CN101370533A - 释放药物组合物以防止和治疗再狭窄的冠状动脉支架和制造方法 - Google Patents

释放药物组合物以防止和治疗再狭窄的冠状动脉支架和制造方法 Download PDF

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Abstract

本发明描述了释放药物组合物以防止和治疗再狭窄的支架和制造方法，包括，10.0到500.0Ug/cm2的支架表面涂敷有纳巴霉素(西罗莫司)或类似物，和0.01 to 20.0Ug/mm2的支架表面涂敷有紫杉醇或类似物。

Description

释放药物组合物以防止和治疗再狭窄的冠状动脉支架和制造方法
发明领域
本发明涉及释放药物组合物以防止和治疗再狭窄的支架和制造方法。具体而言，包括含有治疗组合物的支架，所述组合物含有两种作用于细胞周期的不同期的细胞抗增殖药物。
现有技术
根据健康机构，世界上半数记载的死亡因冠心病而发生。由于该问题的重要性，世界范围的科学家投入相当多时间致力于他们的工作，配制更有效的药物和研究战胜这些病症的方法。
由于引入用球囊的成形术，因此引入冠状动脉支架植入物是阻塞性经皮冠状动脉路径的治疗中第二个最大进步。支架植入物几乎完全防止了血管突然阻塞，并通过消除血管急性弹性收缩而明显降低了后来的再狭窄，特别是由于血管慢性负面改变引起的再狭窄。
最初的支架是不成熟的，在正确植入和亚急性血栓的高压力方面产生问题。从那时起，采用支架的支架技术得到重大改进，导致更柔软的支架，非常低的侧面，因此易于放置。现在，支架植入是安全且可预测的技术。明显减少了对抢救性紧急手术的需要，从而能够经皮治疗很多种阻塞性冠状动脉损伤。
虽然如此，在支架内部可能出现新生内膜增生，或者是病灶的，或者是弥散的，在15％到20％情况下发生临床上明显的阻塞。植入后由于通过支架的结构产生很大疤痕而出现阻塞。该金属框架引起冠状动脉组织中严重损伤以及一些患者机体中强烈的免疫反应。结果是血管变窄。
处理支架中出现的血栓和支架中后来出现的再狭窄的方式可以归因于，由于支架的涂层而增加支架的血液和组织相容性，所述涂层可以是钝性的或活性的。钝性涂层，例如聚合物或无机涂层，在支架表面、血管壁和循环血液之间提供惰性的生物屏障，力求减少抗炎性反应并防止支架中的血栓和新生内膜增生。活性涂层是生物活性的，因为它们承载以一定剂量释放的药物(肝素、紫杉醇或纳巴霉素(rapamycin)，从而防止出现血栓或再狭窄。
纳巴霉素或西罗莫司(sirolimus)是作用于细胞周期的G1-S期的强效抗增殖试剂。其还具有抗菌、抗真菌和免疫抑制的活性。作为细胞抗增殖试剂，已将其用于冠状动脉支架中，使得支架内新生内膜过多增生(即，在支架植入后，由于支架内部的内皮细胞和肌扁平细胞异常和过度增生而出现的冠状动脉再阻塞)的负担明显降低。
紫杉醇是在细胞周期结束时在G2-M期起作用的抗增殖细胞剂。作为抗肿瘤药物被研发出来后，目前也将紫杉醇用于冠状动脉支架中，因为其有减少支架内再狭窄数量的功效。
专利WO03037397描述了一种包埋在支架中的组合物，至少包括诸如聚酯的生物可吸收的聚合物和诸如西罗莫司的治疗物质、放线菌素-d和紫杉醇。
专利US2004432226描述了包埋有具有抗再狭窄特征的药物的支架，所述药物选自苯丙氨酸氮芥(alkeran)，环磷氮芥(cytoxan)，苯丁酸氮芥(leukeran)，顺铂，卡莫司汀(bicnu)，阿霉素，多柔比 星(doxorubicin)，柔红霉素，盐酸伊达比星(idamycin)，光辉霉素，丝裂霉素(mutamycin)，氟尿嘧啶，甲氨嘌呤，thoguanine，多烯紫衫醇，鬼臼亚乙苷(etoposide)，长春新碱(vincristine)，依立替 康(irinotecan)，hycampatin，盐酸甲苄肼，替尼泊苷(vumon)，环己醇，羟基脲，吉西他滨(gemzar)，长春新碱(oncovin)，依托泊甙(etophophos)，大环哌喃(tacrolimus)(fk506)和纳巴霉素的以下类似物sdz-rad，cci-7790，7-epi.纳巴霉素，7-表-硫甲基-纳巴霉素，7-表-三甲氧基苯基-纳巴霉素，7-表-硫甲基-纳巴霉素，7-脱甲氧-纳巴霉素，32-脱甲氧(32-demethoxy)，2-去甲基(2-desmethyl)和脯氨酸。
专利WO2004110302描述了一种通过应用具有连续给药一定剂量的抗再狭窄剂例如紫杉醇的支架而降低再狭窄水平的方法。
专利CA2269310描述了一种局部递送纳巴霉素的方法，纳巴霉素在支架体中或者混合或者限定到涂布在支架中的聚合物涂层上，从而防止再狭窄。
专利US200376915描述了保持有纳巴霉素的支架，纳巴霉素混合或限定到聚合物涂层上，从而防止再狭窄。
专利US20055085902描述了一种通过安设能释放纳巴霉素的支架而治疗心血管疾病的方法。
因此，使用包埋在药物中的支架构成了介入型心脏病学领域最重大的进步。技术文献介绍了包埋有纳巴霉素和类似物或紫杉醇和类似物的支架，这些支架致使再狭窄数量从非药理学支架的25-30％减少到药理学支架的7-8％。
不过，纳巴霉素和类似物和紫杉醇和类似物的细胞抗增殖效果通过在细胞周期不同期的行为表示出两者的协同效果。因此，所述药物之一没有成功阻断细胞增殖的一条或多条新陈代谢路径通过另一种药物成功阻断该路径或更多路径而得到平衡。
因此，技术文献表明冠状动脉支架释放药物，虽然部分解决了支架内新生内膜过多增生的问题，但仍需要改善结合有两种协同作用的抗增殖细胞药物(意思是作用在细胞周期的不同期)的药物组合物，。
因此，所述公开文献没有描述也没有建议释放药物组合物以防止和治疗再狭窄的支架，所述药物组合物具有两种协同作用的细胞抗增殖药物，这种支架在本申请中被描述并被要求保护。
发明概述
总体而言，本发明关于释放药物组合物以防止和治疗再狭窄的支架，包括10.0到500.0Ug/cm2的支架表面涂敷有纳巴霉素(西罗莫司)或类似物和0.01到20.0Ug/mm2的支架表面涂敷有紫杉醇或类似物。
本发明还涉及释放药物组合物的支架的制造方法。
本发明的一种具体方式包括，包埋有两种作用在细胞周期不同期的细胞抗增殖药物的支架。
发明详述
本发明的主题，即释放药物组合物以防止和治疗再狭窄的冠状动脉支架，包括10.0到500.0Ug/cm2的支架表面涂敷有纳巴霉素(西罗莫司)或类似物和0.01到20.0Ug/mm2的支架表面涂敷有紫杉醇或类似物。
优选，所述支架以区间80.0到240.0Ug/cm2的表面涂敷纳巴霉素或类似物和以区间0.1到10.0Ug/mm2的表面涂敷紫杉醇。
本发明所提出的所有组合物都含有纳巴霉素或类似物以及紫杉醇和类似物，所述纳巴霉素或类似物包括比奥莫司(biolimus)、爱罗莫司(everolimus)或早罗莫司(zotarolimus)，所述紫杉醇和类似物包括多西紫杉醇(docetaxel)。
注入药物纳巴霉素和类似物和紫杉醇和类似物的方法以四种形式进行。
形式1：
通过溶解在足够的有机溶剂中，将纳巴霉素或类似物与紫杉醇或类似物混合，并以从20到80％的比率与一种或多种聚合物混合；再将在纳巴霉素活性成分或类似物和紫杉醇或类似物中包埋的聚合物的混合物涂布在支架表面上。
形式2：
一种或多种聚合物包埋有纳巴霉素或类似物以及紫杉醇或类似物。将以从20到80％的比例包埋有所述活性成分的聚合物进行混合。将包埋在活性成分中的聚合物的混合物涂布到支架表面上。
形式3：
以从20到80％的比例混合纳巴霉素或类似物与紫杉醇或类似物。将一种或多种聚合物包埋在所述活性成分的混合物中，并将包埋在活性成分中的聚合物混合物涂布在支架表面上。
形式4：
一种或多种聚合物包埋有纳巴霉素或类似物，和一种或多种聚合物包埋有紫杉醇或类似物。将包埋有纳巴霉素或类似物的聚合物和包埋有紫杉醇或类似物的聚合物以交替的层涂布到支架表面上。
对猪进行的测试证明在支架涂层中的纳巴霉素和紫杉醇的组合有防止再狭窄的功效。
在该研究中使用十二个商用的并且尺寸为3.0×18mm的冠状动脉支架：(a)三个涂敷有生物可吸收的聚合物和纳巴霉素，(b)三个涂敷有生物可吸收的聚合物和紫杉醇，(c)三个涂敷有生物可吸收的聚合物，纳巴霉素和紫杉醇和(d)三个没有被涂敷。
通过荧光透视，对六只具有大约2.75mm直径的左前降支(LAD)动脉的猪植入以上提到的支架。这些猪中的三只被植入三个没有涂敷的支架，植入在左前降支(LAD)动脉的最靠近的三分之一部分到中部三分之一部分的过渡部分处，并且将三个涂敷有生物可吸收的聚合物、纳巴霉素和紫杉醇的支架植入在相同冠状动脉的中部三分之一处。其它三只猪被植入三个涂敷有生物可吸收的聚合物和紫杉醇的支架，植入在左前降支(LAD)动脉的最接近三分之一部分到中部三分之一部分的过渡部分处，并且将三个涂敷有生物可吸收的聚合物和纳巴霉素的支架植入在相同冠状动脉的中部三分之一部分处。在该过程结束时，进行对照血管造影和血管内超声，来分析支架的扩张和对合，又评价最小的腔直径和最小的腔面积。
90天后，通过冠状动脉的血管造影和血管内超声对猪再研究，以评价支架内再狭窄和新生内膜增生。计算每个支架最后损失(LL)和狭窄直径(SD)的结果，然后计算每组支架的这些结果的平均值，参照表1。
表1-冠状动脉支架中最后损失和狭窄直径的结果
 
冠状动脉支架 最后损失(LL) 狭窄直径(SD)
(a)涂敷有生物可吸收的聚合物和纳巴霉素 0.23mm 19.5％
(b)涂敷有生物可吸收的聚合物和紫杉醇 0.42mm 30.5％
(c)涂敷有生物可吸收的聚合物，纳巴霉素和紫杉醇                                  0.12mm 10.3％
(d)没有被涂敷 1.48mm 58％
所获得的结果清楚表明，涂敷有聚合物和药物的冠状动脉支架优于已知的没有涂敷的支架。不过也清楚表明，涂敷支架的药物组合-纳巴霉素和紫杉醇的结果更好于单独使用涂敷支架的纳巴霉素或紫杉醇的结果，构成了支架在防止再狭窄以及从而在治疗冠状动脉疾病中非常有潜力的进步。

Claims (8)

1.释放药物组合物以防止和治疗再狭窄的冠状动脉支架和制造方法，其特征在于，包括10.0到500.0Ug/cm2的所述支架表面涂敷有纳巴霉素(西罗莫司)或类似物和0.01到20.0Ug/mm2的所述冠状动脉支架表面涂敷有紫杉醇或类似物。
2.根据权利要求1的释放药物组合物以防止和治疗再狭窄的冠状动脉支架和制造方法，其特征在于，包括80.0到240.0Ug/cm2的所述支架表面涂敷有纳巴霉素或类似物和0.1到10.0Ug/mm2的所述表面涂敷有紫杉醇或类似物。
3.根据权利要求1的释放药物组合物以防止和治疗再狭窄的冠状动脉支架和制造方法，其特征在于，含有比奥莫司、爱罗莫司或早罗莫司
4.根据权利要求1的释放药物组合物以防止和治疗再狭窄的冠状动脉支架和制造方法，其特征在于，含有多西紫杉醇。
5.释放药物组合物以防止和治疗再狭窄的冠状动脉支架和制造方法，其特征在于，包括以下步骤：
a.依照溶解在足够的有机溶剂中，将纳巴霉素或类似物与紫杉醇或类似物混合，并以从20到80％的比例与一种或多种聚合物混合；
b.将在活性成分纳巴霉素或类似物和紫杉醇或类似物中包埋的聚合物的混合物涂布在支架表面上。
6.释放药物组合物以防止和治疗再狭窄的冠状动脉支架和制造方法，其特征在于，包括以下步骤：
a.用纳巴霉素或类似物以及紫杉醇或类似物包埋一种或多种聚合物；
b.将以从20到80％的比例包埋有所述活性成分的聚合物进行混合；
c.将包埋的活性成分的混合物涂布到支架表面上。
7.释放药物组合物以防止和治疗再狭窄的冠状动脉支架和制造方法，其特征在于，包括以下步骤：
a.以从20到80％的比例混合纳巴霉素或类似物与紫杉醇或类似物
b.将一种或多种聚合物包埋在活性成分的混合物中，并将包埋在活性成分中的聚合物混合物涂布在支架表面上。
8.释放药物组合物以防止和治疗再狭窄的冠状动脉支架和制造方法，其特征在于，包括以下步骤：
a.将一种或多种聚合物用纳巴霉素或类似物包埋，和将一种或多种聚合物用紫杉醇或类似物包埋；
b.将包埋有纳巴霉素或类似物的聚合物和包埋有紫杉醇或类似物的聚合物以交替的层涂布到支架表面上。
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