CN101421231A - 阿利吉仑与硫酸的盐 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及阿利吉仑新的盐、各自的制备和用途、以及含有这样的盐的药物制剂。

Description

阿利吉仑与硫酸的盐
本发明涉及下式的肾素抑制剂2(S)，4(S)，5(S)，7(S)-N-(3-氨基-2，2-二甲基-3-氧代丙基)-2，7-二(1-甲基乙基)-4-羟基-5-氨基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)苯基]-辛酰胺的新的盐：
Figure A200780009207D00041
该化合物的INN名称为阿利吉仑，在EP 678503 A中被具体公开。
活性成分阿利吉仑是游离碱，其在EP 678503 A中被具体地描述，并且其具有一个碱性基团(在5位上的氨基基团)。该基团具有9.79的pKa值。因此，一个酸性基团可以与氨基基团的氮离子对结合。
EP 678503 A公开了作为阿利吉仑的具体的盐的盐酸盐(实施例137)和半富马酸盐(实施例83)。但是，其未提及这些盐的任何特别的性质。同时，以半富马酸盐形式的活性成分阿利吉仑正在作为抗高血压药进行开发。相对于游离碱和HCl盐，半富马酸盐更易于处理，具有至少部分结晶的能力并且该盐易于获得。再者，在本领域一般推定强酸相对于弱酸不能与阿利吉仑产生稳定的盐。
半富马酸盐在敞开的坩埚中具有96.6℃的熔点(10K/min的加热速率)且熔化焓为28.9J·g-1。
阿利吉仑半富马酸盐难于制成制剂。一般地，在包含阿利吉仑半富马酸盐的盖伦制剂中，通常需要高量的具有难于制成片剂性质的药物物质(DS)。
例如，阿利吉仑半富马酸盐为针状晶癖，其对药物物质的总体性质，例如流动性和松密度具有负面影响。药物物质的压缩行为差，导致弱的颗粒间结合和压力下的多晶型变化和/或压制下的无定形化。阿利吉仑半富马酸盐具有强弹性成分，亦导致颗粒间结合的弱化。高剂量(每片300或600mg游离碱)使得需要高载药量以便达到合理的片剂大小。
药物物质的质量是非常可变的，对片剂的可加工性有影响，例如，粒度分布、松密度、流动性、润湿行为、表面积和粘着倾向。再者，阿利吉仑是高度吸湿的。与水接触，药物物质多晶型变为无定形状态，其与结晶状态比较显示出更差的稳定性。这些障碍的组合使得标准片剂制备方法相当困难。
直接压制对于常规生产不是可行的选择，因为例如，高的吸湿性、针状颗粒结构、差的流动性导致可加工性问题及剂量不均匀问题。辊压方法导致药物物质高的松体积的降低。但是，由于药物物质的低可压性，在辊压期间药物物质的预压使得进一步压成无需高量的赋形剂并具有足够硬度和抗脆碎性的片剂相当困难。阿利吉仑的载药量高于约35％的片剂发现不能带来健全的片剂(例如，脆碎度、硬度)和稳健的工艺(例如，在辊压和压片期间粘结与挑选)。
如上文所解释，低结晶性、吸湿性和相对低的稳定性，特别是在湿气存在下，特别是当分离最终产品时，导致更复杂的生产工艺。因为以上提及的不太合意的阿利吉仑半富马酸盐的性质，诸如过滤与干燥的具体工艺可能非常长。阿利吉仑半富马酸盐还对制粒方法敏感。
因此，尽管阿利吉仑已有非常大的贡献，已报道的不合意的性质对方法的经济性已成为障碍。因此，需要更稳定的，例如阿利吉仑的晶型，其甚至在化学制备工艺的最后阶段后的干燥、过滤或制粒方法中和制备药物制剂的步骤中易于处理。曾经进行了许多无益的努力通过成盐寻找改善的形式，理想的形式尽可能是结晶，并且物理和化学上是稳定的。只有根据本发明的盐，其溶剂化物和多晶型呈现出所需的改善的性质。
形成具有所需的优良性质的阿利吉仑盐已经证实是困难的。在大多数情况下，例如，得到差稳定性的无定形盐(诸如硬泡沫、蜡或油)。大量的研究已经显示根据本发明的阿利吉仑的盐已证实与阿利吉仑半富马酸盐比较是特别有利的。
本发明涉及式I化合物与硫酸的盐，或分别地为无定形形式、溶剂化物，特别是水合物及其多晶型。
优选的盐是例如选自硫酸盐(SO4 2-)和硫酸氢盐(HSO4 -)。在硫酸盐的情况下，每存在一摩尔硫酸盐有两分子阿利吉仑。在硫酸氢盐的情况下，每存在一摩尔硫酸氢盐有一分子阿利吉仑。更优选地，盐是硫酸氢盐。
优选的盐是例如选自
无定形的阿利吉仑盐；或
结晶或部分结晶形式的阿利吉仑的盐，特别是以其溶剂化物的形式。
根据本发明的盐优选地以分离的和基本上纯的形式存在，例如纯度为>95％，优选地>98％，主要地>99％。根据本发明的盐的对映体纯度为>98％，优选地>99％。
与半富马酸盐比较，根据本发明的盐，包括无定形、溶剂化物诸如盐水合物，也包括其相应的多晶型，具有预想不到的优越性质。在指定条件下，盐、特别是结晶或部分结晶的盐包括盐溶剂化物，具有清晰的熔点，其与显著的、吸热的熔化焓变相联系。根据本发明的盐，特别是结晶或其部分结晶形式，是稳定的，且在贮存和配送期间比阿利吉仑半富马酸盐质量更佳。
另外，根据本发明的结晶与无定形盐与半富马酸盐相比不易吸湿，特别是在低于40％的相对湿度下。因此，根据本发明的盐已证实是物理稳定的。这被考虑主要因为这样的事实，尽管两种盐的熔点是相当的，根据本发明的盐的熔化焓显著地更高。
某些盐或某些盐的溶剂化物的改善的物理化学性质是在当它们被制备为药物活性物质及当制备、贮存与应用盖伦制剂时是非常重要的。以此方式，从改善物理参数的恒定性开始，均匀的较高质量的制剂才可以保证。该盐或盐溶剂化物的高稳定性亦通过在后处理期间允许实施更简单的方法步骤，有获得经济优势的可能性。盐或盐溶剂化物的优选的高结晶性允许选择使用分析方法，特别是不同的X-射线方法，其用途是允许进行清晰且简单的放行分析。该因素在制备、贮存和给患者施用期间亦对活性物质及其盖伦制剂形式非常重要。另外，可以避免为了稳定盖伦制剂中的活性成分的复杂的规定。
因此，与一般知识相反出乎预期地发现，强酸即硫酸可与阿利吉仑形成稳定的盐。
本发明相应地涉及阿利吉仑的结晶，也包括部分结晶和无定形的盐。优选地，该盐具有超过30％的结晶度，更优选地超过40％，再优选地超过50％诸如55-60％。
根据本发明，本发明除了溶剂化物诸如水合物外，亦涉及盐的多晶型形式。
根据本发明的盐的溶剂化物和水合物可分别存在例如，半、单、二、三、四、五、六溶剂化物或水合物。用于结晶的溶剂，诸如乙腈、醇类，特别是甲醇、乙醇，醛类、酮类，特别是丙酮、酯类，例如乙酸乙酯，或烷类，特别是戊烷、己烷、庚烷或环己烷，可嵌入晶体格栅中。优选的溶剂化物是乙腈的溶剂化物。在结晶和随后的方法步骤中，选择的溶剂或水导致溶剂化物或水合物的程度或直接得到游离碱，一般是不能预期的，并且取决于工艺条件和在阿利吉仑与所选择的溶剂、特别是乙腈之间的各种相互作用的组合。得到的以盐、溶剂化物和水合物以及相应盐的溶剂化物或盐水合物形式的结晶或无定形固体的各自的稳定性，必须是通过试验确定的。因此主要集中于在得到的固体中的化学组分及分子的化学计量比是不可能的，因为在这些环境下，可能制备出不同的结晶固体和不同的无定形物质。
盐溶剂化物或水合物可能是优选的，因为在结晶结构中的溶剂或水分子通过强的分子间力结合，且借此表示这些结晶的结构形成的基本元素，其部分是超稳定的。这是与半富马酸盐完全相反的，半富马酸盐形成的任何溶剂化物是不稳定的。但是，溶剂或水分子亦存在于某些结晶晶格中，其通过相当弱的分子间力结合。这些分子被或多或少地整合在形成的结晶结构中，但能量效应较低。在无定形固体中的溶剂或水含量一般地可被清楚地测定，如在结晶溶剂化物或水合物中一样，但是更多地取决于干燥和环境条件。相对地，在稳定的溶剂化物或水合物的情况下，在药物活性物质和溶剂或水之间有清晰的化学计量比。在许多情况下，这些比值不能完全实现化学计量值，正常地其因为某些结晶缺陷通过与理论相比较低的值达到。因为较弱的结合水，有机分子与溶剂或水分子的比值可有较大程度的变化，例如，延伸至二、三或四水合物。另一方面，无定形固体，溶剂或水的分子结构分类是非化学计量的，但是分类也可以仅因为偶然是化学计量的。
在一些情况下，阐明精确的溶剂或水分子的化学计量比是不可能的，因为层结构形式，嵌入的溶剂或水分子不能以被定义的形式被确定。
在一个优选的实施方案中，有两份的溶剂化物与三份的盐。
因为结晶固体具有相同的化学成分，得到的不同的晶体格栅是用术语多晶型概括的。
根据本发明的盐的上文和下文的任何参考文献，可被理解为亦指相应的溶剂化物，诸如水合物，和多晶型的变化，如适当和方便也包括无定形形式。
盐的粉末的X射线衍射图谱具有许多不连续的X射线反射，和非结晶或无定形部分的表现。结晶度令人惊奇地高。
用于确定结晶结构的这种方法使在正常条件下诸如计量的结晶的高的物理、化学和对映体纯度，结构的清晰的确定在分子或原子水平进行，即基本晶格的对称性和尺寸、原子位置和温度因素，及确定的晶格体积，以分子量为基础显示X-射线密度。在相同的时间里，X射线结构确定提供了其质量的细节。
在敞开的样本容器中，对于Tr＝10K·min-1的加热速率，其具有97.1℃的熔点并且熔化焓为39.3J·g-1。指明的熔点是其仅在敞开的样本容器中测定的熔点。
与半富马酸盐相比，这两个热力学特性阐述了有利的物理性质，两个相应的数据，即在敞开系统中96.6℃的熔点和28.9J·g-1的熔化焓变。这些热力学数据证实了该晶体格栅的高度稳定性。它们是对于阿利吉仑的硫酸氢盐的特别的物理和化学抗性的基础。
阿利吉仑的硫酸氢盐在溴化钾压制片中的红外吸收光谱测定显示以下显著的以波数倒数(cm-1)表示的谱带：吸收谱带的强度是如下表示的：(w)＝弱；(m)＝中等；和(st)＝强强度。红外光谱的测定同样地用FTIR-显微镜的方法以透射方式通过德国microscop Hyperion的Bruker Optics进行。
ATR-IR的全部吸收谱带的误差边际是±2cm-1。3353(br)、3078、2960、2935、2876、1660(C＝O)、1516(在II中)、1470、1444、1425、1389、1371、1260、1234(芳基-O)、1191、1163、1140、1047、872、809、768、723。
阿利吉仑的硫酸氢盐的进一步的表征是使用由X-射线粉末衍射图谱确定的晶格面间距进行的。X射线粉末衍射的测定是用Scintag XDS2000粉末衍射仪以反射几何进行，使用Cu-Ka1+2照射用能量色散检测器在室温下进行的。阿利吉仑的硫酸氢盐的优选的表征是由确定的X射线衍射图谱的晶格面间距d获得的，借此，以下均值是用适当的误差限表示的。
X射线衍射图谱的最强的反射显示以下晶格面间距：
[](±0.1的d：21.3、12.4、10.7、10.1、8.4、7.9、6.7、6.0、5.3、4.9、4.7、4.5、4.4、4.1。
物理-化学程序诸如干燥、过筛、研磨和在用药物赋形剂实施的盖伦制剂工艺中纯活性物质的质量的基本特色，在混合工艺中、在制粒中、在喷雾干燥中、在压片中，是取决于在考虑中的环境的温度和相对湿度下活性物质的水的吸收或水的丧失。对于某些制剂，游离与结合水是无疑问地由赋形剂引入和/或水因与各制剂方法相关的原因被加入至操作物料中。以此方式，药物活性物质被暴露于游离水相当长的时间，这取决于不同活性的温度(蒸汽分压)。
该性质的清晰的表征是通过在预定的时间间隔和预定的相对湿度使用动态蒸汽吸附(DVS，来自表面测定系统有限公司，Marlow，Buckinghamshire，英国)的等温测定实现的。表4阐述了质量变化，即作为在25℃下并且是4小时的时间里9.5mg的阿利吉仑的硫酸氢盐的作为相对湿度的函数的水的吸收或丧失。显示相对湿度的变化的下列循环：40-0；0-95％相对湿度。
表4
Figure A200780009207D00101
基于热重法的该吸附法的测定误差约为0.1％。因此，在使用条件下阿利吉仑的硫酸氢盐，其从药物-盖伦制剂的观点看是现实的，显示在40％以上的相对湿度显著的水吸附或丧失。这较大程度上与半富马酸盐的性质是相当的，但在低于40％的相对湿度下阿利吉仑的硫酸氢盐不像半富马酸盐那样吸收较多的水。该性质在化学品生产的最终阶段以及在不同剂型的所有盖伦制剂方法步骤的实践中是重要的。
由于硫酸氢盐的有利性质，该盐是适合于直接压制成相应的片剂制剂的。
除了硫酸氢盐的良好物理化学性质外，为了改善和简化全部药物生产方法，使用该盐亦是有利的。例如，当使用例如EP 678503A中公开的方法，半富马酸盐必须在N脱保护后的单独步骤中形成。但是当使用硫酸时，N脱保护和盐形成可以在一个步骤中进行，因此，使制备方法更有效率。
本发明的另一个目的是根据本发明的盐的制备。
根据本发明的盐，包括其无定形或晶型，可照以下制备：
为了形成盐，该方法是在溶剂系统中进行的，其中两种反应物，即碱阿利吉仑和各种酸，被充分溶解。使用溶剂或混合溶剂是便利的，其中得到的盐仅是略溶的或根本不溶，以便实现结晶或沉淀。根据本发明的盐的一个变体将是使用该盐在其中是非常易溶的溶剂，并且随后加入反溶剂至该溶液中，即在该溶剂中得到的盐仅具有差的溶解度。对于盐的结晶的另一个变体在于浓缩盐溶液，例如通过加热，如果必要则在减压下，或通过缓慢地蒸发溶剂，例如，室温下，或通过加入晶种而结晶，或通过建立水合物形成所需的水活度。
可使用的溶剂是例如C3-C7-烷基腈，特别是乙腈，C1-C5-烷醇，优选乙醇和异丙醇，酯类，特别是C2-C7-烷基羧酸-C1-C5-烷基酯，诸如乙酸乙酯或乙酸异丙酯，二-(C1-C5-烷基)-醚，诸如叔-丁基甲基醚，另外四氢呋喃，和C5-C8-烷，特别是戊烷、己烷、环己烷或庚烷和这些溶剂与水的混合物。最优选的溶剂是乙腈。
为了制备水合物，特别使用溶解和结晶方法，或水-平衡结晶方法。
溶解和结晶方法特征在于：
(i)将阿利吉仑游离碱溶解于有机溶剂中，
(ii)将硫酸，优选为水溶液，加至(i)中得到的溶液中，
(iii)静置留下的溶液以诱导结晶，
(iv)过滤结晶并干燥，得到盐。
在溶解方法(i)中，使用的有机溶剂优先为醇，诸如乙醇或异丙醇，或烷基腈，特别是乙腈，和水。如果必要，溶剂可温热至室温以上，例如，25至60℃以上，更优选地为30至50℃。
在方法步骤(ii)中，使用的水溶液优先为10至30％，更优选地为15-25％，诸如20％的硫酸溶液。
在方法步骤(iii)中，该溶液优先地静置以便缓慢地挥掉溶剂。这优选地通过冷却至室温或以下进行，更优选地-10至20℃，仍更优选地-5至10℃，最优选地为0-5℃。该溶液的浓度亦可通过温热至室温以上进行。例如>25℃至100℃，更优选地30-70℃。一般静置8至48h，优选17至36h，最优选20至30h。
在方法步骤(iv)中，干燥优选地在升高的温度下进行，更优选20至50℃，最优选30至40℃。压力优选地选自1至100毫巴，优选10至50毫巴，更优选20至40毫巴，诸如30毫巴。干燥一般地进行直至得到恒定质量。这取决于干燥条件，干燥可进行5至48h，优选10至24h，诸如15-20h。
成盐方法同样地是本发明的目的。
在优选的变体中，结晶可被优化，例如通过加入至少一种晶种而加速。
根据本发明的盐可以下述情况使用：例如以包含活性物质的药物制剂的形式，其例如以治疗有效量的活性物质，任选地与药物可接受的载体一同，例如与无机或有机的、固体或任选也包括液体的、适于肠内例如口服或胃肠外施用的药物可接受的载体。
本发明特别地涉及药物组合物，特别是固体剂量单位，优选地用于口服施用，任选连同药物可接受载体。
此类的药物制剂可使用例如用于预防或治疗可通过阻断AT1受体而被抑制的疾病或病症，例如：
此类的疾病或病症选自：
(a)高血压，充血性心力衰竭、肾衰竭、特别是慢性肾衰竭、经皮腔内血管成形术后再狭窄、和冠状动脉旁路手术后再狭窄；
(b)动脉粥样硬化、胰岛素抗性和综合征X、2型糖尿病、肥胖、肾病、肾衰例如慢性肾衰、甲状腺功能减退症、心肌梗死(MI)后存活、冠心病、老年人高血压、家族性血脂异常性高血压、胶原生成的增加、纤维化、和高血压后重构(组合的抗增殖作用)，所有这些与高血压有关或无关的疾病或病症；
(c)有或无高血压的内皮功能障碍，
(d)高脂血症、高脂蛋白血症、动脉粥样硬化和高胆固醇血症，和
(e)青光眼。
主要用途是用于高血压和充血性心脏衰竭以及心肌梗死后的治疗。
本领域技术人员完全能够选择相关的和标准的动物试验模型以证实上文和下文指出的治疗适应症和有益作用。
通过本发明的盐的代表或根据本发明使用的活性成分的组合的施用实现的药物活性可使用本领域中响应的已知的药理学模型而得到证实。本领域技术人员完全能够选择相关的动物试验模型以证实上文与下文指出的治疗适应症和有益作用。
在用于评价药物功效的动物模型中，包括醋酸去氧皮质酮-盐大鼠(DOCA-盐)模型和自发性高血压大鼠(SHR)模型，其以正常盐食物或用盐负荷(salt loading)(大鼠饲料中含4-8％的盐或用1％的NaCl作为饮用水)喂养。
DOCA-盐试验模型使用急性或慢性研究方案。急性研究方案包括在6小时的实验期间内使用具有留置股动脉和股静脉导管的大鼠评价各种供试物质的效果。急性研究方案评价供试物质在DOCA-盐高血压确定期(established phase)期间降低血压的能力。相反，慢性研究方案评价供试物质在DOCA-盐高血压发展期(development phase)期间预防或延缓血压升高的能力。因此，在慢性研究方案中用无线电发射器监控血压。在开始DOCA-盐处理之前，从而在诱发高血压之前，将无线电发射器手术植入大鼠的腹主动脉。在长达6周(大约在施用DOCA-盐之前1周、之后5周)的期间内长期监控血压。
用在氧气中的2-3％的异氟烷吸入剂、然后用腹膜内施用的异戊巴比妥钠(异戊巴比妥)100mg/kg麻醉大鼠。通过稳定的有节奏的呼吸模式评价麻醉水平。
急性研究方案：
在DOCA植入时大鼠经历单侧肾切除术。剪除左肋腹和颈背面的毛并用无菌乙醇药签和聚维酮/碘酒擦洗。手术期间将大鼠置于加热垫上以保持体温为37℃。
穿过皮肤和下面的肌肉切开一条20mm的切口以暴露左肾。将肾由周围组织中游离出来、将肾取出，并围绕肾动脉和肾静脉在它们与主动脉结合处的近端牢固地系紧两条结扎线(3-0丝线)。然后将肾动脉和肾静脉切断并摘除肾。将肌肉和皮肤伤口分别用4-0丝质缝合线和不锈钢伤口夹闭合。同时，在颈背面切开一条15mm的切口并皮下植入含有醋酸去氧皮质酮(100mg/kg)的3-周-释放小丸(Innovative Research of America，Sarasota，Florida)。然后将伤口用不锈钢夹闭合并将两处伤口均用聚维酮/碘酒处理；手术后，对大鼠进行普鲁卡因青霉素G(100,000U)肌内注射和丁丙诺啡(0.05-0.1mg/kg)皮下注射。将大鼠立即置于1％NaCl+0.2％KCl饮用水附近；该处理持续至少3周，届时这些动物已患有高血压并且可用于实验。
实验前48小时，将动物用异氟烷麻醉并将导管植入股动脉和股静脉以测量动脉压、采集血液和施用供试化合物。使大鼠恢复48小时，但是将其限制在有机玻璃鼠笼中，该鼠笼也用作实验箱。
慢性研究方案：
除了在进行单侧肾切除术和开始给予DOCA及盐之前7-10天将大鼠植入无线电发射器之外，该方案与以上方案相同。此外，大鼠不经历股动脉和股静脉导管置入手术。如M.K.Bazil，C.Krulan和R.L.Webb.，J.Cardiovasc.Pharmacol.22：897-905，1993中所述植入无线电发射器。
然后在计算机上设定研究方案以在预定时间点测量血压、心率等。在各个时间点并在各个时间间隔中采集基线数据。例如，基线或给药前的数值通常包括施用药物前3个连续的24-小时时间期间中的数据采集和求均值。
在施用药物之前、期间和之后的各个预先选定的时间点测定血压、心率和活动。所有测量均在不受约束且不受打扰的动物中进行。最长研究时间可长达9个月，这取决于电池的寿命。对于持续时间的研究，大鼠被口服给药(1-3ml/kg溶媒)，每日不多于两次或者药物通过饮用水或与食物混合施用。对于持续较短时间的研究，即，至多8周，药物通过皮下植入渗透微型泵给予。渗透微型泵是基于药物递送速率和时间选择的。阿利吉仑剂量(游离碱)范围从1至10mg/kg/天。
另外，使用SHR研究了阿利吉仑的效果。在SHR中，用旨在抑制肾素血管紧张素系统(RAS)的长期盐负荷或旨在活化RAS的长期盐耗竭调整SHR的高血压背景。进行这些操作的目的是更广泛地评价各种供试物质的有效性。对于用自发性高血压大鼠(SHR)进行的实验，这些动物(Tac：N(SHR)fBR)均由Taconic Farms，Germantown，New York提供。在14至16周龄的所有试验动物的下腹主动脉内植入无线电遥测装置(DataSciences International公司，St.Paul，Minnesota)。实验开始前使所有SHR从手术植入操作中恢复至少2周。通过无线电发射器对心血管参数进行连续监测并将其传输给接收器，然后用计算机化的数据采集系统在接收器上采集数字化信号并进行存储。对居住在鼠笼内的清醒、自由运动且不受打扰的SHR进行血压(平均动脉压、收缩压和舒张压)和心率监测。动脉血压和心率每10分钟测定10秒并进行记录。每只大鼠的报告数据用24小时期间内平均的均值表示，并且由每天采集的144个10分钟样本组成。血压和心率的基线值由开始药物治疗前获得的三个连续24小时的读数的平均值构成。在控制温度和湿度的室内对所有大鼠单独饲养，并维持12小时光照黑暗循环。
除了心血管参数外，还记录所有大鼠每周的体重测定值。以饮用水通过每天口服灌胃或以上所述的微型渗透泵实施治疗。如果以饮用水给药，则每周5次测量水消耗量。然后根据每只大鼠的水消耗量、药物物质在饮用水中的浓度和各个动物的体重计算各个大鼠的阿利吉仑剂量(游离碱)。所有药物的饮用水溶液均每3至4天进行新鲜配制。在饮用水中的阿利吉仑(游离碱)的一般剂量范围从3至30mg/kg/天。但是，在其中应答速率随组合治疗增大的情况下，剂量等同于单一疗法所用的那些。
当药物通过口服灌胃施用时，阿利吉仑(游离碱)的剂量范围从1至50mg/kg/天。
慢性研究完成时，将SHR或DOCA-盐大鼠麻醉并迅速取出心脏。分离并除去心耳后，对左心室以及左加右心室(总计)进行称重并记录。然后将左心室和总心室质量对体重标准化并写入报告。写入报告的所有关于血压和心脏质量的数值均表示为组平均值±sem。
治疗后对血管功能和结构进行评价以便评定所述组合的有益效果。根据Intengan HD，Thibault G，Li JS，Schiffrin EL，Circulation 100(22)：2267-2275，1999所述的方法对SHR进行研究。类似地，用于评价DOCA-盐大鼠血管功能的方法如Intengan HD，Park JB，Schiffrin，EL，Hypertension，34(4Part2)：907-913，1999所述。
本药物制剂，如果需要，其可进一步包含药理活性物质，以本质上已知的方法制备，例如通过常规的混合、制粒、包衣、溶解或冻干方法制备，并包含从约0.1至100％，特别是从约1％至约50％，冻干物高至100％的活性物质。
本发明相似地涉及包含根据本发明的盐的组合物。
本发明相似地涉及根据本发明的、优选地用于药物制剂制备，特别是用于预防和用于可由肾素抑制作用调节的疾病或病症的治疗的盐的用途。主要用途是用于高血压、肾衰、左心室功能障碍和心衰的治疗。
本发明相似地涉及可由肾素抑制作用调节的疾病或病症的预防和治疗的用途，其特征在于需要这样的治疗的患者包括人类患者，被施用治疗有效量的根据本发明的盐，任选地与用于心血管疾病和相关病症和上文或下文列举的疾病的治疗的至少一种组合物联合。
本发明相似地涉及组合，例如药物组合，其包含本发明的盐或在每种情况下其可药用盐与用于如上文或下文中列举的心血管疾病和相关病症和疾病的治疗的至少一种组合物组合，或在每种情况下其可药用盐。与用于上文或下文列举的心血管疾病和相关病症和疾病的其他组合物的组合，或在每种情况下其可药用盐，同样是本发明的目的。
组合可例如用选自下列的组合物制备：
(i)HMG-Co-A还原酶抑制剂或其可药用盐，
(ii)血管紧张素转换酶(ACE)抑制剂或其可药用盐，
(iii)钙通道阻滞剂或其可药用盐，
(iv)醛固酮合成酶抑制剂或其可药用盐，
(v)醛固酮拮抗剂或其可药用盐，
(vi)双重血管紧张素转换酶/中性内肽酶(ACE/NEP)抑制剂或其可药用盐，
(vii)内皮素拮抗剂或其可药用盐，
(viii)血管紧张素II受体阻滞剂(ARB)或其可药用盐，和
(ix)利尿剂或其可药用盐。
HMG-Co-A还原酶抑制剂(也被称为β-羟基-β-甲基戊二酰-辅酶A还原酶抑制剂)应被理解为可用于降低脂质水平、包括血液中胆固醇的那些活性剂。
HMG-Co-A还原酶抑制剂的类别包括具有不同结构特点的化合物。例如，可提及的化合物选自下列化合物：阿伐他汀、西立伐他汀(cerivastatin)、康帕丁、达伐他汀、二氢康帕丁、fluindostatin、氟伐他汀、洛伐他汀、匹伐他汀、美伐他汀、普伐他汀、rivastatin、斯伐他汀和velostatin，或其各自的可药用盐。
优选的HMG-Co-A还原酶抑制剂为已经上市的那些活性剂，最优选的是氟伐他汀和匹伐他汀或其各自的可药用盐。
用所谓的ACE抑制剂阻断从血管紧张素I至血管紧张素II的酶降解是用于调节血压的一个成功的变形，并且也可用作充血性心力衰竭的治疗方法。
ACE抑制剂的类别包括具有不同结构特点的化合物。例如，可提及的化合物选自下列化合物：阿拉普利、贝那普利、贝那普利拉、卡托普利、塞罗普利、西拉普利、地拉普利、依那普利、依那普利拉、福辛普利、咪达普利、赖诺普利、莫维普利、培哚普利、喹那普利、雷米普利、螺拉普利、替莫普利和群多普利，或其各自的可药用盐。
优选的ACE抑制剂为已经上市的那些活性剂，最优选的是贝那普利和依那普利。
CCB的类别基本上包括二氢吡啶类(DHP)和非DHP类，如地尔硫
Figure A200780009207D0018090734QIETU
型和维拉帕米型CCB。
可用于所述组合的CCB优选代表性的DHP，选自氨氯地平、非洛地平、ryosidine、依拉地平、拉西地平、尼卡地平、硝苯地平、尼古地平、尼鲁地平、尼莫地平、尼索地平、尼群地平和尼伐地平，并优选代表性的非DHP，选自氟桂利嗪、普尼拉明、地尔硫革、芬地林、加洛帕米、咪拉地尔、阿尼帕米、噻帕米和维拉帕米，以及其各自的可药用盐。所有这些CCB在治疗上作为抗高血压、抗心绞痛或抗心律失常药物使用。
优选的CCB包括氨氯地平、地尔硫
Figure A200780009207D0018090734QIETU
、依拉地平、尼卡地平、硝苯地平、尼莫地平、尼索地平、尼群地平和维拉帕米，或取决于具体CCB的其可药用盐。作为DHP，特别优选的是氨氯地平或其可药用盐，特别是其苯磺酸盐。特别优选的代表性非DHP是维拉帕米或其可药用盐，特别是其盐酸盐。
醛固酮合成酶是一种将皮质酮转化成醛固酮的酶，其通过羟基化皮质酮形成18-OH-皮质酮并从18-OH-皮质酮转化成醛固酮。已知的用于治疗高血压和原发性醛固酮增多症的醛固酮合成酶抑制剂包括甾体和非甾体醛固酮合成酶抑制剂，最优选后者。
优选已上市的醛固酮合成酶抑制剂，或已经被卫生当局批准的醛固酮合成酶抑制剂。
醛固酮合成酶抑制剂的类别包括具有不同结构特点的化合物。例如，可提及的化合物选自下列的非甾体芳香酶抑制剂阿那曲唑、法倔唑(包括其(+)对映体)，以及甾体芳香酶抑制剂依西美坦，或在适用的每一种情况下的其可药用盐。
最优选的非甾体醛固酮合成酶抑制剂为下式的法倔唑的盐酸盐的(+)对映体(美国专利第4617307和4889861号)
Figure A200780009207D00191
优选的甾体醛固酮拮抗剂为下式的依普利酮
Figure A200780009207D00192
或螺内酯。
优选的血管紧张素转化酶/中性内肽酶(ACE/NEP)双重抑制剂为例如omapatrilate(参阅EP 629627)、法西多曲或fasidotrilate，或如果适用，其可药用盐。
优选的内皮素拮抗剂为波生坦(参阅EP 526708 A)、此外还有替唑生坦(tezosentan)(参阅WO 96/19459)，或其各自的可药用盐。
可用于本发明组合的适宜的血管紧张素II受体拮抗剂包括具有不同结构特点的AT1-受体拮抗剂，优选的是非肽类结构的那些。例如，可提及的化合物选自：缬沙坦(EP443983)、洛沙坦(EP253310)、坎地沙坦(EP459136)、依普沙坦(EP403159)、依贝沙坦(EP454511)、奥美沙坦(EP503785)、他索沙坦(EP539086)、替米沙坦(EP522314)、具有下式的代码为E-1477的化合物
具有下式的代码为SC-52458的化合物
Figure A200780009207D00202
和具有下式的代码为ZD-8731的化合物
或其各自的可药用盐。
优选的AT1-受体拮抗剂为已经上市的那些活性剂，最优选的是缬沙坦或其可药用盐。
利尿剂为例如噻嗪衍生物，选自氯噻嗪、氢氯噻嗪、甲氯噻嗪和氯噻酮。最优选的是氢氯噻嗪。
优选地，根据本发明组合的活性剂的共同治疗有效量可以同时或以任何顺序按次序、单独或以固定的组合进行施用。
通过通用名或商品名识别的活性剂的结构可取自当前版的标准手册“The Merck Index”或取自数据库，如Patent International(如IMS WorldPublications)。此处引用其相应的内容作为参考。本领域任何技术人员基于这些参考文献完全能够识别这些活性剂，同样也能够生产并在体内和体外的标准试验模型中试验药物的适应症和性质。
相应的活性成分或其可药用盐可以溶剂化物的形式使用，例如水合物或包括用于结晶的其它溶剂。
被组合的化合物可以可药用盐存在。如果这些化合物具有例如至少一个碱性中心，它们可形成酸加成盐。如果需要，额外存在的碱性中心也可形成相应的酸加成盐。具有酸性基团如COOH的化合物也可与碱形成盐。
在其变化形式中，本发明同样地也涉及“成套药盒”，它是指例如根据本发明进行组合的各成分可以独立地给药，或采用具有不同量的成分的不同的固定组合进行给药，即同时或在不同的时间点进行给药。成套药盒的各部分可以同时或根据时间顺序交错施用，即，由各部分组成的药盒的任何部分可在不同的时间点，以相同或不同的时间间隔进行给药。优选地，选择这样的时间间隔，使得在各部分的组合使用中对所治疗的疾病或病症的效果大于仅使用任何一种组分可获得的效果。
此外，本发明还涉及包含本发明的组合以及用于同时、单独或按顺序使用的说明的商品包装。
阿利吉仑(游离碱)的剂量取决于多种因素，例如施用的方式、物种、年龄和/或个体的情况。给予温血动物、例如约75kg体重的人施用的剂量，特别是在肾素活性的抑制中有效的剂量，例如在降低血压中有效的剂量，为大约3mg至大约3g，优选从约10mg至约1g，例如大约从20-200mg/人/天，优选分成1-4个可以是相同大小的单剂量。通常，儿童使用约成人剂量的一半。可例如通过测量活性成分的血清浓度监测每一个体所需的剂量，并将其调节至最佳水平。基于游离碱的单剂量包含例如75mg、150mg或300mg每位成人患者。
本发明特别地以实施例阐述并且涉及在实施例中提及的新化合物及其用途和制备其的方法。
以下实施例是为了阐释本发明而不是以任何方式限制本发明。
实施例1：
(2(S)，4(S)，5(S)，7(S)-N-(3-氨基-2，2-二甲基-3-氧代丙基)-2，7-二(1-甲基乙基)-4-羟基-5-氨基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基-)苯基]-辛酰胺的硫酸氢盐的制备
将11g的(2(S)，4(S)，5(S)，7(S)-N-(3-氨基-2，2-二甲基-3-氧代丙基)-2，7-二(1-甲基乙基)-4-羟基-5-氨基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基-)苯基-]-辛酰胺游离碱(0.019mol)溶解于乙腈(10ml)中。在搅拌下向该溶液中滴加硫酸水溶液(4.9g，20％溶液，0.01mol)。该溶液在1小时里冷却至(0-5℃)并保持数小时，一般在此温度下10至48h以诱导结晶。滤过结晶并真空干燥(室真空度39毫巴，40℃，18h)，获得8.21g无色的盐。
按照实施例1制备的阿利吉仑硫酸盐的熔点，在敞开的坩埚中为96.6℃(10K/min的加热速率)，熔化焓为28.9J·g-1。
按照实施例1制备的盐的对映体纯度通过立体特异性的HPLC法确定。立体-特异性分离是由手性柱(手性AGP)实现的。对映体纯度测定值为ee＝100％。
如下计算用Scintag XDS2000粉末衍射仪测定的X-射线粉末衍射图谱的晶格面间距，对于该批次的阿利吉仑硫酸盐的最重要的谱线如下：
d以[]表示：21.3，12.4，10.7，10.1，8.4，7.9，6.7，6.0，5.3，4.9，4.7，4.5，4.4，4.1。
在DMSO-d6中的1H NMR谱图的测定显示以下显著的峰：
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：0.81(d，6.8Hz，3H)，0.82(d，6.8Hz，3H)，0.86(d，6.6Hz，6H，H-C(l)，H-C(m)和H-C(9))；1.06(s，6H，h，h’)；1.25-1.8(m，6H，H-C(3，6，7，8))；1.95(五重峰，2H，H-C(d))；2.24(m，1H，H-C(2))；2.45(AB，2H，H-C(b))；2.69(br.s，1H，H-N(n’))；3.07(dd，5.5Hz，13.1Hz，2H)和3.31(dd，6.8Hz，13.3Hz，2H，H-C(i))；3.24(s，3H，H-C(f))；3.71(s，3H，H-C(g))；3.47(t，6.3Hz，2H，H-C(e))；3.96(t，6.5Hz，2H，H-C(c))；5.3(br.s，1H，OH)；6.68(d，8.1Hz，1H，H-C(a’))；6.67(d，1.8Hz，1H，H-C(a”))；6.82(d，8.1Hz，1H，H-C(a))；6.83和7.13(s，每个为1H，H-N(n))；7.46(br.t，1H，H-N(n’)；7.6(非常宽s，3H，H3N+)。
Figure A200780009207D00231
元素分析给出以下阿利吉仑硫酸氢盐和乙腈中存在的元素的测定值。元素分析的测定值，在误差限度内，对应于总式(sumformula)3＊(C30H53N3O6＊HSO3)+2＊CH3CN-包含乙腈(40mol％或4％g)的硫酸氢盐。
实测值 C：55.00％ H：8.34％  N：7.57％  O：23.66％  S：4.60％
理论值*C：55.66％ H：8.34％  N：7.57％  O：23.66％  S：4.74％

Claims (12)

1.式I化合物与硫酸的盐
Figure A200780009207C00021
2.根据权利要求1的作为硫酸氢盐的盐。
3.根据权利要求1或2的结晶、部分结晶或无定形形式的盐。
4.根据权利要求1至3的盐，其特征在于
(i)用Scintag XDS2000粉末衍射仪进行的X射线粉末衍射图谱包含下列的晶格面间距：
[
Figure A200780009207C0002153703QIETU
](
Figure A200780009207C0002153703QIETU
0.1
Figure A200780009207C0002153703QIETU
)的d：21.3、12.4、10.7、10.1、8.4、7.9、6.7、6.0、5.3、4.9、4.7、4.5、4.4、4.1；或
(ii)ATR-IR谱具有下列的以波数倒数(cm-1)表示的吸收带：3353(br)、3078、2960、2935、2876、1660(C＝O)、1516(在II中)、1470、1444、1425、1389、1371、1260、1234(芳基-O)、1191、1163、1140、1047、872、809、768、723。
5.根据权利要求1至4中的一项的溶剂化物形式的盐。
6.根据权利要求5的乙腈溶剂化物形式的盐。
7.根据权利要求1至6中的一项的水合物形式的盐。
8.根据权利要求1至7中的一项的选自下列形式的盐：
(i)晶体形式
(ii)部分晶体形式
(iii)无定形形式；和
(iv)多晶型形式。
9.药物制剂，其含有根据权利要求1至8中的一项的化合物和可药用赋形剂或添加剂。
10.根据权利要求9的药物制剂，其含有与至少一种选自下列的组分组合的根据权利要求1至8中的一项的盐：
(i)HMG-Co-A还原酶抑制剂或其可药用盐，
(ii)血管紧张素转换酶(ACE)抑制剂或其可药用盐，
(iii)钙通道阻滞剂或其可药用盐，
(iv)醛固酮合成酶抑制剂或其可药用盐，
(v)醛固酮拮抗剂或其可药用盐，
(vi)双重血管紧张素转换酶/中性内肽酶(ACE/NEP)抑制剂或其可药用盐，
(vii)内皮素拮抗剂或其可药用盐，
(viii)血管紧张素II受体阻滞剂(ARB)或其可药用盐，和
(ix)利尿剂或其可药用盐。
11.根据权利要求1至8中的一项的化合物用于制备预防或治疗可通过肾素抑制而调节的药物的用途。
12.根据权利要求1的盐的制备方法，其特征在于
(i)将阿利吉仑游离碱溶解于有机溶剂中，
(ii)将硫酸，优选为水溶液，加至(i)中得到的溶液中，
(iii)静置留下的溶液以诱导结晶，
(iv)过滤结晶并干燥，得到盐。
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