CN101432416A - 通过阻挡层测量分子浓度的装置和方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种用于通过阻挡层和/或以一定距离检测分子的存在并测量其浓度的装置和方法，所述装置和方法利用化学/静电吸引力(此后称之为“亲合力”)的原理，也即带电原子和分子之间引起其发生化学相互作用和反应的亲合力，根据分子在阻挡层一边上的行为来推断相应分子在阻挡层另一边上的存在和浓度。作为例子并且不具有任何限制意义，本发明可用于非侵入式测量糖尿病患者的葡萄糖水平。

Description

通过阻挡层测量分子浓度的装置和方法

本申请权利要求2004年8月5日提交的临时申请号60/598,896的权益。

发明背景

1.发明领域

本发明涉及用于检测特定分子存在的装置及方法，具体涉及用于通过阻挡层检测分子存在和/或浓度的装置及方法。基于对具有亲合力(也即被目标分子所吸引或排斥)的测量分子并且位于所述阻挡层另一边上的测量分子的分析结果，本发明可推断所述目标分子在阻挡层一边上的存在或浓度。

虽然本发明的描述涉及“分子”，但本发明并非局限于分子本身的检测，而是可广泛应用于检测分子组成部分(包括单一原子)的存在和/或浓度，以及检测由分子或分子团所组成的化学实体(包括有机类和无机类)。此外，用于检测目标实体存在所用的测量剂可包括分子组成部分(包括单一原子)，以及由分子或分子团所组成的化学实体(包括有机类和无机类)。因此，虽然检测分子代表着本发明的一个特指实施方案，但本发明最广泛的形式涉及通过阻挡层，借助于通常也包括化学品、原子和分子的互补测量剂进行各种目标实体(通常包括化学品、原子和分子)的检测和/或操作。

在一个实例中，通过外部探头本发明可以实现对血糖水平的非侵入式测量，该测量基于如下原理：当将探头置于病患者皮肤附近时，悬浮在凝胶或其他一些凝胶状粘稠基体中的葡糖氧化酶分子的取向发生变化。通过测量凝胶电性能(如电阻率)的变化，或通过检测凝胶或凝胶组分中任何其它影响取向的性能(包括磁或光学性能)可确定所述取向。还可以通过检测凝胶受分子除了“取向”之外对亲合力有响应的性能(例如测量分子由于外加场的影响迁移通过凝胶时所发生的各种变化)影响的各项性能来推断目标分子的存在。

作为另一个实例，根据悬浮在凝胶中的C反应蛋白(CRP)特异单克隆抗体的取向，本发明可用来检测CRP特异抗体的存在。

2.相关技术的描述

目前只能通过从病患者抽取血液或其它流体进行体外分析来检测许多生理状况。抽血不但需要熟练的医师、引起疼痛、不便、昂贵，而且还存在受感染的风险。因此，往往等到病情相对进一步恶化时才进行许多病理学的检测，而有些监测工作极其繁重。

需要频繁抽取血液进行检验的一个疾病例子是糖尿病。人们为了开发出一种监测葡萄糖水平的无痛、非侵入式外用仪器已做了大量的尝试。各种方法包括电化学和光谱学技术，如近红外光谱学和拉曼光谱学。然而，尽管人们付出了巨大的努力，但这些方法中没有一种能够得到足够精确的、可靠、方便和划算的、供日常使用的体内测量葡萄糖的非侵入式装置或方法。

本发明采用了一种不同的体内测量血液或组织成分(如葡萄糖)的方法。与直接测量组分浓度不同，本发明根据原子或分子在阻挡层一边上的行为，利用引起化学相互作用和反应的分子或原子力(此处称为“亲合力”)来推断阻挡层另一边上互补原子和分子的存在及浓度。最近人们采用原子力显微术研究这种亲合力并发现这种亲合力能够打断强的化学键。例如参见Grandbois等人：“Affinity Imaging ofRed Blood Cells Using an Atomic Force Microscope(采用原子力显微镜的红血球亲合力成像)”，Journal of Histochemistry and Cytochemistry，第48卷，719-724页(2000年5月)；Grubmuller等人：“Ligand Binding：Molecular Mechanics Calculation of the Streptavidin-Biotin RuptureForce(配体结合：链霉抗生物素-生物素破裂力的分子力学计算)”，National Library of Medicine Science，16：271(5251：954-5(1996年2月)；Moy等人：“Intermolecular Forces and Energies Between Ligandsand Receptors(配体和受体之间的分子间力和能量)”，National Library of Medicine，Science，266(5183)：257-9(1994年10月)；和Moy等人：“Adhesion Forces Between Individual Ligand-Receptor Pairs(单独配体-受体对之间的粘合力)”，National Library of Medicine，Science，264(5157)：415-7(1994年4月)。

按照特性彼此之间吸引在一起的各种化学品或化学组分(包括原子和分子)当互相接近时，将以使吸引力最大(或排斥力最小)的方式自身取向，并且为了实现互相吸引或排斥的分子对之间的能态达到最低将试图通过彼此联合或排斥来消除这种力。自然界中这种吸引和排斥亲合力的例子不胜枚举，包括化合物的形成或离解以及爆炸或内爆。在分子之间导致“亲合力”的力可以是静电力、磁力、核力或其组合，但所有这些力均遵循使系统的能态尽可能达到最低的原则。

分子吸引力通常是由于分子彼此之间在化学结合或抗原决定部位处互补(complimentary)电荷所致。这种吸引导致分子以独特的方式实现自身取向(当分子所在的介质允许这种取向时)，以便在寻求彼此键合的互补分子对当中使吸引力达到最大。

例如，在此模式中，酶-底物和抗原-抗体对彼此“寻找到”对方，而这种分子间的相互寻找最终在分子对的分子附着中达至极点。这种附着的先决条件是分子在溶液中应具有适当的空间分子取向。人们想象形成这种附着的相互作用的分子对在附着前必须进行某些有序而独特的步骤。所提议的步骤如下：

1.分子溶解于液态介质(如水)中。

2.通过混合或一些其它方法使它们与其互补分子对互相接近。

3.分子自身在空间中取向，彼此显露活性部位。

4.分子彼此结合，随后通过附着和反应获得较低的能态。

图1为第一个分子MM与第二个分子TM结合方式的草图。本发明基于以下原理：如果我们可以测量彼此之间高度特异的被吸引分子对的吸引力或取向，那么即使在这些分子彼此之间结合或反应之前，我们也可以检测到其“互补分子”的存在。本发明还基于如下原理：彼此接近的互补分子的浓度越高，则其间的吸引力总和越大，在这种情况下分子的取向将更容易发生，并且互补分子之间的距离更大。迄今为止，这些原理似乎还未被用作一种检测通过阻挡层化学品、分子或原子的存在和/或浓度的方法。

发明概述

因此，本发明的一个目的是提供一种用于以一定距离和/或通过阻挡层检测分子的存在并测量其浓度的装置和方法，该装置和方法操作简单，并且不需要辐射或复杂的计算技术。

根据本发明优选实施方案的原理，通过运用化学/静电吸引力(此后称之为“亲合力”)的原理，也即引起带电分子之间发生化学互相作用和反应的亲合力，依据原子或分子在阻挡层一边上的行为来推断相应分子在阻挡层另一边上的存在及浓度。

因此，本发明提供了一种方法和装置，该方法和装置以通过测量作用于或至少导致分子亲合对(“测量”分子)的一种特定互补分子的分子取向的力的方式操作，以便当“另一种”分子接近的距离足以使吸引力产生分子现象(如旋转)时确定所述分子对的这种分子(“目标”分子)的身份及浓度。

应理解的是：即使所描述的本发明可应用于分子的检测，但本发明的方法和装置也可应用于检测由分子或分子团所组成的其它化学实体(包括无机类和有机类)，以及可应用于分子组成部分(如单一原子或原子团)。此外，虽然所描述的本发明可应用于通过阻挡层检测分子，但本发明的方法和装置也可应用于以一定距离检测分子，即使实际的阻挡层可能并不存在。

如上所述，分子间一种可测量的力的表现形式为特定分子的空间取向，根据测量分子以及分子处于其中的物质或溶液的特性可以各种方式进行测量。所权利要求的本发明本意并非受限于具体的取向检测装置，而是可应用到所有这些装置中，只要当分子彼此之间的距离足够接近以至所产生的力足以改变分子的空间取向时，所述的取向检测是用于检测分子的互补吸引对的存在及浓度即可。

以下的原理可用于“测量”空间取向：

1.分子重取向的速度和大小与互补分子的浓度相关，与互补分子彼此之间的亲合力相关，以及与其之间的距离相关。

2.取向速度为分子对之间的距离的反函数，并且直接与其彼此之间的亲合力相关。

3.如果这种“亲合力”的大小或分子对取向的速度及大小可以某种方式进行测量，则甚至在分子对彼此附着之前，这种大小和速度都应与分子对的浓度相关。

4.如果所给的分子对亲合力足够的高，则应能测量静电力，即使各分子对虽彼此接近但相互之间的距离仍相当大(例如通过阻挡层，如膜和空气)亦然。我们预期所述阻挡层的性质对亲合力的大小(例如对各分子对之间的静电力)也起了相当大的影响。

即使此处所述的本发明优选实施方案均涉及从生物体外部检测生化被分析物在生物体内的存在，应理解的是本发明的原理也可以延伸至利用亲合力的影响用于除了“检测”之外的目的，也即可以利用测量剂或分子的物理或化学性能的变化用于除了仅检测生化被分析物的存在之外的一些预定目的，例如导致一些动作或反应通过阻挡层发生并以一定距离传递信息等。

附图简述

图1为本发明优选实施方案所用的分子亲合力原理的简图。

图2(a)为根据本发明原理制作的测量探头的示意图。

图2(b)显示图2(a)的测量探头接近阻挡膜和膜反面的目标分子。

优选实施方案详述

图2(a)图解根据本发明优选实施方案的原理制作的凝胶膜探头。该测量探头包括：

与浓度待测量的目标分子具有亲合力的众多测量分子；

容许测量分子当被目标分子吸引或排斥时可以改变其取向的溶液；

检测测量分子取向的装置。

用作测量分子的分子类型取决于待测量分子的类型。例如，如果目标分子为抗体，则测量分子可为抗原。或者，为了测量酶的浓度可以采用相应的“反应底物”或“反应产物”。本发明的优选实施方案原则上可应用于任何两种类型的分子，这些分子由于足以以一定距离起作用或通过在测量期间分隔测量分子和目标分子的阻挡层的力的影响而在分子水平上相互吸引或排斥。

可应用本发明原理的酶-底物对的一个例子是葡糖酶-葡萄糖对，例如葡糖氧化酶-葡萄糖、葡糖脱氢酶-葡萄糖或葡糖变旋酶-葡萄糖。在糖尿病患者中通常监控葡萄糖，有时称之为血糖。一个适宜的抗体抗原对的例子是CRP特异单克隆抗体-CRP，对其在血液中的检测结果可用来确定体内感染的存在及严重程度。或者，目标分子可以是抗原，而测量分子可以是抗体。

可应用本发明装置的目标分子的其它例子包括各种免疫球蛋白(例如IgG、IgM和IgA)和脂蛋白。此外，所述装置还可用于对各种变态性反应、难以检测的各种疾病或由于微生物(如病毒或细菌)所引起的感染以及化学或生物实体的任何其它类型的感染或免疫系统反应进行非侵入式检测。

测量分子悬浮或位于其中的溶液将取决于测量分子的类型。例如，在图解的实例中，所述溶液为凝胶。或者，也可以采用含有测量分子并且容许其取向响应目标分子的存在而发生变化的各种液体、固体或其它物质。此外，其中含有测量分子的溶液按照需要可包括各种辅因子以提高吸引力或排斥力。

在图2(a)和图2(b)中所示的实例中，电极位于溶液的两边以便能够测量溶液相对于外加电流的电阻率。当使载有给定测量分子(MM)的凝胶层通过阻挡层(如患者的皮肤)与互补目标分子(TM)接近时，其电阻的变化ΔR为MM-TM对的亲合力(a)或吸引力/排斥力、目标分子的浓度(CTM)和互补分子之间的距离(d)的倒数的函数(f)。可用数学方式如下表达：

$\mathrm{\ΔR\αf}\left(\frac{\mathrm{aCTM}}{d}\right)$

式中：

ΔR＝RB-RM，RB为凝胶层与目标分子接近前的电阻率，RM为凝胶层与凝胶层接近后的电阻率，(f)为描述ΔR和aCTM/d之间关系的任何函数(线性或非线性)，函数(f)和亲合力变量(a)均取决于亲合对的性质。

除了电阻率或电导率之外，利用这种原理还有几种可测量分子取向的方式，包括分子核磁共振(NMR)的变化，或测量溶液其它性能(包括电性能、磁性能或光学性能)受到或导致其受到分子取向的影响所导致的变化。本领域的技术人员将理解，为了提高在目标分子上的亲合力，例如通过提供各种带有化学标记的辅因子等可对测量分子进行改性。

此外，本领域的技术人员将知晓空间取向并非是受到目标分子的存在影响的唯一分子性能。例如，亲合力可影响电泳现象，其中分子由于外加场的影响而迁移通过凝胶。本领域的技术人员还将知晓这种迁移变化可用来取代或补充取向作为检测测量分子与目标分子之间亲合力存在的一种方法。

应用实施

图2(a)和2(b)中所示的探头的应用实施要求一种在测量分子的样品中能够诱导均匀分子转动，并且提供可以检测目标分子受诱导后各种变化的基线的探头。对许多应用而言，将要求至少98％的转动。测量分子的这种单向转动可通过各种常规荧光分光法技术进行检验。

在本发明的一个优选实施方案中，为了获得所需的单向转动将均匀的单向电流应用于已均匀施加于测量膜上或均匀分布在凝胶状介质中的测量分子溶液。通过能够进行单向电流诱导以及以360°排列进行平面电导率测量(目前被认为是一种相对于外加电流的正交模式)的电泳装置提供均匀的电流以及电流校验。可采用滚柱式温控凝胶涂覆装置以均匀施用测量分子溶液，优选达到几埃(以容纳至少一层测量分子并为其不受限制的分子转动提供条件)至数毫米的均匀厚度。作为例证并且不具任何限制的意义，所述凝胶状介质可以是容易溶于水中、能够获得测量分子的均相溶液的非极性凝胶介质，该介质在40-60℃时为液体，而在5-40℃时为凝胶状固体。

获得测量分子的均匀转动后，本发明的实施要求对分子取向进行监控，优选转动的精确度达到至少±5％，同样可以通过带有荧光标示的测量分子的荧光光谱进行检验。

一旦可以“看见”均匀转动的分子的空间构型，则对于给定的均匀放置的凝胶涂膜而言，就可以采用市售的测量装置来测量电流变化、外加电流的定向变化以及电压变化。然后必须确定与“中断”模式(也即没有电泳场势)的外加电泳电流呈不同角度的薄膜的导电性。目前市售的测量装置能够以三维的模式，在平面360°排列中以10°±2°的间隔沿电流及其垂直的方向测量电阻。其关键在于能够测量电阻由于分子在外加电流的路径中转动所引起的电流阻抗导致的足够小的变化。

所选择的凝胶介质在电泳传导和与电泳场垂直的传导之间的定向电导率在测量分子于恒定的电压及电流下完成转动所需的最短时间内应具有大的变化。广泛使用的凝胶介质包括聚丙烯酰胺凝胶和琼脂糖凝胶。对于具体的装置而言，应以浓度、温度和溶剂组成的函数测量所述测量分子在每一种备选的凝胶中的各种特有电泳参数。

为了使本发明的传感器能够检测如上所述的测量分子响应目标分子的存在而发生的转动，确定测量分子转动对凝胶溶液的电导率或电阻率的准确影响将是有益的。当残余的电泳电流和电压为0时，这可通过采用电泳电极测量电导率并在垂直平面中以和外加电泳电流成10°增量进行测量得以实现。所述感应器籍此确定作为(a)测量电流相对于施加于凝胶介质的电泳电流的方向、(b)溶解于凝胶中的测量分子浓度和(c)为完成测量分子均匀转动所需的电泳场施加时间的函数的电导率或电阻率各可测量变化之间的关系。通过荧光光学转动测量仪可监控和检验测量分子的转动。

一旦建立了外加电流与测量分子转动之间的关联性，则通过测量凝胶溶液对不同目标溶液的电导或电阻率可确定目标溶液的浓度及目标分子的接近对凝胶溶液的电导或电阻率的影响。如果检测到测量分子转动的可测差异，则对于不同的分子对可确定目标距离与测量分子转动之间的关系。同样可通过荧光分光法检验测量分子响应目标分子接近的转动。

探头原型

在图3中示意了可用于检验响应测量分子转动的定向电导或电阻率变化、确定凝胶介质组成和厚度并且识别目标灵敏度所需的测量分子的选择及浓度的探头原型1。该探头原型为修改过的电泳槽，包括在顶部和底部分别具有电极3和4的柱状体2，其中电极用于产生通过沿圆柱体包裹的凝胶涂膜5的电泳场。电泳场引起凝胶中的测量分子相对于电泳场定向，期间关闭通往电极的电流或者抵消或除去电极的影响，测量与360°排列垂直和通过其中的凝胶覆膜的电阻。如上所述，一旦找到一种适宜的凝胶并且确定测量分子转动与凝胶覆膜电阻之间的关联性，则在目标分子的存在下也可以进行测量，例如通过使覆膜与烧杯内的目标分子溶液进行接触来测量。

对于检验的下一个步骤而言，所述探头应足够地敏感以便当±5％的测量分子转动时能够得到电阻率的可测变化，应足够地精确以便对目标分子在目标临床正常范围的上限处的标准溶液能够得到±10％的系数偏差，并且应足够地准确以便可以±15％以内的系数偏差复现纯目标溶液与非特定同系物的等摩尔混合物的标准曲线。归根结底，所述探头的实际型式要求敏感度至少为±2％、精确度为±5％、准确度为0.9±0.1回归系数(采用真实患者的血清/血液样本以及最小关联参数值-标准参比法)、0.9±0.15斜率，Y截距为临床正常范围下限的±10％。

以上已详尽地描述了本发明的优选实施方案以便使本领域的技术人员能够认识和使用本发明，然而应理解的是，在不违背本发明精神的前提下可对示例的实施方案进行大量的变更及修改，并且本发明并非受限于以上的描述或附图，而是其定义仅根据所附的各项权利要求。

Claims (56)

1.一种包括受通过阻挡层或以一定距离起作用的亲合力的影响的组分的装置，所述亲合力改变了所述组分的物理或化学性能以便达到预期的目的。

2.权利要求1的装置，其中所述预期目的是检测所述亲合力。

3.权利要求2的装置，其中所述亲合力的检测使得从活的生物体外部进行活的生物体内被分析物的检测。

4.权利要求1的装置，其中所述亲合力通过阻挡层作用于所述组分。

5.一种达到预期目的的方法，所述方法包括以下步骤：

提供物理或化学性能响应通过阻挡层或以一定距离起作用的亲合力而发生变化的组分；

使所述亲合力改变所述组分的所述物理或化学性能以便达到所述预期目的。

6.权利要求5的方法，其中所述预期目的为所述亲合力的检测。

7.权利要求6的方法，其中所述亲合力的检测使得从活的生物体外部进行活的生物体内被分析物的检测。

8.权利要求5的装置，其中所述亲合力通过阻挡层作用于所述组分。

9.一种用于从生物体外部检测生化被分析物在生物体内存在的装置，所述装置包括与所述生化被分析物具有亲合力的试剂，其中亲合力对所述试剂的作用为所述生化被分析物存在的指示。

10.权利要求9的装置，其中所述装置测量对所述试剂的所述作用的大小以测量所述生化被分析物的浓度。

11.一种用于通过阻挡层或以一定距离测量目标实体存在的装置，所述装置包括含有以下的测量探头：

与所述目标实体具有亲合力的众多测量剂；

用于悬浮所述测量剂的物质，所述物质允许测量剂当其受到对所述目标实体的所述亲合力的影响时发生可测特性变化；

当存在目标实体时用于测量测量剂可测特性变化的测量装置。

12.权利要求11的装置，其中所述目标实体选自能够对互补原子、化合物或分子产生足够强的亲合力的原子、化合物或分子，以便当被阻挡层间隔时以一定距离得到互补原子、化合物或分子的物理或化学状态的可测量的变化，所述互补原子、化合物或分子的一种或多种被选作测量剂。

13.权利要求12的装置，其中所述目标实体包括目标分子，所述测量剂包括测量分子。

14.权利要求13的装置，其中配置所述装置以测量所述目标分子的存在以及浓度。

15.权利要求13的装置，其中物理特性为测量分子的空间取向。

16.权利要求15的装置，其中用于悬浮所述目标分子的物质为凝胶。

17.权利要求13的装置，其中用于测量测量剂可测量特性变化的所述测量装置包括置于与所述凝胶相邻、用于测量所述凝胶由于测量分子响应所述测量分子与所述目标分子之间的亲合力而导致取向发生变化而引起电阻率变化的电极。

18.权利要求13的装置，其中所述目标分子为底物，所述测量分子为酶。

19.权利要求18的装置，其中所述目标分子为葡萄糖，所述测量分子为葡萄糖酶。

20.权利要求19的装置，其中所述测量分子为葡糖氧化酶、葡糖脱氢酶或葡糖变旋酶。

21.权利要求13的装置，其中所述目标分子为抗原，所述测量分子为抗体。

22.权利要求13的装置，其中所述目标分子为抗体，所述测量分子为抗原。

23.权利要求13的装置，其中配置所述装置用于变态性反应的测试。

24.权利要求13的装置，其中所述目标分子为C反应蛋白(CRP)，所述测量分子为CRP特异单克隆抗体。

25.权利要求13的装置，其中配置所述装置用于传染性生物学实体指示的测试。

26.权利要求25的装置，其中配置所述装置用于检测微生物。

27.权利要求25的装置，其中配置所述装置用于响应微生物所产生的抗体的检测。

28.权利要求25的装置，其中配置所述装置用于所述生物学实体浓度的检测。

29.权利要求28的装置，其中所述生物学实体为微生物。

30.权利要求25的装置，其中配置所述装置用于响应微生物所产生的抗体浓度的检测。

31.权利要求25的装置，其中所述生物学实体为病毒或细菌。

32.权利要求13的装置，其中所述目标分子为免疫球蛋白。

33.权利要求13的装置，其中所述免疫球蛋白选自IgG、IgM和IgA。

34.权利要求13的装置，其中所述目标分子为脂蛋白。

35.一种通过阻挡层或以一定距离测量目标实体存在的方法，所述方法包括以下步骤：

将众多测量剂充分引至目标实体以引起测量剂特性发生可测的变化；

测量测量剂特性的所述变化；

根据变化推断目标实体的存在。

36.权利要求35的方法，其中所述目标实体选自能够对互补原子、化合物或分子产生足够强的亲合力的原子、化合物或分子，以便当被阻挡层间隔时以一定距离得到互补原子、化合物或分子的物理或化学状态的可测量的变化，所述互补原子、化合物或分子的一种或多种被选作测量剂。

37.权利要求35的装置，其中所述目标实体包括目标分子，所述测量剂包括测量分子。

38.权利要求37的方法，所述方法还包括根据所述变化的测量结果确定所述目标分子浓度的步骤。

39.权利要求37的方法，其中物理特性为空间取向。

40.权利要求39的方法，其中通过测量所述测量分子悬浮于其中的物质的电阻率来检测所述取向的变化。

41.权利要求40的方法，其中所述测量分子悬浮于其中的所述物质为凝胶或凝胶状物质。

42.权利要求39的方法，其中所述目标分子为底物，所述测量分子为酶。

43.权利要求39的方法，其中所述目标分子为葡萄糖，所述测量分子为葡萄糖酶。

44.权利要求43的方法，其中所述测量分子为葡糖氧化酶、葡糖脱氢酶或葡糖变旋酶。

45.权利要求39的方法，其中所述目标分子为抗原，所述测量分子为抗体。

46.权利要求39的方法，其中所述目标分子为抗体，所述测量分子为抗原。

47.权利要求39的方法，其中安排所述方法用于变态性反应的测试。

48.权利要求39的方法，其中所述目标分子为C反应蛋白(CRP)，所述测量分子为CRP特异单克隆抗体。

49.权利要求39的方法，其中安排所述方法用于传染性生物学实体指示的测试。

50.权利要求49的方法，其中安排所述方法用于响应微生物所产生的抗体的检测。

51.权利要求49的方法，其中安排所述方法用于所述生物学实体浓度的检测。

52.权利要求49的方法，其中安排所述方法用于响应微生物所产生的抗体浓度的检测。

53.权利要求49的方法，其中所述生物学实体为病毒或细菌。

54.权利要求39的方法，其中所述目标分子为免疫球蛋白。

55.权利要求39的方法，其中所述免疫球蛋白选自IgG、IgM和IgA。

56.权利要求39的方法，其中所述目标分子为脂蛋白。

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