CN101406706A - 一种基于表面活性剂的微泡超声造影剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
一种基于表面活性剂的微泡超声造影剂及其制备方法，它涉及一种超声诊断造影剂及其制备方法。本发明解决了现有粒径分布不均一、体内抗压性差、声衰减明显、微泡存留时间短、造影持续时间短及价格昂贵问题。基于表面活性剂的微泡超声造影剂由溶剂、NaCl、多元醇酯型表面活性剂和烷氧基化物型表面活性剂制成。制备方法：一、制备乳状混合液；二、将乳状混合液在气体氛围中进行超声处理，而后分液静置。本发明得到的基于表面活性剂的微泡超声造影剂粒径微小且分布均匀，注入体内后，抗压性能良好、没有明显声衰现象、微泡停留时间长，价格低廉，本发明产品无毒、无刺激、无致癌作用且生物相容性好，不影响体液生理平衡，具有良好市场前景。
Description
技术领域
本发明涉及一种超声诊断造影剂及其制备方法。
背景技术
近年来，超声诊断已成为一种应用十分广泛的无创快速诊断技术，是检测人体软组织病变的重要手段之一。超声诊断主要应用超声的良好指向性和与光相似的反射、散射、衰减及多普勒效应等物理特性，采用各种扫查方法将超声发射到体内，并在组织中传播。正常组织和病理组织的声阻抗有一定差异，超声在它们组成的界面会发生反射和散射，将此回声信号接收处理后，显示为波形、曲线或图像等，结合生理病理解剖知识，对疾病进行诊断。而由于单纯的超声波检测不能提供足够充分的诊断信息，所以临床上常借助注射辅助药剂来提高诊断准确率。超声造影剂是一种普遍且效果最好的辅助药剂，可以显著增强医学超声诊断信号。超声造影剂可以通过改变组织的超声特性(如背向散射系数、衰减系数、声速及非线性效应等)从而使所在部位的回声信号显著增强，在人体微小血管和组织灌注检测与成像方面的临床应用十分广泛。超声造影技术即是将具有与人体组织不同声学特性的物质——超声造影剂注入人体内，从而实现血流和组织回声增强的一种临床超声检查。
目前临床应用的超声造影剂多来源于蛋白质类如白蛋白，或者来源于磷脂类物质，不仅价格比较昂贵，且存在粒径分布不均一、体内抗压性差、声衰减明显、微泡存留时间短、造影持续时间短的缺点，致使在临床使用中效果不甚理想。
发明内容
本发明的目的是为了解决现有超声造影剂存在粒径分布不均一、体内抗压性差、声衰减明显、微泡存留时间短、造影持续时间短及价格昂贵的问题，而提供一种基于表面活性剂的微泡超声造影剂及其制备方法。
基于表面活性剂的微泡超声造影剂，其特征在于基于表面活性剂的微泡超声造影剂按质量百分比由60％～97％的溶剂、1％～15％的多元醇酯型表面活性剂、1％～15％的烷氧基化物型表面活性剂和1％～10％的NaCl制成；溶剂为水、羟基丙酸钠溶液、KCl溶液、Hanks液、Earle液、组氨酸缓冲液、Locke液、Tyrode液、Ringer液、双甘氨肽溶液、柠檬酸盐溶液、柠檬酸盐生理盐水、Tris缓冲液、磷酸盐缓冲液、磷酸盐缓冲生理盐水、磷酸盐重碳酸盐缓冲液、Bis-Tris缓冲液、MOBS缓冲液、N-(2-乙酰胺)亚氨基二乙酸缓冲液、哌嗪-N，N-双(2-乙磺酸)缓冲液、3-(N-吗啡啉)-2-羟基丙磺酸缓冲液、2-三(羟甲基)甲基-3-氨基丙烷磺酸缓冲液、3-[N，N-二(羟乙基)氨基]-2-羟基丙磺酸缓冲液、N-三(羟甲基)甲氨基-2-羟基丙磺酸钠缓冲液、N-(2-羟乙基)哌嗪-N’-2-羟基丙磺酸缓冲液、哌嗪-N，N-双(2-羟基乙烷磺酸)缓冲液、TEA缓冲液或N-2-羟乙基哌嗪-N′-3-丙磺酸缓冲液；多元醇酯型表面活性剂为失水山梨醇月桂酸酯、失水山梨醇棕榈酸酯、失水山梨醇硬脂酸酯、失水山梨醇三硬脂酸酯、失水山梨醇油酸酯、失水山梨醇倍半油酸酯或失水山梨醇三油酸酯；烷氧基化物型表面活性剂为聚乙二醇(2)单月桂酸酯、聚乙二醇(4)单月桂酸酯、聚乙二醇(6)单月桂酸酯、聚乙二醇(8)单月桂酸酯、聚乙二醇(12)单月桂酸酯、聚乙二醇(20)单月桂酸酯、聚乙二醇(4)二月桂酸酯、聚乙二醇(6)二月桂酸酯、聚乙二醇(8)二月桂酸酯、聚乙二醇(12)二月桂酸酯、聚乙二醇(20)二月桂酸酯、聚乙二醇(32)二月桂酸酯、聚乙二醇(75)二月桂酸酯、聚乙二醇(100)二月桂酸酯、聚乙二醇(5)椰油酸酯、聚乙二醇(8)椰油酸酯、聚乙二醇(15)椰油酸酯、聚乙二醇(2)单硬脂酸酯、聚乙二醇(4)单硬脂酸酯、聚乙二醇(5)单硬脂酸酯、聚乙二醇(8)单硬脂酸酯、聚乙二醇(10)单硬脂酸酯、聚乙二醇(12)单硬脂酸酯、聚乙二醇(20)单硬脂酸酯、聚乙二醇(40)单硬脂酸酯、聚乙二醇(75)单硬脂酸酯、聚乙二醇(100)单硬脂酸酯、聚乙二醇(150)单硬脂酸酯、聚乙二醇(4)二硬脂酸酯、聚乙二醇(8)二硬脂酸酯、聚乙二醇(12)二硬脂酸酯、聚乙二醇(32)二硬脂酸酯、聚乙二醇(150)二硬脂酸酯、聚乙二醇(2)单油酸酯、聚乙二醇(4)单油酸酯、聚乙二醇(5)单油酸酯、聚乙二醇(8)单油酸酯、聚乙二醇(10)单油酸酯、聚乙二醇(12)单油酸酯、聚乙二醇(20)单油酸酯、聚乙二醇(4)二油酸酯、聚乙二醇(8)二油酸酯、聚乙二醇(12)二油酸酯、聚乙二醇(8)单妥尔油酸酯、聚乙二醇(10)单妥尔油酸酯或聚乙二醇(12)二妥尔油酸酯。
制备基于表面活性剂的微泡超声造影剂按以下步骤实现：一、按质量百分比将1％～15％的多元醇酯型表面活性剂、1％～15％的烷氧基化物型表面活性剂和1％～10％的NaCl研磨，然后溶于60％～97％的溶剂，在温度为80～150℃条件下，保温处理1～30min，得乳状混合液；二、将37℃时在标准大气压下为气态的气体以1～100mL/min速度持续通入乳状混合液中，然后在超声功率为30～300W、温度为0～30℃的条件下，超声振荡1～10min，而后置于150～250mL的分液漏斗中，静置0.1～5h，然后弃去下层液体，即得基于表面活性剂的微泡超声造影剂；其中步骤一中多元醇酯型表面活性剂为失水山梨醇月桂酸酯、失水山梨醇棕榈酸酯、失水山梨醇硬脂酸酯、失水山梨醇三硬脂酸酯、失水山梨醇油酸酯、失水山梨醇倍半油酸酯或失水山梨醇三油酸酯；烷氧基化物型表面活性剂为聚乙二醇(2)单月桂酸酯、聚乙二醇(4)单月桂酸酯、聚乙二醇(6)单月桂酸酯、聚乙二醇(8)单月桂酸酯、聚乙二醇(12)单月桂酸酯、聚乙二醇(20)单月桂酸酯、聚乙二醇(4)二月桂酸酯、聚乙二醇(6)二月桂酸酯、聚乙二醇(8)二月桂酸酯、聚乙二醇(12)二月桂酸酯、聚乙二醇(20)二月桂酸酯、聚乙二醇(32)二月桂酸酯、聚乙二醇(75)二月桂酸酯、聚乙二醇(100)二月桂酸酯、聚乙二醇(5)椰油酸酯、聚乙二醇(8)椰油酸酯、聚乙二醇(15)椰油酸酯、聚乙二醇(2)单硬脂酸酯、聚乙二醇(4)单硬脂酸酯、聚乙二醇(5)单硬脂酸酯、聚乙二醇(8)单硬脂酸酯、聚乙二醇(10)单硬脂酸酯、聚乙二醇(12)单硬脂酸酯、聚乙二醇(20)单硬脂酸酯、聚乙二醇(40)单硬脂酸酯、聚乙二醇(75)单硬脂酸酯、聚乙二醇(100)单硬脂酸酯、聚乙二醇(150)单硬脂酸酯、聚乙二醇(4)二硬脂酸酯、聚乙二醇(8)二硬脂酸酯、聚乙二醇(12)二硬脂酸酯、聚乙二醇(32)二硬脂酸酯、聚乙二醇(150)二硬脂酸酯、聚乙二醇(2)单油酸酯、聚乙二醇(4)单油酸酯、聚乙二醇(5)单油酸酯、聚乙二醇(8)单油酸酯、聚乙二醇(10)单油酸酯、聚乙二醇(12)单油酸酯、聚乙二醇(20)单油酸酯、聚乙二醇(4)二油酸酯、聚乙二醇(8)二油酸酯、聚乙二醇(12)二油酸酯、聚乙二醇(8)单妥尔油酸酯、聚乙二醇(10)单妥尔油酸酯或聚乙二醇(12)二妥尔油酸酯；溶剂为水、羟基丙酸钠溶液、KCl溶液、Hanks液、Earle液、组氨酸缓冲液、Locke液、Tyrode液、Ringer液、双甘氨肽溶液、柠檬酸盐溶液、柠檬酸盐生理盐水、Tris缓冲液、磷酸盐缓冲液、磷酸盐缓冲生理盐水、磷酸盐重碳酸盐缓冲液、Bis-Tris缓冲液、MOBS缓冲液、N-(2-乙酰胺)亚氨基二乙酸缓冲液、哌嗪-N，N-双(2-乙磺酸)缓冲液、3-(N-吗啡啉)-2-羟基丙磺酸缓冲液、2-三(羟甲基)甲基-3-氨基丙烷磺酸缓冲液、3-[N，N-二(羟乙基)氨基]-2-羟基丙磺酸缓冲液、N-三(羟甲基)甲氨基-2-羟基丙磺酸钠缓冲液、N-(2-羟乙基)哌嗪-N’-2-羟基丙磺酸缓冲液、哌嗪-N，N-双(2-羟基乙烷磺酸)缓冲液、TEA缓冲液或N-2-羟乙基哌嗪-N′-3-丙磺酸缓冲液。
本发明得到的基于表面活性剂的微泡超声造影剂中，99％以上的微泡粒径在7μm以下，且分布均匀，可以通过肺部毛细血管网以达到良好的造影增强效果；将基于表面活性剂的微泡超声造影剂注射体内后，抗压性能良好、没有明显的声衰现象、微泡在体内循环高达6～10min，并且价格低廉，本发明得到的基于表面活性剂的微泡超声造影剂无毒、无刺激、无致癌作用，且生物相容性好，不影响体液生理平衡，具有良好的市场前景。
附图说明
图1为具体实施方式二十得到的基于表面活性剂的微泡超声造影剂10×40倍的显微镜图；图2为具体实施方式二十得到的基于表面活性剂的微泡超声造影剂粒径分布图，图2中“——”为累积频率，
为相对频率；图3为注射具体实施方式二十得到的基于表面活性剂的微泡超声造影剂的彩色多普勒能量成像造影图；图4为没有注射基于表面活性剂的微泡超声造影剂的彩色多普勒能量成像造影图。
具体实施方式
本发明技术方案不局限于以下所列举具体实施方式，还包括各具体实施方式间的任意组合。
具体实施方式一：本实施方式基于表面活性剂的微泡超声造影剂，其特征在于基于表面活性剂的微泡超声造影剂按质量百分比由60％～97％的溶剂、1％～15％的多元醇酯型表面活性剂、1％～15％的烷氧基化物型表面活性剂和1％～10％的NaCl制成；溶剂为水、羟基丙酸钠溶液、KCl溶液、Hanks液、Earle液、组氨酸缓冲液、Locke液、Tyrode液、Ringer液、双甘氨肽溶液、柠檬酸盐溶液、柠檬酸盐生理盐水、Tris缓冲液、磷酸盐缓冲液、磷酸盐缓冲生理盐水、磷酸盐重碳酸盐缓冲液、Bis-Tris缓冲液、MOBS缓冲液、N-(2-乙酰胺)亚氨基二乙酸缓冲液、哌嗪-N，N-双(2-乙磺酸)缓冲液、3-(N-吗啡啉)-2-羟基丙磺酸缓冲液、2-三(羟甲基)甲基-3-氨基丙烷磺酸缓冲液、3-[N，N-二(羟乙基)氨基]-2-羟基丙磺酸缓冲液、N-三(羟甲基)甲氨基-2-羟基丙磺酸钠缓冲液、N-(2-羟乙基)哌嗪-N’-2-羟基丙磺酸缓冲液、哌嗪-N，N-双(2-羟基乙烷磺酸)缓冲液、TEA缓冲液或N-2-羟乙基哌嗪-N′-3-丙磺酸缓冲液；多元醇酯型表面活性剂为失水山梨醇月桂酸酯、失水山梨醇棕榈酸酯、失水山梨醇硬脂酸酯、失水山梨醇三硬脂酸酯、失水山梨醇油酸酯、失水山梨醇倍半油酸酯或失水山梨醇三油酸酯；烷氧基化物型表面活性剂为聚乙二醇(2)单月桂酸酯、聚乙二醇(4)单月桂酸酯、聚乙二醇(6)单月桂酸酯、聚乙二醇(8)单月桂酸酯、聚乙二醇(12)单月桂酸酯、聚乙二醇(20)单月桂酸酯、聚乙二醇(4)二月桂酸酯、聚乙二醇(6)二月桂酸酯、聚乙二醇(8)二月桂酸酯、聚乙二醇(12)二月桂酸酯、聚乙二醇(20)二月桂酸酯、聚乙二醇(32)二月桂酸酯、聚乙二醇(75)二月桂酸酯、聚乙二醇(100)二月桂酸酯、聚乙二醇(5)椰油酸酯、聚乙二醇(8)椰油酸酯、聚乙二醇(15)椰油酸酯、聚乙二醇(2)单硬脂酸酯、聚乙二醇(4)单硬脂酸酯、聚乙二醇(5)单硬脂酸酯、聚乙二醇(8)单硬脂酸酯、聚乙二醇(10)单硬脂酸酯、聚乙二醇(12)单硬脂酸酯、聚乙二醇(20)单硬脂酸酯、聚乙二醇(40)单硬脂酸酯、聚乙二醇(75)单硬脂酸酯、聚乙二醇(100)单硬脂酸酯、聚乙二醇(150)单硬脂酸酯、聚乙二醇(4)二硬脂酸酯、聚乙二醇(8)二硬脂酸酯、聚乙二醇(12)二硬脂酸酯、聚乙二醇(32)二硬脂酸酯、聚乙二醇(150)二硬脂酸酯、聚乙二醇(2)单油酸酯、聚乙二醇(4)单油酸酯、聚乙二醇(5)单油酸酯、聚乙二醇(8)单油酸酯、聚乙二醇(10)单油酸酯、聚乙二醇(12)单油酸酯、聚乙二醇(20)单油酸酯、聚乙二醇(4)二油酸酯、聚乙二醇(8)二油酸酯、聚乙二醇(12)二油酸酯、聚乙二醇(8)单妥尔油酸酯、聚乙二醇(10)单妥尔油酸酯或聚乙二醇(12)二妥尔油酸酯。
本实施方式中所使用的溶剂均在市场上可以购得。
本实施方式中烷氧基化物型表面活性剂″()″中的数字代表此物质的聚合度[例如聚乙二醇(20)单油酸酯中的数字″20″表示聚乙二醇的聚合度]。
具体实施方式二：本实施方式与具体实施方式一不同的是：基于表面活性剂的微泡超声造影剂按质量百分比由72％～90％的溶剂、2％～10％的多元醇酯型表面活性剂、2％～10％的烷氧基化物型表面活性剂和2％～8％的NaCl制成。其它与具体实施方式一相同
具体实施方式三：本实施方式与具体实施方式一不同的是：基于表面活性剂的微泡超声造影剂按质量百分比由83％的溶剂、5％的多元醇酯型表面活性剂、8％的烷氧基化物型表面活性剂和4％的NaCl制成。其它与具体实施方式一相同。
具体实施方式四：本实施方式与具体实施方式一不同的是：基于表面活性剂的微泡超声造影剂按质量百分比由82％的溶剂、6％的多元醇酯型表面活性剂、9％的烷氧基化物型表面活性剂和3％的NaCl制成。其它与具体实施方式一相同。
具体实施方式五：本实施方式制备基于表面活性剂的微泡超声造影剂按以下步骤实现：一、按质量百分比将1％～15％的多元醇酯型表面活性剂、1％～15％的烷氧基化物型表面活性剂和1％～10％的NaCl研磨，然后溶于60％～97％的溶剂，在温度为80～150℃条件下，保温处理1～30min，得乳状混合液；二、将37℃时在标准大气压下为气态的气体以1～100mL/min速度持续通入乳状混合液中，然后在超声功率为30～300W、温度为0～30℃的条件下，超声振荡1～10min，而后置于150～250mL的分液漏斗中，静置0.1～5h，然后弃去下层液体，即得基于表面活性剂的微泡超声造影剂；其中步骤一中多元醇酯型表面活性剂为失水山梨醇月桂酸酯、失水山梨醇棕榈酸酯、失水山梨醇硬脂酸酯、失水山梨醇三硬脂酸酯、失水山梨醇油酸酯、失水山梨醇倍半油酸酯或失水山梨醇三油酸酯；烷氧基化物型表面活性剂为聚乙二醇(2)单月桂酸酯、聚乙二醇(4)单月桂酸酯、聚乙二醇(6)单月桂酸酯、聚乙二醇(8)单月桂酸酯、聚乙二醇(12)单月桂酸酯、聚乙二醇(20)单月桂酸酯、聚乙二醇(4)二月桂酸酯、聚乙二醇(6)二月桂酸酯、聚乙二醇(8)二月桂酸酯、聚乙二醇(12)二月桂酸酯、聚乙二醇(20)二月桂酸酯、聚乙二醇(32)二月桂酸酯、聚乙二醇(75)二月桂酸酯、聚乙二醇(100)二月桂酸酯、聚乙二醇(5)椰油酸酯、聚乙二醇(8)椰油酸酯、聚乙二醇(15)椰油酸酯、聚乙二醇(2)单硬脂酸酯、聚乙二醇(4)单硬脂酸酯、聚乙二醇(5)单硬脂酸酯、聚乙二醇(8)单硬脂酸酯、聚乙二醇(10)单硬脂酸酯、聚乙二醇(12)单硬脂酸酯、聚乙二醇(20)单硬脂酸酯、聚乙二醇(40)单硬脂酸酯、聚乙二醇(75)单硬脂酸酯、聚乙二醇(100)单硬脂酸酯、聚乙二醇(150)单硬脂酸酯、聚乙二醇(4)二硬脂酸酯、聚乙二醇(8)二硬脂酸酯、聚乙二醇(12)二硬脂酸酯、聚乙二醇(32)二硬脂酸酯、聚乙二醇(150)二硬脂酸酯、聚乙二醇(2)单油酸酯、聚乙二醇(4)单油酸酯、聚乙二醇(5)单油酸酯、聚乙二醇(8)单油酸酯、聚乙二醇(10)单油酸酯、聚乙二醇(12)单油酸酯、聚乙二醇(20)单油酸酯、聚乙二醇(4)二油酸酯、聚乙二醇(8)二油酸酯、聚乙二醇(12)二油酸酯、聚乙二醇(8)单妥尔油酸酯、聚乙二醇(10)单妥尔油酸酯或聚乙二醇(12)二妥尔油酸酯；溶剂为水、羟基丙酸钠溶液、KCl溶液、Hanks液、Earle液、组氨酸缓冲液、Locke液、Tyrode液、Ringer液、双甘氨肽溶液、柠檬酸盐溶液、柠檬酸盐生理盐水、Tris缓冲液、磷酸盐缓冲液、磷酸盐缓冲生理盐水、磷酸盐重碳酸盐缓冲液、Bis-Tris缓冲液、MOBS缓冲液、N-(2-乙酰胺)亚氨基二乙酸缓冲液、哌嗪-N，N-双(2-乙磺酸)缓冲液、3-(N-吗啡啉)-2-羟基丙磺酸缓冲液、2-三(羟甲基)甲基-3-氨基丙烷磺酸缓冲液、3-[N，N-二(羟乙基)氨基]-2-羟基丙磺酸缓冲液、N-三(羟甲基)甲氨基-2-羟基丙磺酸钠缓冲液、N-(2-羟乙基)哌嗪-N’-2-羟基丙磺酸缓冲液、哌嗪-N，N-双(2-羟基乙烷磺酸)缓冲液、TEA缓冲液或N-2-羟乙基哌嗪-N′-3-丙磺酸缓冲液。
具体实施方式六：本实施方式与具体实施方式五不同的是：步骤一中按质量百分比将2％～10％的多元醇酯型表面活性剂、2％～10％的烷氧基化物型表面活性剂和2％～8％的NaCl研磨、然后溶于72％～90％的溶剂，在温度为100～120℃条件下，保温处理5～20min。其它步骤及参数与具体实施方式五相同。
具体实施方式七：本实施方式与具体实施方式五不同的是：步骤一中按质量百分比将6％的多元醇酯型表面活性剂、9％的烷氧基化物型表面活性剂和3％的NaCl研磨、然后溶于83％的溶剂，在温度为100～120℃条件下，保温处理5～20min。其它步骤及参数与具体实施方式五相同。
具体实施方式八：本实施方式与具体实施方式五不同的是：步骤二中将37℃时在标准大气压下为气态的气体以4～40mL/min速度持续通入乳状混合液中。其它步骤及参数与具体实施方式五相同。
具体实施方式九：本实施方式与具体实施方式五不同的是：步骤二中将37℃时在标准大气压下为气态的气体以30mL/min速度持续通入乳状混合液中。其它步骤及参数与具体实施方式五相同。
具体实施方式十：本实施方式与具体实施方式五不同的是：步骤二中气体为空气。其它步骤及参数与具体实施方式五相同。
具体实施方式十一：本实施方式与具体实施方式五或十不同的是：步骤二中气体为甲烷、乙烷、丙烷、丁烷、异丁烷、戊烷、异戊烷、环丙烷、环丁烷、环戊烷、乙烯、丙烯、丙二烯、丁烯、乙炔、丙炔、二甲醚、酮、酯、溴氯二氟甲烷、氯二氟甲烷、二氯二氟甲烷、溴三氟甲烷、氯三氟甲烷、氯五氟乙烷、二氯四氟乙烷、氯三氟乙烯、氟乙烯、氟乙烷、1，1二氟乙烷、全氟甲烷、全氟乙烷、全氟丙烷、全氟丁烷、全氟戊烷、全氟己烷、全氟庚烷、全氟丙烯、全氟丁烯、全氟丁二烯、全氟丁-2-炔、全氟环丁烷、全氟甲基环丁烷、全氟二甲基环丁烷、全氟三甲基环丁烷、全氟环戊烷、全氟甲基环戊烷、全氟二甲基环戊烷、全氟环己烷、全氟甲基环己烷、全氟环庚烷、六氟化硫和十氟化二硫的一种或几种。其它步骤及参数与具体实施方式五或十相同。
具体实施方式十二：本实施方式与具体实施方式五不同的是：步骤二中超声功率为50～150W。其它步骤及参数与具体实施方式五相同。
具体实施方式十三：本实施方式与具体实施方式五不同的是：步骤二中超声功率为100W。其它步骤及参数与具体实施方式五相同。
具体实施方式十四：本实施方式与具体实施方式五不同的是：步骤二中温度为2～10℃。其它步骤及参数与具体实施方式五相同。
具体实施方式十五：本实施方式与具体实施方式五不同的是：步骤二中温度为5℃。其它步骤及参数与具体实施方式五相同。
具体实施方式十六：本实施方式与具体实施方式五不同的是：步骤二中超声振荡2～5min。其它步骤及参数与具体实施方式五相同。
具体实施方式十七：本实施方式与具体实施方式五不同的是：步骤二中超声振荡3min。其它步骤及参数与具体实施方式五相同。
具体实施方式十八：本实施方式与具体实施方式五不同的是：步骤二中静置0.3～2h。其它步骤及参数与具体实施方式五相同。
具体实施方式十九：本实施方式与具体实施方式五不同的是：步骤二中静置1h。其它步骤及参数与具体实施方式五相同。
具体实施方式二十：本实施方式制备基于表面活性剂的微泡超声造影剂按以下步骤实现：一、按质量百分比将5％的失水山梨醇硬脂酸酯、3％的聚乙二醇(40)单硬脂酸酯和2％的NaCl研磨、然后溶于90％的磷酸盐缓冲液，在温度为120℃条件下，保温处理15min，得乳状混合液；二、将37℃时在标准大气压下的全氟丙烷以4mL/min速度持续通入乳状混合液中，然后在超声功率为100W、温度为4℃的条件下，超声振荡5min，而后置于250mL的分液漏斗中，静置1.5h，然后弃去下层液体，即得基于表面活性剂的微泡超声造影剂。
本实施方式步骤二中所使用的超声仪器为1/2英寸探头的超声破碎仪。
本实施方式得到的基于表面活性剂的微泡超声造影剂与磷酸盐缓冲液按1∶1的体积比混合后，在全氟丙烷气氛中，静置于-20～4℃保存。
本实施方式得到的基于表面活性剂的微泡超声造影剂10×40倍的显微镜图如图1所示，从图中可以看出基于表面活性剂的微泡超声造影剂粒径较小、分散很好，且分布均匀。
本实施方式得到的基于表面活性剂的微泡超声造影剂粒径分布如图2所示，从图2可以看出微泡的平均粒径为2.41μm，粒径分布较均匀，99.30％的微泡粒径在7μm以下。
将新西兰大白兔常规麻醉后，经兔耳缘静脉匀速推注本实施方式得到的基于表面活性剂的微泡超声造影剂(0.04ml/kg)，使用Philips IU22超声诊断仪，以脉冲转化模式，L9-3探头，MI 0.07进行回波成像；以高频探头显示大白兔肾脏、肝脏、大血管等组织和脏器；设置MI1.0进行彩色多普勒能量成像，用超声仪内部工作站存储动静态造影资料，并经计算机转为数字信号，定量分析造影前后血流及组织回声情况；测试结果如图3所示，从图3中可以看出经造影增强显影后，大白兔肾脏等实质脏器及血流信号明显增多、增强，可获得比未造影前更多的血流信息。整个造影过程，大白兔生命征平稳，造影后无不良反应，表现出良好的安全性。没有注射本实施方式得到的基于表面活性剂的微泡超声造影剂的彩色多普勒能量成像造影图如图4所示，从图4可以看出图像中显示的血流信号少且弱，可得到的血流信息较少。
具体实施方式二十一：本实施方式制备基于表面活性剂的微泡超声造影剂按以下步骤实现：一、按质量百分比将3％的失水山梨醇硬脂酸酯、4％的聚乙二醇(40)单硬脂酸酯和8％的NaCl研磨、然后溶于85％的磷酸盐缓冲液，在温度为121℃条件下，保温处理20min，得乳状混合液；二、将37℃时在标准大气压下的全氟丙烷以2mL/min速度持续通入乳状混合液中，然后在超声功率为50W、温度为10℃的条件下，超声振荡3min，而后置于150mL的分液漏斗中，静置1h，然后弃去下层液体，即得基于表面活性剂的微泡超声造影剂。
本实施方式步骤二中所使用的超声仪器为1/8英寸探头的超声破碎仪。
Claims (6)
1、一种基于表面活性剂的微泡超声造影剂，其特征在于基于表面活性剂的微泡超声造影剂按质量百分比由60％～97％的溶剂、1％～15％的多元醇酯型表面活性剂、1％～15％的烷氧基化物型表面活性剂和1％～10％的NaCl制成；溶剂为水、羟基丙酸钠溶液、KCl溶液、Hanks液、Earle液、组氨酸缓冲液、Locke液、Tyrode液、Ringer液、双甘氨肽溶液、柠檬酸盐溶液、柠檬酸盐生理盐水、Tris缓冲液、磷酸盐缓冲液、磷酸盐缓冲生理盐水、磷酸盐重碳酸盐缓冲液、Bis-Tris缓冲液、MOBS缓冲液、N-(2-乙酰胺)亚氨基二乙酸缓冲液、哌嗪-N，N-双(2-乙磺酸)缓冲液、3-(N-吗啡啉)-2-羟基丙磺酸缓冲液、2-三(羟甲基)甲基-3-氨基丙烷磺酸缓冲液、3-[N，N-二(羟乙基)氨基]-2-羟基丙磺酸缓冲液、N-三(羟甲基)甲氨基-2-羟基丙磺酸钠缓冲液、N-(2-羟乙基)哌嗪-N’-2-羟基丙磺酸缓冲液、哌嗪-N，N-双(2-羟基乙烷磺酸)缓冲液、TEA缓冲液或N-2-羟乙基哌嗪-N′-3-丙磺酸缓冲液；多元醇酯型表面活性剂为失水山梨醇月桂酸酯、失水山梨醇棕榈酸酯、失水山梨醇硬脂酸酯、失水山梨醇三硬脂酸酯、失水山梨醇油酸酯、失水山梨醇倍半油酸酯或失水山梨醇三油酸酯；烷氧基化物型表面活性剂为聚乙二醇(2)单月桂酸酯、聚乙二醇(4)单月桂酸酯、聚乙二醇(6)单月桂酸酯、聚乙二醇(8)单月桂酸酯、聚乙二醇(12)单月桂酸酯、聚乙二醇(20)单月桂酸酯、聚乙二醇(4)二月桂酸酯、聚乙二醇(6)二月桂酸酯、聚乙二醇(8)二月桂酸酯、聚乙二醇(12)二月桂酸酯、聚乙二醇(20)二月桂酸酯、聚乙二醇(32)二月桂酸酯、聚乙二醇(75)二月桂酸酯、聚乙二醇(100)二月桂酸酯、聚乙二醇(5)椰油酸酯、聚乙二醇(8)椰油酸酯、聚乙二醇(15)椰油酸酯、聚乙二醇(2)单硬脂酸酯、聚乙二醇(4)单硬脂酸酯、聚乙二醇(5)单硬脂酸酯、聚乙二醇(8)单硬脂酸酯、聚乙二醇(10)单硬脂酸酯、聚乙二醇(12)单硬脂酸酯、聚乙二醇(20)单硬脂酸酯、聚乙二醇(40)单硬脂酸酯、聚乙二醇(75)单硬脂酸酯、聚乙二醇(100)单硬脂酸酯、聚乙二醇(150)单硬脂酸酯、聚乙二醇(4)二硬脂酸酯、聚乙二醇(8)二硬脂酸酯、聚乙二醇(12)二硬脂酸酯、聚乙二醇(32)二硬脂酸酯、聚乙二醇(150)二硬脂酸酯、聚乙二醇(2)单油酸酯、聚乙二醇(4)单油酸酯、聚乙二醇(5)单油酸酯、聚乙二醇(8)单油酸酯、聚乙二醇(10)单油酸酯、聚乙二醇(12)单油酸酯、聚乙二醇(20)单油酸酯、聚乙二醇(4)二油酸酯、聚乙二醇(8)二油酸酯、聚乙二醇(12)二油酸酯、聚乙二醇(8)单妥尔油酸酯、聚乙二醇(10)单妥尔油酸酯或聚乙二醇(12)二妥尔油酸酯。
2、根据权利要求1所述一种基于表面活性剂的微泡超声造影剂，其特征在于基于表面活性剂的微泡超声造影剂按质量百分比由72％～90％的溶剂、2％～10％的多元醇酯型表面活性剂、2％～10％的烷氧基化物型表面活性剂和2％～8％的NaCl制成。
3、制备如权利要求1所述的一种基于表面活性剂的微泡超声造影剂的方法，其特征在于制备基于表面活性剂的微泡超声造影剂按以下步骤实现：一、按质量百分比将1％～15％的多元醇酯型表面活性剂、1％～15％的烷氧基化物型表面活性剂和1％～10％的NaCl研磨，然后溶于60％～97％的溶剂，在温度为80～150℃条件下，保温处理1～30min，得乳状混合液；二、将37℃时在标准大气压下为气态的气体以1～100mL/min速度持续通入乳状混合液中，然后在超声功率为30～300W、温度为0～30℃的条件下，超声振荡1～10min，而后置于150～250mL的分液漏斗中，静置0.1～5h，然后弃去下层液体，即得基于表面活性剂的微泡超声造影剂；其中步骤一中多元醇酯型表面活性剂为失水山梨醇月桂酸酯、失水山梨醇棕榈酸酯、失水山梨醇硬脂酸酯、失水山梨醇三硬脂酸酯、失水山梨醇油酸酯、失水山梨醇倍半油酸酯或失水山梨醇三油酸酯；烷氧基化物型表面活性剂为聚乙二醇(2)单月桂酸酯、聚乙二醇(4)单月桂酸酯、聚乙二醇(6)单月桂酸酯、聚乙二醇(8)单月桂酸酯、聚乙二醇(12)单月桂酸酯、聚乙二醇(20)单月桂酸酯、聚乙二醇(4)二月桂酸酯、聚乙二醇(6)二月桂酸酯、聚乙二醇(8)二月桂酸酯、聚乙二醇(12)二月桂酸酯、聚乙二醇(20)二月桂酸酯、聚乙二醇(32)二月桂酸酯、聚乙二醇(75)二月桂酸酯、聚乙二醇(100)二月桂酸酯、聚乙二醇(5)椰油酸酯、聚乙二醇(8)椰油酸酯、聚乙二醇(15)椰油酸酯、聚乙二醇(2)单硬脂酸酯、聚乙二醇(4)单硬脂酸酯、聚乙二醇(5)单硬脂酸酯、聚乙二醇(8)单硬脂酸酯、聚乙二醇(10)单硬脂酸酯、聚乙二醇(12)单硬脂酸酯、聚乙二醇(20)单硬脂酸酯、聚乙二醇(40)单硬脂酸酯、聚乙二醇(75)单硬脂酸酯、聚乙二醇(100)单硬脂酸酯、聚乙二醇(150)单硬脂酸酯、聚乙二醇(4)二硬脂酸酯、聚乙二醇(8)二硬脂酸酯、聚乙二醇(12)二硬脂酸酯、聚乙二醇(32)二硬脂酸酯、聚乙二醇(150)二硬脂酸酯、聚乙二醇(2)单油酸酯、聚乙二醇(4)单油酸酯、聚乙二醇(5)单油酸酯、聚乙二醇(8)单油酸酯、聚乙二醇(10)单油酸酯、聚乙二醇(12)单油酸酯、聚乙二醇(20)单油酸酯、聚乙二醇(4)二油酸酯、聚乙二醇(8)二油酸酯、聚乙二醇(12)二油酸酯、聚乙二醇(8)单妥尔油酸酯、聚乙二醇(10)单妥尔油酸酯或聚乙二醇(12)二妥尔油酸酯；溶剂为水、羟基丙酸钠溶液、KCl溶液、Hanks液、Earle液、组氨酸缓冲液、Locke液、Tyrode液、Ringer液、双甘氨肽溶液、柠檬酸盐溶液、柠檬酸盐生理盐水、Tris缓冲液、磷酸盐缓冲液、磷酸盐缓冲生理盐水、磷酸盐重碳酸盐缓冲液、Bis-Tris缓冲液、MOBS缓冲液、N-(2-乙酰胺)亚氨基二乙酸缓冲液、哌嗪-N，N-双(2-乙磺酸)缓冲液、3-(N-吗啡啉)-2-羟基丙磺酸缓冲液、2-三(羟甲基)甲基-3-氨基丙烷磺酸缓冲液、3-[N，N-二(羟乙基)氨基]-2-羟基丙磺酸缓冲液、N-三(羟甲基)甲氨基-2-羟基丙磺酸钠缓冲液、N-(2-羟乙基)哌嗪-N’-2-羟基丙磺酸缓冲液、哌嗪-N，N-双(2-羟基乙烷磺酸)缓冲液、TEA缓冲液或N-2-羟乙基哌嗪-N′-3-丙磺酸缓冲液。
4、根据权利要求3所述基于表面活性剂的微泡超声造影剂的制备方法，其特征在于步骤一中按质量百分比将2％～10％的多元醇酯型表面活性剂、2％～10％的烷氧基化物型表面活性剂和2％～8％的NaCl研磨，然后溶于72％～90％的溶剂，在温度为100～120℃条件下，保温处理5～20min。
5、根据权利要求3所述基于表面活性剂的微泡超声造影剂的制备方法，其特征在于步骤二中气体为空气。
6、根据权利要求3或5所述基于表面活性剂的微泡超声造影剂的制备方法，其特征在于步骤二中气体为甲烷、乙烷、丙烷、丁烷、异丁烷、戊烷、异戊烷、环丙烷、环丁烷、环戊烷、乙烯、丙烯、丙二烯、丁烯、乙炔、丙炔、二甲醚、酮、酯、溴氯二氟甲烷、氯二氟甲烷、二氯二氟甲烷、溴三氟甲烷、氯三氟甲烷、氯五氟乙烷、二氯四氟乙烷、氯三氟乙烯、氟乙烯、氟乙烷、1，1二氟乙烷、全氟甲烷、全氟乙烷、全氟丙烷、全氟丁烷、全氟戊烷、全氟己烷、全氟庚烷、全氟丙烯、全氟丁烯、全氟丁二烯、全氟丁-2-炔、全氟环丁烷、全氟甲基环丁烷、全氟二甲基环丁烷、全氟三甲基环丁烷、全氟环戊烷、全氟甲基环戊烷、全氟二甲基环戊烷、全氟环己烷、全氟甲基环己烷、全氟环庚烷、六氟化硫和十氟化二硫的一种或几种。
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|---|---|---|---|---|
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-
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