺酸。环境温度搅拌该溶液7天。加入25.0克无水碳酸钠，然后在环境温度搅拌该混合物3小时。然后，混合物通过在烧结玻璃过滤器上的玻璃纸过滤。将该滤液倒入40毫升乙醇中。将上清液滗析，真空蒸发残余物，获得为透明无色的油状物(104.108克)。

表4：实施例3A至3D的结果

实施例 4-硅烷预聚物的官能化

将实施例3A至3D中制备的预聚物通过氢化硅烷化，用烯丙基化合物官能化，在一个或两个步骤引入可聚合的基团和折射率改性基团。以下方案示出氢化硅烷化。

实施例 4E-硅烷预聚物与烯丙基苯的官能化

在配备冷凝器的50毫升圆底烧瓶中，将3.007克28摩尔％的硅烷共聚物(实施例3B溶解于20毫升甲苯。加入1.034克烯丙基苯(AB)，然后加入100微升卡斯蒂特催化剂的甲苯溶液([Pt]＝3.4 x 10^-5M)。在N₂下，于40℃搅拌该溶液18小时。由一部分去除并干燥，获得透明粘性的油状物。¹H NMR分析表明：产生的聚合物含有11.38摩尔％Si-H；17.32摩尔％烯丙基苯和71.30摩尔％二甲基基团。这种烯丙基苯官能化的共聚物不进行分离，而是用作制备实施例4J的中间体。

在实施例4A至4H制备其他的烯丙基苯官能化的硅烷预聚物，其结果示于表5。

实施例 4J-硅烷预聚物与烯丙基醇的官能化

将4.041克实施例4E的硅烷预聚物溶解于20毫升甲苯。加入2.241克烯丙基醇(AA)，然后加入100微升卡斯蒂特催化剂的甲苯溶液([Pt]＝3.4 x 10^-5M)。溶液在40℃加热19小时。将溶液冷却至室温，加入1.50克活性炭。搅拌该混合物3小时，然后通过在烧结玻璃过滤器上的玻璃纸过滤，然后通过0.22微米的PVF过滤器过滤。发现该产物含有0.55摩尔％Si-H；10.72摩尔％烯丙醇；17.01摩尔％烯丙基苯和72.65摩尔％二甲基。

该烯丙醇官能化的硅烷预聚物与含可聚合的基团的反应物反应，形成本发明的大单体。

在实施例4I至4K中制备其他官能化硅烷预聚物，其结果示于表5。

表5：实施例4A至4K的结果

实施例 5-由硅氧烷丁子香酚衍生物和IEM制备硅氧烷甲基丙烯酸酯

将异氰酸根乙基甲基丙烯酸酯(isocyanatoethylmethacrylate)(4.66克的0.230克IEM在21.69克甲苯中的溶液)、烯丙基苯和丁子香酚官能化聚合物(0.880克；a＝77.8％，b＝18.7％，c＝3.5％；R1＝1.4578，于21℃)和二月桂酸二丁基锡(25微升)混合，并于室温搅拌17小时。将反应混合物在甲醇中沉淀。收集沉淀的聚合物并蒸发至干，获得油状物(0.883克)。¹H NMR分析表明：所需的IEM官能化的大单体具有以下摩尔百分比：a＝79.3，b＝17.0，d＝1.0，e＝2.7。聚合物21℃的折射率为1.458。

实施例 6-通过混合氢化硅烷化，由可聚合的基团和折射率改性基团使硅烷预聚物官能化

以下方案中示出一罐合成中的混合氢化硅烷化：

实施例 6C-硅烷预聚物与烯丙基苯和丁子香酚(13:1)的官能化

在配备冷凝器和气体进口活栓的50毫升圆底烧瓶中，在N₂气氛下，将含28摩尔％硅烷基团的3.01克硅烷预聚物(实施例3B)、5.69克烯丙基苯和0.637克丁子香酚溶解于25毫升甲苯。，在该溶液中加入100微升卡斯蒂特催化剂的甲苯溶液([Pt]＝3.4 x 10^-5M)，在N2气氛中，于40℃搅拌该混合物，并通过¹H NMR进行监测，直到所有Si-H基团被消耗。然后，将混合物冷却至室温，加入0.300克活性炭，搅拌3小时，然后，滤出活性炭。从滤液中除去溶剂，将产物溶于10毫升正戊烷，用饱和NaHCO₃(2x 30毫升)、水(30毫升)、然后饱和NaCl(30毫升)洗涤，用MgSO4干燥。将产物在减压下干燥，获得淡黄色的透明粘性油状物，3.492克。通过¹H NMR测定，发现该聚合物含有：26.05摩尔％烯丙基苯；2.0摩尔％丁子香酚和71.95摩尔％二甲基硅氧烷基团，其折射率为1.47272(23.4℃)。

该硅烷预聚物与含可聚合的基团的反应物反应，形成本发明的大单体。

其他实施例6A至6F示于表6。实施例6A，6B，6C，6E和6F的预聚物与含可聚合的基团的反应物反应，形成本发明的大单体。

表6：实施例6A至6F的细节和结果

应理解，在本说明书中揭示并定义的本发明可扩展到所述的两个或多个独立特征的所有组合，所述特征可从正文或附图可获知。所有这些不同的组合构成本发明的各方面。

Claims

1.一种以下结构式1的大单体：

式中

RIM是折射率改性基团；

Z是可自由基聚合的基团；

K是间隔基团；

L是任选的，是间隔基团；

各R独立地选自以下：RIM，低级烷基、氢或Z；

a是大单体的摩尔百分率，在0-95摩尔％范围；

b是大单体的摩尔百分率，在5-99摩尔％范围；

c是大单体的摩尔百分率，在0-2摩尔％范围；和

d是大单体的摩尔百分率，在0-2摩尔％范围；

条件是，c和d不同时为0摩尔％。

2.如权利要求1所述的大单体，其特征在于，各RIM独立地选自以下：取代或未取代的芳族基团、氟化基团、含溴、碘或氯原子的基团和含硫基团。

3.如权利要求2所述的大单体，其特征在于，各RIM是取代的或未取代的苯环。

4.如前述权利要求中任一项所述的大单体，其特征在于，各Z是烯键式不饱和基团。

5.如前述权利要求中任一项所述的大单体，其特征在于，各K独立地选自以下：直链、支链或环状低级烷基，它们中可任选插入一个或多个杂原子或任选被一个或多个以下的基团取代：酯、酰胺、氨基甲酸酯、碳酸酯、硫酯或-C(S)-NH-。

6.如权利要求5所述的大单体，其特征在于，各K是通式-(CH₂)_n-的低级烷基，其中n是1，2，3，4或5的整数。

7.如前述权利要求中任一项所述的大单体，其特征在于，各L是通式-(CH₂)_n-的低级烷基，其中，n是1，2，3，4或5的整数。

8.如前述权利要求中任一项所述的大单体，其特征在于，所述大单体的37℃的折射率在大于1.33至1.60的范围。

9.如前述权利要求中任一项所述的大单体，其特征在于，所述大单体的25℃的粘度小于150,000cSt。

10.如前述权利要求中任一项所述的大单体，其特征在于，所述大单体固化为聚合物时，其37℃的模量小于50kPa。

11.一种可固化为生物医学器件的组合物，该组合物包含如前述权利要求中任一项所述的大单体。

12.如权利要求11所述的组合物在作为可原位固化的、可调节的眼内晶状体中的应用。

13.一种可原位固化的、可调节的眼内晶状体，由权利要求11所述的组合物形成。

14.一种原位制备眼内晶状体的方法，该方法包括以下步骤：将权利要求11所述的组合物引入晶状体的囊包中，并使该组合物固化。

15.如权利要求11所述的组合物在制造用于校正眼内屈光不正，或保持眼的屈光能力可调节的眼内晶状体中的应用。