CN101386606B - 3-氨基-7-二烷基胺基取代吩噻嗪类化合物及其制法和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一类3-氨基-7-二烷基胺基取代吩噻嗪类化合物及其制法和用途。该类化合物与已知吩噻嗪化合物比较，其结构特征在于两个环上胺基取代中，一个是二烷基取代胺基，一个是无取代氨基，同时环上还有烷基或烷氧基取代。该类新的吩噻嗪类化合物有强的病毒灭活活性并且一些化合物对血液红细胞损伤很小，可用于血液制品的病毒灭活。
Description
技术领域
本发明涉及一类新结构的3，7-二氨基取代的吩噻嗪类化合物，这类化合物的制备方法，含有这类化合物的药物组合物，以及该类化合物在血液制品病毒灭活中的应用，属于医药技术领域。
背景技术
3，7-二氨基吩噻嗪类化合物的合成、性质和用途研究已有一百多年历史，在早期主要用做染料，其最早的代表是亚甲蓝(3，7-双甲胺基吩噻嗪盐酸盐)。
亚甲蓝本身还用于人的解毒治疗亚甲蓝作为解毒药已在临床应用多年，并被全球各重要药典收载(中国药典：P189，2005；美国药典：USP28-1264；欧洲药典：EP5-3977)。近年来亚甲蓝还尝试用于血液制品病毒灭活[文献：Photochem.Photobiol.1997，65(3)，441-445；Photochem.Photobiol.1997，65(3)，465-470；Photochem.Photobiol.1997，65(5)，506-514]。虽然病毒灭活效果肯定，但由于发现亚甲蓝有潜在的致突变作用而不能被批准正式使用。
有关3，7-二氨基吩噻嗪类衍生物的文献报告涉及一些个别的化合物，远未涉及结构多样性的不同类型衍生物。近些年来，陆续有数种相关专利提出申请和被授权，如：CN 1436180A(2001年)，USP 4622395(1986年)，JP 52 10593(1977年)，JP 63 18715(1988年)，WO 99 25314(1999年)等。可以看出，上述各项专利提出几乎完全相同的化合物通式和取代基变化范围，其权利要求相互交盖和重叠。但各专利所具体涉及的衍生物和实施例的化合物结构非常有限。许多衍生物包括本发明涉及的衍生物均未见提及。
发明内容
本发明的目的在于提供一种新结构的3，7-二氨基取代的吩噻嗪类化合物，使 之保持或增强抗病毒活性，同时没有致突变作用和尽量降低其它副作用，能够安全的用于血液制品病毒灭活。
本发明的另一目的在于提供一种制备这类化合物的方法。
本发明的再一目的在于提供一种含有一个或多个这类化合物的药物组合物。
本发明的又一目的在于提供一种该类化合物在液制品病毒灭活中的应用。
为了完成本发明之目的，可采用如下技术方案：
本发明的化合物是通式(I)所示的3-氨基-7-二烷基胺基取代吩噻嗪类化合物包括其盐
如
其中，R1、R2相同或不同，独立的选自：C1-4的烷基；优选的是甲基、乙基。
R3、R4相同或不同，独立的选自：氢原子、C1-3的烷基、C1-3的烷氧基并且R3、R4至少一个不是氢原子；优选的是甲基和甲氧基
X-是无机或有机酸阴离子，优选的是Cl-。
化合物中不包括天青A(Azure A)和甲苯胺蓝(Toluidine blue)。
天青A(Azure A) 甲苯胺蓝(Toluidine blue)
本发明的化合物与已知的3，7-二氨基取代的吩噻嗪类化合物不同。其分子结构的特征是：3位是无取代氨基，7位是二烷基取代胺基，同时环上其它位置有一 个或一个以上烷基、烷氧基取代。
本发明还提供了的3-氨基-7-二烷基胺基取代吩噻嗪类化合物的化学合成方法。该方法参照了已经广泛使用的，亚甲蓝的化学合成方法(文献：《制药化学》，於达望，P836；《实用有机制药化学》，王殿翔，P323；《现代化学试剂手册-第四分册》，曾云鄂，P421；US 4212971/1980)。但所用原料不同，所得产物不同，同时对部分反应条件进行了优化改进。合成路线1表示本发明所涉及的3-氨基-7-二烷基胺基取代吩噻嗪盐酸盐的合成方法。
合成路线13-氨基-7-二烷基胺基取代吩噻嗪类化合物的合成路线
胺基上R1、R2取代的苯胺和浓盐酸溶于水中，冰溶冷却，缓慢滴加亚硝酸钠溶液，优选冰溶冷却到0℃。胺基上R1、R2取代的苯胺∶亚硝酸钠的比例优选是1∶1。加毕，继续反应；优选的反应时间是1小时，反应温度优选是0-15℃。
然后徐徐加入锌粉，胺基上R1、R2取代的苯胺∶锌粉的比例优选是1∶1，搅拌反应至反应液pH≈5；
滤除未反应的锌粉后，加水并冷却，优选冷至0℃，再加入硫代硫酸钠溶液，搅拌反应15分钟；
再加入苯基上R3、R4取代的苯胺酸溶液和重铬酸溶液，继续搅拌反应4小时，室温放置过夜。将反应混合物加热煮沸1小时，再加入稀硫酸，煮沸1小时，加氯化钠盐析，滤集析出的固体。
反应产物用氯化钠盐析，滤集析出的固体；再溶于5％盐酸中煮沸，再加氯化钠盐析，滤集固体；乙醇重结晶纯化。
本发明还提供一种药物组合物，含有一个或多个本发明的化合物的药效学上常用的载体。
本发明的优点：
本发明的化合物有灭活病毒活性，尤其是化合物YWW0012，4-二甲基-3-氨基-7-二乙胺基吩噻嗪盐酸盐的病毒灭活活性高，超过亚甲蓝；没有致突变作用；而且对红细胞的生物学功能没有明显影响，副作用明显小于亚甲蓝，可以安全的用于血液制品的病毒灭活剂。
具体实施方式
下面给出具体实施例，说明本发明涉及的3-氨基-7-二烷基胺基取代吩噻嗪类化合物的分子结构、制备方法及物理化学常数和光谱数据，该类化合物的结构如上面通式I所示。
实施例1
2，4-二甲基-3-氨基-7-二乙胺基吩噻嗪盐酸盐(YWW001)
N，N-二乙基苯胺1.5g(0.01mol)和浓盐酸6.5ml溶于8ml水中，冰溶冷却到0℃，缓慢滴加亚硝酸钠0.71g(0.01mol)溶于水5ml中的溶液。加毕，保持内 温0-15℃继续搅拌反应1小时。然后徐徐加入锌粉2g(0.03mol)，搅拌反应至反应液pH≈5。滤除未反应之锌粉，滤液加水30ml，冷至0℃，加入硫代硫酸钠2g(0.008mol)溶于水6ml中的溶液，搅拌反应15分钟，再加入2，6-二甲基苯胺0.7g(0.006mol)溶于浓盐酸0.5ml中的溶液和重铬酸钠4g(0.013mol)溶于水15ml中的溶液，继续搅拌反应4小时，室温放置过夜。将反应混合物加热煮沸1小时，再加入稀硫酸(浓硫酸/水＝2ml/10ml)，煮沸1小时，加氯化钠盐析，滤集析出的固体，溶于5％盐酸中煮沸，再加氯化钠盐析，滤集固体，乙醇重结晶，得铜红色的YWW001。
1HNMR(CD3OD，300M)δ(ppm)：1.12(6H，t，J＝7.2Hz，-NCH2CH3-*2)，2.35(3H，S，-CH3)，3.71(4H，q，J＝7.2Hz，-NCH2-*2)，7.38(1H，d，J＝2.4Hz，Ar-H6)，7.43(1H，q，J1＝9.3Hz，J2＝2.4Hz，Ar-H8)，7.79(1H，s，Ar-H1)，7.94(1H，d，J＝9.3Hz，Ar-H9).
MS(FAB)，m/z(％)：313(M+1，62)，312(M+，100)，282(8)，268(11).
实施例2
2，4-二甲基-3-氨基-7-二甲胺基吩噻嗪盐酸盐(YWW002)
合成方法与实施例1相同，仅以N，N-二甲基苯胺代替N，N-二乙基苯胺作为起始原料，产物2，4-二甲基-3-氨基-7-二甲胺基吩噻嗪盐酸盐(YWW002)为暗绿色晶体。
1HNMR(D2O，300M)δ(ppm)：1.64(3H，s，-CH3)，1.85(3H，S，-CH3)，3.04(6H，s，-N(CH3)2-)，6.57(1H，s，Ar-H6)，6.82(1H，s，Ar-H1)，6.87(1H，d，Ar-H8)，7.02(1H，d，Ar-H9).
MS(FAB)，m/z(％)：285(M+1，59)，284(M+，100)，270(19).
实施例3
4-甲氧基-3-氨基-7-二甲胺基吩噻嗪盐酸盐(YWW003)
合成方法与实施例1相同，以N，N-二甲基苯胺代替N，N-二乙基苯胺，以2-甲氧基苯胺代替2，6-二甲基苯胺。所得产物4-甲氧基-3-氨基-7-二甲胺基吩噻嗪盐酸盐(YWW003)为铜红色结晶。
1HNMR(CD3OD，300M)δ(ppm)：3.29(6H，s，-N(CH3)2-)，4.03(3H，s，-OCH3-)，7.16-7.53(4H，m，Ar-H)，7.91(1H，m，Ar-H).
MS(FAB)，m/z(％)：287(M+1，41)，286(M+，100)，272(26).
药效试验
实验例1
表I中列出几个化合物的病毒灭活实验及对红细胞中钾泄露影响实验的结果。
表I 受试样品的灭活病毒活性和对红细胞的影响实验数据
实验用亚甲蓝做对照，在同样条件下测定受试样品对血细胞制品中加入的模型病毒Φ6噬菌体的杀灭作用，算出被灭活病毒的1g数，1g数值越大，表示受试样品对Φ6噬菌体的灭活能力越强，试验结果列出在表I第三栏。试验中，同时进行红细胞的生物学功能检测，包括形态、钾泄露、溶血、渗透脆性、ATP和2，3-DPG水平、IgG结合和红细胞抗原完整性等项指标。测定受试红细胞上清液中K+浓度， 作为红细胞中钾泄露指标，用mmol浓度表示，结果列在表I第四栏。上清液中K+浓度越小，表明红细胞钾泄露越少，红细胞生物学功能受影响越小。表I数据说明全部受试样品，包括对照品亚甲蓝中受试样品YWW001病毒灭活能力最强，而对红细胞的影响最小。其病毒灭活活性及使用安全性全面超过对照品亚甲蓝。
Claims (5)
1.如通式(I)所示的3-氨基-7-二烷基胺基取代吩噻嗪类化合物及其盐
其中，
R1、R2独立的选自乙基；
R3、R4独立的选自甲基；
X-是无机或有机酸阴离子。
2.根据权利要求1的化合物，其特征在于，X-是Cl-。
3.权利要求1-2中任一项的化合物在制备病毒灭活产品中的应用。
4.根据权利要求3的应用，所述的病毒灭活是血液制品的病毒灭活。
5.一种药物组合物，包括权利要求1-2中任一项的化合物和药效学上可接受的载体。
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| Harald Mohr et al..Virus Inactivation of Blood Products by Phenothiazine Dyes and Light.《Photochemistry Photobiology》.1997,第65卷(第3期),441－445. * |
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