CN101389321A - 白藜芦醇及其衍生物用于改善哺乳动物健壮状态的用途 - Google Patents

Abstract

本发明涉及白藜芦醇、其衍生物、代谢产物或类似物用于改善哺乳动物健壮状态的用途，或用于改变更年老的成年哺乳动物中的基因表达模式趋向于和更年轻的成年哺乳动物中的表达模式一致的用途，以及它们用于制造相应的营养药物组合物的用途。

Description

白藜芦醇及其衍生物用于改善哺乳动物健壮状态的用途

本发明涉及通过诱导生理改变来改善生物健壮(wellness)状态的方法，所述生理改变会赋予生物更年轻的分子表型。术语“生物”应当理解为表示哺乳动物，包括人类和动物。在本发明的上下文中，哺乳动物包括人、其它灵长类、食肉动物、偶蹄动物、啮齿动物、奇蹄动物、兔类(lagomorpha)等。优选的“哺乳动物”是人和宠物如猫、犬和马。

“健壮”表示在其环境条件下，生物能够最适地发挥功能。其包括最适的生理和精神功能。因此，“健壮”被定义为普遍良好的身体功能状态，其中生物的所有功能处于最适的工作条件下，没有活动限制和慢性病症。因此维持活动性(mobility)、生理性能和对热刺激的耐受。生物没有生理病症，未受损伤和没有疼痛。其能够应付每日的活动并具有处理生活中不可避免的挑战的灵活性(flexibility)，因此生理上适合高质量的生活。另外，其处于精神功能的最佳性能的状态，导致学习和生产活动能力，其具有与其它个体的社会联系(social connectivity)，并具有适应改变和应付逆境与压力的能力。其还没有生理学改变和精神问题，如抑郁、焦虑、认知障碍和思维、情绪或行为的改变。

如果将年轻生物与年老生物进行比较，则可最醒目地观察到生物健壮的差异。年轻和年老生物之间健壮状态的差异由它们基因表达模式的差异反映，所述基因表达模式可以被用作健壮的分子标志(molecularsignature)。尤其可以通过评价身体功能的可测量参数(例如血压、心率、身体脂肪组成、肺功能、肝功能、脑功能和体液中生理学关键组分的水平等)来确定健壮状态，如美国专利5,692,501中所公开。

在本发明的上下文中，健壮状态的改善表示生物一般健康状态(包括生理和心理健康)的改善，并可以通过诱导生理学改变达成，所述生理学改变由更高年龄的典型成年生物基因表达模式改变成更低年龄的相同生物的基因表达模式来表示。根据本发明，生物健壮状态的改善作用是导致更年轻的表型的复壮(rejuvenating)作用。该复壮作用与抗衰老作用和相应的治疗不同，所述治疗的目的在于通过预防生理功能的丧失和年龄相关的疾病来延迟生物中的衰老过程并最终尝试延长其寿命。相反，促进健壮的治疗目的在于恢复更年老的生物的健壮状态，从而使其与等同的、更年轻的生物的健壮状态相同或更相似。

术语“年老”或“更年老”和“年轻”或“更年轻”不表示绝对值，而是相对的、个体的术语；它们对每种生物物种是典型的。

生物健壮状态的关键因素是例如生物维持体内平衡(homeostasis)的能力及其修复与再生的能力。

体内平衡是生物达到维持生理和心理稳定性的内在趋势。哺乳动物中的体内平衡机制为例如：体温的调节、体内水和矿物含量的调节、代谢废物的去除、血糖和血脂水平的调节。在细胞水平上，也必须将下述要素维持在可忍受的限度内：如温度，盐度，酸度，养分如葡萄糖、脂质、多种离子(钙、钠、钾等)、氧和废物如二氧化碳和尿素的浓度。在多细胞生物中，体液(如血浆、组织液和细胞内液)中的这些要素也必须被维持在期望的水平上，以允许生物更有效地发挥功能。因此复杂的系统如人体必须具有有效的体内平衡机制，以能够适应环境的改变和维持体内的稳定性和健壮状态。上述要素的破坏会对新陈代谢具有负面影响，所述新陈代谢构成了保持生物健康和存活的所有的生物化学过程。细胞体内平衡失调随后会诱导器官功能的逐步衰退。因此，存在将所述要素维持在期望水平上的体内内置(in-built)的生理学机制(体内平衡体系)。体内平衡不是静态稳定的状态，而是平衡的状态。在细胞水平上，必须在存在恒定的分子代谢通量时维持体内平衡。例如，当体内平衡系统保持生物作为整体的完整性时，细胞组分如蛋白质、脂质膜、糖和核酸是不断循环的。在被多种内部和外部刺激挑战的生物中，体内平衡机制必须是强健和稳定的，以维持其组分细胞、器官、器官系统和整体的适当功能。因此，对于将生物的内环境维持在可接受的限度内以支撑健康和最适的功能而言，体内平衡机制是关键性的。这通过经大量代谢途径调节生物的新陈代谢来完成，所述大量代谢途径是细胞或整个生物中发生的多个化学反应系列。生物的新陈代谢可以被分为两个主要的过程：(1)分子的生物合成(合成代谢)，其中细胞使用能量来构建复杂的分子、细胞结构并执行生物功能，和(2)降解分子来产生能量的过程(分解代谢)。整个生物还必须在分解代谢与合成代谢之间维持体内平衡。

如果生物丧失其正常的体内平衡，则在重建平衡的尝试中不利症状发生的机制被激活。如果这不成功，则随着时间进展会发生病症。因此，正常代谢途径的慢性失衡导致大量病症的发生。

为维持体内平衡而调节新陈代谢和代谢途径对导致健康和最适功能或者病症的分子事件是重要的。细胞的新陈代谢与细胞健康相关，生物的健壮与生物中的细胞功能相关。细胞代谢被相关的复杂代谢途径维持在动态平衡的状态(体内平衡)。对刺激的细胞应答通常是趋向于维持体内平衡的一组基因的协同活性的结果。因此，细胞通过基因表达模式的改变应答内部和外部刺激。

细胞代谢可以直接和深刻地影响基因表达，所述基因表达随后会通过反馈机制影响细胞代谢。因此，基因表达模式通过调节其细胞内的代谢途径调控生物的功能。因此，基因表达的改变会对细胞代谢具有影响，反之亦然。基因表达模式可以被用作细胞、器官和整个生物的状况和应答的普遍标记物，并得自蛋白质和其它代谢产物的状况改变。基因表达模式也可以被用于鉴定在不同个体之间有差异的特异的代谢过程和细胞功能。普遍基因表达模式将定义在细胞代谢期间发生的全基因组(genome-wide)应答，基因表达的任何改变会反映细胞功能的改变。

基因表达模式给出细胞活性和功能的普遍，反映了生物的生理和健壮状态。

微阵列技术使得能够进行全基因组的基因表达分析，以确定组织中的普遍基因表达并评价生物中的基因调节。这类技术可被用于同时分析数千个基因的表达模式和表达水平。从而确定具体基因组中大部分基因的转录状况。该技术还使得能够直接定量比较来自不同生理条件下生物的相同组织中特异基因的表达水平，并将在分子水平上提供关于生物生理条件的信息。基因表达的改变提供了组织的分子表型，并可被用于区分正常和病理状态，以及确定某些干涉对这类生理状态的作用。当应用于营养干涉时，微阵列技术是一种高度有效的工具，所述工具用于理解膳食养分的功能和生物对这些养分的普遍应答。

对外部刺激或分子的细胞内通量的细胞应答通常是瞬时的，但是可以对细胞功能具有深刻的影响。基因表达的调控是细胞对挑战的早期和快速应答，并在细胞过程中改变。因此，对于细胞或生物成功地应答外部或内部刺激并适应改变的细胞内环境和维持体内平衡而言，基因表达的协同调节是关键性的。

通常通过测量多种生物标记物来诊断病症。然而，由长期的代谢失衡导致的病症在所述病症完全确立之前可能不具有可测量的损伤生物标记物。因此，通常当医师对疾病做出诊断时疾病已经存在。另外，通常不可能通过简单地重建代谢的特定方面的正常平衡来反转慢性病症。基因表达的改变是对挑战的反应或细胞过程改变的早期事件，并使得能够在任何损伤发生之前在分子水平和在非常早的阶段检测和纠正任何不期望的结构改变，从而将生物维持在最适的生理或健壮状态中。

已知使未受损的、健康的年轻成年生物适合和维持在比年老生物更好的健壮状态的关键因素是更好的维持体内平衡的能力、更有效的修复系统和更高的再生能力。例如，年轻生物具有比年老生物更高的修复和再生组织(如肝、肌肉、骨和动脉壁)的能力。年轻的成年生物由于它们在挑战性条件下与年老生物相比维持细胞体内平衡的更好能力而对压力更有抵抗力。年轻生物具有灵敏的体内平衡机制，其与更老的生物相比，能够更迅速地应答细胞代谢的失衡并且能够更快地修复损伤，从而也缩短了挑战后的恢复周期。年轻的成年生物也更能够维持体内平衡，因为它们可发挥适当作用的条件的动态范围更广，例如它们比相应的更老生物具有更好的热调节和对热休克(热胁迫)更有抵抗力。年轻生物还通过更快地去除受损细胞和分子而具有维持体内平衡的更强能力，并具有更快的修复和再生能力，从而将身体维持在更好的健壮状态下。

身体的组织在年轻个体中良好再生，在更老的个体中再生则不太良好。最近，Conboy et al.(Nature 2005，vol.433：760-764)研究了该衰退是否是不可逆的，或是否其可以被循环中的因素所调控。它们将年轻和年老小鼠的循环系统连接在一起成为“联体生活(parabiotic’)”对，并证明存在来自更年轻的动物的血清时，衰老的肌肉和肝的再生能力被恢复。它们还观察到同时存在更年轻的分子信号转导模式的重建。该研究显示组织再生能力可以通过调控系统因子(systemic factor)被逆转，并提示系统因子可调控分子信号转导途径，所述分子信号转导途径对激活组织再生能力是关键性的。因此，当暴露于年轻的细胞环境中时，年老的细胞可重获更年轻的表型，所述年轻的细胞环境具有更年轻的分子细胞信号转导模式。

最近已由Rodwell et al.(PLOS Biology(2004)，2(12)2191-2201)在人类中显示了普遍基因表达模式和器官的生理学功能之间的连接。在该研究中，基因表达模式与人肾的形态学和生理状态良好相关。另外，作者证明了具有通常与更年轻的人相关的基因表达模式的更老的人趋向于具有对他们的年龄而言处于更好条件下的肾，所述肾具有与更年轻的人更相似的形态学外观和生理状态。相反，具有通常与更大年龄相关的基因表达模式的更年轻的受试者具有对他们的年龄而言处于更差条件下的肾，所述肾具有与更老的人更相似的形态学外观和生理学状态。

结果表明组织基因表达模式能够被用于预测人是否具有显示异常健壮状态的肾，或者对他们各自的实足年龄而言异常的退化。最后，在来自年老和年轻的人受试者的两种不同类型的人肾组织中相同基因的变化表明，年老和年轻细胞之间相同的分子差异会发生在所有的器官中，在所有组织中存在共同的衰老机制。

维持下述正常值所涉及的基因可以被认为对于维持和改善健壮状态特别有贡献：血胆固醇(血脂)，血甘油三酯脂类，血低密度脂蛋白(LDL)和高密度脂蛋白(HDL)和LDL与HDL的比例，血糖，肝功能，心率，蛋白质、维生素和矿物代谢，免疫系统天然杀伤细胞(NK)活性，免疫系统NK细胞的活力和比例，免疫细胞(NK、B细胞和T细胞计数)和免疫T细胞辅助剂(helper)/抑制剂比例，涉及细胞凋亡、细胞粘着、细胞生长和细胞维持的基因，细胞骨架组构，胚胎发育，电子传递，内-外吞噬作用，炎症/免疫应答，碳水化合物、脂肪酸、脂质、核酸的代谢，TCA循环，蛋白质折叠，蛋白质合成，蛋白质泛素化，蛋白酶解，对胁迫的应答，信号转导，转录，或转运。

在基因表达产物方面，涉及下述表达的基因对于维持和改善健壮是至关重要的：IgF1r、Bcl2拮抗剂、环氧化酶，特别是涉及蛋白质合成、转换和修饰的基因，如eIF4A、4E、4γ1、eIF3亚基10、真核翻译延长因子2、线粒体核糖体蛋白质L43、L27、ARF结合蛋白3、f-框特有蛋白9、DnaJ(Hsp40同系物，Hsp1β等)。

因此，基因表达模式可以被用作生物健壮状态或复壮作用的指示器。与相应的更老受试者相比，年轻成年中维持代谢过程处于平衡和维持体内平衡的更强能力可在其基因表达模式中反映。因此，年轻成年生物的平均基因表达模式可以被用作最适的健壮生理状态的参照。另外，可以通过为其细胞创建更年轻的环境而改善生物的健壮状态，这通过将细胞信号转导改变为更年轻的模式，并因而重建维持体内平衡的能力和再生效率来完成，从而也使生物复壮。基因表达模式的全基因组分析使得能够对细胞、组织或生物的健壮状态进行普遍评价。生物的基因表达模式与健康的更年轻的成年生物的基因表达模式的比较可以被用作生物普遍健壮状态的度量。更年轻的基因表达模式反映了细胞或生物的更年轻的代谢和信号转导模式，所述基因表达模式会对内部和外部刺激更有抵抗力，并从而将生物维持在更好的健壮状态。

根据本发明已经发现，可以通过对哺乳动物施用有效量的白藜芦醇、其衍生物、代谢产物或类似物来达成对所述哺乳动物健壮状态的改善或复壮作用。

本文使用的术语“白藜芦醇、其衍生物、代谢产物或类似物”包括由通式I

包括的化合物，其中A表示碳-碳单键或双键，后者可以是反式或顺式的，R1、R2、R3、R4、R5和R6彼此独立地表示氢、羟基、醚化的羟基或酯化的羟基。优选其中A为双键(-CH＝CH-)的化合物I。

尽管符号A表示的碳-碳双键可以是反式或顺式的，但是上式I被理解为也包括顺式/反式的混合物。然而，其中A为反式碳-碳键的式I的化合物是优选的。

经酯化或醚化的羟基可衍生自具有1到26个碳原子的、未经取代的或经取代的、直链或支链的烷基，或衍生自具有1到26个碳原子的、未经取代的或经取代的、直链或支链的脂肪族、芳香脂肪族(araliphatic)或芳香族羧酸。经醚化的羟基还可以是糖苷基，经酯化的羟基还可以是葡糖苷酸或硫酸根。其中A为-CH＝CH-的式I的化合物的例子是白藜芦醇(R1、R3和R5＝氢，R2、R4和R6＝羟基)、云杉鞣酚(piceatannol，R3和R5＝氢，R1、R2、R4和R6＝羟基)，和丹叶大黄素(rhapontigenin，R5＝氢，R1、R3、R4和R6＝羟基，和R2＝甲氧基)。其中A为-CH₂-CH₂-的式I的化合物的例子是二氢白藜芦醇(R1、R3和R5＝氢；R2、R4和R6＝羟基)、二氢云杉鞣酚(R3和R5＝氢，R1、R2、R4和R6＝羟基)和川斯汀(tristin，R3和R5＝氢；R1、R2、R4和R6＝甲氧基)。这些化合物是公知的和可商业获得的，或可以根据本领域公知的方法获得。

就本发明的目的而言，白藜芦醇、其衍生物、代谢产物或类似物可以是合成的或天然的来源。在本发明的一个优选的实施方案中，就本发明的目的使用合成来源的白藜芦醇、尤其是(反式)白藜芦醇。在本发明的另一实施方案中，使用天然来源的白藜芦醇，即从天然的白藜芦醇来源中分离或作为来自天然白藜芦醇来源的含白藜芦醇的提取物，如葡萄籽提取物或虎杖(giant knotweed)提取物。另外，白藜芦醇可为本发明的目的被单独使用(即作为单一活性成分)或与营养补充配制物中常用的一种或多种其它活性成分组合使用。这类其它成分包括但不限于矿物盐；维生素(例如维生素E和C)；类胡萝卜素，如β-胡萝卜素、番茄红素、叶黄素或玉米黄素；绿茶儿茶素，如表没食子儿茶素(EGCG)；橄榄酚类，如羟基酪醇和橄榄苦苷；辅酶Q10；所有种类的染料木黄酮和PUFA，特别是其天然存在的酯形式，提取物和浓缩物的形式，或合成产生的和更纯净或更不纯净的形式。

根据本发明已经发现，膳食中补充有白藜芦醇、其衍生物、代谢产物或类似物的哺乳动物的基因表达模式，与具有相同的年龄且其膳食缺乏白藜芦醇的哺乳动物中的模式相比，更接近健康的年轻成年哺乳动物中的模式。换言之，根据本发明已经发现，可以通过对成年哺乳动物施用有效量的白藜芦醇、其衍生物、代谢产物或类似物将成年哺乳动物中的基因表达模式改变为趋向于和更年轻的成年哺乳动物的表达模式一致。

考虑到基因表达模式和生物生理功能之间的关系，用白藜芦醇、其衍生物、代谢产物或类似物治疗的哺乳动物与膳食中未补充白藜芦醇的相同年龄的生物的平均健壮状态相比，将处于更类似于健康的更年轻生物的健壮状态。因此，膳食白藜芦醇、其衍生物、代谢产物或类似物通过诱导生理改变来改善生物的普遍健壮状态，所述生理改变会给予生物更年轻的表型。根据本发明通过膳食白藜芦醇对健壮的改善促进心理健康，增强生理健康，促进活动性和表现，改善生理强度和心理强度，提供长寿和健康的衰老。换言之，健壮改善的典型结果是哺乳动物的复壮或对哺乳动物的复壮作用。

因此，在一个实施方案中，本发明涉及改善哺乳动物的健壮状态或对哺乳动物复壮的方法，所述方法包括对所述哺乳动物提供有效量的白藜芦醇、其衍生物、代谢产物或类似物。

本发明的活性化合物的提供优选地是通过营养药物进行。

因此，再在另一实施方案中，本发明涉及白藜芦醇、其衍生物、代谢产物或类似物用于制造营养药物组合物的用途，所述营养药物组合物用于改善哺乳动物的健壮状态和用于改变更年老的成年哺乳动物中的基因表达模式使其趋向于和更年轻的成年哺乳动物中的表达模式一致，这表示使所述哺乳动物复壮。

本文使用术语“营养药物”是指既用于营养应用领域又用于药物应用领域的组合物。因此，营养药物组合物可以是食物和饮料的补充剂，或用于肠应用或肠胃外应用的药物配制物，其可以是固体配制物如胶囊或片剂，或液体配制物如溶液或悬浮液。本文使用术语“食物”还包括动物饲料。如根据前文可明确的，术语营养药物组合物还包括含有上文示出的活性成分以及剂量单位组合物的食物和饮料。

本发明的更具体的实施方案包括但不限于白藜芦醇、其衍生物、代谢产物或类似物用于预防体内平衡失衡的用途，所述用途通过促进细胞代谢和表现并从而促进身体表现；维持身体活动性；促进生理和心理健康和强度；通过增强生物维持年轻状态的能力来维持生物的再生和修复能力；通过避免生理异常和/或生物化学不规则引起的病症维持器官功能；和改善生物适应挑战性环境的能力。

白藜芦醇、其衍生物、代谢产物或类似物对基因表达模式的作用可以通过本身已知的方法确定，例如如在下文中更详细描述的。

动物和膳食处理

雄性B6C3F₁小鼠(6-7周龄)购自Harlan Sprague Dawley。使小鼠单独居住并随意摄取水。用98kcal/周经修饰的AIN-93M半纯化的膳食(Bio-serv，Frenchtown，NJ)饲养对照组(OC，N＝5)，所述膳食比平均的随意膳食摄入少提供约15％的卡路里。处理组(RES，N＝5)用与对照相同的卡路里饲养，但是从14个月龄起补充有50mg/kg膳食(w/w)(3，4′，5-三羟基-反式-芪；Sigma)的白藜芦醇。在30个月龄时处死动物(OC和RES)。年轻的动物在5个月龄时处死(YC，N＝5)。收集来自所有上述组的心脏，立刻在液氮中冷冻并储存于-80℃直至分析。

靶RNA制备和高密度寡核苷酸阵列杂交

通过使用TRIZOL试剂(Life Technologies，Grand Island，NY)从冷冻的组织中提取总RNA。用寡聚-dT-结合的oligotex树脂(Qiagen，Valencia，CA)从总RNA中纯化多聚腺苷酸[poly(A)⁺]RNA。通过使用SuperScript ChoiceSystem(Life Technologies)，用含有T7RNA聚合酶启动子的寡聚-dT引物(Genset，La Jolla，CA)将1μg poly(A)⁺RNA转化为双链cDNA(ds-cDNA)。用苯酚-氯仿-异戊醇萃取Ds-cDNA并用沉淀物染料共沉淀物(pellet paintco-precipitant，Novagen，Madison，WI)沉淀。使用BioArray High Yield RNATranscript Labeling Kit(Enzo，Farmingdale，NY)体外合成生物素标记的RNA。然后使用RNeasy亲和柱(Qiagen)纯化经生物素标记的反义cDNA并随机分段。将含有10μg分段的cRNA的杂交混合物(200μl)注射进小鼠基因组430 2.0DNA微阵列(Affymetrix，Santa Clara，CA)中。杂交后，洗涤基因芯片并用信号扩增方案在流动站(Model 800101，Affymetrix)中使用抗体染色。使用Hewlett-Packard GeneArray Scanner(Model 900154，Affymetrix)在3μm的分辨率下扫描DNA芯片并使用平均的图像用于其它分析。

数据分析

使用含45,101个探针集合的Affymetrix Mouse Genome 430 2.0阵列获得基因表达数据。如下文详述，使用最近版本的探针集合(可得自Affymetrix的2005年8月23日的Mouse Genome 430.2.0探针集合注解)进行所有的步骤。使用Affymetrix’s GeneChip Operating Software版本1.3测定信号强度。使用Genedata

Pro版本2.0进行数据分析。

第1步数据获取和质量控制

所有的数据被输入Genedata 

 Pro.Refiner用于质量控制，使用具有参考模块的Diagnose。显示与其它经类似处理的生物样品有高度变异性的样品被从数据中去除，并且从其它分析中排除。由于异常的数据分布模式排除了两个芯片(一个在YC组，一个在RES组)。使用Genedata 

 Pro.Analyst对18个芯片进行了进一步分析。

使用0.065的Affymetrix质量值(边缘表达的阈值)选择存在的(present)和边缘的(marginal)信号，用于进一步加工。所有的数据针对各芯片的中位数进行标准化。

在其它分析中，来自相同处理组的芯片被分组在一起，并针对每个探针将组平均值设定为组的中位数。只有其中5个芯片中至少3个(或4个中3个)是存在的/边缘的信号被用于进一步选择。

第2步删除不明确的探针集合

根据Affymetrix's ＂Data Analysis Fundamentals＂手册(http://www.affymetrix.com/support/downloads/manuals/data_analysis_fundamentals_manual.pdf)，含有文本＂_x_at＂或＂_s_at＂的探针集合不能可信地查询单个基因，因此将它们从数据集合中过滤。另外，从其它分析中排除不查询经充分表征的基因的探针集合。例子包括表示cDNA序列、表达序列标签(EST)、RIKEN cDNA序列、DNA区段或假定蛋白质的探针集合。

第3步统计学分析

1)随年龄改变的基因

通过比较YC和OC组选择随年龄改变的基因(衰老标记物)。为了确定白藜芦醇是否改变基因表达，分别在OC和RES小鼠之间进行比较。使用n-倍检验(改变>1.25倍或一致地存在于一组中而不存在于其它组中)与双样品检验(其中在P<0.01处测试显著性，t检验和Welch检验均被用于计算统计学显著性)的组合选择显著改变的基因。

2)随年龄未改变的基因

通过比较YC和OC组选择随年龄未改变的基因(非衰老标记物)，首先用偏差<0.05过滤，然后用改变<1.25倍加上2-组检验进一步选择，其中在p>0.01处检验显著性(即YC和OC组之间显著未改变)。类似地，使用改变倍数(>1.25倍)或一致地存在于一组而不存在于其它组中来确定显著改变的基因。双尾t检验和Welch检验均被用于计算统计学显著性，其中P<0.01被认为是显著的改变。

第4步 使用监督学习(supervised learning)分类

分类是一项复杂的工作，其被分为两个阶段：监督学习和测试阶段。分类的目的是给定个体的输入数据时预测输出变量(在该情况下为年龄)。监督学习阶段涉及使用算法整理(training)数据，目的是学习能够用于预测输出变量的规则，当检验阶段由针对新个体做出的预测组成时，应用在学习阶段收集的规则。也可能以提供的整理数据为基础进行预测。

对于分类分析而言，以提供的整理数据“年轻(YC)”和“年老(OC)”组为基础，使用Support Vector Machine(SVM)进行监督学习，以寻找用于预测输出变量“年龄”的规律。使用经清洁的探针集合(见上文)。然后使用分类功能分析来自白藜芦醇组的结果，用于预测输出变量“年龄”。所有4个芯片被分类为年轻。范围从+1到—1变化的分类输出数值被指派给每个芯片，其中+1表示与特定范畴完美匹配，—1表示以最高程度错配。

 

组	实验	年龄(年轻＝1，年老＝—1)	平均值	STEV
					YC	DSh-yc2DSh-yc3DSh-yc4DSh-yc5	110.999860.99957	0.9998575	0.000202711
OC	DSh-oc1DSh-oc1DSh-oc1DSh-oc1DSh-oc1	—1—0.99996—1—1.12—1	—1.023992	0.053670106
					RES	DSh-Re1DSh-Re1DSh-Re1DSh-Re1	0.518960.255840.213680.40572	0.34855	0.140348421

表I：该表含有来自每个芯片的分类器输出的数值；对每组计算平均(均值)和标准偏差。白藜芦醇组具有0.34855的平均分类输出，这明显比年老组更接近年轻组的计算值。

使用小鼠Affymetrix基因阵列监测年轻、年老和饲养白藜芦醇的小鼠组的心组织中的全基因组表达。在芯片上可获得的26,000个探针集合中，1285个基因在年轻小鼠和年老小鼠之间显著改变(至少1.25倍，其中p<0.01)。其中，在年老小鼠组中501个基因被上调，724个被下调。在1285个基因中，白藜芦醇处理的组中有585个基因以向着更年轻的成年小鼠组中的方向被改变(45.5％，见表II)，表明白藜芦醇维持心脏处于健康和年轻状态的显著作用。为了总结白藜芦醇作用的范围，在被白藜芦醇处理改变的1023个上述基因中，342个类似或超过年轻组中的表达水平(58.1％)；62个基因处于和年轻组相比80-90％的水平，53个基因达到70-80％的水平。因此，尽管与年老动物组中的小鼠是相同的生物学年龄，但是用补充有白藜芦醇的膳食喂养的年老动物显示了惊人地接近年轻动物的基因模式。

表II：用白藜芦醇喂养的年老小鼠中的基因表达水平

 

作用*	被白藜芦醇改变的基因数
		>100％90-100％80-90％70-80％60-70％<60％总和	3406252483944585

作用^*：白藜芦醇喂养的年老小鼠中的基因表达水平，被表示为相对于未处理的年轻小鼠中观察到的基因表达水平的百分比。

在附录I(表II.1)中，明确地鉴定了表II的全部585个基因。

在文献中已经充分记录了衰老过程伴随着降低的蛋白质合成和蛋白质折叠功能，这导致蛋白质转换的失衡，特别是在肌肉中。锻炼已显示提高老年人中的肌肉蛋白质合成和线粒体功能。另外，蛋白质折叠和蛋白质修饰还受衰老的影响，所述衰老是生理和病理改变的结果。许多疾病如Alzheimer’s和Parkinson’s病伴随着异常的蛋白质修饰。在年老动物组中，观察到与蛋白质合成和折叠相关的许多基因(见表I)的显著降低。相反，在喂养补充有白藜芦醇的膳食的年老动物中，许多这些基因被上调或接近年轻动物中的水平，例如涉及蛋白质合成的基因，如真核翻译起始因子4A1、2、3、4E、4g1。类似地，涉及蛋白质修饰的基因如f-框特有蛋白9，高半胱氨酸诱导型的、内质网胁迫诱导型的、泛素样结构域成员1和泛素特异蛋白酶3均在年老动物组中被显著下调，而这些作用在白藜芦醇组中被反转(见表III)。

总而言之，本研究显示用白藜芦醇口服处理的成年哺乳动物的基因表达模式比具有相同年龄的哺乳动物更接近健康的更年轻的成年哺乳动物。经白藜芦醇处理的动物中该更年轻的基因表达模式促进了动物中的强壮状态并使动物复壮。

表III：蛋白质合成、转换、折叠和修饰相关的基因。

 

描述	中位数YC	中位数OC	中位数RES	白藜芦醇作用的％	GenebankID	基因本体论生物学过程(GeneOntologyBiologicalProcess)
							真核翻译起始因子4A1	71114	42480	71501	101.3515	BI656407	蛋白质生物合成
真核翻译起始因子2，亚基3，与结构基因X连接	16118	4558	10650	52.69896	NM_012010	蛋白质生物合成
							真核翻译延长因子2	240011	355971	165689	164.0928	BC007152	蛋白质生物合成
真核翻译起始因子3，亚基10(θ)	57542	83004	55723	107.144	AW701127	蛋白质生物合成
							起始密码子突变抑制剂，相关序列1(S.cerevisiae)	186835	270767	203121	80.5962	BI693609	蛋白质生物合成：翻译起始
真核翻译起始因子4E样3	16080	10740	14990	79.58801	AI449084	蛋白质生物合成：翻译起始：调节蛋白质生物合成：调节翻译
							Hbs1-样(S.cerevisiae)	11040	3532	9115	74.36068	AK012856	蛋白质生物合成：翻译延伸
真核翻译起始因子4，γ1	89231	131755	73196	137.7081	BF227830	蛋白质生物合成：调节蛋白质合成：调节翻译：调节翻译起始
							谷氨酰-脯氨酰-tRNA合成酶	14710	29050	16720	85.98326	BM238943	蛋白质生物合成：蛋白质翻译的tRNA氨基酰化：谷氨酰-tNRA氨基酰化：脯氨酰-tRNA氨基酰化
线粒体核糖体蛋白L9	29160	11990	25890	80.95515	AK021196	蛋白质生物合成
							真核翻译起始因子4E	133319	94566	133932	101.5818	BB406487	蛋白质生物合成：翻译起始：调节蛋白质合成：调节翻译
真核翻译起始因子4E	41881	32738	45897	143.9243	BB406487	蛋白质生物合成：翻译起始：调节蛋白质合成：调节翻译
							泛素蛋白连接酶E3组件n-识别子1	7688	2342	7571	97.81145	BQ173927	蛋白质生物合成：泛素依赖性蛋白质分解代谢：泛素依赖性蛋白质分解代谢：泛素循环
核糖核酸酶P2	23520	16950	23730	103.1963	BG069849	蛋白质生物合成：tRNA加工
							线粒体核糖体蛋白L43	60787	45205	61436	104.1651	NM_053164	蛋白质生物合成
线粒体核糖体蛋白L27	77648	60618	91619	182.0376	NM_053161	蛋白质生物合成
							碱性亮氨酸拉链和W2结构域1	21900	7072	19500	83.81441	AV144956	调节翻译起始

 

碱性亮氨酸拉链和W2结构域1	37458	29355	38679	115.0685	AV144956	调节翻译起始
							碱性亮氨酸拉链和W2结构域1	22760	15014	25745	138.536	AV144956	调节翻译起始
DnaJ(Hsp40)同系物，亚家族A，成员4	25270	13854	20850	61.28241	NM_021422	蛋白质折叠
							DnaJ(Hsp40)同系物，亚家族B，成员10	34315	53571	29661	124.1691	NM_020266	蛋白质折叠
DnaJ(Hsp40)同系物，亚家族B，成员5	21719	28290	17969	157.0689	AI664344	蛋白质折叠
							FK506结合蛋白7	24440	14640	33928	196.8163	NM_010222	蛋白质折叠
肌膜相关蛋白质	11797	7201	11160	86.14012	NM_032008	蛋白质折叠
							钙网蛋白3	9676	15010	8927	114.042	AI324734	蛋白质折叠
钙联接蛋白	30200	18950	30204	100.0356	BI653492	蛋白质折叠
							肿瘤排斥抗原gp96	55362	30536	53900	94.11101	BE995678	蛋白质折叠
Mus musculus转录的序列	37670	27670	38260	105.9	AK004331	蛋白质折叠：转运：神经递质转运
							DnaJ(Hsp40)同系物，亚家族A，成员3	35780	19520	30553	67.85363	AK004575	蛋白质折叠：细胞凋亡：小GTPase介导的信号转导
Bcl2-相关的抗死亡基因3	81895	127237	67398	131.9726	NM_013863	蛋白质折叠：细胞凋亡：抗细胞凋亡：调节细胞凋亡：负调节细胞凋亡
							热休克蛋白1，β	193270	272021	150912	153.7873	BI154147	蛋白质折叠：应答未折叠的蛋白质：应答热
高尔基体相关的，含γ衔接蛋白耳的，ARF结合蛋白3	7471	10170	5532	171.8414	BB501734	蛋白质复杂装配：转运：细胞内蛋白质转运：高尔基体内转运：蛋白质转运
							表达序列AI663987	19610	28610	12520	178.7778	BB764994	蛋白质修饰
泛素缀合酶E2 D3(UBC4/5同系物，酵母)	45944	27305	40250	69.45115	AK009276	蛋白质修饰：泛素依赖性蛋白质分解代谢：泛素循环：蛋白酶体泛素依赖性蛋白质分解代谢
							神经前体细胞表达的、发育下调的基因4	105341	65626	86633	52.89437	BG073415	蛋白质修饰：泛素循环
高半胱氨酸诱导的、内质网应激诱导的、泛素样结构域成员1	84354	60092	90964	127.2443	AI835088	蛋白质修饰：应答应激：应答未折叠的蛋白质
							高半胱氨酸诱导的、内质网应激诱导的、泛素样结构域成员1	100279	77635	107786	133.1523	NM_022331	蛋白质修饰：应答应激：应答未折叠的蛋白质
泛素特异蛋白酶3	8753	6879	9725	151.8677	BM936366	蛋白质修饰：泛素依赖性蛋白质分解代谢：泛素循环：蛋白质去泛素化

 

f-框特有蛋白9	8000	3513	6555	67.79585	AK018482	蛋白质修饰：泛素循环：蛋白质泛素化
							f-框特有蛋白9	40058	25420	48649	158.6897	NM_023605	蛋白质修饰//从序列或结构相似性推断：泛素循环：蛋白质泛素化
基因捕获基因座6	45441	60873	40130	134.4155	BG923744	蛋白质修饰：泛素循环
							酪蛋白激酶II，α1多肽	6243	8116	5588	134.9706	BB283759	蛋白质氨基酸磷酸化：Wnt受体信号转导途径
血清/糖皮质激素调节的激酶	59987	42724	72667	173.4519	NM_011361	蛋白质氨基酸磷酸化：细胞凋亡：应答DNA损伤刺激
							蛋白质激酶，干扰素诱导的双链RNA依赖性激活剂	11780	8692	13990	171.5674	NM_011871	蛋白质氨基酸磷酸化：应答应激
促分裂原激活的蛋白质激酶激酶激酶4	11444	18511	9718	124.4234	U11548	蛋白质氨基酸磷酸化
							肌强直性营养障碍激酶，B15	134121	289851	62794	145.8017	AW108486	蛋白质氨基酸磷酸化
瞬时受体潜在的阳离子通道，亚家族M，成员7	17042	8788	19508	129.8764	AV320241	蛋白质氨基酸磷酸化：转运：离子转运：阳离子转运：钙离子转运
							大肿瘤抑制基因2	8425	4618	6754	56.10717	BE986745	蛋白质氨基酸磷酸化：细胞周期：有丝分裂：负调节细胞周期：细胞分裂
PTEN诱导的推定的激酶1	142460	196243	116921	147.4853	AF316872	蛋白质氨基酸磷酸化
							Mus musculus类似于心α-激酶(LOC381181)，mRNA	39310	58530	21847	190.8585	AY044451	蛋白质氨基酸磷酸化
丝氨酸/苏氨酸激酶17b(诱导细胞凋亡)	8122	4957	8039	97.37757	AV173139	蛋白质氨基酸磷酸化：
							丝氨酸/苏氨酸激酶17b(诱导细胞凋亡)	9718	5996	12069	163.165	AV173139	蛋白质氨基酸磷酸化：
乱发样激酶(tousled-likekinase)1	5085	2664	4589	79.5126	BM244995	蛋白质氨基酸磷酸化：应答DNA损伤刺激：细胞周期：染色质修饰
							G蛋白偶合的受体激酶5	32682	57251	37493	80.41841	BC019379	蛋白质氨基酸磷酸化：信号转导：G-蛋白偶合的受体蛋白质信号转导途径
微管结合的丝氨酸/苏氨酸激酶2	62173	89788	45140	161.6802	NM_008641	蛋白质氨基酸磷酸化：细胞内信号级联放大

 

表达序列AW319487	22660	33000	19940	126.3056	NM_054085	蛋白质氨基酸磷酸化：心脏发育
							蛋白激酶抑制剂，α	53479	20510	40073	59.33756	AK010212	负调节蛋白质激酶活性
蛋白质磷酸酶1B，镁依赖性的，β同种型	43020	69113	52488	63.71441	AJ271833	蛋白质氨基酸去磷酸化/
							双特异性磷酸酶6	13390	8439	13740	107.0693	NM_026268	蛋白质氨基酸去磷酸化
未找到描述	7973	12590	9370	69.74226	BG976607	蛋白质氨基酸去磷酸化：肌肉维持：磷脂去磷酸化
							肌管素(myotubularin)相关蛋白1	15202	11220	14340	78.35259	BB381813	蛋白质氨基酸去磷酸化：磷脂去磷酸化
蛋白质酪氨酸磷酸酶，非受体类型21	9982	14910	4135	218.6485	AW987375	蛋白质氨基酸去磷酸化：蛋白酶解和肽酶解
							酸性磷酸酶1，可溶的	21840	16710	34652	349.7466	AW554436	蛋白质氨基酸去磷酸化
蛋白质酪氨酸磷酸酶样(脯氨酸代替催化的精氨酸)，成员a	111425	57783	98966	76.7738	BB014781	蛋白质氨基酸去磷酸化
							肌管素(myotubularin)相关蛋白6	17166	10940	16336	86.66881	BC020019	蛋白质氨基酸去磷酸化
蛋白质酪氨酸磷酸酶4a2	235270	113062	200548	71.58778	AW495875	蛋白质氨基酸去磷酸化
							蛋白质酪氨酸磷酸酶4a3	110805	164010	52165	210.2152	AK014601	蛋白质氨基酸去磷酸化
ADP-核糖基转移酶1	84854	46341	87939	108.0103	NM_009710	蛋白质氨基酸ADP-核糖基化
							异异戊二烯基半胱氨酸羧基甲基转移酶	7362	9194	6260	160.1528	BF462080	C-端蛋白质氨基酸甲基化：蛋白质定位
唾液酸转移酶10(α-2，3-唾液酸转移酶VI)	17290	12060	16650	87.76291	NM_018784	蛋白质氨基酸糖基化
							O-连接的N-乙酰葡糖胺(GlcNAc)转移酶(UDP-N-乙酰葡糖胺：多肽-N-乙酰葡糖胺基转移酶)	3713	6564	2989	125.3946	BG065325	O-联接的糖基化
嘌呤霉素敏感的氨肽酶	28602	36550	19697	212.0408	AK010446	蛋白酶解和肽酶解
							组织蛋白酶Z	41394	31066	43097	116.4892	NM_022325	蛋白酶解和肽酶解
胰岛素降解酶	26080	41145	25035	106.9366	AV027702	蛋白酶解和肽酶解
							膜金属内肽酶[BLAST]	7864	4476	8513	119.1558	AV174022	蛋白酶解和肽酶解
弗林蛋白酶(配对的碱性氨基酸切割酶)	13220	18650	8279	190.9945	NM_011046	蛋白酶解和肽酶解
							环指蛋白13	26420	10480	33170	142.3463	NM_011883	蛋白酶解和肽酶解：蛋白质泛素

 

						化
							组织蛋白酶B	211604	138105	194089	76.16974	M14222	蛋白酶解和肽酶解：蛋白质靶向
转铁蛋白受体	137622	26991	86773	54.0373	AK011596	蛋白酶解和肽酶解：铁离子体内平衡：胞吞作用
							甲硫氨酰氨肽酶1	11830	4926	10496	80.67787	BG064851	蛋白酶解和肽酶解
脂笼蛋白7	24779	37955	14280	179.6828	BC005738	蛋白酶解和肽酶解：转运
							动力蛋白，细胞质的，中链1	42912	67491	30053	152.317	NM_030238	蛋白酶解和肽酶解：基于微管的运动
蛋白酶体(前体，macropain)亚基，α类型2	138180	102392	139883	104.7586	NM_008944	泛素依赖性蛋白质分解代谢
							圆柱瘤病(cylindromatosis)(包头巾肿瘤综合征)(turbantumor syndrome)	8404	12270	8255	103.8541	AK013508	泛素依赖性蛋白质分解代谢：泛素循环
泛素特异蛋白酶10	17575	23930	12090	186.31	NM_009462	泛素依赖性蛋白质分解代谢：泛素循环
							F-框蛋白30	8641	3802	6641	58.66915	AK006369	泛素循环
F-框特有蛋白32	34704	8833	35761	104.0857	AF441120	泛素循环：转运
							F-框特有蛋白25	12506	7558	11530	80.27486	NM_025785	泛素循环：转运
印章结合蛋白(Stam bindingprotein)	10200	7600	13590	230.3846	AK019907	泛素循环：抗细胞凋亡：信号转导
							滞蛋白3	24780	15280	22604	77.09474	AV273804	泛素循环：细胞周期
分裂后期促进复合物亚基5	38273	17970	33166	74.84608	AK003821	泛素循环：细胞周期：有丝分裂：细胞分裂
							突触小泡磷酸酶2结合蛋白	36777	18550	40710	121.5779	AK008254	蛋白质靶向：细胞质组建和生物发生：细胞内信号级联放大：Rho蛋白信号转导：调节胞吞作用
核糖体结合蛋白1	46822	63729	37971	152.3511	AK019964	蛋白质靶向转运：蛋白质转运

就本发明的目的而言，白藜芦醇、其衍生物、代谢产物或类似物的剂量要求不是关键性的。根据涉及的哺乳动物的性质及其病症和需要，可以施用高达约每天30mg/kg体重或甚至更高的用量。因此，对成年人(体重约70kg)而言，剂量可以高达约2000mg/天。在本发明一个具体的实施方案中，成年人(体重约70kg)的剂量高达约500mg/天，特别地高达约500mg/天。适当地，所述剂量不少于0.5mg。在本发明一个具体的实施方案中，成年人(体重约70kg)的剂量不少于2mg，特别地不少于5mg。如果在食物或饮料中施用，则其中含有的白藜芦醇、其衍生物、代谢产物或类似物的用量适当地不少于约每份0.2mg。在本发明的另一实施方案中，该用量不少于每份2mg。另一方面，可以在食物或饮料中以高达每剂100、200或500mg的用量施用白藜芦醇、其衍生物、代谢产物或类似物。如果作为药物配制物施用白藜芦醇、其衍生物、代谢产物或类似物，则这类配制物可含有每份固体剂量单位(例如每粒胶囊或片剂)高达约100、200或500mg，或每日剂量高达约2000mg的液体配制物。如果使用的白藜芦醇是来自天然来源的提取物，则上述剂量特征是指提取物中含有的纯净的白藜芦醇的用量。

本文使用术语“份”表示由成年人在一次一餐中通常摄取的食物或饮料量，可在例如从约100g到约500g的范围内。

就本发明的目的而言，白藜芦醇、其衍生物、代谢产物或类似物可以作为营养补剂被施用，例如作为多重维生素制剂的添加剂，所述多重维生素制剂包含维持正常代谢功能必需的维生素和矿物。白藜芦醇、其衍生物、代谢产物或类似物也可以作为药物组合物被施用，优选地用于肠应用，所述药物组合物可以是固体或液体的盖伦配制物。固体盖伦配制物的例子是片剂、胶囊(例如硬壳或软壳明胶胶囊)、丸剂、囊剂、粉末、颗粒剂等等，其含有与常规的盖伦载剂一起的活性成分。可以使用任何常规的载剂材料。载剂材料可以是适用于口施用的有机或无机惰性载剂材料。合适的载剂包括水、明胶、阿拉伯胶、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、滑石、植物油等等。另外，可以根据药物组合被接受的应用添加添加剂，如调味剂、防腐剂、稳定剂、乳化剂、缓冲液等等。尽管各个活性成分适当地在单一组合物中被施用，但是他们也可以在各个剂量单位中被单独施用。

以下的实施例进一步阐述本发明。

可以通过传统配制工序制备药物组合物

实施例1

软明胶胶囊

按照传统工序制备软明胶胶囊，所述软明胶胶囊每粒胶囊含30mg藜芦醇作为活性成分。

实施例2

硬明胶胶囊

按照传统工序制备硬明胶胶囊，所述硬明胶胶囊每粒胶囊含20mg白藜芦醇作为活性成分。

实施例3

药片

按照传统工序制备药片，所述药片每片含10mg藜芦醇作为活性成分，和加至200mg的微晶纤维素、二氧化硅(SiO2)、硬脂酸镁、交聚维酮NF(其为崩解剂)作为赋形剂。

实施例4

可以通过传统工序制备食品，所述食品以每份0.2mg到200mg的用量含有白藜芦醇。这类食品的例子是软饮、面包、曲奇、酸乳、冰激凌和糖果。

例如从以下成分制备含10％果汁和白藜芦醇的橙-柠檬果汁饮品：

成分                           [g]

糖浆，64°白利糖度              156.2

苯甲酸钠                       0.2

抗坏血酸，精细粉末              0.2

柠檬水50％w/w                  5.0

果胶溶液2％w/w                 10.0

白藜芦醇                       0.02

果汁复合物^*                    30.0

加水至                         250.0

制备

·将苯甲酸钠溶于水中，同时搅拌

·继续搅拌并连续添加糖浆、抗坏血酸、柠檬水、果胶溶液、果汁复合物。勿使用高速搅拌器。

·用(碳酸化的)水将瓶装糖浆稀释为一升饮料

^*果汁复合物成分                                      [g]

橙汁浓缩物65°白利糖度                               483.3

柠檬汁浓缩物45°白利糖度                             173.3

油性橙味香料                                         5.0

作为10％储存溶液的β-胡萝卜素10％CWS                  10.0

去离子水                                            328.4

制备果汁复合物

·将去离子水添加至果汁浓缩物中，轻柔搅拌并允许果汁浓缩物水合。

·添加油性香料和β-胡萝卜素10％ CWS储存溶液并在转子-定子-匀化器中预乳化。

·在高压匀化器中于200bar匀化。

添加β-胡萝卜素10％ CWS

β-胡萝卜素10％ CWS可以作为去离子水中1-10％的储存液被添加进果汁复合物中。

实施例5

以每天20mg的剂量对体重为55kg的恢复期70岁老人施用白藜芦醇，持续2个月。

实施例6

对将要参加运动会的体重为70kg的55岁的人每天施用30mg白藜芦醇，在所述运动会之前持续3个月。

实施例7

对抱怨频繁经受疲劳和普遍缺乏进取心的体重为75kg的60岁的人每天施用50mg白藜芦醇，持续3个月。

附件1：表II.1

 

白藜芦醇对基因表达从年老到年轻模式改变的作用>100％

名称1460028_at1434652_at1450974_at1434560_at1421441_at1416542at1450191_a_at1419295_at1448690_at1448424at1450720_at1422799_at1448825_at1420727_a_at1417628_at1433890_a_at1451012_a_at1448703_at1431962_a_at1451422_at1434516_at1421197_a_at1420991_at1419054a_at1425341_at1421654a_at1422521_at1417386_at1416532_at1418181_at1416066_at1449117_at1427052_at1418589_a_at1451168_a_at1416374_at1416803_at1428382_at1455285_at1425927_a_at1418518_at1452478_at

描述Mus musculus转录的序列Cdc42结合蛋白激酶β金属蛋白酶4的组织抑制剂KIAA 1037蛋白质血管生成素PHD指形蛋白1含SRY-框的基因13CAMP应答元件结合蛋白3-样1钾通道，亚家族K，成员1卷发相关蛋白质酸性磷酸酶1，可溶的HLA-B结合转录2丙酮酸脱氢酶激酶，同工酶2三甲基赖氨酸羟化酶，θTy6同系物的抑制剂(S.cerevisiae)HLA-B-结合转录3冷休克结构域蛋白质ALSM8同系物，与U6核内小RNA结合(S.cerevisiae)印章结合蛋白质(Stam binding protein)肌球蛋白XVIIIa假定的蛋白质 5730458D16核中的细胞凋亡染色质凝聚诱导剂锚蛋白重复结构域1(心肌)蛋白质酪氨酸磷酸酶，非受体类型21钾通道，亚家族K，成员3核纤层蛋白A动力蛋白激活蛋白1嘌呤霉素敏感的氨肽酶表达序列 AI481500蛋白质酪氨酸磷酸酶4a3CD9抗原Jun原癌基因相关基因d1乙酰辅酶A羧化酶β髓细胞性白血病因子1Rho GDP解离抑制子(GDI)α衔接头相关的蛋白质络合物3，μl亚基FK506结合蛋白7Mus musculus转录的序列，具有对以下的适中相似性：蛋白质ref：NP_033237.1(M.musculus)SWI/SNF相关的，基质结合的，肌动蛋白依赖性的染色质调节子，亚家族c，成员...溶质运载体家族31，成员1转录激活因子5弗林蛋白酶(配对的碱性氨基酸切割酶)Mus musculus类似于心α-激酶(LOC381181)，mRNA

 

1424359_at1448121_at1422522at1448230_at1415690_at1417557_at1417109_at1427039_at1450958_at1448691_at1434893_at1452690_at1427079_at1451350_a_at1450777_at1460302_at1429139_at1440870_at1454868_at1416041_at1417964_at1455404_at1438008_at1416652_at1448923_at1421743_a_at1422414_a_at1455539_at1451586_at1455725_a_at1415713_a_at1455101_at1422811_at1421072_at1418502_a_at1424736_at1418621_at1423452_at1426353_at1452298_a_at1417324_at1418835_at1448189_a_at1417480_at1417423_at1454675_at

Musmusculus转录的序列，具有对以下的弱相似性：蛋白质ref：NP_061137.1(H.sapiens)神经鞘磷脂磷酸二酯酶3，中性膜(中性鞘磷脂酶II)[Homo sapiens]WW结构域结合蛋白2脆性X智力低下基因2，常染色体同系物泛素特异蛋白酶10线粒体核糖体蛋白L27含UBX结构域1脂笼蛋白7底物蛋白1跨膜4超家族成员1表达序列 AI663987ATPase，Na+/K+转运，α2多肽[BLAST]KH-型剪接调节蛋白微管相关蛋白，RP/EB家族，成员3瘦蛋白受体基因相关蛋白质5′-3′外切核糖核酸酶2凝血酶敏感素1锌指，含A20结构域1含PR结构域16表达序列 AV028368血清/糖皮质激素调节的激酶衔接头相关蛋白复合物3，δ亚基连接蛋白2高尔基体相关的，含γ衔接蛋白耳的，ARF结合蛋白3asporin蛋白质激酶，干扰素诱导的双链RNA依赖性激活剂poly(rC)结合蛋白2钙调蛋白3糖基磷脂酰肌醇特异的磷脂酶D1[BLAST]睾丸增强的基因转录本H3组蛋白，家族3BDEAD(Asp-Glu-Ala-Asp)框多肽24Mus musculus，克隆IMAGE：2647821，mRNA溶质运载体家族27(脂肪酸转运体)，成员1Iroquois相关的同源框5(Drosophila)氧化抗性1真核翻译延长因子2RAB2，成员RAS癌基因家族丝氨酸/苏氨酸激酶17b(诱导细胞凋亡)信号转导子和转录激活子6Mus musculus类似于肌球蛋白同系物，脑-小鼠(LOC383411)，mRNA微管结合的丝氨酸/苏氨酸激酶2血小板同源性-样结构域，家族A，成员1不能飞行I同系物(Drosophila)f-框特有蛋白9谷氨酸盐受体，离子转移的，N-甲基D-asparate-associated protein 1(glutamate binding)甲状腺激素受体α

 

1439530_a_at1426731_at1455870_at1448151_at1416590_a_at1421962_at1421861_at1437729_at1416364_at1451295_a_at1430536_a_at1418706_at1450634_at1452767_at1416648_at1431054_at1425507_at1425022_at1424164_at1420896_at1423126_at1418468_at1427245_at1435658_at1418128_at1452066_a_at1418648_at1420899_at1415741_at1460199_a_at1453124_at1417968_a_at1451148_at1426440_at1417982_at1417502_at1419220_at1434944_at1425281_a_at1454848_at1452843_at1423220_at1448938_at1417947_at1418663_at1450008_a_at

Mus musculus类似于RelA-相关抑制剂(ASPP蛋白质的抑制剂)(蛋白质iASPP)(PPP1R13B-样蛋白质)(LOC243869)，mRNA结蛋白Mus musculus转录的序列，具有与以下的弱相似性：蛋白质sp：Q9Y2D5(H.sapiens)AKA2_HUMAN A-激酶锚蛋白2(蛋白质激酶A锚定蛋白2)(PRKA2)ELAV(胚胎致死，异常视觉，Drosophila)-样1(Hu抗原R)RAB34，RAS癌基因家族的成员DnaJ(Hsp40)同系物，亚家族B，成员5calsyntenin1核糖体蛋白质L27a热休克蛋白1，β克罗莫结构域螺旋酶DNA结合蛋白4Mus musculus转录的序列，具有与以下的强相似性：蛋白质prf:2208314A(H.sapiens)2208314A ERH基因[Homo sapiens][BLAST]溶质运载体家族38，成员3ATPase，H+转运，V1亚基A，同种型1核糖体结合蛋白1动力蛋白，细胞质的，中链1LSM6同系物，U6核内小RNA相关的(S.cerevisiae)ADP-核糖基化因子相关蛋白质1泛素特异蛋白酶3线粒体核糖体蛋白L50突触小体关联蛋白23ATPase，Na+/K+转运，β3多肽膜联蛋白A11ADP-核糖基化因子GTPase激活蛋白1溶质运载体家族27(脂肪酸转运体)，成员1腺苷酸环化酶6Nedd4家族相互作用蛋白2EGL九个同系物3(C.elegans)RAB18，成员RAS癌基因家族TPA调节的基因座血小板活化因子乙酰基水解酶，同种型1b，β1亚基转运蛋白3甲基-CpG结合结构域蛋白1PTEN诱导的推定的激酶1脱氢酶/还原酶(SDR家族)成员7胰岛素诱导的基因2跨膜4超家族成员2心肌病关联的1肌强直性营养障碍激酶，B15Δ睡眠诱导肽，免疫反应器蛋白质磷酸酶1，调节(抑制剂)亚基12C[BLAST]白介素6信号转导蛋白真核翻译起始因子4E复制蛋白A3增殖细胞核抗原多PDZ结构域蛋白质连环蛋白β

 

1426613_a_at1453129_a_at1435472_at1455702_at1427874_at1420620_a_at1454811_a_at1427045_at1429186_a_at1435664_at1433558_at1416113_at1416698_a_at1418595_at1423607_at1437892_at1445186_at1420834_at1449116_a_at1460174_at1423040_at1449334_at1427036_a_at1418524_at1454974_at1444089_at1416167_at1418509_at1434930_at1448277_at1423474_at1451249_at1425977_a_at1421468_at1455182_at1419034_at1450048_a_at1423898_a_at1433811_at1455506_at1419665_a_at1448185_at1450899_at1448307_at1423845_at1422452_at1433904_at1427006_at1420920_a_at1416647_at

U2核内小核糖核蛋白BG-蛋白信号转导12的调节子含跨膜蛋白的三环(kringle)WD重复结构域22锌指蛋白313环指蛋白13肿瘤差异表达的2突触足蛋白含胞苷和dCMP脱氨酶结构域1锌指蛋白397丧失能力的同系物2(Drosophila)相互作用蛋白FK506结合蛋白8CDC28蛋白激酶1质膜关联蛋白，S3-12腔蛋白聚糖Mus musculus转录的序列司腺钙蛋白2囊泡关联的膜蛋白2脱氧胸苷酸激酶地塞米松诱导的转录本碱性亮氨酸拉链和W2结构域1金属蛋白酶组织抑制剂3真核翻译起始因子4，γ1中心粒旁物质1突触融合蛋白8血影蛋白β2过氧化物氧还蛋白4碳酰还原酶2双孔通道1聚合酶(DNA指向的)，δ2，调节亚基拓扑异构酶(DNA)IDNA区段，Chr8，ERATO Doi812，被表达的丝氨酸/苏氨酸激酶2钾内部整流通道，亚家族J，成员3驱动蛋白家族成员1B酪蛋白激酶II，α1多肽空泡蛋白分选33B(酵母)[BLAST]基因捕获基因座6骨髓性/淋巴性或混合性白血病易位至6同系物(Drosophila)Mus musculus转录的序列核内蛋白1高半胱氨酸诱导的、内质网应激诱导的、泛素样结构域成员1神经前体细胞表达的、发育下调的基因1Down综合征临界区同系物2(人)表达序列AI481750Bcl2-相关的抗死亡基因3BCL2-拮抗剂/杀伤细胞1鸟嘌呤核苷酸释放因子2ADP-核糖基化因子1支链酮酸脱氢酶E1，α多肽

 

1454837_at1417149_at1448119_at1436960_at1416800_at1456930_at1424622_at1416194_at1450917_at1455518_at1454708_at1448618_at1424776_a_at1448390_a_at1435626_a_at1419440_at1415838_at1450724_at1451825_a_at1449573_at1456341_a_at1434815_a_at1450957_a_at1423332_at1451229_at1424111_at1424269_a_at1423793_at1426486_at1421450_a_at1425280_at1448657a_at1421054_at1425956_a_at1449635_at1438545_at1451519_at1448467_a_at1429348_at1436173_at1418098_at1420900_a_at1431507_a_at1460337_at1448448_a_at1422569_at1416091_at

蜡样脂褐质沉积症，神经元的6前胶原-脯氨酸，2-酮戊二酸4-双加氧酶(脯氨酸4-烃化酶)，αII多肽2，3-双磷酸甘油酸变位酶含溴结构域3瞬时受体潜在的阳离子通道，亚家族M，成员7假定的蛋白质9530003A05热激因子1细胞色素P450，家族4，亚家族b，多肽1myomesin2Mus musculus转录的序列激动蛋白结合LIM蛋白质1主要穹隆蛋白(major vault protein)溶质运载体家族25，成员28脱氢酶/还原酶(SDR家族)成员3高半胱氨酸诱导的、内质网应激诱导的、泛素样结构域成员1环指蛋白30肿瘤差异表达的2被Ctnnb1下调，a外被体蛋白质络合物，亚基ζ1表达序列AW319487碱性转录元件结合蛋白1表达序列AI874665sequestosome1黏结蛋白聚糖结合蛋白组蛋白脱乙酰基酶11胰岛素样生长因子2受体Mus musculus类似于肌球蛋白轻链，碱，非肌肉(LOC383643)，mRNADNA区段，Chr 2，ERATO Doi 391，表达的含UBX结构域2促分裂原激活的蛋白质激酶激酶激酶4跨膜通道样基因家族4DnaJ(Hsp40)同系物，亚家族B，成员10核输出蛋白4含胞苷和dCMP脱氨酶结构域1DNA区段，Chr 19，Wayne State University 55，被表达的溶质运载体家族25(线粒体运载体；腺嘌呤核苷酸易位体)，成员5环指蛋白2tangerinsema结构域，免疫球蛋白结构域(Ig)，短碱性结构域，被分泌的，(脑蛋白信号)3C在肝癌中缺失1腺苷酸环化酶4RAB18，成员RAS癌基因家族突触小泡磷酸酶2结合蛋白SH3-结构域激酶结合蛋白1胆碱激酶样YY1转录因子微管关联蛋白4

 

1434924_at1460246_at1434416_a_at1450759_at1416958_at1455961_at1418527_a_at1415966_a_at1454928_at1460565_at1434189_at1460556_at1435679_at1434834_at1421139_a_at1450699_at1416593_at1416595_at1417868_a_at1455247_at1437875_at1423345_at1426403_at1454696_at1422538_at1423041_a_at1448688_at1448503_at1431255_at1418454_at1423063_at1415882_at1416320_at1450890_a_at1455136_at1418117_at1427432_a_at1424109_a_at1425745_a_at1424669_at1435730_at1415735_at1439478_at1453406_a_at1433461_at1449349_at1425702_a_at1424538_at1416852_a_at1460287_at1420889_at1417933_at

PHD指形蛋白2甲基CpG结合蛋白2小视叶同系物(Drosophila)骨形生成蛋白6核内受体亚家族1，组D，成员2膜金属内肽酶[BLAST]神经突触富含丝氨酸/精氨酸NADH脱氢酶(泛醌)黄素蛋白1假定的蛋白质E130307D12溶质运载体家族41，成员1间质抗原1DNA区段，Chr 15 Massachusetts Institute of Technology 260optineurinNck，Ash和磷脂酶C结合蛋白锌指蛋白386(Kruppel-样)硒结合蛋白1谷氧还蛋白1(硫醇转移酶)线粒体核糖体蛋白S22组织蛋白酶Zangiomotin-样1双尾D同系物2(Drosophila)退化的精母细胞同系物(Drosophila)ARP1肌动蛋白相关蛋白质1同系物B(酵母)鸟嘌呤核苷酸结合蛋白，β1外毒素(多重)-样2碱性亮氨酸拉链和W2结构域1足萼蛋白样骨髓细胞白血病序列1钙网蛋白3微纤丝关联蛋白5DNA甲基转移酶3A生长激素诱导型跨膜蛋白SEC22囊泡运输蛋白样2(S.cerevisiae)ab1-相互作用子(interactor)1ATPase，Na+/K+转运，α2多肽NADH脱氢酶(泛醌)Fe-S蛋白4Mus musculus转录的序列乙二醛酶1转化，含酸性卷曲螺旋的蛋白质2锌指，含FYVE结构域21Mus musculus转录的序列损伤特异的DNA结合蛋白1线粒体乙酰-CoA硫酯酶1[BLAST]RAB28，成员RAS癌基因家族剪接因子3b，亚基2nudix(二磷酸核苷连接的基元X)-型基序1外核苷酸焦磷酸酶/磷酸二酯酶5泛素-样4表达序列AU040320金属蛋白酶组织抑制剂2全细胞色素c合成酶角蛋白复合物2，碱性的，基因8

 

1418701_at1436014_a_at1422375_a_at1415989_at1415763_a_at1434254_at1426465_at1423198_a_at1418401_a_at1416659_at1415834_at1456623_at1435140_at1419041_at1424389_at1419365_at1432016_a_at1425196_a_at1424141_at1434302_at1435652_a_at1428892_at1415864_at1448206_at1435893_at1421871_at1438673_at1415681_at1448747_at1454603_a_at1429201_at1448309_at1451457_at1428454_at1420427_a_at1423373_at1416923_a_at1428563_at1439800_at1436839_at1418627_at1436348_at1455048_at1418030_at1448330_at1437513_a_at1430999_a_at1450908_at1419259_at1449574_a_at1430980_a_at

在软腭-心-面综合征中缺失的犰狳重复基因含RUN和SH3结构域的1ADP-核糖基转移酶1血管细胞粘附分子1Mus musculus转录的序列假定的蛋白质E430025L 19盘，大同系物-关联蛋白质4(Drosophila)表达序列AW011752双特异性磷酸酶16真核翻译起始因子3，亚基10(θ)双特异性磷酸酶6原肌球蛋白1，α胰岛素降解酶DNA区段，Chr 8，Wayne State University 49，被表达的核孔蛋白样1衔接头相关的蛋白质络合物3，σ2subunitisocitrate dehydrogenase 3(NAD+)α[BLAST]histidine triad nucleotide结合蛋白2HECT domain containing1未找到描述鸟嘌呤核苷酸结合蛋白，αinhibiting 2Mus musculus转录的序列2，3-bisphosphoglycerate mutase蛋白酶体(前体，macropain)亚基，α类型2very low density lipoprotein receptorSH3-binding domain glutamic acid-rich protein like溶质运载体家族4，sodium bicarbonate cotransporter，成员7线粒体核糖体蛋白L43F-框特有蛋白32CCR4-NOT转录络合物，亚基2圆柱瘤病(包头巾肿瘤综合征)衔接头相关的蛋白质络合物3，μl亚基固醇-C5-去饱和酶(真菌ERG3，δ-5-去饱和酶)同系物(S.cerevisae)乳腺癌扩增的序列3DEAH(Asp-Glu-Ala-His)框多肽32核糖核酸酶P2BCL2/腺病毒E1B 19kDa-相互作用蛋白质3-样DEAD(Asp-Glu-Ala-Asp)框多肽10Mus musculus转录的序列coactosin-样1(Dictyostelium)谷氨酸-半胱氨酸连接酶，修饰基因亚基Mus musculus转录的序列免疫球蛋白超家族，成员2溶剂运载体有机阴离子转运体家族，成员3a1谷胱甘肽S-转移酶，μl肿瘤差异表达的2短卷曲螺旋蛋白质真核翻译起始因子4ERas抑制子蛋白质1细胞分裂周期42同系物(S.cerevisiae)真核翻译起始因子4A1

 

	1436420_a_at1435213_at1431746_a_at1417673_at1422842_at1422845_at	输入蛋白4含NHL重复的1泛素活化酶E1C[BLAST]生长因子受体结合蛋白145′-3′外切核糖核酸酶2钙联接蛋白
			90-100％	1418843_at1448625_at1448700_at1437879_at1455393_at1448568_a_at1418692_at1435032_at1419300_at1452044_at1460213_at1430421_a_at1425542_a_at1456080_a_at1433539_at1420971_at1421102_a_at1432042_a_at1424167_a_at1450997_at1428367_at1451336_at1420607_at1452670_at1431012_a_at1455107_at1435265_at1416794_at1420731_a_at1423627_at1421116_a_at1424314_at1452985_at1418768_at1449065_at1454699_at1455156_at1436809_a_at1438040_a_at1416525_at1423482_at1456813_at	溶质运载体家族30(zinc transporter)，成员4高尔基体自身抗原，高尔基体蛋白亚家族a，2G0/G1开关基因2Mus musculus类似于钾通道调节子1(LOC380959)，mRNA血浆铜蓝蛋白溶质运载体家族20，成员1RAB8A，成员RAS癌基因家族高尔基体自身抗原，高尔基体蛋白亚家族b，巨高尔基蛋白1FMS-样酪氨酸激酶1肌动蛋白相关蛋白2/3络合物，亚基5-样高尔基体自身抗原，高尔基体蛋白亚家族a，4假定的蛋白质MGC18837蛋白质磷酸酶2，调节性亚基B(B56)，γ同种型肿瘤差异表达的1含COMM结构域3泛素蛋白连接酶E3组件n-识别子1囊泡关联的膜蛋白3mec-8和unc-52同系物的smu-1抑制子(C.elegans)磷酸甘露糖变位酶1丝氨酸/苏氨酸激酶17b(诱导细胞凋亡)N-脱乙酰基酶/N-磺基转移酶(类肝素glucosaminyl)1凝集素，结合半乳糖的，可溶的4RNA结合基序蛋白质18肌球蛋白，轻多肽9，调节的过氧化物酶体δ3，δ2-烯酰-辅酶A异构酶Musmusculus转录的序列，其具有与以下的弱相似性：蛋白质pir：I58401(M.musculus)I58401蛋白质-酪氨酸激酶(EC2.7.1.112)JAK3-小鼠Mus musculus转录的序列，其具有与以下的强相似性：蛋白质sp：P00722(E.coli)BGAL_ECOLIβ-半乳糖苷酶(Lactase)ADP-核糖基化因子-样6相互作用蛋白质2富含半胱氨酸和甘氨酸的蛋白质2NAD(P)H脱氢酶，醌1reticulon 4PRP3前-mRNA加工因子3同系物(酵母)具有卷曲螺旋结构域和锚蛋白重复序列的葡萄膜自身抗原视神经萎缩1同系物(人)胞质脂酰-CoA硫酯酶1sestrin1隆纹菌素，钙调素结合蛋白spindlin肿瘤排斥抗原gp96散斑样POZ蛋白质尿卟啉原III合酶Mus musculus转录的序列

 

	1451124_at1450010_at1428372_at1449928_at1457701_at1419543_a_at1448791_at1416973_at1453740_a_at1460320_at1450839_at1417539_at1449503_at1428471_at1434044_at1428295_at1428645_at1431431_a_at1417764_at1418406_at	超氧化物岐化酶1，可溶的羟基类固醇(17-β)脱氢酶12抑制致肿瘤性5t-络合物-关联的-睾丸-表达的1-样Mus musculus转录的序列，其具有与以下的强相似性：蛋白质sp：P00722(E.coli)BGAL_ECOLIβ-半乳糖苷酶(Lactase)Mus musculus类似于剪接因子，富含精氨酸/丝氨酸(转换器2Drosophila同系物)10(LOC229280)，mRNA分选的微管连接蛋白5精子特异的抗原1细胞周期蛋白L2beclin1(卷曲螺旋的，肌浆球蛋白样的BCL2-相互作用蛋白质)DNA区段，人D4S114溶质运载体家族35(CMP-唾液酸转运体)，成员1核周蛋白(输入蛋白)α1含山梨糖和SH3结构域的1假定的蛋白质C130032F08突触足蛋白2-样鸟嘌呤核苷酸结合蛋白，α抑制3氮固定基因1(S.cerevisiae)信号序列受体，α磷酸二酯酶8A
			80-90％	1422879_at1420959_at1452156_a_at1417668_at1428061_at1448553_at1416706_at1427490_at1423368_at1434937_at1426983_at1417734_at1419662_at1451726_at1423108_at1433751_at1421215_a_at1452157_at1423051_at1429830_a_at1435518_at1448363_at1448538_a_at1418231_at1417220_at1452879_at1458302_at1417442_a_at1450846_at	Mus musculus转录的序列天冬氨酸-β-羟化酶nischarinreticulon4相互作用蛋白质1组氨酸氨基转移酶1肌球蛋白，重多肽6，心肌，α核酮糖-5-磷酸-3-差向异构酶ATP-结合盒，亚家族B(MDR/TAP)，成员7溶酶体相关的蛋白质跨膜4Apam，highwire，rpm1[BLAST]甲酸精结合蛋白1A-激酶锚定蛋白的邻居95osteoglycin肌管素(myotubularin)相关蛋白6溶质运载体家族25(mitochondrial camitine/acylcarnitinetranslocase)，成员20溶质运载体家族39(zinc transporter)，成员10肌膜相关蛋白质谷氨酰-脯氨酰-tRNA合成酶不均一的核内核糖核蛋白UCD59a抗原RAS相关蛋白质1byes-关联蛋白质DNA区段，Chr 4，Wayne State University 53，被表达的LIM和衰老细胞抗原样结构域1延胡索酰乙酰乙酸水解酶突触足蛋白2Mus musculus转录的序列过氧化物酶体生物发生因子3碱性亮氨酸拉链和W2结构域1

 

	1419639_at1428587_at1437149_at1434268_at1427165_at1423720_a_at1434537_at1437637_at1451047_at1430533_a_at1450853_at1450416_at1415704_a_at1430976_a_at1426837_at1423799_at1422834_at1448997_at1430332_a_at1449514_at1417535_at1416988_at1423042_at	肝配蛋白B2DNA区段，Chr7，ERATO Doi743，被表达的溶质运载体家族6(神经递质转运体，牛磺酸)，成员6[BLAST]腺苷脱氨酶，RNA-特异的白介素13受体，α1SAR1a基因同系物1(S.cerevisiae)溶剂运载体有机阴离子转运体家族，成员3a1推定的同源结构域转录因子2膜内在蛋白质2A连环蛋白βsplit4的转运素-样增强子，Drosophila E(spl)的同系物chromobox同系物5(Drosophila HP1a)在脑室中表达的肉毒碱缺乏关联基因3线粒体核糖体蛋白L9甲硫氨酰氨肽酶1起始密码子突变抑制剂，相关序列1(S.cerevisiae)钾电压门控通道，Shal-相关家族，成员2普列克底物蛋白同系物y，Sec7和卷曲螺旋结构域1β-葡糖醛酸糖苷酶G蛋白偶合的受体激酶5F-框特有蛋白25mutS同系物2(E.coli)DEAD/H(Asp-Glu-Ala-Asp/His)框多肽3，X-连接的
			70-80％	1421333_a_at1421985_a_at1456407_a_at1454843_at1454966_at1438368_a_at1426824_at1423413_at1444112_at1421880_at1426313_at1421854_at1431345_a_at1434548_at1450016_at1422795_at1456315_a_at1425929_a_at1448732_at1420542_at1431030_a_at1449024_a_at1416950_at1425140_at1427902_at1455173_at	myoneurin真核翻译起始因子4E like 3乱发样激酶(tousled-样激酶)1焦磷酸磷酸核糖基酯合成酶2整联蛋白α8基质蛋白3蛋白酶体(前体，macropain)活化子亚基4N-myc下游调节的1Mus musculus LOC381492(LOC381492)，mRNA肌管素(myotubularin)相关蛋白1脑和生殖器官表达的蛋白质血纤原蛋白样蛋白质2TATA box结合蛋白(Tbp)-关联因子，RNA聚合酶I，B肿瘤差异表达的1细胞周期蛋白G1滞蛋白3蛋白质酪氨酸磷酸酶样(脯氨酸代替催化的精氨酸)，成员a环指蛋白14组织蛋白酶B开放读码框28环指蛋白14氨基己糖酶A肿瘤坏死因子，α-诱导的蛋白质8内酰胺酶，β2丝氨酸/精氨酸重复基质2G1到相变1

 

	1453307_a_at1450396_at1453604_a_at1451072_a_at1425631_at1416084_at1431592_a_at1434935_at1420806_at1419288_at1446812_at1435129_at1450462_at1460367_at1420533_at1439811_at1423734_at1439214_a_at1424648_at1421832_at1422690_at1453960_a_at	分裂后期促进复合物亚基5间质抗原2Hbs1-样(S.cerevisiae)环指蛋白4[BLAST]蛋白质磷酸酶1，调节的(抑制子)亚基3C锌指蛋白216SH3-结构域激酶结合蛋白1表达序列C79663成纤维细胞生长因子16接合粘附分子2Musmusculus转录的序列，其具有与以下的弱相似性：蛋白质pir：S12207(M.musculus)S12207假定的蛋白质(B2元件)-小鼠蛋白质酪氨酸磷酸酶4a2促肾上腺皮质激素受体2高迁移率组框转录因子(high mobility group box transcription factor)1尿苷酸环化酶1，可溶的，α35-甲基四氢叶酸-高半胱氨酸甲基转移酶RAS-相关的C3肉毒杆菌底物1细胞凋亡抑制剂5RAB，RAS癌基因家族成员-样4扭曲的原肠胚形成同系物1(Drosophila)丝氨酸棕榈酰转移酶，长链碱亚基1成帽蛋白(肌动蛋白丝)肌肉Z-线，β
			60-70％	1423652_at1434278_at1427548_a_at1434105_at1429859_a_at1423114_at1417374_at1416408_at1449137_at1416499_a_at1416368_at1452545_a_at1420629_a_at1432211_a_at1424671_at1425158_at1428021_at1419257_at1434580_at1450351_a_at1423089_at1456981_at1417736_at1452207_at	含HESB样结构域2未找到描述氯化物通道，核苷酸敏感的，1AEPM2A(癫痫蛋白)相互作用蛋白质1ADP-核糖基化因子-样2结合蛋白质泛素缀合酶E2D3(UBC4/5同系物，酵母)微管蛋白，α4乙酰-辅酶A氧化酶1，棕榈酰丙酮酸脱氢酶E1α1动力蛋白激活蛋白6谷胱甘肽S-转移酶，α4整联蛋白β1(f纤维连接因子受体β)DnaJ(Hsp40)同系物，亚家族A，成员3f-框特有蛋白9含普列克底物蛋白同系物y结构域，家族F(带有FYVE结构域)成员1T-框20甲基丁烯基-辅酶A羧化酶2(β)转录延伸因子A(SII)1外核苷酸焦磷酸酶/磷酸二酯酶4网状内皮系统刺激素(restin)(Reed-Steinberg细胞表达的中间体丝体关联蛋白质)原肌球调节蛋白3跨膜通道样基因家族7染色体6的SMC6结构维持-样1(酵母)Cbp/p300-相互作用反式作用因子，具有富含Glu/Asp-羧基-端结构域，2

 

	1424126_at1437901_a_at1452011_a_at1450017_at1417350_at1426382_at1448525_a_at1454774_at1417497_at1436098_at1436590_at1418435_at1418592_at1433576_at1422470_at	氨基乙酰丙酸合酶1囊泡蛋白质分选41(酵母)UDP-葡萄糖醛酸脱羧酶1细胞周期蛋白G1梅毒螺旋体素(pallidin)蛋白质磷酸酶1B，镁依赖性的，β同种型BCL2/腺病毒E1B 19kDa-相互作用蛋白质3-样表达序列AW610627血浆铜蓝蛋白丁酰胆碱酯酶蛋白质磷酸酶1，调节的(抑制子)亚基3Bmakorin，环指蛋白，1DnaJ(Hsp40)同系物，亚家族A，成员4甲硫氨酸腺苷基转移酶II，αBCL2/腺病毒E1B 19kDa-相互作用蛋白质1，NIP3
			<60％	1432488_a_at1422090_a_at1432344_a_at1420858_at1434008_at1453137_at1450006_at1420871_at1419088_at1459238_at1421828_at1415801_at1450385_at1419678_at1422772_at1448364_at1430519_a_at1431645_a_at1452661_at1451871_a_at1429533_at1451109_a_at1421895_at1425097_a_at1443755_at1425533_a_at1421239_at1456620_at1451345_at1453818_a_at1415748_a_at1456398_at1448183_a_at1452433_at	剪接因子3a，亚基3，60kDa6-果糖磷酸-2-激酶/果糖-2，6-二磷酸酶2淀粉状蛋白β(A4)前体-样蛋白质2蛋白激酶抑制剂，αMus musculus，克隆IMAGE：1282676，mRNAF-框蛋白质30核内受体共活化物(nuclear receptor coactivator)4尿苷酸环化酶1，可溶的，β3金属蛋白酶组织抑制剂3Mus musculus转录的序列核周蛋白(输入蛋白)α3间隙连接膜通道蛋白质α1核周蛋白(输入蛋白)α3大肿瘤抑制基因2核心1UDP-半乳糖：N-乙酰半乳糖胺-α-Rβ1，3-半乳糖基转移酶细胞周期蛋白G2CCR4-NOT转录络合物，亚基7二磷酸鸟核苷(GDP)解离抑制子3转铁蛋白受体生长激素受体内膜蛋白质，线粒体的神经前体细胞表达的、发育下调的基因4真核翻译起始因子2，亚基3，结构基因X-连接的锌指蛋白106未找到描述staufen(RNA binding protein)同系物2(Drosophila)白介素6信号转导蛋白v-maf肌腱膜纤维肉瘤癌基因家族，蛋白质B(禽类的)甲基硫代腺苷磷酸化酶(methylthioadenosine phosphorylase)由AK078282；AK078855；BC052508支持的假定的基因动力蛋白激活蛋白5表达序列AI316828低氧诱导因子1，α亚基未找到描述

 

1417729_at1419098_at1448541_at1426519_at1427610_at1437863_at1426066_a_a_at1416601_a_at1448348_at1449341_a_at

肌球蛋白，重多肽6，心肌，α红细胞蛋白质条带(erythrocyte protein band)7.2驱动蛋白2前胶原-脯氨酸，2-酮戊二酸4-双加氧酶(脯氨酸4-羟化酶)，α1多肽桥粒斑蛋白丁酰胆碱酯酶小肌营养蛋白αDown综合征临界区域同系物1(人)GPI-锚定的膜蛋白质1红细胞蛋白质条带7.2

Claims (16)

1.白藜芦醇、其衍生物、代谢产物或类似物用于制造营养药物组合物的用途，所述营养药物组合物用于改善哺乳动物的健壮状态。

2.白藜芦醇、其衍生物、代谢产物或类似物用于改善哺乳动物健壮状态的用途，这通过由营养药物组合物对哺乳动物提供有效量的这类化合物来实现。

3.根据权利要求1或权利要求2的白藜芦醇、其衍生物、代谢产物或类似物的用途，其中通过改变更年老的成年哺乳动物中的基因表达模式使其趋向于和更年轻的成年哺乳动物中的表达模式一致来达到所述健壮状态的改善。

4.权利要求1-3中任一项的用途，其中所述基因是在更年轻的健壮哺乳动物和更年老的健壮哺乳动物中差异表达的基因。

5.权利要求1-4中任一项的用途，其中所述基因是表II.1中所列基因，优选其表达被改变了至少60％、70％、80％、90％、100％或多于100％的基因，最优选其表达被改变了多于100％。

6.权利要求1-5中任一项的用途，其中所述白藜芦醇、其衍生物、代谢产物或类似物是合成来源的。

7.权利要求1-5中任一项的用途，其中所述白藜芦醇、其衍生物、代谢产物或类似物是来自天然白藜芦醇来源的含白藜芦醇的提取物。

8.权利要求1-5中任一项的用途，其中所述白藜芦醇已从天然的白藜芦醇来源中被分离出来。

9.权利要求1-8中任一项的用途，其中所述营养药物组合物是食物添加剂、食物或饮料。

10.权利要求9的用途，其中所述食物或饮料含有下述用量的白藜芦醇、其衍生物、代谢产物或类似物，所述用量足够提供不少于每份0.2mg。

11.权利要求9的用途，其中所述食物或饮料含有下述用量的白藜芦醇、其衍生物、代谢产物或类似物，所述用量足够提供不少于每份2mg。

12.权利要求1-8中任一项的用途，其中所述营养药物组合物是剂量单位组合物。

13.权利要求12的用途，其中所述剂量单位含有不少于0.5mg的白藜芦醇、其衍生物、代谢产物或类似物。

14.权利要求12的用途，其中所述剂量单位含有不少于5mg的白藜芦醇、其衍生物、代谢产物或类似物。

15.权利要求1-14中任一项的用途，其包括营养药物组合物中常用的一种或多种其它活性成分的使用。

16.改善哺乳动物健壮状态的方法，所述方法包括通过营养药物组合物对所述哺乳动物提供有效量的白藜芦醇、其衍生物、代谢产物或类似物。