CN101431997A - 基于褪黑素和免疫抑制物质的组合成分 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及褪黑素和其他活性物质和化妆品成分的协作联合，适用于治疗所有那些导致或伴随皮肤、毛发和其他组织老化的表现形式。尤其是，本发明是基于褪黑素与免疫抑制的和抗氧化的物质的联合，明显增强了它的抗衰老活性，显著降低了自由基形成，因而改善了包括皮肤和毛发的外观。

Description

基于褪黑素和免疫抑制物质的组合成分
本发明的技术领域
本发明涉及褪黑素和其他活性物质以及化妆品成分的协同联合，适用于处理所有那些导致或伴随皮肤、头发或其他组织衰老的表现形式。尤其是，本发明是基于褪黑素与免疫抑制物质和抗氧化物质的联合，显著地增强它的抗衰老活性，显著地减少了自由基形成，因而改善了包括皮肤和头发的外观。
现有技术的状态
人们已经知道，自由基(O2 -)和诸如H2O2等其他氧(基)反应类(ROS)和/或诸如过氧亚硝基阴离子等一氧化氮(NO)供体，通常在体内产生，也在皮肤和皮肤的附属物上产生。
相应地，人们沿着他们的进化也发展了一种基于抗氧化剂的防御体系，该体系适用于保护整个有机体，也保护皮肤和皮肤附属物，避免ROS(氧基反应类)和NOS(一氧化氮类)。人们也已知，人类的整套免疫防御成分是怎样的，诸如郎格罕氏细胞、淋巴细胞、巨噬细胞，以及神经肽和神经激素表达为防御的第一战线，避免受到化学剂、污染物质、紫外线、臭氧和其他外源物质的攻击，也避免例如细菌、真菌、病毒等的攻击。
所有这些侵犯性环境因素导致了自由基(ROS和NOS)的持续形成的增加。由于这些原因，生理的抗氧化剂系统参与的组织防御可彻底地减少，创造出整个免疫系统不平衡的环境(例如，由于紫外线)。正如这些所指出的防卫平衡改变了，这建立起进攻的环境，称之为氧化应激(oxidative stress)。
由此，早衰的皮肤和皮肤附属物，伴随皱纹的出现，易形成色素过度的点，并减少毛发数量和体积。而且，氧化应激会容易引起刺激性的形式和许多病理的状态，例如，银屑癣、不同的天然皮肤癌和几种类型的秃头症。
文献中已经报道，抗氧化剂和免疫抑制剂分别会减少和/或消除所有会导致氧化应激的反应，首先是脂质过氧化物的所有形式。
褪黑素
褪黑素，具有抗氧化活性，是普遍用于减少睡眠/苏醒的阈值(Brziezinski A(1997)N.EnglJ.Med 336：186-195)。根据本发明的研究，褪黑素与维生素C和E有关联，已经观察到，这种关联使其抗氧化活性高于单独使用褪黑素自身(Dreher F，Gabord B，Schwindt DH，Maibach HI(1998)Br.J.Dermatol 139：332-339)。
类胡罗卜素
类胡罗卜素的抗氧化活性已在文献中有所描述(Foote CS，Chang YE，Denny RW(1970)J.Am Chem Soc.92：5218-5219；Hill TJ，Land EJ，McGarvey DJ；Schalch W et al(1995)J.AmChem Soc.117：8322-8326)。
而且，已经举例说明：维生素E(疏水的)能修复由在细胞膜中的氧化而产生的胡罗卜素根除，而维生素C(亲水的)存在于细胞外空间，压制维生素E的根除，接着在细胞膜以外氧化为脱氢抗坏血酸(Bohm F，Edge R，Land EJ et al(1997)J.Am Chem Soc.119：621-622)。
a-硫辛酸
a-硫辛酸的抗氧化作用描述在以下文献中：Pelle et al.(1999)Photoderm.Photoim.15：115-119。
免疫抑制剂
在免疫抑制剂中，广泛地应用上述所有的β-葡聚糖和羧甲基β-葡聚糖用于它的免疫抑制能力，在局部的和系统的应用中已举例说明。(Stone BA，Bohnn JA，Miller JN(1995)Carbohydrate Polymers 28：3-14；Luzio NR(1987)TIPS 344-347)
因为由氧化应激引起的细胞凋亡的特殊机制尚未完全阐明，越来越多致力于发展化妆用的/治疗的策略，以避免由于氧化应激而产生细胞损伤。虽然每个上述化合物已经包含了保护剂，既用于皮肤也用于皮肤附属物，这仍需要开发新的和更有活性的化合物，或者改良其用途，以致它们在短程和长程中都能更为效。
发明内容
本发明所进行的研究工作已经在体外细胞模型中揭示出抗氧化注射是怎样实现细胞保护作用以抵抗氧自由基(氧基反应类，ROS)的侵犯。该细胞保护作用尤其是在褪黑素中发现，但也可联合褪黑素和其他活性物质，这个联合是在适当的浓度，能在体外模型中保持细胞活力。然而，同样的工作已经显著表明，在增加褪黑素或其他抗氧化剂的浓度的情况下，细胞活力趋向降低。尤其是，在一个对于神经细胞作为实验模型而进行的初步研究中，已经观察到，抗氧化剂浓度不得不小心地提高以预防任何毒性效应。
这些研究表明，在避免和治疗氧化应激上增加的效应是不能仅仅通过应用高浓度的单一抗氧化物质来获得，而单独通过开发新的物质组合可以获得一种即使在低浓度也会产生的协同效应。
因此，本发明的目的是提供一种混合物质，包括褪黑素和至少一种添加物质，该物质选自：免疫抑制物质和抗氧化物质。
尤其是，本发明的目的是提供一种混合物质，包括：褪黑素、至少一种免疫抑制物质和至少一种抗氧化物质。
本发明的第二个目的是提供上述混合物质用于制备治疗皮肤组织和皮肤附属物的自然衰老和光老化问题的药物的用途。
本发明的第三个目的是提供一种化妆品成分，包括：作为活性成分的根据权利要求1至4之一所述的混合物质，赋形剂，药学上可接受的佐剂和添加剂。
本发明的进一步目的是提供一种制备本发明所述的成分的方法，以及同一混合物质的用途。
附图简要说明
图1显示了在褪黑素与抗氧化剂和免疫抑制剂混合物刺激下纤维原细胞的生长值。
图2显示了对于UVA/UVB照射的ATP保护。
图3显示了在纤维原细胞培养物中胶原质产生的增加。
图4显示了对志愿者的血液用抗氧化剂和免疫抑制剂预处理后的淋巴细胞的IL-8检测。
图5显示了在对面部皮肤的每天两次处理的60天后，对患有皮肤干燥的人的皮肤水合程度检测。
图6显示了在面部皮肤的每天两次处理的60天后，对患有皮肤干燥的妇女的皮肤表面脂质检测。
图7显示了在患有皮肤干燥的妇女的手臂皮肤上检测的脂质过氧化物的浓度(3次评估的平均值)
图8显示了在喂食富含抗氧化剂和免疫抑制剂的裸鼠的皮肤上检测的脂质过氧化物的浓度，该裸鼠经受25J/cm2UV-AB的单独照射。
图9显示了以不同的抗氧化剂和免疫抑制剂在(R16)黑素细胞生长上产生的褪色活性。
图10报告了在以褪黑素富集抗氧化剂和免疫抑制剂进行局部治疗(每天两次治疗的60天)后重长的每cm2的毛发的平均数量。
图11报告了在以褪黑素富集抗氧化剂和免疫抑制剂进行局部治疗(每周两次治疗的60天)后重长的每cm2的毛发重量的增加。
本发明的详述
本发明是基于抗氧化物质的联合的用途，该物质包括褪黑素，作为精选的抗氧化剂，以及补充的(整合的)褪黑素的抗自由基活性，以及其他抗氧化剂和/或免疫抑制物质的活性。
已瞄准由褪黑素带来的活性，最重要的是在羟氢氧基(OH-)的中和作用，虽然它也能中和单个氧。需要指出的是，高亲脂性分子能轻易地穿透细胞膜，到达所有细胞位点。
褪黑素活性可以通过其他抗氧化物质来调控和增强，这样加强了它的抗老化和抗光老化活性，显著减少了自由基形成，因而改善了包括皮肤和毛发的外观。
抗氧化物质可选自：类胡罗卜素，诸如硫辛酸和维生素C等水溶性抗氧化剂，诸如维生素E、维生素A或它们的混合物等脂溶性抗氧化剂。优选地，抗氧化剂混合物是β-类胡罗卜素、叶黄素和/或硫辛酸，含有或者不含有维生素E、维生素A和维生素C以及它们的衍生物与辅酶Q10。
类胡罗卜素是高亲脂性分子，由单个氧基(O2-)中和，虽然也非常容易与过氧化氢基(OH+)反应。任意类型的类胡罗卜素都可用于木发明所述的联合体，例如，β-胡罗卜素、叶黄素、玉米黄质、番茄红素、花青素、类黄酮和其他可从水果汁中获得的多酚，例如苹果、草莓、粉红橙、山楂等的汁。
a-硫辛酸也是一种强的天然抗氧化剂，能中和和去除ROS和NOS，它也具有在脂中和在水中的双溶性。实际上，它的两性分子特性使它可以在细胞内侧和外侧进行作为抗氧化剂，在线粒体水平，在细胞外空间。
最后，本发明所述的混合物质的必要组分是免疫调控/免疫抑制物质，通过加强有机体的有机防御与抗氧化剂的直接作用的相互作用，以协作效应刺激它们的活性，如实验部分所示例。优选的免疫调控/免疫抑制物质是：渗透压调节因子ectoine、β-葡聚糖、羧甲基β-葡聚糖和锌甲基吡啶(局部用)以及其他锌的口服衍生物，例如乳酸盐、葡糖酸盐、甲基吡啶；氨基糖，例如葡糖胺，尤其是N-丁基-葡糖胺以及它的同类物；肉毒碱和它的衍生物(Bagchi D，Bagchi M，Stohs SJ et al.(2000)Toxicology 148：187-197；Reiter RJ(1998)Nutrition 14：691-696.)。
优选的组合是由两个成分组成，例如：褪黑素和硫辛酸；褪黑素和β-胡萝卜素；褪黑素和渗透压调节因子ectoine；褪黑素和β-葡聚糖；或者由三个成分组成，例如：褪黑素、β-葡聚糖和β-胡萝卜素；褪黑素、渗透压调节因子ectoine和硫辛酸；褪黑素、叶黄素和β-葡聚糖。在任何组合中，任何单一成分都能被同类型的两个或更多的物质来取代，例如，β-葡聚糖可由羧甲基β-葡聚糖来取代或者补充。总的来说，一种组合可同时包含叶黄素、硫辛酸和/或β-胡萝卜素，或者同时包含渗透压调节因子ectoine、β-葡聚糖和/或羧甲基β-葡聚糖，举例来说，某组合包含：褪黑素、叶黄素、β-葡聚糖和渗透压调节因子ectoine，该组合可能有利于被采用。
而且，在所有这些组合中，硫辛酸可被维生素所取代或补充，例如维生素A、C、E，生育三烯酚和辅酶Q10。
本发明所阐明的这些组合是包括适用于化妆品或者治疗药物的用途，用于局部或系统的用药，尤其是用于皮肤表面用药或者经皮用药，皮内或者皮下注射用药。局部应用的成分是采用以下形式：溶液、洗液、乳膏、乳剂、凝胶、喷雾剂、泡沫剂、薄膜，每种形式都可直接应用在皮肤上或者应用在皮肤附属物上。可选地，本发明上面所述的配方的组合可以被吸附在以下支持体上：织物、面罩、膏药、合成支持物或者用于皮肤表面应用的其他装置。同样，用于口服的成分可采用以下形式：溶液、乳剂或者固体剂型，例如片剂、硬胶囊、软胶囊、粉末或者冻干颗粒。
用于皮内或皮下的成分可以采用以下形式：双蒸水溶液、含有或不含有缓冲液的生理盐水溶液。
乳剂可以是O/W(油/水)、W/O(水/油)、W/O/W(水/油/水)或者O/W/O(油/水/油)，更好的是用微观的纳米乳剂或宏观的纳米乳剂，但也采用分散剂或胶质溶液。可应用的微胶囊可以是：凝胶、乳膏、机械气态喷雾剂，也可以泡沫剂形式提供。这些乳剂的制备可采用所有已知的表面活性剂，例如硅树脂、配糖物和磷脂等。因为皮肤屏障阻碍了任意亲水性物质和亲脂性物质的输送，人们对能便于经皮穿透的装置是非常感兴趣的，包括制药上和化妆品上，都落入本发明的范围。例如，已经观察到，壳质纳米纤维的平均尺寸是约240nm时，它能容易地携带中小分子大小的物质穿透皮肤层，例如，抗氧化剂中的褪黑素、叶黄素，或者免疫抑制剂中的渗透压调节因子ectoine。因此，在一个可选的实施例中，本发明所述的混合物质的组分可被吸收或通过离子键连接到壳质纳米纤维，以便形成它们皮内穿透的能力，并增加它们的生物利用度。这里所采用的壳质纳米纤维在文献(WO-A-2006/048829)中有描述。
依据木发明，褪黑素的使用剂量范围是从0.005mg至10mg每剂量单位，每os或局部用药的均一用量，优选地是从0.005mg至1mg通过局部用药，以及1至6mg通过口服用药。
在所述组合的褪黑素和任意免疫抑制物质之间的重量比是在1:0.005至1:1的范围，直至1:50的范围，对于单独采用的单一组分或者与其他同一类型的组合中。
各种维生素可以加入的浓度范围是从5至100mg每剂量单位或每份，单独加入和/或混合加入。
总的来说，在褪黑素、免疫抑制剂和抗氧化剂之间的有效地重量比是：对于1mg褪黑素，免疫抑制剂是从0.005mg至50mg，抗氧化剂是从0.005mg至50mg。
在所述混合物质的实施例中，褪黑素/β-胡萝卜素/β-葡聚糖/维生素E的组分之间的优选重量比是：用于局部应用时，为0.5mg/0.005mg/0.5mg/0.5mg；而用于口服时，为5mg/7.5mg/10mg/10mg。
皮下或皮内注射时，优选的重量比为0.5(褪黑素)：0.05(免疫抑制剂)：0.05(抗氧化剂)：0.5(水溶性维生素)，其中，β-胡萝卜素可以与硫辛酸同时放入，而维生素E可以与维生素C及其衍生物和/或其他水溶性维生素同时放入。
木发明所述混合物质带来的强抗氧化作用，能减少ROS产生，包括在体内水平(血清)与局部皮肤水平。通过减少自由基，获得以下效果：增加皮肤水合度和弹性，调节皮肤表面脂质层，减少皮肤粗燥度，也使所谓老年斑褪色，改善了在毛发生长周期中的生长期/停止期(anagen/catagen)的比率。实际上，这些混合物的应用也能调节毛发的更新阶段，解决由于病理原因而减少毛发，诸如以下多种形式：秃头症，或者减少或中断的毛发，由于压力或不同环境因素造成毛发重量和数量减少的情况。
正如表1-9所着重指出的，所有采用的抗氧化剂都是对保护细胞免受自由基引起的损害特别有效的，因而改善了它们的增殖。尤其是，硫辛酸和类胡萝卜素(β-胡萝卜素和叶黄素)还能增强褪黑素的正效应。在后面所述的试验中，硫辛酸显得比类胡萝卜素更有活性。类似地，也可能以不同机制，免疫抑制剂也能增强褪黑素的作用。在我们的实验条件下，免疫抑制剂β-葡聚糖看来是比渗透压调节因子ectoine更有活性。
这样，从获得的细致检测结果中可以表明，浓度相等的，抗氧化剂，例如硫辛酸和类胡萝卜素，以及免疫抑制剂，例如β-葡聚糖、羧甲基β-葡聚糖和渗透压调节因子ectoine，看来具有与作为协同剂的褪黑素的抗氧化作用类似的活性。实际上，已经观察到，浓度相等的，包括抗氧化剂和免疫抑制剂，分别与褪黑素以双组分形式来应用，可产生比褪黑素作用更强的协同效应。
最后，在这些表中所观察到的和报道的结果表明，褪黑素、免疫抑制剂与抗氧化剂的三重组合，更为显著地增加了所产生的协同效应，即使单个组分在低浓度的情况下。
这样，举例来说，通过3mg褪黑素所实现的活性已证明会低于以下组合的类似活性：1mg褪黑素，1mg免疫抑制剂(渗透压调节因子ectoine或者β-葡聚糖)与1mg抗氧化剂(β-胡萝卜素、叶黄素、硫辛酸、维生素C、E和A，以及辅酶Q10)。仅根据这些令人惊喜的结果，我们进行了一项研究，以便核实根据本发明所述的混合物质在毛发生长周期的影响。实际上，明显影响了毛发生长阶段，应对特别的不同的挑战。
因此，可以通过示例说明，木发明所述的这些组合也能在毛发生长周期的生长阶段发挥出令人惊喜的协同效应。
最后，通过在神经细胞培养物作为实验模型上进行的初步试验证实了，抗氧化剂的浓度必须小心的提高以避免毒性效应。通过木发明所进行的以下研究，已经表明，毒性会与单一活性物质的浓度成正比例增加，而当以低浓度的双组分所获得相同的末端效应时，毒性的增加非常缓慢。实践上，单一的3-mg剂量的褪黑素单独使用，已证实会产生比褪黑素、类胡萝卜素和免疫抑制剂各1-mg剂量的联合使用更大的毒性。
实验部分
体外活性
在纤维原细胞上的实验
正如已知的，真皮是指皮肤的基础和支持部分。真皮的乳突部分包含大量的胶原质纤维和弹性纤维，使赋予皮肤坚固和弹性所需的部分。在乳突状真皮中包含大量的纤维原细胞，该细胞是指派用于这些纤维的持续产生。皮肤老化导致真皮变薄，以及纤维原细胞的质量和数量的减少，从而不能有效地产生这些纤维。这样，通过检测单独采用褪黑素在纤维原细胞生长上的影响，以及检测联合采用褪黑素、抗氧化剂和免疫抑制剂在纤维原细胞生长上的影响，来揭示有关效应。
方法
采用纤维原细胞的NB1RGB细胞株(2 x 105cell/ml)，放入10个陪替氏培养皿，在添加α-MEM的培养基(包含10％小牛血清(FBS)、100单位/ml青霉素和100μg/ml链霉素)中培养。
分别加入以下不同的培养物：
(1)褪黑素；
(2)褪黑素、硫辛酸；
(3)褪黑素、β-胡萝卜素；
(4)褪黑素、渗透压调节因子ectoine；
(5)褪黑素、β-葡聚糖；
(6)褪黑素、β-胡萝卜素、β-葡聚糖；
(7)褪黑素、硫辛酸、渗透压调节因子ectoine；
(8)褪黑素、叶黄素、β-葡聚糖；
而另2个培养皿留作对照。所有产品的添加浓度为1μg/ml。
所获得的实验结果报道在表1(图1)中，显示对应于控制值得细胞增殖百分比。
再生活性
皮肤再生过程在年青人和在健康皮肤中是非常有效的，但随着年老而逐渐降低。外部的影响诸如压力，失眠、空调、正常细胞流转的减少。
这个现象也会对皮肤的总体老化起作用，它可通过不同方法检测到，例如，通过评估不同新陈代谢过程所需的能量，该能量以ATP的形式储存。
ATPasic活性的控制
所有生化过程都需要能量，该能量是以ATP(三磷酸腺苷)形式积聚的。因此，在角化细胞的培养物上照射4J/cm2UVA+04J/cm2UVB，再检测其ATP，与未照射的角化细胞，以及加入待研究产品的角化细胞进行比较。当然，辐射导致ATP的猛降。
在采用的9个含有培养物的陪替氏培养皿之中，8个添加了1μg/ml的1％不同待测物质，另一个培养皿作为对照。
实验结果报道在表2中，显示每个培养皿中ATP存量的残留。
对胶原质合成的刺激
对于ECM(细胞外矩阵，extracellular matrix)结构，连续的和规则的胶原合成是至关重要的，因而用于增强皮肤弹性和致密性，减少皱纹。胶原1的存在是采用特定抗体在所有10个细胞培养物上证实的，其中8个为富含1％ μg/ml的不同物质，这些物质直接加入培养基中，另一个作为对照。
实验结果报道在表3中，显示胶原相对于对照值的增加的百分数。
体内活性
IL-8对照
外部侵犯引起免疫反应，通常伴随炎症反应。当这些反应是异常时，会出现异常级和炎症前介质的相关产物。
白介素8(IL-8)是对于炎症状态的持久最负有责任的介质(Zheng M，Sun G，MrowietzU.(1996)Exp dermatol 5(6)334-340)。
实验方案
选择10个患有遗传性过敏症的皮肤干燥的志愿者，年龄在15至20岁。
采集血样，之前补充和不补充研究中的组分(1μg/ml)，分别加入10个陪替氏培养皿，其中8个还补充10μg/ml肿瘤坏死因子α(TNF-α)，另一个留作对照。TNF-α的添加导致IL-8产生的明显增加，而木发明所述的物质或组合可减少该增加。IL-8量是通过特定的抗体由分光光度计来测定的。
所获得的实验结果报道在表4，显示了自由IL-8相对于对照值的相对量。
过氧化氢物对照
皮肤表面脂质对于环境中的有氧攻击是敏感的，和/或由内生过程导致，引起脂质过氧化物的形成。
这些化合物可被中和，或避免它们的形成，用于化妆品和/或食品添加剂，完成抗氧化活性。
在皮肤特性上的标准以下的研究的影响
实验方案
选择一组30名妇女志愿者，年龄在25至35岁，患有皮肤干燥，都分别进行双盲条件下的两种不同类型的乳剂的用药，在左臂与在右臂轻按摩，早晚各一次，以及在面部的两个半区轻按摩。
这两种乳剂，包含在不同颜色的管内，用于60天的疗程。其他10名妇女给予对照品(携带者独自)，该对照品标注为数字1(褪黑素)。
在检测时，进行+60天，治疗组又分为以下组：
组1(30名妇女)：
10名妇女用产品2(褪黑素和硫辛酸)和产品3(褪黑素和β-胡萝卜素)治疗；
10名妇女用产品4(褪黑素和渗透压调节因子ectoine)和产品5(褪黑素和β-葡聚糖)治疗；
10名妇女用产品6(褪黑素、β-胡萝卜素和β-葡聚糖)和产品7(褪黑素、硫辛酸和渗透压调节因子ectoine)治疗；
组2(10名妇女)作为对照，用产品1(褪黑素)来治疗。
在检测过程中，皮肤表面脂质和水合程度是通过3C系统来证实的。
所获得的结果报告在表5和表6中，显示了相对于理论参考值，皮肤水合程度的增加百分数，以及皮肤脂质的增加百分数。
脂质过氧化物
脂质过氧化物是以Pugliesi方法(Pugliesi P.(1990)Assessment of Antiaging Products.In：W.C.Wagguner Clinical Safety and Efficacy Testing in Cosmetics，Marcel Dekker Inc.，NY，PP306-309)来检测的，通过采用丙二酰醛(MDA)来确定这些衍生物的存在。
所获得的结果报告在表7中，显示了在皮肤上发现的脂质过氧化物的值的减小。
在裸鼠上的脂质过氧化物
100只裸鼠(HRS/J)受到所述治疗，分为10组，每组10只，喂标准的鼠食，预先添加0.8mg/Kg的不同混合物，有抗氧化剂和免疫抑制剂组成，编为号码1至9，除了对照以外。这个实验的目的是评估在口服时这些化合物的保护活性。
规则喂食60天的小鼠，在麻醉状态下进行辐射，一次25J/cm2(约10MED)。
在辐射后，立即从被辐射的侧部区域与未经辐射的中间区域移除皮肤。随后提取并检测，恢复到干状态的剩余物再次溶解在甲醇/乙醇(1∶1)中。经HPLC分离的脂质过氧化物是由化学发光法测量的。(Jamamoto Y，Brodsky MH，Baker JC and Ames BN(1987)Anal.Bioch.160.7-13)
所获得的结果报告在表8中，显示脂质过氧化物的在辐射后的浓度。由本发明所述的物质的组合所产生的保护效应是明显的。
体外褪色活性(老年斑)
本发明所述的混合物质产品的任何褪色活性是通过在B16黑素瘤细胞(5x10cell/ml)上证实的，该细胞悬浮培养在MEM培养基(10％ FBS，1000 I.U./ml青霉素和100μg/mg链霉素)中，该培养基包含2mM teophylline。该悬浮液分为7个500μl的部分。对于每个部分，适当隔开放置，加入50μg/ml的不同活性组分的混合物。对每种混合物，制备了6个样品。
培养后，加入300μl PBS，然后将所有样品以超声波破碎。高或低的黑色素是通过415-nm分光光度计来检测的。本发明所述的组合导致黑色素形成的降低。
所获得的平均结果报告在表9中，显示相对于对照值的百分数值。
在毛发生长周期的生长阶段的作用
毛发纤维是在生长期(anagen phase)产生的，以约1cm/月或0.35mm/天的速度延长，在停滞期(telogen phase)脱落。该生长期通常持续2到6年，而停滞期每次3个月，中间的停止期(catagen)每次3周。该周期总体上类似地发生在所有头皮区域。由于诸如实际病理问题或者环境诱因，或者经受太多经常性压力的生活方式，该生长周期都会发生改变，伴有掉发，因而减少了毛发数量和厚度。
参照我们以前的经验(Morganti P，Fabrizi G，James B and Bruno C.(1998)J.AppliedCosmetol.16：57-64)，我们希望检测由活性成分的溶液(毛细管洗液)完成的活性实验，已经部分地采用，通过采用研究中的抗氧化剂和免疫抑制剂，活性能被增强或改善。
上述洗液是来自锯叶棕榈的活性成分，非常适用于雄性秃头症的形式。这种新洗液看来更适用于所有那些脱发的形式，由外伤或化学原因引起的秃头症。另一方面，通过考虑的抗氧化剂和免疫抑制剂，可提供特殊活性，该溶液被证实有助于增强头皮，因而改善了：毛发的光泽，发体抗拉性，外伤的治疗例如褪色，熨平或烫发。
实验方案
30个志愿者(15名女人和15名男人)，患有以下头发问题：轻微变薄、变薄、头发的持续脱落，以及秃头症的偶然形成，限制在头皮区域，都送去治疗。
通过皮肤学者的专家检测，秃头症的形式几乎肯定是由于以下形式：受检对象的心理-生理压力，在月内小心选择，进行前面所述的测试。
在双盲条件下，给出的所有对象，早、晚各以轻按摩方式施用所述洗液，在不同区域上浇上5/6滴，确信足够用于整个头皮的治疗。
所用的3种洗液，分别用字母A(基础携带者)、字母B(添加褪黑素的携带者)、字母C(添加褪黑素、β-葡聚糖、渗透压调节因子ectoine和叶黄素)来标注。
本研究持续了60天。
在第0天，在头皮的顶前区中，有约1cm2的区域被划出，在该区域的头发被小心地移除。移除的头发经称量以便证实质量是加重的，毛囊的数量也可通过合适的网格来计算。
在第60天，重新长出的头发的数量和重量都进行再评估，再次检测毛囊的数量。
所获得的平均结果报道在表10和表11中。
正如通过表10和表11的比较获得更清楚的证据，褪黑素是已知的(Fischert，Wigger-Alberm W，Elsner P(1999)Hautarzt 50(1)：5-11)可导致头发的生长期增加，因而加强了它的再生长，不会在头发重量上发挥效用，因而在它的体积上发挥效用。
与之相反，添加到溶液中的抗氧化剂和免疫抑制剂不仅可导致在头发再生上的更大增强效果，而且影响了头发的体积，因而发体也改善了。
实际上，所有用洗液C治疗的对象注意到这个现象，并声称他们非常满意该实验的治疗。
褪黑素、叶黄素、ECTOINE的组合在纳米结构的壳质的皮肤异常的评估
为实现本评估的目的，采用壳质的纳米纤维的等比(1:1)双重混合物，含有褪黑素和叶黄素或渗透压调节因子ectoine。
已知量(1mg)的晶体叶黄素被溶解在50ml有机溶液(氯仿)中，同样量(1mg)的壳质纳米纤维被加入到溶液中。所产生的悬浮液经机械搅拌，经超声波降解约2小时。接着，以Buchner过滤器经真空而过滤。
在过滤器上残留的黄-红-着色的滤出物，构造在由叶黄素结合的壳质纳米纤维上，在扫描电镜(SEM)下检测。该溶液的剩余物经真空干燥，产生另外的红色结晶物质，证实为叶黄素、纳米纤维和叶黄素结合的纳米纤维的混合物。通过重量差异测量，可观察到，叶黄素的20至30％保留结合在纳米纤维上。
重复该步骤，通过混合产生的混合物中包含2％褪黑素或渗透压调节因子ectoine，都是水溶性的，带有2％壳质纳米纤维悬浮物，获得终浓度为1％的两种活性剂。该悬浮物也可经机械离心，经超声波降解2小时。经真空过滤后，对这些样品进行理化性质的检测。
重复该实验，所用溶液包含三种成分(褪黑素、叶黄素和渗透压调节因子ectoine)，分别在不同浓度，从0.1至0.9％，通常达到纳米纤维与活性成分之间的稳定结合。
这样，所产生的这些混合物接着被制成乳剂(纯水溶液+溶性的)，并涂敷在脱毛小鼠上，证实它们的穿透吸收性。
这样，可以发现：
a)壳质-活性成分复合物能穿透皮肤；
b)壳质纳米纤维不会损害细胞，细胞保持正常的生理状态；
c)这种类型的结构便于各种分子的转送穿透，包括脂溶性分子和水溶性分子，也可作为用于根囊泡(发干)细胞的刺激。
后面的意想不到的结果表明，当本发明所述混合物质以纳米结构的壳质的复合物形式注射时，这些混合物质加强了对毛发生长周期的刺激作用。
结论
从所有在体外和体内进行的实验可清楚地证明，抗氧化剂，例如类胡萝卜素(β-胡萝卜素和叶黄素)和硫辛酸，以及免疫抑制剂，例如渗透压调节因子ectoine和β-葡聚糖，显著增强了褪黑素的生物保护活性。抗氧化剂和免疫抑制剂的混合物产生了调控褪黑素的效应，具有高的协同作用，使褪黑素更有效。因此，上述的混合物在皮肤上实现了令人感兴趣的抗衰老和抗光衰老的作用，加强了它对于外因的和内因的侵犯的防御机制，也使得常见的毛发问题得到有效地解决，这也是令人感兴趣的。

Claims (14)

1、一种混合物质，包括：
褪黑素和至少一种添加物质，该物质选自：免疫抑制物质和抗氧化物质。
2、根据权利要求1所述的混合物质，包括褪黑素、至少一种免疫抑制物质和至少一种抗氧化物质。
3、根据权利要求1或2所述的混合物质，其特征在于，所述的免疫抑制物质是选自：渗透压调节因子ectoine、β-葡聚糖、羧甲基β-葡聚糖、葡糖酸盐、乳酸盐和锌甲基吡啶，而所述抗氧化物质是选自：类胡罗卜素、多酚、硫辛酸、维生素A、维生素C、维生素E、生育三烯酚和辅酶Q10。
4、根据权利要求3所述的混合物质，其特征在于，所述的类胡罗卜素是选自：β-胡罗卜素、叶黄素、玉米黄质、番茄红素、花青素、类黄酮和多酚。
5、根据权利要求1至4之一所述的混合物质用于制备治疗皮肤组织和皮肤附属物的自然衰老和光老化的药物的用途。
6、根据权利要求5所述的混合物质，所述的治疗包括：再生，水合和增加皮肤组织的弹性，使皮肤衰老斑点即老年斑褪色，推进毛发生长周期。
7、一种化妆品成分，包括：作为活性成分的根据权利要求1至4之一所述的混合物质，赋形剂，药学上可接受的佐剂和添加剂。
8、根据权利要求7所述的成分用于局部用药，或者口服、皮下用或者皮下注射。
9、根据权利要求7所述的成分，该成分是在以下形式：溶液、胶质溶液、洗液、乳剂、宏观的纳米乳剂或微观的纳米乳剂、分散剂、凝胶、喷雾剂、泡沫剂、薄膜、面罩、片剂、硬胶囊、软胶囊、粉末、颗粒剂、冻干剂。
10、根据权利要求7至9之一所述的成分，其特征在于：所述混合物质的至少一个组成物质是吸收或凝固在壳质纳米纤维上的。
11、根据权利要求7至10之一所述的成分，其特征在于：褪黑素的用药或注射的单一剂量是在1mg至10mg的范围。
12、根据权利要求11所述的成分，其特征在于：在褪黑素和免疫抑制物质之间的重量比是在1:0.005mg至1:50mg的范围，而在褪黑素和抗氧化物质之间的重量比是在1:0.005mg至1:50mg的范围。
13、一种制备根据权利要求7至12之一所述的成分的方法，包括以下步骤：将褪黑素与每种组分物质以1:0.005mg至1:50mg的重量比混合，并混合适当的化妆品上可接受的赋形剂。
14、根据权利要求1至6之一所述的混合物质的以下用途：改善皮肤水合性和弹性，调节皮肤表面脂质薄膜，减少皮肤粗糙程度，使老年斑褪色，以及改善在毛发生长周期中的生长期/停止期的比率。
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