CN101397298A - 酰胺取代的吡咯[2,3-b]吡啶类化合物、制备方法及其应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及“酰胺取代的吡咯[2,3-b]吡啶类化合物、制备方法及其用途”。本发明化合物其结构式如(I)所示,是微粒体甘油三酯转移蛋白(MTP)和/或载脂蛋白B(Apo B)分泌的抑制剂并且适用于,例如,体重调节(management)以及治疗肥胖和相关的疾病。本发明还涉及包含这些化合物的药物组合物,并且涉及使用所述化合物,单独使用或与包括降脂药在内的其他药剂联合使用,治疗肥胖、动脉粥样硬化和有关疾病和/或病症。
Description
技术领域
本发明涉及药物化学领域,特别是涉及酰胺取代的吡咯[2,3-b]吡啶类化合物及其用途。本发明化合物是微粒体甘油三酯转移蛋白(MTP)和/或载脂蛋白B(Apo B)分泌的抑制剂并且适用于,例如,体重调节(management)以及治疗肥胖和相关的疾病。本发明还涉及包含这些化合物的药物组合物,并且涉及使用所述化合物,单独使用或与包括降脂药在内的其他药剂联合使用,治疗肥胖、动脉粥样硬化和有关疾病和/或病症。再有,本发明涉及适用于制备本发明化合物的某些化学方法和中间体。
背景技术
因为肥胖症发病率的不断增加和由此带来的有关健康的危险,它成为公众关心的主要的健康问题之一。此外,肥胖可导致运动量的降低和身体耐久性的降低以及引发多种疾病,影响人的生活质量。
一般通过体重指数(BMI)来定义肥胖和超重,体重指数与身体总脂肪相关并且可作为某些疾病的危险程度的量度的一种指标。用以千克计的体重除以平方米计的身高(kg/m2)来计算BMI。超重通常被定义为BMI在25至29.9kg/m2之间,肥胖通常被定义为BMI为30kg/m2或更高。
最近的研究发现,肥胖及其有关健康危险不仅仅限于成年人,儿童和青少年肥胖及其有关健康危险以到了令人吃惊的程度。心脏病的危险因素,例如高胆固醇和高血压,与相似年龄的正常体重的受试者相比,在超重的儿童和青少年中发生的频率增加。另外,以前被认为是成人疾病的2型糖尿病在儿童和青少年中发病率也大量增加。
与超重或肥胖有关的健康危险包括高血压、高胆固醇血症、高甘油三酯血症、胰腺炎、高脂血症(hyperlipidemia)、脂质代谢障碍(dyslipidemia)、2型(非胰岛素依赖型)糖尿病、高胰岛素血症、冠心病、心绞痛、充血性心力衰竭、中风、胆石、胆膀胱炎(cholescystitis)、胆石病、痛风、骨关节炎、阻塞性睡眠呼吸暂停和呼吸问题、胆囊疾病、结肠炎、某些形式的癌症(例如子宫内膜、乳腺、前列腺和结肠)和心理障碍(例如抑郁症、进食障碍、扭曲的身体形象和低自尊)。
已报道,微粒体甘油三酯转移蛋白(MTP)和/或Apo B分泌的抑制剂适用于减少哺乳动物的食物摄取(欧洲专利申请公开No.1 099 438 A2)和适用于治疗肥胖和有关疾病。参见,例如,美国专利Nos.5,919,795;6,369,075;6,121,282;5,712,279;5,968,950;6,066,653和6,492,365;PCT专利申请公开Nos.WO 96/40640,WO 97/43257,WO 98/27979,WO 00/05201,WO02/28835和WO 03/002533;欧洲专利/申请公开Nos.0 584 446 B1;0 643 057 A1;以及1 099701 A1;Wetterau等人,Science,258,999-1001,(1992)和Wetterau等人,Biochim.Biophys.Acta.,875,610-617(1986)。
发明内容
本发明涉及式(I)的化合物,其药学上可接受的盐,或者所述化合物或所述盐的前药
其中,
R1取代在式(I)的5位或6位上,并具有下面的结构:
X是N或C(R8)
R2,R7,R8和R12相互独立是H,(C1-C6)烷基,(C3-C8)环烷基;
R3和R4相互独立是H,(C1-C6)烷基,(C2-C6)链烯基,(C2-C6)炔基,(C3-C8)环烷基,芳基,杂芳基,芳烷基(C1-C3);杂芳基烷基(C1-C3);或R3和R4与它们相连的氮原子一起构成(C4-C10)的杂环基;其中烷基,环烷基,杂环基,芳基,杂芳基部分可被1个或多个独立选择的R9取代;
R6和R9彼此独立地选自氢、卤素、氰基、硝基、叠氮基、氨基、羟基、羧基、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烷氧基、甲氧基、单,二或三卤代(C2-C6)烷基、全氟代(C2-C4)烷基、三氟甲基、三氟甲基(C1-C5)烷基、单,二或三卤代(C2-C6)烷氧基、三氟甲基(C1-C5)烷氧基、(C1-C6)烷硫基;
R5是被1个或多个独立选择的R9取代的苯基或吡啶基;或者R5是OR13,其中R13是(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、单,二或三卤代(C2-C6)烷基、全氟代(C2-C4)烷基、三氟甲基、三氟甲基(C1-C5)烷基;
在本发明的一个实施方案中,L连接在R1的2位上并且R1通过L连接在式I的5位上,即式I的化合物具有式IIIA的结构:
在本发明的另一个实施方案中,L连接在R1的2位上并且R1通过L连接在式I的6位上,并且R5连接在R1的3位上;
在本发明的另一个实施方案中,L连接在R1的6位上并且R1通过L连接在式I的5位上。在本发明的另一个实施方案中,L连接在R1的6位上并且R1通过L连接在式I的5位上,X是N并且R5连接在R1的3位上。在本发明的其他实施方案中,L连接在R1的3、4、5位上并且R1连接在式I的5或6位上。
在本发明的另一个实施方案中,X是C(R8)。
在本发明的另一个实施方案中,L连接在R1的2位上并且R1连接在式I的5位上,R5是连接在R1的3位上的苯基或吡啶基,其中R5可被任选的1个或多个独立选择的R9取代,X是C(R8)。
在本发明的另一个实施方案中,R4是苯烷基,其中苯基部分可被任选的1个或多个独立选择的R9取代。在本发明的一个优选实施方案中,R4是苄基。
在本发明的另一个实施方案中,R2、R3、R7,R8和R12相互独立的选自H,(C1-C6)烷基。
在本发明的另一个实施方案中,R9独立的选自氢、卤素、氰基、硝基、叠氮基、氨基、羟基、羧基、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烷氧基、甲氧基、单,二或三卤代(C2-C6)烷基、全氟代(C2-C4)烷基、三氟甲基、三氟甲基(C1-C5)烷基、单,二或三卤代(C2-C6)烷氧基、三氟甲基(C1-C5)烷氧基、(C1-C6)烷硫基。
在本发明的另一个实施方案中,R5是取代的苯基,X是C(R8),R8是H,即具有式IA2的结构:
在本发明的一个优选实施方案中,R14是三氟甲基,叔丁基。R2、R7是H。R3是甲基,R4是苄基。“a”标示的碳原子是“(S)”构型。
在本发明的一个特别优选实施方案中,式(I)的化合物是:(S)-5-[4’-三氟甲基联苯基-2-羰基]-氨基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-羧酸N-{2-[苄基(甲基)氨基]-2-氧代-1-苯基乙基}酰胺。
在本发明的一个特别优选实施方案中,式(I)的化合物是:(S)-5-[4’-三氟甲基联苯基-2-羰基]-氨基]-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-羧酸N-{2-[苄基(甲基)氨基]-2-氧代-1-苯基乙基}酰胺。
在本发明的一个特别优选实施方案中,式(I)的化合物是:(S)-5-[4’-叔丁基联苯基-2-羰基]-氨基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-羧酸N-{2-[苄基(甲基)氨基]-2-氧代-1-苯基乙基}酰胺。
在本发明的一个特别优选实施方案中,式(I)的化合物是:(S)-5-[4’-叔丁基联苯基-2-羰基]-氨基]-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-羧酸N-{2-[苄基(甲基)氨基]-2-氧代-1-苯基乙基}酰胺。
本发明还涉及一种制备式(I)化合物的方法,包括式(IIA1)的化合物:
和式(IIA2)化合物之间形成的酰胺键:
上述中的酰胺氮原子连接于吡咯并[2,3-b]吡啶的5位或6位上;
X是N或C(R8)
R2,R8,R7和R12相互独立是H,(C1-C6)烷基,(C3-C8)环烷基;
R10和R11相互独立是H,(C1-C6)烷基;
R3和R4相互独立是H,(C1-C6)烷基,(C2-C6)链烯基,(C2-C6)炔基,(C3-C8)环烷基,芳基,杂芳基,芳烷基(C1-C3);杂芳基烷基(C1-C3);或R3和R4与它们相连的氮原子一起构成(C4-C10)的杂环基;其中烷基,环烷基,杂环基,芳基,杂芳基部分可被1个或多个独立选择的R9取代;
R6和R9彼此独立地选自氢、卤素、氰基、硝基、叠氮基、氨基、羟基、羧基、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烷氧基、甲氧基、单,二或三卤代(C2-C6)烷基、全氟代(C2-C4)烷基、三氟甲基、三氟甲基(C1-C5)烷基、单,二或三卤代(C2-C6)烷氧基、三氟甲基(C1-C5)烷氧基、(C1-C6)烷硫基;
R5是被1个或多个独立选择的R9取代的苯基或吡啶基;或者R5是OR13,其中R13是(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、单,二或三卤代(C2-C6)烷基、全氟代(C2-C4)烷基、三氟甲基、三氟甲基(C1-C5)烷基;
Lc选自(i)羧酸或其盐,(ii)羧酸的活化物;
在一个实施方案中,使用本领域公知的方法对羧酸进行活化。上述方法在这里被称为“方法I”。方法I用于在制备式(I)化合物的每一个实施方案,优选实施方案,更优选实施方案和特别优选实施方案。形成酰胺键的方法在本领域是公知的,这里提供一些例子。这些例子仅供说明的目的,“方法I”不仅仅限于这些例子。
在一个实施方案中,胺(IIA2)可以是任何于随后的方法选项相兼容的酸的盐,也可以是一种溶液,该溶液的溶剂是对所要进行的反应是惰性的溶剂或溶剂的混合物。
在一个实施方案中,羧酸(或其盐)IIA1和胺(或其盐)IIA2的存在形式包括溶剂化物和水合物。
在“方法I”的一个实施方案中,通过下面的方法可以在(IIA1)和(IIA2)之间形成酰胺键:在一种合适的溶剂中混合(IIA1),(IIA2)和PYBROP(Bromo-tris-pyrrolidinophosphoniumhexafluorophosphate.CAS No.132705-51-2)。接着加入二异丙基乙基胺。在一个优选实施方案中,溶剂是二氯甲烷或DMF。在一个优选实施方案中,还包括在室温下搅拌所得混合物30分钟到24小时。
在上述方法的进一步实施方案中,化合物(IIA1)可通过水解式(IIA3)的化合物制备:
其中Le是羧酸(C1-C6)烷基酯。在一个实施方案中,—C(O)N(R7)—中的酰胺氮原子连接于吡咯并[2,3-b]吡啶的5位上以及联于R1的2位上,X=C(R8),N;R5联于R1的3位上并且是芳香基。R6,R7,R8和R12相互独立选自H,(C1-C6)烷基;在一个优选实施方案中,R6和R7是H;R5是三氟甲基苯基,X=C(R8),R8是H。在一个优选实施方案中,R6和R7是H;R5是4’—三氟甲基苯基,X=C(R8),R8是H,Le是甲酯或乙酯。
在上述方法的进一步实施方案中,化合物(IIA1)通过下面的方法制备,其中包括式(IIA4)的化合物:
和式(IIA5)化合物之间形成的酰胺键:
其中Lc是(i)羧酸或其盐,(ii)羧酸的活化物;Le是羧酸(C1-C6)烷基酯,R5,R6,R7,R10和R12如上面定义。
在一个实施方案中,IIA4和IIA5之间的酰胺键可通过下面的方法形成,包括在合适的溶剂中,例如DMF中,将IIA4和IIA5与合适的碱如DIEA,碳二亚胺例如EDC HCl和催化剂,例如HOBT,混合,接着用大众所知的方法分离产物,例如,结晶或重结晶,柱层析等。
本发明所公开的化合物的制备方法以及它们的各种不同的实施方案和合成前体或中间体的方法,仅仅是用于说明本发明,而不是对本发明构成限制。
本发明的化合物用作作为微粒体甘油三酯转移蛋白(MTP)和/或载脂蛋白B(Apo B)分泌的抑制剂。
术语“式I化合物”、“式IA化合物”等包括如这里定义的式I或式IA以及这些化合物的所有实施方案,优选实施方案,更优选实施方案以及特别优选实施方案,包括有具体名称的或实施例中公开的化合物,这些化合物的每个都是通式定义的化合物的特别优选实施方案。关于“本发明的化合物”是指上述定义的式I中的任何化合物。
本发明还涉及到本发明的化合物的盐,多晶型物,溶剂化物和水合物,以及每一个本发明的化合物的合成前体的盐,多晶型物,溶剂化物和水合物。
这里使用的术语“药学上可接受的盐”,除非另有所述,包括可以在本发明的化合物中存在的酸性或碱性基团的盐。例如药学上可接受的盐包括羧酸基团的钠盐、钙盐和钾盐,以及氨基基团的盐酸盐。其它氨基基团的药学上可接受的盐是氢溴酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、磷酸氢盐、磷酸二氢盐、醋酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、乳酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐和对甲苯磺酸盐。这些盐的制备将在下面描述。
本身是碱性的本发明化合物能够与各种无机或有机酸形成各种盐。可以用于制备本发明碱性化合物的药学上可接受的酸加成盐的酸是那些能形成非毒性酸加成盐的酸,即包含药学上可接受的阴离子的盐,例如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、酸式磷酸盐、异烟酸盐、乙酸盐、乳酸盐、水杨酸盐、柠檬酸盐、酸式柠檬酸盐、酒石酸盐、泛酸盐、酒石酸氢盐、抗坏血酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、龙胆酸盐、(gentisicacid)、富马酸盐、葡萄糖酸盐、糖酸盐(glucaronate)、糖二酸盐、甲酸盐、苯甲酸盐、谷氨酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐和双羟萘酸盐(pamoate)(即,1,1′-亚甲基-双-(2-羟基-3-萘甲酸盐))。
本身是酸性的本发明化合物能够与各种药学上可接受的阳离子形成碱式盐。这样的盐的例子包括碱金属或碱土金属盐,特别是钠盐和钾盐。本发明还包括含有本发明化合物的药物组合物、本发明化合物的前体药物。具有游离氨基、酰胺基、羟基或羧基的本发明化合物可以转化为前体药物。前体药物包括化合物,其中氨基酸残基或两个或多个(例如,两个、三个或四个)氨基酸残基的多肽链通过酰胺或酯键与本发明化合物的游离氨基、羟基或羧酸基共价连接。氨基酸残基包括,但不限于20个天然氨基酸,其通常用三个字母表示,氨基酸残基还包括4-羟脯氨酸、羟赖氨酸、demosine、isodemosine、3-甲基组氨酸、正缬氨酸、β-丙氨酸、γ-氨基丁酸、瓜氨酸、高半胱氨酸(homocysteine)、高丝氨酸、鸟氨酸和甲硫氨酸砜。也可以包括其它类型的前体药物。例如,游离羧基可以衍生:磷酸酯、二甲基氨基乙酸酯和磷酰基氧甲基氧羰基,这些在Advanced Drug Delivery Reviews,1996,19,115中有述。还包括羟基和氨基的氨基甲酸盐前体药物,如羟基的碳酸酯前体药物、磺酸酯和硫酸酯。同样包括作为(酰氧基)甲基和(酰氧基)乙醚的羟基衍生作用,其中酰基可以是烷基酯,任选被包括,但不限于醚、胺和羧酸官能团的基团取代,或者其中酰基是一种如上所述的氨基酸酯。这种类型的前体药物描述在J.Med.Chem.1996,39,10中。游离胺还可以衍生为酰胺、磺酰胺或磷酰胺。所有这些前体药物部分可以引入基团,这些基团包括,但不限于,醚、胺或羧酸官能团。
在某些与其它降脂药的联合治疗中,降脂药例如下面描述的那些,例如HMG CoA还原酶抑制剂、HMG CoA合成酶抑制剂、ACAT抑制剂、角鲨烯合成酶抑制剂等等,本发明的化合物可以进一步包括一种前体药物,即前体药物是A1-C(O)O-L1-O(O)C-A2形式,其中A1和A2是两种药物,L1是连接基团例如亚甲基或其它(C1-C6)亚烷基(单独或进一步包括苯基或苄基)。两种药物可以是本发明的化合物,或是一种如本文所述的可以用于治疗例如肥胖症的药物。因此,具有可用的羧酸基团的本发明的化合物提供方便的制备本发明的化合物的组合前体药物的方法。
本发明的某些化合物具有不对称中心,因此存在不同的对映体形式。本发明化合物的所有光学的异构体和立体异构体以及其混合物被认为是在本发明的范围之内。本发明的化合物包括外消旋体、一种或多种对映体形式,一种或多种非对映体形式、或它们的混合物的用途。本发明的一些化合物可以以互变异构体,例如包括酮-烯醇互变异构体的形式存在。本发明涉及所有这些互变异构体和其混合物的用途。
此外,一些化合物可以显现出多晶型现象。应该可以理解,本发明包括任何的和所有的外消旋的、光学活性的、多晶型的和立体异构化的形式或其混合物,这些形式具有对治疗在上文标注的病症有用的特征,本领域中已知如何制备光学活性形式(例如,通过用重结晶技术对消旋体形式的拆分,通过从光学活性的原料合成、通过手性合成、或使用手性固定相进行色谱分离),并且知道如何通过以后描述的标准测试方法,确定本文所述病症的功效。
本发明还涉及同位素标记化合物,其与式I中叙述的相同,除了一个或多个原子被具有原子质量或质量数不同于通常的原子质量或质量数的原子替代。可引入本发明的化合物中的同位素的例子包括氢、碳、氮、氧、磷、氟、和氯的同位素,例如2H、3H、13C、14C、15N、17O、18O、31P、32P、35S、18F、36Cl。含前述同位素或其它原子的同位素的本发明的化合物以及所述化合物的药学上可接受的盐同样在本发明的范围之内。某些同位素标记的本发明的化合物,例如引入放射性同位素3H和14C的那些化合物,被用在药物中或基质组织分布分析。特别优选氚,即3H,和碳14,即14C放射性同位素,因为其易于制备和检测。另外,用较重的同位素例如氘,即2H,取代,可以得到由于更大的代谢稳定性带来的治疗优点,例如增加体内半衰期或减少剂量,因此在某些情况下是优选的。本发明同位素标记的化合物可以按照下面方案或实施例中公开的方案,用易得的同位素标记的试剂代替非同位素标记的试剂进行制备。
在本发明说明书通篇和权利要求书中都使用了下列选择的官能团的定义及其实施例,它们用来说明本发明而非限制本发明。
术语“烷基”是指直链或支链饱和烃基。一些烷基的例子是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基和己基。
术语“环烷基”是指饱和或不饱和的环状结构烃基,除非另作说明,是单环的。环烷基的一些例子包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基。环烯基的一些例子包括环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基和环庚烯基。
术语“二环烷基”表示包括至少两个环或环状结构直链和支链饱和烃基或任选包含一个或多个双键或三键,该环状结构可以包含一个或多个共用的碳原子,即,包括桥二环和螺二环基。二环烷基优选包含5至12成环单元(元),更优选包含6至10元。优选,二环烷基的每个环包含3至6元。二环烷基的例子是螺[4.5]癸基。在本文中,术语“桥”当指任何双环时,指的是两个环共享至少两个共同的原子;在本领域中,共享的原子是已知的“桥头”原子。相反,螺二环基是指二个环仅共享一个桥头原子的二环基。二环烷基的其它一些例子是降冰片烷基、降冰片烯基、二环[3.1.0]己基。根据它们与其它基团的连接或根据它们的取代基,二环烷基可以是任何可以得到的构象,例如,顺式、反式、内式、外式。
术语“链烯基”表示至少两个碳的直链和支链不饱和烃基。链烯基的一些例子是乙烯基、丙烯基和异丁烯基。
术语“炔基”表示在两个碳原子之间至少包含一个三键的直链和支链烃基。炔基的一些例子是乙炔基、丙炔基、例如丙炔-1-基和丙炔-2-基和丙炔-3-基。
术语“烷氧基”表示通过氧原子连接的直链或支链烃基。烷氧基的一些例子是甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、戊氧基、己氧基和庚氧基。
术语“酰基”表示通过羰基连接的直链或支链烃基部分。酰基的一些例子是乙酰基、丙酰基、丁酰基和异丁酰基。
术语“卤素”或“卤”,除非另外说明,表示氟、氯、溴和碘基。
术语“卤代烷基”,除非另有所述,表示一个或多个碳原子被一个或多个卤素基团取代的烷基。优选,卤代烷基包括1至3个卤素基团,例如包括二氯甲基的烃或单卤素取代的烃。
术语“全氟代”,当与特定的烃基一起使用时,表示包括取代基,其中该取代基上的单个氢原子被氟原子取代,优选,其中该取代基上的所有氢原子被氟原子取代。全氟基的一些例子是三氟甲基(全氟甲基)、五氟乙基(全氟乙基)和七氟丙基(全氟丙基)。
术语“烷氧基羰基”表示一种通过羰基连接的烷氧基。烷氧基羰基的一些例子是甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、异丙氧基羰基和丁氧基羰基。
术语“烷硫基(alkylthio)”表示一种通过硫原子连接的烷基。烷硫基的一些例子是甲硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基、丁硫基、异丁硫基、戊硫基和己硫基。
术语“烷基氨基”表示一种通过氮原子连接的烷基。例如,基团是烷基-NH-。烷基氨基的一些例子是甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、异丙基氨基、丁基氨基和异丁基氨基。
术语“二烷基氨基”表示一种烷基氨基,其中氮原子被两个独立的烷基Ra和Rb取代,即-N(RaRb)。二烷基氨基的一些例子是二甲基氨基、二乙基氨基、二丙基氨基和二异丙基氨基以及N-甲基-N′-乙基氨基、N-乙基-N′-丙基氨基和N-丙基-N′-异丙基氨基。
酰氧基的例子包括乙酰氧基、丙酰氧基、丁酰氧基,以及还包括这样的基团,即其中引入环状取代基例如苯甲酰氧基。
这里使用的术语“卤代烷氧基”,除非另有所述,表示-O-卤代烷基,其中“卤代烷基”如上定义。卤代烷氧基的一个例子是三氟甲氧基。
这里使用的术语“芳基”,除非另有所述,表示芳烃除去一个氢后的有机基团,例如苯基或萘基。芳基最优选是苯基。应当理解,萘基可以在任何位置键合,即萘-1-基、萘-2-基、萘-3-基、萘-4-基。
在此使用的“杂环基”和“杂环的”,除非另有所述,表示包含一个或多个选自O、S和N的杂原子的非芳香(饱和或不饱和的)单环和多环基团,其中杂环基的每个环具有3至8个原子。优选地,本发明的杂环基团是单环的或二环的杂环基团。
单环的杂环基团包括仅具有4个原子的环;优选地,单环的杂环基团包含4至8元,更优选包含4至6元,最优选包含5或6元。4-元杂环基团的例子是氮杂环丁烷基(来源于氮杂环丁烷),5-元杂环基团的例子是咪唑烷基,6-元杂环基团的例子是哌啶基。单环的杂环基团的其它例子是吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、吗啉代、硫代吗啉代、噻噁烷基(thioxanyl)、哌嗪基、1,2,3,6-四氢吡啶基、吡咯啉基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、1,4-二噁烷基、1,3-二氧戊环基、1,4-二噻烷基、吡唑啉基、吡唑烷基、二氢吡喃基、二氢噻吩基、二氢呋喃基和咪唑啉基。单环的杂环基团的其它的例子包括氮杂环庚烷和氮杂环辛烷。单环的杂环基团优选是氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基和吗啉代。在此,单环的杂环基团可以称为“杂单环基”。
双环的杂环基团在此可以称为“杂双环”或“杂双环基”,在此使用的两者都指包含两个环的杂环基团,并包括稠合双环基、桥双环基和螺双环基。杂双环基团优选为5至12元的杂双环,更优选为6至10元的杂双环。优选地,杂双环基团的每个环为3至6元。杂双环的一个例子是1,4-二氧螺[4.5]癸基。杂双环基团的其它一些例子包括氮杂双环己基例如3-氮杂双环[3.1.0]己基、氮杂双环庚基例如2-氮杂双环[2.2.1]庚基和氮杂双环辛基。
在此使用的“杂芳基”,除非另有所述,表示包含一个或多个选自O、S和N的杂原子并含有5-12个原子的芳香杂环基团,其中杂芳基的每个环含有3至8个原子。本发明的杂芳基,除非另有所述,可以包含一个或更多个环,例如,他们可以是单环或多环的,例如双环,只要在多环基团中至少一个环是芳香的。优选,本发明的杂芳基是单环的或二环的杂芳基。优选,杂芳基的每个环包含一个或两个杂原子。单环杂芳基优选包含5至8元,更优选包含5或6元。优选地,单环杂芳基包含两个杂原子,其中杂原子为两个氮原子、一个氮原子和一个氧原子、或者一个氮原子和一个硫原子。单环杂芳基的一些例子是吡啶基、咪唑基、嘧啶基、吡唑基、三唑基、吡嗪基、四唑基、呋喃基、硫代苯基(下文称为“噻吩基”)、异噁唑基、噻唑基、噁唑基、异噻唑基、吡咯基、噁二唑基、噻二唑基以及呋咱基(furazanyl)(即2,5-二氮杂-呋喃基)。单环杂芳基优选是噻吩基、呋喃基和吡啶基。单环杂芳基更优选是噻吩-2-基、呋喃-2-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基,即分别通过2-或3-碳连接。特别优选地单环杂芳基是吡啶基。本申请使用的术语“吡啶基”,除非另作说明,表示2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基,即通过任何可得碳原子连接的吡啶基。
多环杂芳基优选是二环杂芳基,二环杂芳基优选含有9或10元。杂芳基的一些例子是喹啉基、异喹啉基、吲哚基、3H-吲哚基、二氢吲哚基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、噌啉基、吲唑基、中氮茚基、2,3-二氮杂萘基、哒嗪基、三嗪基、异吲哚基、嘌呤基、苯并呋咱基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并恶唑基、蝶啶基、苯丙噻二嗪、苯并噻嗪基、2H-1-苯并吡喃基、苯并二氢吡喃基、苯并恶唑基、喹唑啉基、喹喔啉基、1,5-二氮杂萘基和呋喃并吡啶基(furopyridinyl)。
上述杂环和杂芳基可以是C-连接的或N-连接的,如果可能的话。例如,吡咯基可以是吡咯-1-基(N-连接的)或吡咯-3-基(C-连接的)。本发明的杂环基还包括被一个或多个含氧部分取代的环系。
用于本发明的动词“治疗”,除非另有所述,是指逆转、减轻、抑制疾病或病症的过程,或预防这样的疾病或病症。这里使用的名词“治疗”是指治疗的行为,其中的治疗如上面所定义。
本发明还涉及一种药物组合物,所述的药物组合物包括式I的化合物和一种药学上可接受的载体。例如,药物组合物可以以片剂、胶囊、丸剂、粉末、缓释剂、溶液、悬浮液的形式口服给药;药物组合物也可以以无菌液、悬浮液或乳液的形式肠胃外注射给药;药物组合物也可以以软膏或霜膏的形式局部给药;药物组合物也可以以栓剂的形式直肠给药。药物组合物可以做成单位剂型,其适于精确剂量的单一给药。药物组合物包括常规的药物载体或赋形剂和作为活性成分的本发明的化合物。另外,药物组合物可以包括其它医学或药学制剂、载体、助剂等等。
合适的药物载体包括惰性稀释剂或填料、水和各种有机溶剂。如果需要,本药物组合物可以含有其它的成分,例如调味剂、粘合剂、赋形剂等等。因此对于口服给药,片剂可以包含各种赋形剂,例如可以使用柠檬酸和各种崩解剂例如淀粉、褐藻酸和某些复杂的硅酸盐和粘合剂例如蔗糖、明胶和阿拉伯胶。另外,经常在片剂中使用润滑剂例如硬脂酸镁、十二烷基硫酸钠和滑石粉。固体组合物的一个相似类型也可以使用软的和硬的填充胶囊。优选的材料包括乳糖或奶糖和高分子量的聚乙二醇。当希望通过可口服给予本发明活性化合物时,水悬浮液或酏剂可以与各种增甜剂或调味剂、色素或染料以及,如果需要,乳化剂或悬浮剂,以及稀释剂例如水、乙醇、丙二醇、甘油或其组合结合给药。
示范性的肠胃外给药形式包括活性化合物在无菌水溶液中的溶液或悬浮液,例如,丙二醇或右旋糖水溶液。如果需要,这样的剂型可以适当地缓冲。视情况而定,本发明的含水组合物可以包括其它药学上可接受的溶质,包括添加剂及其它药物。合适的添加剂是本领域熟知的那些,包括但不限于,抗氧化剂、抗菌药物、表面活性剂、螯合剂、糖、以及防腐剂。本发明的含水组合物可以通过注射给药,其中注射可以是肌肉注射、静脉注射或皮下注射,优选皮下注射。能被使用的剂量从约0.5μg/Kg/天至约1000μg/Kg/天,优选从约1μg/Kg/白天至5μg/Kg/天。
用特定数量的活性化合物制备各种药物组合物的方法对本领域熟练技术人员来说是公知的,或者是显然的。例如,参见Reminaton:Practice of Pharmacy,Lippincott Williams and Wilkins.Baltimore MD,20 th ed.2000。
在给药的预定途径和标准药物操作方面,本发明的化合物可以单独给药,但常常与本领域公知的合适的药物赋形剂、稀释剂或载体一起给药。如果合适的话,可以加入辅助剂,所述的辅助剂包括防腐剂、抗氧化剂、调味剂、或着色剂。本发明的化合物可以配制成合适的药物组合物,以提供直接的、延迟的、改性的、持久的、脉冲的或控制的释放,取决于具体给药途径以及释放分布的特异性,与治疗需要相对应。
本发明的化合物可以按以下路线给药,例如,但不限于,本领域公知的口服(包括口腔、舌下等等)形式。在这种情况下,“口服”是指口服给药方式,其中动物的口服使用量是明文规定的,例如在食物或饮料中,直接放入口腔中,或者是自由选择使用量。在本发明中,术语“动物”是指动物界拥有适应性机能的温血动物以及包括哺乳动物和鸟,优选同伴动物(companion animals)和家畜以及人类。同伴动物的例子是犬,例如,家犬,猫科,例如,猫和马;家畜的一些例子是猪、牛、羊等等。优选,动物是哺乳动物。哺乳动物更优选是人类。
典型的口服的固体形式可以包括片剂、粉剂、多微粒制剂(颗粒)、胶囊、咀嚼剂、锭剂、膜剂、贴片等等。典型的口服液体(包括半固体和胶质)形式可以包括溶液、酏剂、凝胶剂、喷雾剂、液体填充的咀嚼剂等等。也可以使用其它口服给药形式,其中活性剂悬浮在液体或半固体载体相中,例如悬浮液。
本发明的化合物还可以通过肠胃外给药。术语肠胃外给药是指给药路线不通过口腔。优选对于本发明的化合物,肠胃外给药可以包括局部和经皮、直肠、阴道、鼻腔、吸入和注射给药(需要通过针和无针方法渗透皮肤屏障的给药方式,包括植入物和储层)。
本发明的组合物包括片剂。在一种优选实施方案中,片剂通过选自直接压片或湿、干或熔融造粒、熔融凝结方法和挤出的方法制备。在另一个实施方案中,本发明的组合物的片剂核部分可以是单层或多层的,用本领域公知的合适包衣材料进行包衣。
本发明化合物的口服液形式优选是溶液或悬浮液,其中活性化合物是充分溶解或部分溶解的。在一种实施方案中,溶液包含活性化合物和药学上有先例的适于口服的溶剂。在一种优选实施方案中,溶剂是一种对本发明的化合物显现出良好溶解度的溶剂。在一种更优选的实施方案中,溶剂选自聚乙二醇,聚丙二醇、食用油和基于甘油基和甘油酯的体系。这些溶剂通常占配方的主要部分,即大于50%(按重量计算),优选大于80%,例如95%,更优选大于99%。在一种优选实施方案中,溶液进一步包含辅助剂或添加剂。在其一种优选的实施方案中,添加剂或辅助剂是一种掩味剂、可口剂、调味剂、抗氧化剂、稳定剂、质地改性剂、粘度调节剂和增溶剂。
另一个实施方案是制备本发明化合物的优选口服液形式的方法(参见药物组合物部分),其中在适宜温度范围内,各个优选组分以一种有利于溶解速度的方式任选通过机械搅拌或超声波搅拌混合。
本发明的化合物抑制MTP/Apo B分泌,并且因此优选适用于治疗或预防其中Apo B、血清胆固醇和/或甘油三酯水平升高的任意疾病状态或病症。这类疾病状态或病症包括肥胖、动脉粥样硬化、胰腺炎、高胆固醇血症、高甘油三酯血症、高脂血症和糖尿病。本发明也优选适用于治疗和调理非—肥胖超重状况和正常体重状况,其中期望体重控制或调理以便防止肥胖或超重状况发生,或仅仅保持最佳、健康的体重。另外,本发明的化合物优选适用于治疗或预防为上面提到的疾病或病症的后遗症的疾病和病症。另外,本发明的化合物适用于治疗或预防其中希望减少食物摄取的任意病症。
因此,本发明提供治疗或预防动物中这类疾病状态或病症的方法,它包括给所述动物给予式(I)的化合物,优选其治疗有效的量。优选的本文上面描述的疾病状态或病症的亚属的动脉粥样硬化、肥胖、高胆固醇血症、高甘油三酯血症、高脂血症和糖尿病以及非—肥胖超重状况。
本发明的化合物通常将以药物组合物的形式给予。因此,本发明还提供药物组合物,它包含与药学上可接受的载体或稀释剂混合的治疗有效量的式(I)的化合物,以及治疗或预防动物中MTP或Apo—B分泌抑制剂调节的疾病状态或病症的方法,它包括给所述动物给予这类药物组合物。
式(I)的化合物和含有它们的组合物还适用于制备用于本申请中描述的治疗应用的药物。
可以在大约0.1mg至大约3,000mg每天范围内的剂量水平给患者给予本发明的化合物。用于人的剂量是大约1mg至大约1,000mg每天;优选地,大约1mg至大约500mg每天;更优选地,从大约1mg至大约250mg每天;最优选地,从大约1mg至大约100mg每天;通常大约1mg至大约50mg每天。可以使用的具体剂量和剂量范围取决与许多因素,包括患者的年龄和体重、给药模式、被治疗的病症或疾病的严重性和被给予化合物的药理活性。确定用于特殊患者的剂量范围和最佳范围完全在本领域的普通技术人员的能力范围内。
可将本发明的化合物与其它药剂联合用于治疗本申请中描述的疾病状态或病症。因此本发明还提供了包括给予与其它药剂联合的本发明化合物的治疗方法。
可与本发明化合物联合使用的适合的药剂包括其它的抗肥胖药物,例如大麻素1(CB1)拮抗剂(例如利莫那班)、11β-羟基类固醇脱氢酶-1(11β-HSD1型)抑制剂、肽YY(PYY)和PYY激动剂(例如PYY3-36或类其似物或衍生物)、MCR-4激动剂、缩胆囊素-(CCK-A)激动剂、单胺重摄取抑制剂(例如细布曲明)、拟交感神经药、β3肾上腺素能激动剂、多巴胺受体激动剂(例如溴隐亭)、促黑激素受体类似物、5HT2c受体激动剂、黑素浓缩拮抗剂、瘦素(OB蛋白)、瘦素类似物、瘦素受体激动剂、甘丙素拮抗剂、脂酶抑制剂(例如tetrahydrolipstatin,即奥利司他)、anorectic药剂(例如铃蟾肽激动剂)、神经肽—Y受体拮抗剂(例如,NPY Y5受体拮抗剂)、thyromimetic药剂、脱氢表雄酮或其类似物、糖皮质激素受体激动剂或拮抗剂、orexin受体拮抗剂、胰高血糖素样肽—1受体激动剂、睫状神经营养因子(例如AxokineTM,可从Regeneron Pharmaceuticals,Inc.,Tarrytown,NY和rocter & Gamble Company,Cincinnati,OH获得)、人刺豚鼠—相关蛋白(AGRP)抑制剂、ghrelin受体拮抗剂、组胺3受体拮抗剂或反向激动剂、神经调节肽U受体激动剂等。
也可以将本发明的化合物与其它药剂(例如,降低LDL-c的药剂,降低甘油三酯的药剂)联合用于本申请中描述的疾病/病症的治疗。例如,可以将本发明的化合物与如下药剂联用:HMG—CoA还原酶抑制剂、HMG—CoA合酶抑制剂、HMG—CoA还原酶基因表达的抑制剂、角鲨烯合成酶抑制剂、squaline环氧酶抑制剂、squaline环化酶抑制剂、混合的squaline环氧酶/环化酶抑制剂、胆固醇合成抑制剂、胆固醇吸收抑制剂例如ZetiaTM(ezetimibe)、CETP抑制剂、PPAR调节剂其它降低胆固醇的药物例如fibrate、阴离子交换树脂、抗氧化剂、ACAT抑制剂或胆汁酸螯合剂。适用于实践本发明的组合方面中的其它药剂包括胆汁酸重摄取抑制剂、回肠胆汁酸转运蛋白抑制剂、ACC抑制剂、抗高血压药物(例如)、利尿剂、大蒜提取物制剂、胆汁酸螯合剂、抗生素、抗糖尿病药和抗炎药例如阿司匹林。
优选的HMG-CoA还原酶抑制剂包括洛伐他汀,辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀或Rivastatin;更优选地,阿拖伐他汀,特别地阿拖伐他汀半钙。
本发明的化合物可以与具有降低血浆胆固醇水平的作用的天然存在的物质联合给药。这些天然存在的物质通常被称作营养制品(nutraceuticals)并且包括,例如,大蒜提取物、Hoodia植物提取物和烟酸。
糖尿病(特别是II型)、胰岛素抗性、葡萄糖耐量降低或类似的、任一糖尿病并发症例如神经病、肾病、视网膜病或白内障可以通过给予与优选适用于治疗糖尿病的一个或多个其它药剂联合的治疗有效量的式(I)化合物进行治疗。这样的药剂包括PPARγ激活剂、胰岛素、糖原磷酸化酶抑制剂、葡糖苷酶抑制剂、淀粉酶抑制剂、DPP-IV抑制剂、醛糖还原酶抑制剂(ARI)(例如,唑泊司他)、山梨醇脱氢酶抑制剂(SDI)、双胍类(例如,二甲双胍,pfenformin或丁福明)、胰岛素促分泌素(例如,磺酰脲类和glinides)、glitazones、非-glitazone PPAR β激动剂、PDE5的抑制剂、GSK-3的抑制剂、胰高血糖素拮抗剂、f-1的抑制剂、6-BPase(Metabasis/Sankyo)、GLP-1/类似物(AC2993,也称为exendin-4)、胰岛素模拟物(Merck天然的产物)、PKC-β抑制剂和AGE阻断剂(breakers)。
另外的药剂的剂量通常取决于许多因素,包括被治疗的受试者的健康、期望的治疗的程度、同时治疗的性质和种类(如果有)以及治疗的频率和期望效果的性质。一般地,另外药剂的剂量范围在大约0.001mg至大约100mg每千克个体的体重每天的范围内,优选大约0.1mg至大约10mg每千克个体的体重每天。然而,可能需要一般剂量范围内的一些变异性,这取决于被治疗的受试者的年龄和体重、期望的给药途径、给予的特定的抗肥胖药等。测定用于特定患者的剂量范围和最佳剂量也完全属于本领域的普通技术人员的能力范围内,具有本公开的益处。
按照本发明的治疗的方法,本发明的化合物或本发明的化合物与至少一种其它的药剂的组合(本申请将其称为“组合”)被给予至需要该治疗的受试者,优选以药物组合物的形式。在本发明的组合方面,本发明的化合物和至少一种其它的药剂(例如,另一种抗肥胖剂)可单独被给予或以包含它们二者的药物组合物给予。通常优选的是,这样的给药是口服。当本发明的化合物与至少一种其它的药剂的组合一起被给予时,这样的给药在时间上可以是顺序的或同时。通常优选同时给予药物的组合。对于顺序给药,本发明的化合物和另外的药剂可以按任意次序给药。通常优选的是,这样的给药为口服。特别优选的是,这样的给药为口服并同时。当本发明的化合物和另外的药剂顺序被给予时,各自可以相同或不同的方法给药。
按照本发明的方法,本发明的化合物或组合优选以药物组合物的形式给予。因此,本发明的化合物或组合可以单独或一起给患者给予,以任意常规经口、直肠、透皮、胃肠外(例如,静脉内、肌内或皮下)、脑池内、阴道内、腹膜内、局部(例如,粉剂、软膏、霜剂、喷雾剂或洗剂),颊或鼻的剂型(例如,喷雾剂、滴剂或吸入剂)。
本发明的化合物或组合可以单独被给予,但将通常以与本领域中已知的一种或多种适合的药物赋形剂、佐剂、稀释剂或载体混合的形式给予并根据期望的给药途径和标准药学实践进行选择。可以配制本发明的化合物或组合以提供即时释放、延迟释放、改变释放、持续释放、脉冲释放或控制释放剂型,取决于期望的给药途径和释放特征的特异性,与治疗需求相称。
下面说明制备本发明的化合物和方法。应该理解,本发明并不受下面提供的具体内容的限制。
在下面的讨论中,本发明化学和程序上的缩写和简称,包括Me(甲基);Et(乙基);EtOAc(乙酸乙酯);Bn(苄基);THF(四氢呋喃);DMF(二甲基甲酰胺);BOC(叔丁氧羰基);DMAP(4-二甲氨基吡啶);Ms(甲磺酰基);DIEA(二异丙基乙胺);TFA(三氟乙酸);DIBAL(二异丁基氢化铝);Ac(乙酰基);eq.(当量);RP(反相);HPLC(高效液相色谱);TLC(薄层色谱)。
式IAI,IA2,IA3,IA4,化合物可按照化学领域熟练技术人员公知的制备方法合成。除非另有规定,一般基团的定义如前面定义。本发明化合物制备方法的实施例通过下面的方案1-3及其说明提供。在下面的方案中,除非另有所述,取代基(R1-R14),L,X如上定义。
方案一
方案二
方案一说明制备式I化合物的方法,其中包括式IIA1化合物与式IIA2的胺反应,或者式IIA4化合物与式IIA6的胺反应,其中Lc是羧酸,优选是活化的羧酸。在这两种情况下,通过形成酰胺键制得式I化合物。
式IIA1和式IIA4化合物的活化羧酸很容易通过常规方法制备,例如,其中-Lc是-COOH,通过游离酸和碳二亚胺反应,碳二亚胺的例子包括1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(“EDC”)或1,1’-羰基二咪唑(“CDI”)。如果使用EDC,如US5,416,193中公开的那样,优选是聚合物结合(polymer-bound)是有利的。优选地,酰胺键反应可以在一种合适的碱存在下进行。用于偶合反应中的合适碱的一个例子是聚合物结合胺,例如聚合物结合吗啉代-聚苯乙烯。或者羧酸可以通过将其转化为相应的酰基氯进行活化,例如在催化量的DMF存在下,在二氯甲烷中用草酰氯进行处理。化合物IIA1、IIA2、IIA4和IIA6以及它们的合成前体和中间体可以很容易地使用公知的形成酰胺键的方法制备以及使用这里公开的方法制备。
另一个在IIA1和IIA2之间形成酰胺键的方法,其中Lc是酸酸,是在二氯甲烷中将IIA1、IIA2和PyBroP(约leq)混合,接着加入二异丙基乙胺(2-3eq),并在室温下搅拌30分钟至24小时。蒸发除去溶剂,产物用TLC或快速色谱法并使用乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂进行提纯。
方案二说明一种制备式IIA1化合物的方法。在方案二中,式IIA4化合物与式IIA5的5-氨基-或6-氨基-取代的吡咯[2,3-b]吡啶反应形成化合物IIA3,其中Le是羧酸酯,接着水解Le形成化合物IIA1,其中化合物IIA1带有羧酸基团Lc,羧酸基团如上所述并且可直接用于方案1的方法中或者以活化酸的形式用于方案1的方法中。基团Le是-COORd,其中Rd是取代或未取代的(C1-C6烷基,Rd优选是甲基或乙基,Rd更优选是乙基。IIA4和IIA5之间的反应可以在二氯甲烷或吡啶中进行,或者可以在一种优选实施方案中进行。式IIA4化合物是公知的,并且很容易地从商业上购得,或者很容易地从商业上可得到的联苯基、联吡啶基或苯基吡啶基化合物制备得到,这些化合物至少具有一个羧酸基或者具有至少一个易衍生为羧酸基的取代基。合适基团IIA4的例子以及制备它们的方法,例如可以在US6,121,283中找到,其中这里引入作为参考。式IIA4特别优选的基团是4’-(三氟甲基)-2-联苯基羧酸,它是商业上可以购得的;其它基团A是商业上可以得到的或者很容易通过本领域公知的方法,从商业上可以得到的类似物制备。
式IIA5的化合物很容易地从公知的方法制备,然后,可以如方案二中描述的那样,5-氨基-或6-氨基取代的吡咯[2,3-b]吡啶酯与式IIA4化合物反应形成化合物IIA3,其中R7是H。优选在羧酸酯水解成相应的2-羧酸形式之前,IIA3的酰胺氮原子任选被烷基化,例如使用自由基甲基化反应制备R7=甲基的化合物。
化合物IIA2按照上述描述的那些类似方法,可以很容易地制备,通过在苯基甘氨酸类似物和式HNR3R4的胺之间形成酰胺键,下面将提供说明性的例子。
一种制备式IIA2化合物方法的例子,其中例如R3是苄基以及R4是甲基,包括在二氯甲烷中将商业上可得的(S)-N-叔丁氧羰基-2-苯基甘氨酸、1-羟基苯并三唑水合物和N,N’-二环己基碳二亚胺混合,搅拌后,在搅拌下缓慢地加入在二氯甲烷中的N-甲基苄基胺,所有的过程都在0-5℃进行。将所得的淤浆温热至室温过夜,然后过滤,固体用二氯甲烷洗涤。将合并的滤液优选用弱碱水溶液、然后用弱酸水溶液进一步洗涤,最后用水洗涤,得到苯基甘氨酸酰胺的二氯甲烷溶液,其中苯基甘氨酸氨基是叔丁氧羰基保护的。在提纯后,苯基甘氨酸酰胺进行脱保护,例如通过加入浓盐酸进行脱保护,接着加入叔丁基甲醚并进行接种晶体,析出产物的一水合物晶体形式,接着用叔丁基甲醚洗涤,干燥,得到光学纯度比N-保护的前体更高的产物IIA2。
生物测试
本发明的化合物作为药物活性剂在治疗动物,特别是哺乳动物(例如人)中的代谢疾病(例如在本申请中详述的)中的效用,通过本发明在下面描述的常规测试中的活性而得到了证实。这类测试还提供了由此可以将本发明的活性和其他已知化合物的活性进行比较的手段。这些比较的结果适用于确定剂量水平。下面实施例部分所列举的所有化合物在下面描述的实验中进行了测试。
大鼠体重、摄食量和血液脂质水平测试:250-300克雄性SD大鼠,根据体重随机分为:溶剂对照组、对照药物组和受试药物组,每组10只。实验药物溶于玉米油中配制成混悬液,按30mg/kg剂量灌胃给药。先以普通饲料饲养大鼠2-3日,再以营养饲料饲养大鼠。更换饲料后第8日开始每日一次灌胃给药,连续7日。每日记录摄食量,隔日称量体重,并测定给药前和给药结束时大鼠血液中总胆固醇(TC)、甘油三脂(TG)和高密度脂蛋白胆固醇(HDL-c)的含量。
具体实施方式
实施例1
(S)-5-[4’-三氟甲基联苯基-2-羰基]-氨基]-1H-吡咯并[1,2-a]吡啶-2-羧酸N-{2-[苄基(甲基)氨基]-2-氧代-1-苯基乙基}酰胺的制备:
(1) 1-对-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
于冷却于0℃的氢化钠的干燥四氢呋喃悬液(9.6g,0.25mol,200mL),在氮气流下逐滴加入用四氢呋喃溶剂配制的1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(11.8g,0.1mol,100mL)。反应混合液在0°C搅拌30分钟,在上述反应混合液中,加入溶于干燥四氢呋喃中的对-甲苯磺酰氯(17.3g,0.11mol,100mL).反应混和液升至室温然后搅拌4个小时,然后将反应混和液冷却至0°C并加入水(100mL)。滤过收集固体沉淀物。通过(乙酸乙酯/己烷=1/2)体系重结晶得终产物(24.5g,90%)。LCMS:273(M++1);1H NMR(DMSO-d6):8.35(dd,J1=4.76,J2=1.54,1H,H ofAr),8.03(dd,J1=7.86,J2=1.60,1H,H of Ar),7.97(d,J=8.40,2H,H of Ar),7.88(d,J=4.01,1H,Hof Ar),7.40(d,J=8.40,2H,H of Ar),7.28(d,J1=7.60,J2=4.77,1H,H of Ar),6.81(d,J=4.02,1H,-NH2),2.32(s,3H,-CH3).
(2) 5-硝基-1-对-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
于0℃时在2分钟内将三氟乙酸酐(3.67g,0.012mol)加入到1-对-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(2.7g,0.01mol)和硝酸四丁基铵(2.52g,0.012mol)的无水二氯甲烷(100mL)的溶液中。反应2小时后,反应混合物倒入水中(200mL,室温)。用水洗有机相三次(100mL×3)。有机相用无水Na2SO4干燥。蒸去溶剂,得粗产物。粗产物用二氯甲烷重结晶得终产物(2.2g,70%)。LCMS:318(M++1);1H NMR(DMSO-d6):9.20(d,J=2.44,1H,H of Ar),8.94(d,J=2.44,1H,H of Ar),8.17(d,J=4.01,1H,H of Ar),8.05(d,J=8.34,2H,H of Ar),7.45(d,J=8.34,2H,H ofAr),7.04(d,J=4.01,1H,H of Ar),2.35(s,3H,-CH3).
(3) 5-氨基-1-对-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
5-硝基-1-对-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(3.17g,0.01mol)溶于甲醇(150mL)中,然后加入10%钯/碳催化剂(0.1g)。常压氢化3小时后过滤掉催化剂。过滤液浓缩,得到下一步所需产物。LCMS:288(M++1);1H NMR(DMSO-d6):7.89(d,J=8.33,2H,H of-C6H4),7.78(d,J=2.53,1H,H of Ar),7.64(d,J=3.96,1H,H of Ar),7.37(d,J=8.33,2H,H of-C6H4),7.07(d,J=2.53,1H,H of Ar),6.57(d,J=3.96,1H,H of Ar),5.14(s,2H,-NH2),2.32(s,3H,-CH3).
(4) N-[5-(1-对-甲苯磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基]新戊酰胺
于0°C时,将新戊酰氯(1g,0.008mol)的二氯甲烷(40mL)溶液加入到5-氨基-1-对-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(2g,0.007mol)和三乙胺(20mL)的混合液中,搅拌2小时,加入水(30mL)终止反应。用水(30mL)洗有机相三次,再用Na2SO4干燥。减少压力蒸发溶剂以获得粗产物。LCMS:372(M++1);1H NMR(DMSO-d6):9.43(s,1H,-CONH),8.47(d,J=2.24,1H,H of Ar),8.30(d,J=2.24,1H,H of Ar),7.94(d,J=8.33,2H,H of-C6H4),7.84(d,J=3.95,1H,H ofAr),7.39(d,J=8.33,2H,H of-C6H4),6.79(d,J=3.95,1H,H of Ar),2.34(s,2H,-CH3),1.23(s,9H,-3CH3)
(6) 5-新戊酰胺基1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-羧酸
在-78°C,在氮气保护下,将正丁基锂的己烷溶液(40mL,2.5M)逐滴加入溶于无水四氢呋喃(200mL)的N-[5-(1-对-甲苯磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基]新戊酰胺(10g,0.036mol)中。在-78°C搅拌4小时。通入CO2并搅拌3小时。溶液中滴加水(100mL)终止反应,然后在减压下蒸去四氢呋喃。再加入水,用HCl(1N)调节溶液使pH=3,产生的固体过滤后得到产物(4.9g,70%)。LCMS:260(M+-1);1H NMR(DMSO-d6):9.43(s,1H,H of-CONH),8.47(d,J=4.0,1H,H of Ar),8.30(d,J=4.0,1H,H of Ar),7.94(d,J=8.0,2H,H of Ar),7.84(d,J=4.0,1H,H of Ar),7.39(d,J=8.0,2H,H of Ar),6.80(d,J=4.0,1H,H of Ar),2.33(s,1H,-CH3),1.25(s,9H,-3CH3).
(7)(S)-N-[(N-苄基-N-甲基-氨基甲酰基)-5-新戊酰胺基1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-羧酸酰胺
1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(1.3g,点0.0068mol),5-新戊酰胺基1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-羧酸(1.57g,0.006mol),三乙胺(2g,0.019mol)和N,N-二甲基甲酰胺在室温下加入到500mL的瓶中并搅拌10分钟,反应体系中加入1-羟基苯并三唑(0.91g,0.0068mol),搅拌30分钟。这期间,溶于二氯甲烷(50mL)的2-氨基-N-苯甲基-N-甲基-2-苯乙酰胺(1.87g,0.0064mol)加入到反应体系中并搅拌过夜。用水洗有机相3次,有机相再用Na2SO4干燥。减压力蒸发溶剂,得粗产物。粗产物在硅胶上纯化,最后得到产物(1.48g,50%)。1HNMR(DMSO-d6):9.31(s,1H,-CONH),8.90 and 9.01(d,J=7.25,1H,-CONH),8.43(s,1H,H of Ar),8.30(s,1H,H of Ar),7.95(s,1H,H of Ar),7.53-7.02(m,10H,H of Ar),6.14 and 6.08(d,J=7.25,1H,-CH),4.64(dd,J1=43.0 and J2=14.7,1H,CH2),4.49(dd,J1=76.8 and J2=14.7,1H,CH2),2.89 and2.88(s,3H,N-CH3),1.24(s,9H,3CH3).LCMS:498(M++1).
(8)(S)-N-[(N-苄基-N-甲基-氨基甲酰基)-5-氨基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-羧酸酰胺
250ml圆底瓶连接回流冷凝器,加入(S)-N-[(N-苄基-N-甲基-氨基甲酰基)-5-新戊酰胺基1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-羧酸酰胺(1g,0.002mol)、浓盐酸(30mL)、甲醇(100mL)和水(30mL)。反应体系在60℃搅拌过夜。减压蒸发过多的溶剂得到下一步所需产物。LCMS:414(M++1).
(9)(S)-5-[4’-三氟甲基联苯基-2-羰基]-氨基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-羧酸N-{2-[苄基(甲基)氨基]-2-氧代-1-苯基乙基}酰胺。
常温下4-(三氟甲基)联苯基-2-碳基氯化物(0.6g,0.002mol)的二氯甲烷(20mL)溶液逐滴加入(S)-N-[(N-苄基-N-甲基-氨基甲酰基)-5-氨基-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-羧酸酰胺(0.8g,0.0018mol),三乙胺(0.20g,0.002mol)和二氯甲烷(40mL)的混合液中,搅拌3小时。反应混合物中加入水(30mL),分离出有机相。用水洗有机相3次,再用Na2SO4干燥。减小压力蒸发溶液,在硅胶上纯化,得到产物(0。58g,50%)。1H NMR(CDCl3):8.12-6.74(m,23H,Hof Ar and H-N-CO),6.03 and 5.99(d,J=6.8,1H,CH),4.64(dd,J1=43.0 and J2=14.7,1H,CH2),4.49(dd,J1=76.8 and J2=14.7,1H,CH2),3.97 and 3.94(s,3H,N-CH3),2.86 and 2.84(s,3H,N-CH3).LCMS:676(M+1).
实施例二
(S)-5-[4’-三氟甲基联苯基-2-羰基]-氨基]-1-甲基-1H-吡咯并[1,2-a]吡啶-2-羧酸N-{2-[苄基(甲基)氨基]-2-氧代-1-苯基乙基}酰胺的制备:
(1) 5-新戊酰胺基-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-羧酸甲酯
在100mL丙酮中,加入5-新戊酰胺基1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-羧酸(2.07g,0.01mol),K2CO3(3.45g,0.025mol)和碘甲烷(4g,0.028mol)。反应搅拌并回流10小时。过滤反应混合液,用50mL丙酮洗涤过滤出的固体。合并滤液和洗涤液并在减压下蒸去溶剂。蒸去溶剂后的剩余物再用200mL二氯甲烷溶解并用水洗三次(100mL×3)。有机相用无水Na2SO4干燥。蒸去溶剂后粗产物用柱层析纯化分离得目标化合物(1.7g,60%)。1H NMR(CDCl3):8.54(d,J=8.54,1H,H of Ar),8.37(d,J=8.54,1H,H of Ar),7.52(bro,1H,NH),7.20(s,1H,H of Ar),4.16(s,1H,N-CH3),3.94(s,1H,O-CH3),1.38(s,9H,-3CH3).LCMS:290(M++1).
(2) 5-新戊酰胺基-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-羧酸
250ml圆底瓶连接回流冷凝器,加入5-新戊酰胺基-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-羧酸甲酯(2.89g,0.01mol)、LiOH(0.36g,0.015mol)、甲醇(3mL)和水(100mL)。反应体系在40℃搅拌三小时。反应昏合物用盐酸(1N)调至Ph=6。过滤产生的固体并用水(30mL)洗涤。干燥后得到下一步所需产物(2.47g,90%)。1HNMR(DMSO-d6):12.24(s,1H,-COOH),9.35(s,1H,H of-CONH),8.48(d,J=2.40,1H,H of Ar),8.31(d,J=2.40,1H,H of Ar),7.07(d,J=2.0,1H,H ofAr),4.18(s,1H,N-CH3),1.25(s,9H,-3CH3).LCMS:274(M+-1).
(3)(S)-N-[(N-苄基-N-甲基-氨基甲酰基)-5-新戊酰胺基-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-羧酸酰胺
1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(1.3g,点0.0068mol),5-新戊酰胺基-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-羧酸(1.68g,0.006mol),三乙胺(2g,0.019mol)和N,N-二甲基甲酰胺(50mL)在室温下加入到500mL的瓶中并搅拌10分钟,反应体系中加入1-羟基苯并三唑(0.91g,0.0068mol),搅拌30分钟。这期间,溶于二氯甲烷(50mL)的2-氨基-N-苯甲基-N-甲基-2-苯乙酰胺(1.87g,0.0064mol)加入到反应体系中并搅拌过夜。用水洗有机相3次,有机相再用Na2SO4干燥。减压力蒸发溶剂,得粗产物。粗产物在硅胶上纯化,最后得到产物(1.5g,50%)。1H NMR(DMSO-d6):9.31(s,1H,-CONH),8.91(dd,J1=16.74,J2=7.25,1H,-CONH),8.43(s,1H,H of Ar),8.27(s,1H,H of Ar),7.94(s,1H,H of Ar),7.53-7.02(m,10H,H of Ar),6.12(dd,J1=16.74,J2=7.25,1H,-CH),4.64(dd,J1=43.0 and J2=14.7,1H,CH2),4.49(dd,J1=76.8 and J2=14.7,1H,CH2),2.89 and 2.88(s,3H,N-CH3),2.74 and 2.72(s,3H,N-CH3),1.24(s,9H,3CH3).LCMS:512(M++1).
(4)(S)-N-[(N-苄基-N-甲基-氨基甲酰基)-5-氨基-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-羧酸酰胺
250ml圆底瓶连接回流冷凝器,加入(S)-N-[(N-苄基-N-甲基-氨基甲酰基)-5-新戊酰胺基1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-羧酸酰胺(1g,0.002mol)、浓盐酸(30mL)、甲醇(100mL)和水(30mL)。反应体系在60℃搅拌过夜。减压蒸发过多的溶剂得到下一步所需产物。LCMS:428(M++1).
(5)(S)-5-[4’-三氟甲基联苯基-2-羰基]-氨基]-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-羧酸N-{2-[苄基(甲基)氨基]-2-氧代-1-苯基乙基}酰胺。
常温下4-(三氟甲基)联苯基-2-碳基氯化物(0.6g,0.002mol)的二氯甲烷(20mL)溶液逐滴加入(S)-N-[(N-苄基-N-甲基-氨基甲酰基)-5-氨基-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-羧酸酰胺(0.82g,0.0018mol),三乙胺(0.20g,0.002mol)和二氯甲烷(40mL)的混合液中,搅拌3小时。反应混合物中加入水(30mL),分离出有机相。用水洗有机相3次,再用Na2SO4干燥。减小压力蒸发溶液,在硅胶上纯化,得到产物(0.6g,50%)。1H NMR(CDCl3):8.12-6.74(m,23H,H ofAr and H-N-CO),6.03 and 5.99(d,J=6.8,1H,CH),4.64(dd,J1=43.0 and J2=14.7,1H,CH2),4.49(dd,J1=76.8 and J2=14.7,1H,CH2),3.97 and 3.94(s,3H,N-CH3),2.86 and 2.84(s,3H,N-CH3).LCMS:676(M+1).
实验例1 对大鼠体重、摄食量和血脂的影响
前面已描述了本发明涉及式(I)的化合物或其药学上可接受的盐适用于治疗肥胖或其相关疾病。现以实施例1的化合物为例,对其进行详细说明。
1.本实验具体实验方法如前所述。实验分为三组:溶剂对照组;对照药物(dirlotapide)组;化合物实施例1(30mg/kg)组。每组10只,灌胃给药。每日记录摄食量和体重,计算每公斤体重消耗食物量和体重变化率;并测定给药前和给药后大鼠血脂水平。
2.实验结果:实施例1自给药后能够明显延缓大鼠的体重增长速度,并能明显降低大鼠摄食量。实施例1略升高大鼠血液三类血脂的水平。结果总结见表1-3。
表1 实施例1对大鼠体重的影响(X±s,n=10)
表2 实施例1对大鼠摄食量的影响(X±s,n=10)
表3 实施例1对大鼠血脂的影响(X±s,n=10)
Claims (17)
1、式(I)的化合物,其药学上可接受的盐,或者所述化合物或所述盐的前药
其中,
R1取代在式(I)的5位或6位上,并具有下面的结构:
L是—C(O)N(R7)—;
X是N或C(R8);
R2,R8,R7和R12相互独立是H,(C1-C6)烷基,(C3-C8)环烷基;
R10,和R11相互独立是H,(C1-C6)烷基,卤素;
R3和R4相互独立是H,(C1-C6)烷基,(C2-C6)链烯基,(C2-C6)炔基,(C3-C8)环烷基,芳基,杂芳基,芳烷基(C1-C3);杂芳基烷基(C1-C3);或R3和R4与它们相连的氮原子一起构成(C4-C10)的杂环基;其中烷基,环烷基,杂环基,芳基,杂芳基部分可被1个或多个独立选择的R9取代;
R6和R9彼此独立地选自氢、卤素、氰基、硝基、叠氮基、氨基、羟基、羧基、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烷氧基、甲氧基、单,二或三卤代(C2-C6)烷基、全氟代(C2-C4)烷基、三氟甲基、三氟甲基(C1-C5)烷基、单,二或三卤代(C2-C6)烷氧基、三氟甲基(C1-C5)烷氧基、(C1-C6)烷硫基;
R5是任选被1个或多个独立选择的R9取代的苯基或吡啶基;或者R5是OR13,其中R13是(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基、单,二或三卤代(C2-C6)烷基、全氟代(C2-C4)烷基、三氟甲基、三氟甲基(C1-C5)烷基。
3、根据权利要求2所述的化合物,其药学上可接受的盐,或者所述化合物或所述盐的前药,L连接在式IA1的5位上,R4是苯烷基,其中苯基部分任选被1个或多个独立选择的R9取代;R9彼此独立地选自氢、卤素、氰基、硝基、叠氮基、氨基、羟基、羧基、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烷氧基、甲氧基、单,二或三卤代(C2-C6)烷基、全氟代(C2-C4)烷基、三氟甲基、三氟甲基(C1-C5)烷基。
4、根据权利要求3所述的化合物,其药学上可接受的盐,或者所述化合物或所述盐的前药,R2,R3,R7,R8和R12相互独立选自H,(C1-C6)烷基。
5、根据权利要求4所述的化合物,其药学上可接受的盐,或者所述化合物或所述盐的前药,其中R5是被1个或多个独立选择的R9取代的苯基并连接在R1的3位上,X=CH,R9彼此独立地选自氢、卤素、氰基、硝基、叠氮基、氨基、羟基、羧基、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烷氧基、甲氧基、单,二或三卤代(C2-C6)烷基、全氟代(C2-C4)烷基、三氟甲基、三氟甲基(C1-C5)烷基。
9、根据权利要求6所述的化合物,其药学上可接受的盐,或者所述化合物或所述盐的前药,其结构式如IA5所示:
10、根据权利要求9所述的化合物,其药学上可接受的盐,或者所述化合物或所述盐的前药,其结构式如IA4所示,其中“a”标示的碳原子是“(S)”构型。
11、一种药物组合物,它包含权利要求1至10任一项的化合物或其药学上可接受的盐;以及药学上可接受的赋形剂,稀释剂或载体。
12、权利要求11的所述的组合物,它进一步还包含至少一种其它的药剂,其中所述的其它药剂是抗高血压药、降血脂药、降胆固醇药、抗糖尿病药或抗肥胖药。
13、一种治疗动物肥胖的方法,他包括给予动物治疗有效剂量的权利要求1至10任一项的化合物或其药学上可接受的盐。
14、权利要求13所述的方法,其中所指动物是人类和犬类。
15、一种制备式(I)化合物的方法,在式(IIA1)的化合物,
和式(IIA2)化合物之间形成的酰胺键,
上述—C(O)N(R7)—中的酰胺氮原子连接于吡咯[1,2-b]吡啶的5位或6位上;
X是N或C(R8);
R2,R7,R8和R12相互独立是H,(C1-C6)烷基,(C3-C8)环烷基;
R3和R4相互独立是H,(C1-C6)烷基,(C2-C6)链烯基,(C2-C6)炔基,(C3-C8)环烷基,芳基,杂芳基,芳烷基(C1-C3);杂芳基烷基(C1-C3);或R3和R4与它们相连的氮原子一起构成(C4-C10)的杂环基;其中烷基,环烷基,杂环基,芳基,杂芳基部分可被1个或多个独立选择的R9取代;
R6和R9彼此独立地选自氢、卤素、氰基、硝基、叠氮基、氨基、羟基、羧基、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烷氧基、甲氧基、单,二或三卤代(C2-C6)烷基、全氟代(C2-C4)烷基、三氟甲基、三氟甲基(C1-C5)烷基、单,二或三卤代(C2-C6)烷氧基、三氟甲基(C1-C5)烷氧基、(C1-C6)烷硫基;
R5是选被1个或多个独立选择的R9取代的苯基,吡啶基,或者R5是OR13,其中R13是(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、单,二或三卤代(C2-C6)烷基、全氟代(C2-C4)烷基、三氟甲基、三氟甲基(C1-C5)烷基;
Lc选自(i)羧酸或其盐,(ii)羧酸的活化物。
16、权利要求15所述的方法,其中IIA1的制备是通过水解式(IIA3)的化合物制得:
其中Le是羧酸(C1-C6)烷基酯。
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Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Open date: 20090401 |