CN101437575B - 改良的放射治疗规划方案 - Google Patents

Abstract

本发明提出了改良的放射治疗规划方案。所述方法包括以下步骤：通过体外检测说明和确定细胞退化的绝对程度，由此检测和定量指示特异性细胞退化的标记；建立具有类似程度的相对细胞退化的基于生物学的区域分割；和将细胞退化的绝对程度应用于基于生物学的分割数据，从而建立改良的放射治疗规划方案。此外，本发明还提出了适用于改良的放射治疗规划方案的系统及其在癌症的诊断和/或治疗管理方案中的用途。

Description

改良的放射治疗规划方案

本发明涉及用于规划放射治疗的改良方法和系统以实现建立所述治疗规划的方案及其用途(尤其是在癌症研究和放射治疗管理中的用途)。

在医学领域，癌症肿瘤的早期医学诊断和治疗至关重要。例如，在西方世界全部新癌症病例中，肺癌是第二高发病率的癌症，在男性和女性中分别占14％和12％。无论在男性还是女性中，在全部主要癌症疾病(乳腺、前列腺、结肠)的最低5年存活率这一指标上，肺癌是癌症死亡的首要原因。仅在美国，据估计在2004年就有172,000例肺癌。

在过去的20年中，在医学影像学领域进行了深入的研究。其先进的技术有CT(计算层析X射线照相术)、MRI(磁共振成象)、PET(正电子发射断层显象)、SPECT(单光子发射计算机化断层显象)或US(超声波)。

计算层析X射线照相术(CT)和磁共振成象(MRI)是公知的对人体解剖学，尤其是聚焦于组织异常的显像技术。

正电子发射断层显象(PET)是这样一种显像模式，其允许在分子水平上研究生理学、生物化学和药理学功能。PET方法允许对生理参数(例如血流或受体浓度)进行测量。此外，该方法还允许在活体动物中获得生物分子的药物代谢动力学和药效学的定量信息。

¹⁸F-FDG(氟化脱氧葡萄糖)被认为是用于癌性损伤成象的“黄金标准”PET制剂，且其在肿瘤学中的应用也已广泛记载。

使用¹⁸F-FDG在头颈癌、恶性淋巴瘤、乳腺癌、肺癌、肝癌和结肠癌中进行的PET研究也有报道。

¹⁸F-FDG的广泛使用是基于肿瘤中的葡萄糖代谢要高于正常组织这一事实。在细胞中，¹⁸F-FDG被己糖激酶磷酸化为¹⁸F-FDG-6-磷酸盐。与葡萄糖不同，¹⁸F-FDG-6-磷酸盐不能被进一步代谢并且基本上滞留于细胞中。¹⁸F-FDG在细胞中累积的程度反映了葡萄糖摄取和磷酸化的程度，且其在癌细胞中的累积可通过定量和半定量方法评估从而得到关于恶性肿瘤的重要的解剖学和功能信息。

尽管¹⁸F-FDG在肿瘤学中是优选的PET药物，但其也具有一些公认的不足。

这些不足包括其由于高的正常细胞摄入而不能使脑肿瘤显像和不能区分肿瘤细胞和慢性炎症。为了克服¹⁸F-FDG在癌细胞显像中的弱点，在过去若干年中为开发出不再具有这些不足的新的PET制剂付出了诸多努力。

因此，出现了大量的肿瘤成象剂。一些这样的制剂目前正处于临床研究或临床应用中并作为研究除葡萄糖代谢之外的肿瘤生物化学的其他方面的额外的工具。

这些新成象剂的一个缺点在于其对应的成象方法非常耗时，因此并不总适于常规诊断。此外，这些制剂及其对应的成象方法非常昂贵，因此难以应用于大量的患者群体。因此，使用高特异性靶的决定需要从临床和经济角度周密考虑。

另一个问题在于其通常是一个反复实验的过程才能够确定患者是否是高特异性成象方法的好的候选者。

在这些情况下，诊断的成本会大量增加；例如，估计高特异性成象剂的额外成本为每位患者2000美元。然而，最重要的缺点在于，时间被浪费了，而这有可能对患者具有致命的后果。

肿瘤诊断和治疗的另一个问题在于，在许多情况下存在涉及退化程度和水平的肿瘤细胞的不均匀的、异质性分布。这意味着，具有更高或更低侵袭性的恶性肿瘤表型的区域可在限定的肿瘤区域中共存。高侵袭性肿瘤细胞通常对放射和/或化学疗法具有更低的敏感性(或更高的抗性)，从而导致放射治疗失败率升高。有时，这一侵袭性与细胞中氧的缺乏或不存在(缺氧)相关。

最近，基于解剖学和/或功能成象信息的空间分布的放射剂量分布(不均匀剂量模式)已通过Y.Yang和L.Xing(Med.Phys.，32(6)，2005)所公开的等式得以描述。然而，所描述的剂量包括基于学识和经验的相对系数(D_rel)且在涉及个体恶性肿瘤的实际情况和绝对程度时依然具有较高可能的不确定性。

这种在剂量确定上的不确定性通常导致肿瘤细胞增殖和转移的发生增加以及恶性肿瘤复发。为了克服这一问题，绝对放射剂量通常都会增加，但却导致了更高的患者放射死亡率。

由于治疗方案(例如放射疗法和/或化学疗法)更加个体化的建立、适应和优化能够改善肿瘤控制并降低转移率、复发以及患者放射治疗和/或化学死亡率，所以提供产生有效增加的患者利益和治疗成功的用于更快、更准确、更个体化、更具成本效益、早期诊断和预后的方案是非常需要的。

本发明因此提出了改良的放射治疗规划方案，包括以下步骤：

a)通过体外检测说明和确定细胞退化的绝对程度，其中检测和定量指示特异性细胞退化的标记，

b)根据在功能成象和/或解剖学成象过程中获得的信息，建立具有类似程度的相对细胞退化的基于生物学的区域分割(k_α、k_β、k_γ)，

c)将在步骤a)中所获得的细胞退化的绝对程度应用于基于生物学的分割数据，从而建立改良的放射治疗规划方案。

在本发明的一个实施方式中，解剖学数据是在体外检测中对细胞退化的绝对程度进行说明和确定之前获得的。在本发明的另一实施方式中，通过体外检测对细胞退化的说明是在功能成象之前进行的，以选择出可分别用于细胞退化的患者特异类型和功能成象的最适当的成象剂。在本发明的又一实施方式中，功能成象是在体外检测之前、期间或之后进行的。

在本发明的一个优选的实施方式中，提出了改良的放射治疗规划方案，包括以下步骤：

a)获得解剖学成象信息，

b)通过体外检测说明和确定细胞退化的绝对程度，其中检测和定量指示特异性细胞退化的标记，

c)获得功能成象信息，

d)根据在步骤a)和c)中获得的信息，建立具有类似程度的相对细胞退化的基于生物学的区域分割(k_α、k_β、k_γ)，

e)将步骤b)中获得的细胞退化的绝对程度应用于基于生物学的分割数据，从而建立改良的放射治疗规划方案。

在本发明的另一个优选的实施方式中，所述解剖学和/或功能成象方法选自CT(计算层析X射线照相术)、SPECT(单光子发射计算机化断层显象)、PET(正电子发射断层显象)、MRI(磁共振成象)、US(超声波)、OI(光学成象)、TI(热成象)或X-射线或其任意组合。

优选地，所述解剖学成象方法为CT或MRI。

采用解剖学成象获得的信息给出了关于退化细胞的位置和程度的第一组中间患者数据。

在本发明的又一个优选的实施方式中，将诸如CT/PET、MRI/PET或CT/MRI/PET的多模式方法用于获取更精确的成象信息，就像例如在退化组织中更精确地确定肿瘤边界或增殖/转移的状态。本发明的一种更有利的变化形式是通过组合CT/¹⁸F-FDG-PET方法的多模式成象方法。在本发明的一个实施方式中，通过解剖学和功能成象获得的数据是共同记录的。

在本发明中，表述“退化”或“退化的”可用作患病的、肿瘤性的、癌性的、恶性或良性肿瘤的同义词，并分别意味着异常或者正常或健康的相反含义。

在本发明中，表述“细胞”意指具有生物学活性以及天然或合成来源的所有材料，并可用作生物材料的同义词。其包括但不限于例如体液，如血液、血清、尿、脊髓液、淋巴液或唾液、组织、组织培养物、细胞器或器官。

在本发明中，细胞退化的绝对程度是通过体外检测进行说明和确定的，其中检测和定量指示特异性细胞退化的标记。

这一步骤可在本发明的解剖学成象之前、期间或之后进行。

在本发明中，所确定的细胞退化的绝对程度提供了重要的优点，即将退化的绝对量作为权重或校正因子适用于具有相对退化的所述分割(区域、肿瘤体积)，可对(在功能成象、动态功能成象、药物代谢动力学分析和与生物学相关参数的对应相关、聚类和/或校正或其任意组合中获得的)细胞退化的相对程度进行校准或标准化。

“标记”或“生物标记”可互为同义词使用，且在本发明中意指每种天然发生或制备，或合成产生的具有特定生物学活性的材料，适于说明退化细胞在体内或体外的特定状况。这些标记例如可以是可以通过体外检测分析的任意种类的核酸(例如，基因、基因片段或基因突变)、蛋白质、肽、抗体或抗体片段和任意材料。

生物标记是疾病检测和监测的重要工具。它们用作细胞在给定时间的生理状态的标志并且可在疾病过程中发生变化。例如，基因突变、基因转录和翻译中的改变、及它们的蛋白质产物的改变、代谢转化的蛋白质或肽以及以多标记组(panel)形式存在的这些生物标记的任意组合都可潜在地用作疾病的特异性生物标记。

在本发明中，“体外检测”包括鉴定或定量与细胞退化相关的代谢产物的遗传学和/或蛋白组学技术或检测。这意味着，那些评估任意种类的核酸或依赖于氨基酸及其变异体或依赖于代谢产物的检测与癌症相关。

在本发明中，体外检测可被理解为分别应用于鉴别、定量或解读基因或蛋白质或代谢产物的形式、功能和相互作用的多个过程。

许多疾病都是由于蛋白质功能失常或缺乏而引起的。将所述体外技术应用于目前的临床研究领域，包括在诊断中应用这样的技术使得可以同时地和全面地检查在疾病发生或发展中非常大量的基因或蛋白质的变化或在生理条件下的其他变化。这提供了解决重要临床问题(包括早期诊断)的极佳的工具。

因此，利用对应于蛋白质功能失常或缺乏的生物标记的体外检测本发明的一个优势在于其对于疾病的早期和精确诊断、分期以及在早期检测再发生(复发)治疗之后的后续措施。

在本发明的另一个优选的实施方式中，基因组和/或蛋白组学技术和/或鉴定癌症特征性代谢产物的技术都分别是高流通量的筛选和分析方法，可以在例如生物芯片上或在生物传感器装置的帮助下得以实现。

基因组学技术的进步使得有可能仅对癌细胞而非健康细胞中发生的基因表达的全面和特异性改变进行快速的筛选。

并不是基因表达的所有改变都可以在蛋白质或代谢功能的水平上反映出来。因此，基于蛋白质的分析或蛋白组学技术是重要的补充体外检测。

在本发明的另一个实施方式中，所述体外检测包括，例如，基因表达谱、差异显示、凝胶电泳、SAGE、PCR、逆转录酶PCR、定量实时PCR、蛋白质测定、ELISA(酶联免疫吸附测定)或任何种类基于质谱(MS)的技术或其任意组合。

所述技术可以在有或没有清除、分离或富集探针材料的额外步骤的条件下进行使用。

在本发明的又一个优选的实施方式中，所述体外检测是通过MALDI(基质辅助激光解吸附电离)或SELDI(表面增强激光解吸附电离)，优选通过MALDI-ToF-MS或SELDI-ToF-MS进行的蛋白质/肽质谱(MS)。

MALDI/SELDI-MS的优势在于其是对指示疾病的生物标记的平行的、分析性方法。

迄今为止，本发明的一个重要优势在于其能够快速获取患者数据并随后显著降低癌症早期诊断的时间。这极大地增加了患者获救的机会，因为在规划治疗方法中的后续步骤(例如对用于进一步显象方法的高特异性对比剂的选择或放射或化学治疗剂量的建立)都可以如以下所讨论的那样更快以及更准确和特异性地得以实现。

本发明的另一优选的变化形式是一种改良的放射治疗规划方案，其中指示缺氧的CAP43蛋白(或其对应的同义词)可通过体外检测得以确定。

本发明的又一优选的变化形式是一种改良的放射治疗规划方案，其中CAP43蛋白、其修饰物、修饰过程中产生的代谢产物或指示缺氧的蛋白质和/或代谢产物的任意组合可通过体外检测确定。

以下表述在本发明中用作同义词：

CAP43、CMT4D、DRG1、HMSNL、Ndrl、NDRG1、NMSL、N-myc下游调节基因1蛋白、PROXY1、RTP、Tdd5或TDD5。

NDRG1存在至少2种变异体，即NDRG1_人42835Da和NDRG1_小鼠43009Da。

迄今为止，可以约＞30pg/ml感兴趣的生物学探针的范围的灵敏度利用SELDI-MS对生物标记(例如，血清中的标记)进行检测。这些说明和范围都可用于说明本发明，但却不仅仅局限于此。

本发明的另一优选的实施方式包括选择至少一种特异于检测的细胞退化的指示的靶向成象剂的步骤。

本发明的一个很大的优势在于在本发明体外检测中所获得的数据允许进行这样的选择。

这对于靶向剂和患者医疗指征匹配有重要的影响，从而导致了更具特异性和准确的功能成象。

一个非常重要的效果是功能成象方法以及本发明后续整个治疗规划方案成本效益的极大升高。这是因为高特异性的靶向对比剂是非常昂贵的，其仅在相对应的指征得以确认之后才能够被使用。

有一些肿瘤学成象剂是公知的，例如用于检测肿瘤缺氧的¹⁸F-氟米索硝唑(¹⁸F-FMISO)、用于检测细胞增殖的¹⁸F-3′-氟-3′-脱氧胸苷(¹⁸F-FLT)、用于测量胆碱激酶活性的¹¹C-胆碱以及用于检测氨基酸转运率的¹⁸F-氟乙基酪氨酸(¹⁸F-FET)。IAZA(iodinated azomycine arabinocide)是另一种成象剂，尤其适合于SPECT。同样，公知¹⁸F-FAZA(fluorinated azomycinearabinocide)可用于PET成象。

在本发明的一个优选的实施方式中，所述功能成象方法是PET或SPECT，优选¹⁸F-FMISO-PET。

¹⁸F-FMISO在缺氧细胞(而非需氧细胞)中有所降低，从而产生靶向缺氧细胞的毒性生物还原产物。

在本发明中，“靶向成象剂”意指靶向成象对比剂或者靶向成象对比剂和靶向治疗剂的组合。具有增加成象对比度和提供治疗效果的组合特征的一些靶向剂是本领域所公知的，但本发明并不仅限于此。

在本发明中，“靶向”意指所述成象剂包含在特异性靶中捕获或累积的特异性特征。“靶向”也可指所述成象剂包含例如通过匙/孔、底物/酶或抗原/抗体的相互作用介导的，特异性地将所述成象剂指引至其靶的特征。此外，相互作用对及其全部组合也包括在本发明之内且旨在对本发明进行说明，但却不仅限于此。

在本发明中，功能成象被用于获取涉及具有不同的活性值的区域(体积、区域、亚区域，它们在本发明中可互为同义词使用)的空间分布信息。在本发明的一个优选的变化形式中，所得数据分别通过药物代谢动力学分析、聚类技术和/或校正步骤进行进一步处理。

在本发明治疗规划方案的一个实施方式中，根据在本发明功能和/或解剖学成象中所获得的信息，建立了具有类似程度的相对细胞退化的基于生物学的区域(体积)分割(例如k_α、k_β、k_γ)。

为了更好地对涉及放射灵敏度的靶区域和具有风险的细胞/器官进行表征，本发明的改良的放射治疗规划方案提供了对功能成象数据和/或已共同记录的解剖学和功能成象数据进行的基于生物学的分割步骤(可任选地随后通过校正步骤进行建模和/或聚类)，由此获得了具有类似细胞退化程度的区域。

在本发明中，“基于生物学的分割”包括例如以下步骤：

第一步，获取解剖学和功能成象信息并任选地共同记录。在这之前、期间或随后，进行成象信息(功能成象的动态系列)的药物代谢动力学分析/建模，从而得出生物学关联(相关)参数的参数图。因为不仅功能成象数据而且解剖学数据都包括了涉及生物学关联参数，例如肿瘤轮廓和体积的信息，可通过药物代谢动力学分析对所得的解剖学数据或功能和解剖学成象数据的组合(共同记录)进行进一步处理从而得到本发明中意义上的参数图。可通过聚类技术，任选地随后通过数据校正的步骤对所述参数图的数据进行进一步处理，凭借例如细胞、组织或肿瘤的类似退化情况，从而获得具有类似细胞退化程度(对应于类似放射灵敏度程度)的基于生物学的区域(体积)分割。

这些具有类似细胞退化程度的区域例如被标记为k_α、k_β、k_γ，分别代表弱、中等和强(例如恶性肿瘤)的细胞退化。在本发明的意义上，从没有细胞退化到弱、中等或高直至强细胞退化的全部子区域都包括在内。

在本发明的另一优选的实施方式中，所述改良的放射治疗规划方案包括对所获得的成象信息进行建模、聚类和/或校正的步骤。

在本发明的意义上，“校正”可以是形态学过滤技术/操作的使用。

本发明的一个实施方式是提供用于建模、聚类和/或校正方式的方法/手段，其可通过能够对进入或来自患者数据库的所获得的中间患者数据的获得、储存、转移、分析、分组、组合、建模、聚类、校正、优化、应用和/或显像进行处理的软件执行算法和/或计算机程序和/或经验关系得以实现。

本发明的一种可能变形呈现展示了用于改良的治疗规划的自动化(计算机和/或机器人控制)的方法。

功能成象信息可以来自相同形式或不同形式的单影像或一系列影像提供。对相同形式而言，可以动态模式获取影像，即可在较长的时期获取一系列影像。

此外，在本发明的意义上，可将各种靶向成象剂进行组合。

在本发明的一个实施方式中，进行了成象信息的药物代谢动力学分析/建模，由此从单影像或多影像中提取涉及相关生物学参数的感兴趣的参数，从而得到了具有更佳特异性(例如，对肿瘤侵袭性)和灵敏度(例如，对放射)的参数图。

例如，对时间系列的功能成象的药物代谢动力学分析使得能够对生理过程(例如对比剂在给定组织中的摄入、捕获或清除)的速率常数的精确定量。然后通过采用非线性回归将分区模式用于提取速率常数。

在其他实施方式中，功能数据(例如活性图)被转化成标准摄入值。使用标准摄入值提供了对患者体重和其他疾病独立参数依赖性更低的模型。然而，标准摄入值的使用取决于所使用的成象剂，因为有些成象剂需要更复杂的建模技术。

在本发明的另一实施方式中，基于生物学分割的建模步骤结合了参数图和解剖学数据(或例如共同记录的功能和解剖学显象数据)以将显象区域聚类为具有类似细胞退化程度的功能性-依赖数目的亚区域(区域、体积，例如，k_α、k_β、k_γ)之内。

例如，可使用解剖学显象数据并通过将这些数据与在参数图中获得的数据进行聚类，勾勒出退化细胞(肿瘤)的轮廓。将所研究的区域分割成具有类似细胞退化程度的亚区域(区域、体积)。每一个亚区域(区域、体积)具有类似的放射灵敏度，并由此需要，或能够耐受，在放射治疗过程中相似的放射剂量。

在本发明的一个实施方式中，可对参数图采用k-均值分类聚类技术从而将退化细胞的象素聚类入具有类似退化程度的区域(例如，标记的k_α、k_β、k_γ分别代表弱、中等和强细胞退化)内。可以采用本领域公知的其他的聚类技术，例如c-均值分类器、模糊-c-均值分类器或无监督贝叶斯分类器。

亚区域(区域、体积)的总数取决于所述参数图的噪音含量和参数范围。这是因为如果分类-代表强度ΔS的差异高于噪音σ_s至少5倍的话，两种分类通常是可以在噪音环境中区别开的。这是基于声称类似的标准也适合于在噪音背景中对均一对象进行可靠检测的影像检测模型，即信号差异与噪音比应该大于5，或：

(1) $\frac{\mathrm{\ΔS}}{{\mathrm{\σ}}_S}\≥5$

然后，可根据下式确定区域的数量：

(2) $\#\mathrm{areas}=\frac{k_{\mathrm{MAX}}-k_{\mathrm{MIN}}}{K\·{\⟨\mathrm{\σ}}_k\⟩}$

其中，K_MAX和K_MIN分别是靶体积的最大和最小参数值；<σ_k>是参数图中典型噪音的标准差；而k则是根据式(1)的大于等于5的常数。应该理解k可通过实验确定从而对系统进行优化。

因此，基于生物学的分割代表了在本发明意义上通过靶体积和处于危险的细胞的相对放射灵敏度分布。

在本发明的另一变化形式中，所述改良的放射治疗规划方案，尤其是基于生物学的分割，可任选地包括校正步骤。

聚类的校正整合了包括从高级影像处理工具(例如形态学过滤技术、形态学操作和专业知识)的现有知识从而对错误聚类的区域进行校正。校正可以是自动的(计算机和/或机器人控制)或半自动的以通过预定的百分比降低聚类尺寸，或通过图形用户界面由医生手工完成。

在本发明中，根据体外检测中获得的信息的细胞退化绝对程度适用于基于生物学分割的数据，从而建立改良的放射治疗规划方案。

在本申请中，标记的体外检测模式谱可与生物信息学和成象数据组合。因此，可使用诸如由Philip Medical System制造的PINNACLE^TM放射治疗规划装置。

在本发明的另一个优选的实施方式中，细胞退化的绝对和相对程度的积分是根据以下等式进行的：

其中假设ΔD∝G_细胞退化

且其中

G_细胞退化＝细胞退化的绝对程度

D＝根据所确定的生物学参数规定的绝对放射剂量

D₀＝根据标准规程的放射剂量

ΔD＝与绝对细胞退化相关的放射剂量

k、k_α、k_γ＝具有类似程度的相对细胞退化的区域。

通过包含以下步骤的改良的放射治疗规划方案给出本发明的优选的实施方式：

a)通过CT获取解剖学成象信息，

b)通过体外检测说明和确定细胞退化的绝对程度，其中检测和定量CAP43蛋白、其修饰物、修饰过程中产生的代谢产物或指示缺氧的蛋白质和/或代谢产物的任意组合，

c)选择¹⁸F-FMISO作为靶向成象剂，

d)在¹⁸F-FMISO-PET中获取功能成象信息，

e)根据在步骤a)和d)中获得的信息，建立具有类似程度的相对缺氧的基于生物学的区域分割(K_α、K_β、K_γ)，

f)将步骤b)中获得的缺氧的绝对程度应用于基于生物学的分割数据，从而建立改良的放射治疗规划方案。

在本发明的另一优选的实施方式中，可分别在体外检测、功能成象、分割和细胞退化的绝对和相对值的应用步骤(步骤b)、c)、d)、e)和f))之前、期间和/或之后对所获得的信息进行建模、聚类和/或校正的步骤。

所述建模、聚类和/或校正可通过能够对进入或来自患者数据库的所获得的中间患者数据的获得、储存、转移、分析、分组、组合、建模、聚类、校正、优化、应用和/或显像进行处理的软件执行算法和/或计算机程序和/或经验关系得以实现。

本发明的一种可能的变化形式展示了用于改良的治疗规划的自动化(计算机和/或机器人控制)的方法。

本发明还提出了用于改良的放射治疗方案的规划的系统，其包括：

a)用于通过体外检测说明和确定细胞退化的绝对程度的装置，由此检测和定量指示特异性细胞退化的标记，

b)根据在功能和/或解剖学成象中获得的信息建立具有类似程度的相对细胞退化的基于生物学的区域分割(K_α、K_β、K_γ)的装置，

c)用于将在体外检测中获得的细胞退化绝对程度应用于基于生物学分割数据的装置，从而建立改良的放射治疗规划方案。

本发明的另一优选的变化形式提出了用于改良的放射治疗方案规划的系统，其包含：

a)用于获取解剖学成象信息的装置，

b)用于通过体外检测说明和确定细胞退化绝对程度的装置，其中检测和定量指示特异性细胞退化的标记，

c)用于获取功能成象信息的装置，

d)用于根据在步骤a)和c)中获得信息建立具有类似程度的相对细胞退化的基于生物学的区域分割(K_α、K_β、K_γ)的装置，

e)用于将根据将在步骤b)中所获得的细胞退化的绝对程度应用于基于生物学的分割数据的装置，由此建立改良的放射治疗规划方案。

在本发明的一个优选的实施方式中，所述适于改良的放射治疗方案规划的系统还包括用于选择至少一种特异于检测到的细胞退化指示的靶向成象剂的装置。

在本发明的另一优选的实施方式中，所述系统还包括用于对在步骤a)至e)中任一步骤所获得的信息进行建模、聚类和/或校正的装置。

所述建模、聚类和/或校正可通过能够对进入或来自患者数据库的所获得的中间患者数据的获得、储存、转移、分析、分组、组合、建模、聚类、校正、优化、应用和/或显像进行处理的软件执行算法和/或计算机程序和/或经验关系得以实现。

本发明的一种可能的变化形式展示了用于改良的治疗规划的自动化(计算机和/或机器人控制)的方法。

在本发明的另一优选的实施方式中，细胞退化的绝对和相对程度的积分是通过求解以下等式进行的：

其中假设：ΔD∝G_细胞退化

且其中

G_细胞退化＝细胞退化的绝对程度

D＝根据所确定的生物学参数规定的绝对放射剂量

D₀＝根据标准规程的放射剂量

ΔD＝与绝对细胞相关的放射剂量

k、k_α、k_γ＝具有类似程度的相对细胞退化的区域。

在本发明的又一优选的实施方式中，用于功能和/或解剖学成象的装置包括用于实现CT(计算层析X射线照相术)、SPECT(单光子发射计算机化断层显象)、PET(正电子发射断层显象)、MRI(磁共振成象)、US(超声波)、OI(光学成象)、TI(热成象)或X-射线或其任意组合的装置。

在本发明的又一优选的实施方式中，用于解剖学显象的装置是CT或MRI。

在本发明的另一优选的实施方式中，将诸如CT/PET、MRI/PET或CT/MRI/PET的多模式方法用于获取更精确的解剖学成象信息，就像例如在退化组织中更精确地确定肿瘤边界或转移的状态。本发明的一种更有利的变化形式是经用于组合的CT/¹⁸F-FDG-PET方法进行的解剖学显象。

在本发明的一个优选的实施方式中，用于获得功能成象信息的装置是PET或SPECT。

在本发明的另一个优选的实施方式中，用于获得功能成象信息的装置是¹⁸F-FMISO-PET。

本发明的优选变化形式是用于体外检测的装置(例如遗传学和/或蛋白组学技术)，其包括基因表达谱、差异显示、凝胶电泳、SAGE、PCR、逆转录酶PCR、定量实时PCR、蛋白质测定、ELISA或任意种类的基于质谱(MS)的技术或其任意组合。所述装置可在有或没有(额外的)用于清除、分离或富集生物材料或生物标记的条件下进行使用。

在本发明的另一优选的实施方式中，用于体外检测的装置是(例如通过MALDI或SELDI)的蛋白质/肽质谱(MS)或任何其它MS技术。更优选用于MALDI-ToF-MS或SELDI-ToF-MS的装置。

在本发明的另一优选的实施方式中，用于体外检测的装置分别是用于高流通量筛选和分析的装置，其可以在例如生物芯片上或在生物传感器装置的帮助下得以实现。

在本发明的一个优选的实施方式中，用于体外检测的装置能够检测CAP43蛋白、其修饰物、在修饰过程中产生的代谢产物或指示缺氧的蛋白质和/或代谢产物的任意组合。

本发明的其他优选的方式是用于癌症德诊断和/或治疗管理自动化方法中的系统。

本发明的一种重要优势在于经体外检测对细胞退化的表型进行的说明。

这使得可对决定医疗指征具有高特异性的对比剂进行特异性选择，从而提高功能成象的质量。

这导致了对退化的绝对程度和空间分布的更精确的确定。

此外，这使得用于治疗规划的方法更具成本和时间效益，并由此对患者的权益极其重要和有益。

此外，本发明最重要的优势之一在于可通过体外检测确定细胞退化的绝对程度。

这是极其重要的，因为直到现在向患者施用的放射或化学治疗的剂量依然是依靠相对模糊的因素(例如学识和经验)进行估计。

现在，退化的测量值可用于对功能成象的相对信息进行校准或标准化。

换言之，本发明的益处就在于，可将细胞退化的绝对程度应用于相对退化值的图谱作为更强或更弱侵袭性肿瘤细胞类型的空间分布的函数。

本发明的益处在于可将放射的剂量适用于患者的个体化肿瘤状况(例如，等级、程度、侵袭性、增殖和转移的预后以及复发)。

因为放射治疗是优化的和优选的，所以放射的获准得以显著降低，化学治疗规划方案也因而得以适用和优化，因为放射和化学治疗在复杂的治疗方案中通常是组合和关联在一起的。

因此，本发明允许改良的放射治疗规划方案以及相应方法的建立。本发明的多维数据获取在肿瘤管理中在快速、成本效益、灵敏度、特异性和预测值方面实现了改良和优选的规划诊断和治疗方法的自动化方法。

总而言之，本发明为肿瘤癌症患者提供了降低负担和增加益处的重要机会。

本发明的描述参考了一或多个优选的实施方式。显而易见，可在对本发明进行阅读和理解的基础上进行修饰和变化。本发明旨在将所有这样的修饰和变化包括在内，就像其处于所附权利要求或其等价形式的范围之内。

本领域技术人员应当理解以下实施方式并非旨在对本发明进行限制，而是仅仅提供了掺入了本发明的规则的实施例。

以下实施例涉及不能手术的非小细胞肺癌：

1.使用胸腔CT(具有90mA和120kVp的标准胸部方案)获得解剖学显象信息：3D CT数据组

2.在血清样本中定量CAP43蛋白(42835Da，在人类中为代表缺氧蛋白NDRG1)的浓度：G_细胞退化

步骤1：样本稀释

●向96孔板中添加288μL的100mM磷酸钠缓冲液，pH7.0

●向含有100mM磷酸钠缓冲液(pH7.0)的所述板中添加12μL患者血清样本(1∶25稀释)

●混合并于室温温育15分钟

步骤2：芯片预处理

●向每个芯片点(例如，Ciphergen Q10芯片(强阴离子交换)；Ciphergen Biosystems，Inc.，USA)添加100μL的100mM磷酸钠缓冲液，pH7.0

●温育5分钟

●去除液体

●重复预处理一次

步骤3：在芯片上温育样本

●向每个芯片点添加25μL的稀释样本

●于室温振荡温育30分钟

步骤4：芯片洗涤

●缓冲液洗涤芯片3次：添加100μL缓冲液(100mM磷酸钠缓冲液，pH7.0)，短暂混合，弃去

●用水洗涤芯片2次：添加150μL 水(Millipore或Milli-Q级水)，短暂混合，弃去

●空气干燥芯片至少15分钟或直至干燥

步骤5：基质添加

●向每个芯片点添加1μL的MS基质溶液(50％乙腈/水、0.5％TFA(三氟乙酸(Trifluoric acid))、SPA(芥子酸)(10mg/ml))并让其干燥15分钟

●向每个芯片点添加1μL的MS基质溶液(50％乙腈/水、0.5％TFA、SPA(10mg/ml))并让其干燥15分钟

●将芯片放入SELDI TOF质谱仪

步骤6：分析；记录MS谱

●鉴定代表人缺氧蛋白NDRG1的于42835Da的峰

●缺氧将峰高和/或峰面积与代表各种缺氧水平的NDRG1浓度的校准曲线进行比较，从而确定缺氧的存在和程度

如果细胞退化的绝对程度表明所述肿瘤是非缺氧的，则采取标准治疗规程，例如，D₀＝60Gy(2Gy/份，5天/周，持续6周；美国临床肿瘤学协会，(1997)，Clinical practice guidelines for the treatment of unresectablenon-small-cell lung cancer，J Clin Oncol 15：2996-3018)在肿瘤内被均匀使用。

如果细胞退化的绝对程度表明在肿瘤中存在缺氧，则采取以下步骤：

3.使用以下获取规程，在4小时内从胸部获取包含33帧的动态系列¹⁸F-FMISO-PET影像：

从示踪注射(12x10s，8x15s，11x1分帧)之后立即在0-15分钟开始记录31幅动态帧，并在注射后2小时和4小时进行两次晚期静态扫描。

晚期静态扫描的平均积分时间对于较早的一次为5分钟，对于较晚的一次为10分钟，个体时间随患者的体重而稍有改变。采用自动化大丸剂注射技术在10秒之内将总活性为350-450MBq的¹⁸F-FMISO(根据患者的体重)进行静脉内注射(Eschmann SM，Paulsen F，Reimold M等人，″Prognosticimpact of hypoxia imaging with 18F-misonidazole PET in non-small cell lungcancer and head and neck cancer before radiotherapy″，J Nucl Med.Feb；46(2)：253-60，2005)。

4a.根据在功能成象中所获得的信息建立缺氧的参数图，由此进行¹⁸F-FMISO影像的药物代谢动力学分析。

●¹⁸F-FMISO影像序列的药物代谢动力学分析是使用Casciari模型进行的(J.J.Casciari，M.M.Graham和J.S.Rasey，″A modeling approach forquantifying tumour hypoxia with[F-18]fluoromisonidazole PET time-activitydata″，Med Phys，22(7)：1127-39，July 1995)。

描述代谢的¹⁸F-FMISO捕获率的参数被假设为与氧分压(氧饱和度)线性相关。这种相关产生能够说明对应于¹⁸F-FMISO影像的分辨率的个体象素的氧分压的参数图。关联参数是K_A(使用Casciari命名法)，由此值为零意味着不缺氧。

4b.建立基于生物学的区域分割k_α，k_β和k_γ，由此将参数图的信息应用于聚类技术。因此，参数图的调制的功能数据可与在解剖学成象(CT)中获得的信息结合。在本申请中，使用CT成象数据对肿瘤的轮廓进行了勾勒。通过对已建立参数图的功能数据进行聚类，将所述肿瘤区域分割成具有低、中等和高缺氧的亚区域(区域)，由所述聚类的中心代表，分别命名为k_α、k_β和k_γ。

●为了将肿瘤象素聚类为细胞退化相对程度的亚区域，使用了k-均值分类器聚类技术。

聚类是基于具有风险的靶区域和器官的容量成分(voxels)的解剖学位置和功能成象数据(参数图)的共同记录进而成为具有类似放射灵敏度的亚区域(区域)。亚区域(区域)的总数取决于参数图的噪音含量和参数范围。这是因为如果亚区域代表性强度的差异是噪音的至少5倍的话，两个亚区域通常可以在噪音环境中区分开来。这是基于声称类似的标准也能用于在噪音背景中对均一对象进行可靠检测的影像检测模型，即信号差ΔS和噪音σ_s的比率应该大于5，或：

(1) $\frac{\mathrm{\&Delta;S}}{{\mathrm{\&sigma;}}_S}\&GreaterEqual;5$

随后，可根据下式确定区域的数量：

(2) $\#\mathrm{areas}=\frac{k_{\mathrm{MAX}}-k_{\mathrm{MIN}}}{K\&CenterDot;\&lang;{\mathrm{\&sigma;}}_k\&rang;}$

其中，K_MAX和K_MIN分别是靶体积的最大和最小参数值；<σ_k>是参数图中噪音的标准差；k是根据式(1)的大于等于5的常数。应当理解k可通过实验确定从而对系统进行优化。

●所述聚类产生肿瘤区域的分割，其具有在所述肿瘤范围内肿瘤缺氧的相对规模，从而得到如下式的剂量：

其中假设：ΔD∝G_细胞退化

且其中

G_细胞退化＝细胞退化的绝对程度

D＝根据确定的生物学参数规定的绝对放射剂量

D₀＝根据标准规程所得的放射剂量

ΔD＝相对于绝对细胞退化的放射剂量

k、k_α、k_γ＝具有类似程度的相对细胞退化的区域。

5.将所述绝对缺氧程度(体外检测，第2项)应用于基于生物学的分割数据，由此将患者群体与接受加强剂量ΔD＝20Gy的类似(等级)疾病(根据患者数据库)相关联，且聚类中心为k_α＝0.005、k_β＝0.020、k_γ＝0.050，下述对区域α、β和γ的剂量描述是推荐的：

k_α＝0.005的弱缺氧区域接受D_α＝60Gy的标准剂量。

k_β＝0.020的中等缺氧区域接受轻微升高的剂量

$D_{\mathrm{\&beta;}}=60\mathrm{Gy}+\frac{0.020-0.005}{0.050-0.005}\&CenterDot;20\mathrm{Gy}=67\mathrm{Gy}$

而对标记为γ的强缺氧区域，所描述的剂量应为D_γ＝80Gy。

6.通过使用标准的多叶准直器给所确定的患者的肿瘤的α、β和γ区域施用所述放射剂量。

(S.Webb，″Intensity-modulated radiation therapy″，Institute of PhysicsPublishing Ltd 2001)

Claims (7)

1.用于改良的放射治疗方案规划的系统，其包括

基于如下建立剂量处方的装置

-细胞退化的绝对程度，其中细胞退化的绝对程度在体外检测中确定，其中检测和定量指示特异性细胞退化的标记，

-根据功能和/或解剖学成象中获得的信息建立的具有类似程度的相对细胞退化的基于生物学的分割区域(k_α、k_β、k_γ)，其中指示特异性细胞退化的标记被检测和定量并应用于所述基于生物学的分割区域，其中所述细胞退化的绝对和相对程度的积分是通过求解以下等式进行的：

其中假设：ΔD∝G_细胞退化

且其中

G_细胞退化=细胞退化的绝对程度

D=根据所确定的生物学参数规定的绝对放射剂量

D₀=根据标准规程的放射剂量

ΔD=与绝对细胞退化相关的放射剂量

k、k_α、k_γ=具有类似程度的相对细胞退化的区域。

2.根据权利要求1所述的用于改良的放射治疗方案规划的系统，其中ΔD从患者数据库确定。

3.根据权利要求1-2任一项所述的用于改良的放射治疗方案规划的系统，其中基于生物学的分割区域获取自CT和/或MRI图像。

4.根据权利要求1-2任一项所述的用于改良的放射治疗方案规划的系统，其中基于生物学的分割区域获取自¹⁸F-FMISO-PET图像。

5.根据权利要求1-2任一项所述的用于改良的放射治疗方案规划的系统，其中细胞退化的绝对程度基于体外遗传学和/或蛋白组学技术和/或用于鉴定和/或定量对应于癌症的代谢产物的技术，其包括基因表达谱、差异显示、凝胶电泳、SAGE、PCR、逆转录酶PCR、定量实时PCR、蛋白质测定、ELISA或任意种类的基于质谱(MS)的技术或其任意组合。

6.根据权利要求1-2任一项所述的用于改良的放射治疗方案规划的系统，其中细胞退化的绝对程度基于通过MALDI-ToF或SELDI-ToF进行的体外蛋白质/肽质谱(MS)。

7.根据权利要求1-2任一项所述的用于改良的放射治疗方案规划的系统，其中细胞退化的绝对程度基于检测CAP43蛋白、其修饰物、修饰过程中产生的代谢产物或指示缺氧的蛋白质和/或代谢产物的任意组合的体外检测。