CN101365435A

CN101365435A - 有机化合物的组合产品

Info

Publication number: CN101365435A
Application number: CNA2007800021415A
Authority: CN
Inventors: R·L·韦布
Original assignee: Novartis AG
Current assignee: Novartis AG
Priority date: 2006-02-06
Filing date: 2007-02-05
Publication date: 2009-02-11
Also published as: US20090005361A1; AU2007213069B2; JP2009525977A; EP1988885A2; US20120142638A1; KR20080091473A; CA2637792A1; RU2008135692A; BRPI0707518A2; WO2007092469A3; AU2007213069A1; WO2007092469A2

Abstract

本发明涉及组合产品，分别为例如组合的制剂或药用组合物，该组合产品包括作用于肾素－血管紧张素系统(RAS)的治疗成分或其药学上可接受的盐和至少一种CB1拮抗剂或其药学上可接受的盐。本发明还涉及此类组合产品的用途，用于预防、治疗可以通过对肾素－血管紧张素系统(RAS)的作用而调节的疾病和病症、欲望性疾病或物质滥用疾病或延缓其进程。

Description

有机化合物的组合产品

本发明涉及药物的组合产品，包括大麻素受体-1(CB1)拮抗剂和作用于肾素-血管紧张素系统(RAS)的治疗成分，特别是用于通过对肾素-血管紧张素系统(RAS)的作用而能够调节的疾病和病症、肥胖、欲望性疾病(appetency disorders)或物质滥用疾病的预防、治疗或延缓其进程。

肥胖和超重极大地增加了患多种疾病的风险，例如高血压、II型糖尿病、血脂异常、冠心病、中风、胆囊疾病、骨关节炎、睡眠呼吸暂停和其它呼吸问题。

对于糖尿病、肥胖和超重患者而言，都希望减轻体重。减轻体重可能有助于预防多种有害的并发症，特别是与糖尿病和心血管疾病(CVD)有关的并发症。减轻体重也能够降低超重高血压和非高血压患者的血压，也能够降低血清甘油三酯的水平并能够增加有益的高密度脂蛋白(HDL)形式的胆固醇。减轻体重通常也可以降低总血清胆固醇和低密度脂蛋白(LDL)形式的胆固醇水平。减轻体重也可以降低超重和肥胖人群的血葡萄糖水平。

尽管减轻体重和控制食欲是人们期望的，但是它很难实现。存在多种治疗方法，用于控制食欲、超重和肥胖以及持续的减轻体重。然而，总是存在严重的复发。约40％的女性和24％的男性试图积极地在任何特定的期间减轻体重。这些治疗包括但不限于低热量饮食和低脂饮食、增加体育锻炼、为减少食物摄取的行为治疗、药物治疗、手术以及上述方法的组合应用。

减轻体重的药物配方相对而言是非常少见的。减轻体重的优选的方法是降低对食物和热量饮料的食欲。当长期使用时，药物，例如西布曲明、右芬氟拉明、奥利司他、苯丙醇胺、酚特明或芬氟拉明，可以有助于肥胖成年人减轻体重。然而，总体上讲，长期给予减轻体重药物的药物治疗的安全性是未知的。例如，最近由于在患者中观察到心脏瓣膜疾病，芬氟拉明和右芬氟拉明已经撤市。面对毫无价值的药物配方(slim pharmacopeia)以及肥胖和超重的高发病率，需要新的药物治疗方法以及组合物以提高和维持减轻体重，用于治疗或预防糖尿病、肥胖、欲望性疾病或物质滥用疾病。

当患者存在其它并发疾病例如糖尿病、肥胖或代谢紊乱时，高血压变得格外难以治疗。为了在多种风险因素或疾病共存的患者中达到目标在于控制血压的目的，常常需要多种药物治疗。如果不能适当地调节血压或其它并发疾病，患者经受不良事件的风险将增加，例如心肌梗塞、中风和进行性器官损害。

而且，当肾素血管紧张素系统(RAS)被阻断时，采用血管紧张素转换酶抑制剂(ACEi)或采用血管紧张素受体阻断剂(ARBs)已经被证明是降低升高的血压的非常有效的手段，许多患者，例如肥胖或超重患者，可能需要其它治疗方法以达到特殊的目标在于血压控制目的。另外，肥胖或超重患者可能需要采用特别设计的能够阻断在该代谢表型中起作用的关键通路的药物进行治疗。

越来越多的证据显示肥胖患者患心血管和代谢疾病的风险增加(Montani JP，Antic V，Yang Z.由肥胖到高血压：恶三角透视(Pathwaysfrom obesity to hypertension：from the perspective of a vicious triangle).Internat J Obesity 26(Suppl 2)：S28-S38，2002)。同样，体重和血压之间的紧密关联已经在人类中得到证明(Jones DW，Kim JS，Andrew ME，Kim SJ，Hong YP.韩国男性和女性的体重指标和血压：韩国国家血压调查(Bodymass index and blood pressure in Korean men and women：the KoreanNational Blood Pressure Survey).J Hypertens 12：1433-1437，1994)。在短期研究中，已经证明在超重和肥胖人群中减轻体重能够降低收缩压和舒张压(Aucott L，Poobalan A，Smith WCS，Avenell A，Jung R，Broom J.减轻体重对超重/肥胖个体以及长期高血压的作用(Effects of weight loss inoverweight/obese individuals and long-term hypertension outcomes).Hypertension 45：1035-1041，2005)。这种相关性的精确机制还是未知的，然而，在体重增加和交感神经系统激活之间的明确的关联已经有报道(MasuoK，Mikami H，Ogihara T，Tuck ML.体重增加诱导的血压升高(Weightgain-induced blood pressure elevation).Hypertension 35：1135-1140，2000)。交感神经活性提高能够导致血管收缩和钠储留，这两种因素都能够直接导致系统血压升高。在食物诱导的肥胖犬动物模型中，体重增加导致血压、心率和血浆胰岛素的升高(Hall JE，Brands MW，Dixon WN，Smith MJ Jr.肥胖诱导的高血压。肾功能和系统血流动力学.Hypertension 22：292-299，1993)。这些结果显示在动物和人类中存在相似的因果关系，因此可以在适当的动物种属中进行此类疾病的研究。多种其它因素也可以对动物和人类中体重增加和血压之间的关联起作用，包括瘦素、游离脂肪酸和胰岛素。瘦素和游离脂肪酸随着肥胖的增加而逐渐增加并被内脏脂肪细胞释放。这些调节剂可以单独作用或者协同作用以增加交感紧张和血管收缩，从而导致血压升高(Montani等，2002)。脂肪组织可以被认为是内分泌器官，其中瘦素的释放在中枢神经系统中具有重要的作用，它能够诱导饱腹感并激活交感神经系统(Pantanetti P，Garrapa GGM，Mantero F，Boscaro M，FaloiaE，Venarucci D.脂肪组织是内分泌器官？内分泌功能障碍的心血管并发症的近期资料综述(Adipose tissue as an endocrine organ？A review ofrecent data related to cardiovascular complications of endocrinedysfunctions).Clin Exper Hypertens 26(4)：387-398，2004)。在肥胖人群中，瘦素在血浆中增加，这些个体似乎对该激素不会产生正常的饱腹感反应。选择性瘦素抗性的概念已经被引入以解释这种现象，其中下丘脑对瘦素的饱腹感作用变得没有应答，但是中枢神经系统对于交感神经系统(SNS)的刺激保持完整的反应性。因此，由于瘦素无法产生饱腹感响应，肥胖或超重表型会一直持续。另外，SNS的慢性过度活性持续存在并导致系统血压升高(Mark AL，Correia MLG，Rahmouni K，Haynes WG.选择性瘦素抗性：心血管并发症中瘦素生理学新概念(Selective leptin resistance：a newconcept in leptin physiology with cardiovascular implications).J Hypertens20：1245-1250，2002)。因此，某些人认为人类肥胖是一种瘦素-抗性状态。Agouti黄色肥胖小鼠模型能够模拟该表型(Correia MLG，Haynes WG，Rahmouni K，Morgan DA，Sivitz WI，Mark AL.选择性瘦素抗性概念(Theconcept of selective leptin resistance).Diabetes 51：439-442，2002)。

最近已经证实脂肪组织含有所有的RAS成分(Goossens GH，Blaak EE，van Baak MA.脂肪组织肾素-血管紧张素系统在肥胖和肥胖相关疾病中的可能的关联(Possible involvement of the adipose tissue renin-angiotensinsystem in the pathophysiology of obesityand obesity-related disorders).Obesity Reviews 4：43-55，2003)。因此，脂肪细胞中所含有的全部RAS可以提供在主要的心血管控制系统和肥胖以及肥胖-血管疾病之间的重要关联。啮齿类动物的高脂肪饮食导致在脂肪细胞中血管紧张素原和血管紧张素II产生的增加。血管紧张素II促进了脂肪细胞的生长。血管紧张素II(由脂肪细胞产生的或者在血浆中形成的)可以直接对脂肪细胞具有显著的作用或者作用于通过循环可以接触到远端细胞。很明显，血管紧张素II可以产生有力的血管收缩作用和钠潴留从而升高动脉血压。与在脂肪细胞中的和/或由脂肪细胞释放的RAS成分有关的发现在动物模型和人类中一直是不可靠的(Engeli S，Schling P，Gorzelniak K，Boschmann M，Janke J，Ailhaud G，Teboul M，Massiera F，Sharma AM.脂肪组织肾素-血管紧张素-醛甾酮系统：在代谢综合征中的作用？(The adipose-tissuerenin-angiotensin-aldosterone system：role in the metabolic syndrome？).Internat J Biochem Cell Biol 35：807-825，2003)。

尽管体重和血压的关联是紧密的，但是证明这种相关性的特定机制是非常困难的，因为研究一直依赖于包括人类在内的多种物种并且也依赖于使用的多种动物模型、细胞系统和分析条件。

所以，本发明的目的在于提供更有效的减肥药和/或组合物以治疗心血管疾病，还提供新的无或几无副作用并且毒性较低的治疗方法用于治疗或预防心血管疾病、血脂异常或肥胖以及与之相关的疾病。

现在已经发现组合产品具有有益的效果，它包括例如下面所定义的至少一种CB1拮抗剂和例如下面所定义的作为组合成分的作用于肾素-血管紧张素系统(RAS)的治疗成分，该组合产品用于治疗肥胖、欲望性疾病、物质滥用疾病或通过对肾素-血管紧张素系统(RAS)的作用可以调节的病症/疾病。

因此，本发明涉及组合产品，分别为例如组合的制剂或药用组合物，该组合产品包括：

i)作用于肾素-血管紧张素系统(RAS)的治疗成分或其药学上可接受的盐，和

ii)至少一种CB1拮抗剂或其药学上可接受的盐。

优选本发明涉及组合产品(药物组合产品)，分别为例如组合的制剂或药用组合物，包括：

ii)至少一种CB1拮抗剂或其药学上可接受的盐。

以及至少一种另外的药学上可接受的载体。

优选所述组合产品为药用组合物或组合的药物制剂。

在该药用组合物中，组合成分(i)和(ii)可以在一个组合的单位剂型中或者在两种不同的单位剂型中同时给药、相继给药或分别给药。单位剂型也可以为固定的组合。

本发明还涉及此类组合产品在生产用于预防或治疗可以通过对肾素-血管紧张素系统(RAS)作用而调节的疾病和病症、肥胖、欲望性疾病或物质滥用疾病或延缓其进程的药物中的用途。

本发明也涉及预防、治疗可以通过对肾素-血管紧张素系统(RAS)作用而调节的疾病和病症、肥胖、欲望性疾病或物质滥用疾病或延缓其进程的方法，所述方法包括给予需要此类治疗的温血动物包括人类有效量的上述组合。

下面列出了本文中用于描述本发明某些方面的各种术语的某些定义。然而，除非在特定情况下对其加以限定，本文中所使用的定义通常为本领域中已知的并应用于本说明书中所使用的术语，例如，高血压、心衰和动脉粥样硬化症。

术语“至少一种CB1拮抗剂”是指除了作用于肾素-血管紧张素系统(RAS)的治疗成分外可以组合应用本发明指定的一或多个(例如2个，甚至3个)活性成分。优选使用1或2个CB1拮抗剂。

术语“肾素-血管紧张素系统(RAS)”是指包括下列现象：肾脏中肾素的分泌对循环容量和血压的降低有响应；底物血管紧张素原裂解形成非活性十肽血管紧张素I；通过血管紧张素转换酶(ACE)将血管紧张素I转换为活性八肽血管紧张素II；血管紧张素II与细胞受体(例如AT1受体)相互作用，诱导血管收缩，自肾上腺髓质和接头前神经末梢释放儿茶酚胺，促进醛甾酮的释放和钠再吸收并且抑制肾素的释放。

术语“作用于RAS的治疗成分”是指包括在任何特定阶段阻断肾素-血管紧张素系统的任何药物。因此，可以调节血压和血容量的体内平衡。血管紧张素II受体阻断剂或血管紧张素II拮抗剂通过抑制血管紧张素II和AT1受体的相互作用而作用于RAS。它们可以理解为是那些能够与AT₁-受体亚型结合但不会激活该受体的活性成分。ACE抑制剂能够阻断血管紧张素I向血管紧张素II的转换并增强缓激肽的效力。肾素抑制剂通过阻断肾素而作用于RAS的初期阶段，所以可以防止血管紧张素I的形成。因此，产生较少量的血管紧张素II。

术语“CB1拮抗剂”是指CB1大麻素受体的拮抗剂。它是能够与该受体结合但缺乏激活受体本身的实质能力的化合物。因此，当激动剂存在时，拮抗剂可以防止或降低激动剂(例如花生四烯酸乙醇胺(anandamide))对该受体的功能性激活或占据。在某些实施方案中，拮抗剂的IC₅₀自约1μM至约1nM。在其它实施方案中，拮抗剂的IC₅₀自约0.1μM至0.01μM、1.0μM至0.1μM或0.01μM至1nM。在某些实施方案中，拮抗剂与激动剂竞争结合到该受体的共同结合位点上。

术语“预防”是指预防性给药于健康患者以预防本文所述疾病的进展。而且，术语“预防”是指预防性给药于在待治疗疾病前期阶段的患者。

本文中所用术语“延缓进程”是指组合给药于在待治疗疾病前期阶段或早期阶段的患者，其中患者例如被诊断为相应疾病的前期类型，或者患者在疾病中，例如在医学治疗过程中或者由于意外而导致的状态中，在此情况下它有可能发展为相应的疾病。

术语“治疗”可以理解为为了和疾病、病症或异常进行斗争的目的而对患者的处治和照料。

术语“治疗有效量”是指能够引发组织、系统或动物(包括人类)的期望的生物学或医学响应的药物或治疗成分的量，它由研究者或临床医师决定。

本文中所用术语“协同”是指采用本发明方法、组合产品和药用组合物所获得的效果大于采用单一方法以及分别含有本发明活性成分的组合物产生的效果之和。

术语“温血动物或患者”在本文中可以交互使用，包括但不限于人类、犬、猫、马、猪、牛、猴、兔、小鼠以及实验室动物。优选的哺乳动物为人类。

术语“药学上可接受的盐”是指在制药工业中通常采用的无毒盐，可以根据本领域中已知的方法制备。

通过对肾素-血管紧张素系统(RAS)作用而可以调节的疾病和病症包括但不限于：

(a)高血压、充血性心衰、肾衰(特别是慢性肾衰)、经皮血管腔内成形术后再狭窄以及冠状动脉搭桥术后再狭窄；

(b)动脉粥样硬化症，例如，由于氧化应激降低、对脂质的直接作用或者由于组合产品的一种或所有成分的抗炎作用；

(c)胰岛素抗性和综合征X/代谢综合征、II型糖尿病、肥胖、肾病、肾衰(例如慢性肾衰)、甲状腺机能减退、心肌梗塞(MI)后存活、冠心病、老年高血压、家族性血脂异常高血压、胶原形成增加、纤维化(例如心脏、肾脏或肝脏纤维化)、高血压和/或血脂异常伴发的重塑(血管)(组合产品的抗增生作用，可以依赖于或不依赖于对脂质的作用)以及血管重塑(它可能是(部分是)由于抗炎作用导致的)，以及与高血压有关或无关的所有的这些疾病或病症；

(d)有或无高血压的内皮功能障碍；

(e)血脂异常、高脂蛋白血症、动脉粥样硬化症和高胆固醇血症，

(f)青光眼；

(g)单纯收缩期高血压(ISH)；

(h)糖尿病性视网膜病；和

(i)外周血管疾病。

术语“II型糖尿病”包括与高血压有关的II型糖尿病，是指其中由于胰腺β-细胞功能受损使得胰腺不能分泌足够的胰岛素的疾病，和/或其中对产生的胰岛素不敏感(胰岛素抗性)的疾病。通常，空腹血浆葡萄糖小于126mg/dL，而糖尿病前期为例如特征在于下列症状之一的疾病：空腹血糖异常(110-125mg/dL)和糖耐量受损(空腹血糖水平低于126mg/dL，餐后血糖水平在140mg/dL至199mg/dL之间)。II型糖尿病可能与高血压有关或无关。糖尿病经常发生在例如非洲裔美国人、拉丁美洲人/西班牙裔美国人、土著美国人、亚裔美国人和太平洋岛国人。胰岛素抗性的标志包括HbA1C、HOMA IR、测量的胶原碎片、尿中TGF-β、PAI-1和肾素原。

术语“高血压”是指当其循环经过机体时血管中的血压高于正常血压的疾病。在持续的一段时间内当收缩压超过150mmHg或舒张压超过90mmHg，对机体造成损害。例如，过高的收缩压可能造成任何部位的血管破裂，当它发生在脑中时就造成中风。高血压也可能使得血管增厚和狭窄，最后可能导致动脉粥样硬化症。

术语“严重高血压”是指其特征在于收缩压≥180mmHg并且舒张压≥110mmHg的高血压。

术语“肺高血压(PH)”是指肺血管疾病，其中肺动脉的压力超过≤25/10的正常水平(特别是原发性和继发性PH)，例如，由于向肺供应血液的小血管收缩或拉紧。根据WHO，PH可以分为五种类型：肺动脉高血压(PAH)，一种不存在已知原因的PH，指原发性肺高血压，而继发性PH是由于下列疾病导致的，例如肺气肿、支气管炎、胶原血管疾病(如硬皮病、Crest综合征或系统性红斑狼疮(SLE))；与呼吸系统疾病有关的PH；由慢性血栓形成或栓塞性疾病导致的PH；由直接影响肺血管的疾病导致的PH；以及肺静脉高血压(PVH)。

术语“恶性高血压”通常定义为伴有眼后视神经膨胀的非常高的高血压，称为视神经乳头水肿(IV级Keith-Wagner高血压性视网膜病变)。它也包括儿童恶性HTN。

术语“单纯收缩期高血压”是指特征在于收缩压≥140mmHg并且舒张压<90mmHg的高血压。

术语“家族性血脂异常高血压”的特征在于混和性血脂异常疾病。生物学标志包括氧化的LDL、HDL、谷胱甘肽和高半胱氨酸LPa。

术语“肾血管性高血压”(肾动脉狭窄)是指其中肾动脉显著狭窄导致肾脏输出信号引发的血压升高的疾病。生物学标志包括肾素、PRA和肾素原。

术语有或无高血压的“内皮功能障碍”是指其中血管的正常扩张由于缺乏内皮衍生的血管扩张剂而受损的疾病。生物学标志包括CRP、IL6、ET1、BIG-ET1、VCAM和ICAM。MI后生存的生物学标志包括BNP和前胶原因子。

术语“舒张功能障碍”是指心肌的异常机械性能，包括异常的左心室(LV)舒张膨胀性、充盈减弱以及舒张缓慢或延迟(无论射血分数正常或降低，无论患者无症状或有症状)。无症状舒张功能障碍是指射血分数正常但LV充盈的多普勒回波图谱异常的无症状患者，它经常在高血压心脏病患者中见到。因此，患有高血压性左心室肥大并且超声心动图显示射血分数正常但左心室充盈异常的无症状患者可以认为患有舒张功能障碍。如果此类患者显示无法耐受的症状和呼吸困难，特别是如果出现静脉淤血和肺水肿的现象，则可以更适当地采用术语“舒张性心力衰竭”。该命名法在无症状和有症状的LV收缩功能障碍患者中是相同的，它有助于采用病理生理的、诊断的以及治疗的方法，它包括所有的LV功能障碍患者，无论它们是否有症状(William H.Gaasch和Michael R.Zile，Annu.Rev.Med.55：373-94，2004；Gerard P.Aurigemma，William H.Gaasch，N.Engl.J.Med.351：1097-105，2004)。

术语“心脏纤维化”是指胶原和其它细胞外基质蛋白由于产生增加或降解减少而产生的异常高蓄积。生物学标志包括BNP、前胶原因子、LVH、AGE RAGE和CAGE。

术语“外周血管疾病(PVD)”是指外周血管受损或功能障碍。有两类外周血管疾病：外周动脉疾病(PAD)，它是指有病的外周动脉；外周静脉疾病，它可以通过踝臂指数测定。PAD是由于斑块的逐渐累积而导致动脉渐进性硬化和狭窄的疾病，是指影响心脏以外机体血管(例如动脉、静脉和毛细血管)的疾病。它也称为外周静脉疾病。

术语“动脉粥样硬化症”来自希腊语athero(意为稀粥或浆糊)和sclerosis(硬化)。它是过程的名称，在该过程中脂肪物质、胆固醇、细胞废弃产物、钙和其它物质的沉淀物在动脉内壁上堆积。该堆积称为动脉粥样斑。它通常影响大动脉和中等动脉。随着人们年龄增长经常会发生动脉的部分硬化。动脉粥样斑能够逐渐变大从而使得通过动脉的血流显著减少。但大多数损伤发生在动脉变得脆弱和破裂时。破裂的斑块使得形成血液凝结从而能够阻断血流流向身体的其它部位。如果它发生在流向心脏的血管并使其阻断就会引起心脏病发作。如果它阻断了流向脑部的血管，则引起中风，如果流向手臂或腿的血液减少，可能会造成行走困难并最终导致坏疽。

术语“冠心病(CAD)”也称为由于动脉粥样斑的逐渐堆积而造成动脉逐渐硬化和狭窄的病症，是指影响心脏中的血管例如动脉的病症。CAD是动脉粥样硬化症的特殊形式，它发生在将含氧丰富的血液供给心肌的三个小动脉。生物学标志为CPK和肌钙蛋白。

术语“脑血管疾病”包括中风病症，例如栓塞性中风和血栓性中风；大血管血栓形成和小血管疾病；以及出血性中风。

术语“栓塞性中风”是指特征为血凝块形成的病症，例如在心脏中形成，当凝块通过血流运行至脑部时造成病症。它可能会阻断小血管并引起中风。

术语“血栓性中风”是指由于一或多个流向脑部的动脉被阻断而导致血流减弱而引起的病症。该过程通常导致引发血栓性中风的血栓形成。生物学标志包括PAI1、TPA和血小板功能。

术语“代谢综合征”(综合征X)是指特征符合下列标准中的3个或3个以上的一类病症：

1.腹部肥胖：男性腰围>102cm，女性腰围>88cm；

2.高甘油三酯血症：>150mg/dL(1.695mmol/L)；

3.低HDL胆固醇：男性<40mg/dL(1.036mmol/L)，女性<50mg/dL(1.295mmol/L)；

4.高血压：>130/85mmHg；和

5.高空腹血糖：>110mg/dL(>6.1mmol/L)。

代谢综合征的特征也可以为下列标准中的3个或3个以上：甘油三酯>150mg/dL；收缩压(BP)≥130mmHg或舒张压BP≥85mmHg，或正在进行抗高血压治疗；高密度脂蛋白胆固醇<40mg/dL；空腹血糖(FBS)>110mg/dL；体重指数(BMI)>28.8k/m²。

代谢综合征的特征也可以为糖尿病、糖耐量受损、空腹血糖受损或胰岛素抗性以及下列异常中的2个或2个以上：

1.高血压：≥160/90mmHg；

2.血脂异常；甘油三酯浓度≥150mg/dL(1.695mmol/L)和/或男性HDL胆固醇<35mg/dL(0.9mmol/L)、女性<39mg/dL(1.0mmol/L)；

3.中心型肥胖：腰部与臀部的比例男性>0.90，女性>0.85和/或BMI>30kg/m²；和

4.微量白蛋白尿:尿白蛋白排泄率≥20μg/min或白蛋白与肌酸酐的比例≥20mg/g。生物学标志包括蛋白尿、TGF-β、TNF-α和脂联素。

生物学标志包括LDL、HDL和所有的内皮功能障碍指标。

术语“房颤(AF)”是指心跳不规律或不稳定，它可能使得血液在心脏中聚集，有可能形成凝块，当凝块运行至脑部时可能引发中风。

术语“肾衰”(例如，慢性肾衰)的特征在于例如蛋白尿和/或血浆肌酸酐浓度的轻微上升(106-177mmol/L相应于1.2-2.0mg/dL)。

术语“肾小球肾炎”是指可能与下列疾病有关的病症：肾病综合征、高血压和肾功能衰退、局灶性节段性肾小球肾炎、微小病变型肾病、Lupus肾炎、链球菌感染后GN和IgA肾病。

术语“肾病综合征”是指下列疾病的并发症，包括大量蛋白尿、水肿和中枢神经系统(CNS)不规律。生物学标志包括尿蛋白排泄。

术语“斑块稳定化”是指通过预防纤维帽变细/破裂、平滑肌细胞丢失以及炎性细胞积聚而尽可能降低斑块的危险。

术语“肾纤维化”是指胶原和其它细胞外基质蛋白质的异常积聚，导致肾功能损失。生物学标志包括尿中胶原碎片和TGF-β。

术语“终末期肾病”(ESRD)是指肾功能损伤到需要进行透析或换肾的程度。生物学标志包括肾小球滤过率和肌苷清除率。

术语“多囊肾病”(PKD)是指特征为在肾脏中有多个包囊生长的遗传性疾病。PKD包囊能够缓慢显著减少肾脏的重量，从而降低肾脏功能并导致肾衰。PKD可以分为两种主要遗传型的PKD，它们为常染色体显性PKD和常染色体隐性PKD，而非遗传性PKD可以称为获得性囊性肾病。生物学标志包括通过非侵入性成像得到的肾包囊减小。

本文中所用术语“肥胖”为体脂过多的病症。肥胖的可操作性定义依据体重指数(BMI)，它以每平方米高度的体重计算(kg/m²)。“肥胖”是指其他方面健康的人的体重指数(BMI)大于或等于30kg/m²时的病症，或者BMI大于或等于27kg/m²且患有至少一种并发症的病症。“肥胖患者”是指体重指数(BMI)大于或等于30kg/m²的其他方面健康的人，或者是指具有至少一种并发症的并且BMI大于或等于27kg/m²的患者。“具有肥胖风险的患者”是指BMI为25kg/m²至小于30kg/m²的其他方面健康的人，或者是指具有至少一种并发症的并且BMI为25kg/m²至小于27kg/m²的患者。与肥胖有关的增加的风险在亚洲人中即使在较低的体重指数(BMI)下也会发生。在亚洲国家(包括日本)，“肥胖”是指患有至少一种肥胖诱导的或者与肥胖相关的并发症的患者中的病症，其BMI大于或等于25kg/m²，需要降低体重或者通过减肥加以改善。在亚洲国家(包括日本)，“肥胖患者”是指患有至少一种肥胖诱导的或者与肥胖相关的并发症的患者，其BMI大于或等于25kg/m²，需要降低体重或者通过减肥加以改善。在亚洲-太平洋地区，“具有肥胖风险的患者”是指BMI大于23kg/m²至小于25kg/m²的患者。

本文中所用的术语“肥胖”包含所有上述肥胖定义。

肥胖诱导的或与肥胖有关的并发症包括但不限于糖尿病、非胰岛素依赖性糖尿病-II型、与肥胖有关的糖尿病、血糖耐量受损、空腹血糖受损、胰岛素抗性综合征、血脂异常、高血压、与肥胖有关的高血压、高尿酸血症、痛风、冠心病、心肌梗塞、心绞痛、睡眠呼吸暂停综合征、Pickwickian综合征、脂肪肝、脑梗塞、脑血栓形成、短暂性脑缺血发作、骨科疾病、边形性关节病、腰痛(1umbodynia)、痛经和不孕。特别的是，并发症包括：高血压、高血脂、血脂异常、葡萄糖耐受不良、心血管疾病、睡眠呼吸暂停、糖尿病和其它与肥胖有关的病症。

术语“体脂减少”是指部分体脂损失。

术语“肌细胞”是指来自肌肉组织主要细胞的细胞。肌细胞可以自肌肉组织或确立的细胞系新鲜分离。

术语“体重减轻”是指总体重的一部分损失。

在本说明书和权利要求中，“欲望性疾病”可以理解为是指与物质、特别是物质滥用和/或对物质的依赖有关的疾病，饮食行为疾病，特别是那些容易引起超重的疾病，无论是何种起因，例如：贪食症、对糖的欲望(appetency for sugars)、非胰岛素依赖性糖尿病。因此，促进食欲的物质可以理解为是指能够通过任何途径摄入体内并且引起食欲和渴望的物质。促进食欲的物质包括但不限于食物及促进食欲的成分，例如糖、碳水化合物或脂肪以及可饮用的酒精或药物的滥用或过量使用。“食欲”是指此类物质例如食物、糖、碳水化合物、脂肪以及酒精或药物的滥用或成瘾或过量使用(例如，烟草、CNS抑制剂、CNS兴奋剂)。在一个实施方案中，疾病为与尼古丁或烟草戒断有关的食欲增加。所以，术语“欲望性疾病”的治疗包括用于减轻体重或降低体脂或降低食欲或减少食物摄取或消耗或在哺乳动物(例如人类、猫或犬)中引起食欲降低(hypophagia)的所有的治疗。术语“欲望性疾病”的治疗也可以包括降低食欲的治疗。

本文中所用术语“物质滥用疾病”包括有或无生理学依赖性的物质依赖或滥用。与这些疾病有关的物质包括：酒精、安非他明(或安非他明样物质)、咖啡因、大麻(cannabis)、可卡因、致幻剂、吸入剂、大麻(marijuana)、尼古丁、阿片样物质、苯环利定(或苯环利定样化合物)、镇静-安眠药物或苯并二氮杂

类及其它(或未知的)物质和所有上述物质的组合。特别的是，术语“物质滥用疾病”包括药物戒断疾病，例如有或无知觉障碍的酒精戒断；酒精戒断谵妄；安非他明戒断；可卡因戒断；尼古丁戒断；阿片戒断；有或无知觉障碍的镇静剂、安眠药或抗焦虑药戒断；镇静剂、安眠药或抗焦虑药戒断谵妄；以及其它物质戒断症状。因此术语“物质滥用疾病”的治疗包括抑制与尼古丁或烟草戒断有关的食欲增加的治疗，或者包括对影响心理状态的物质(例如麻醉剂、CNS兴奋剂、CNS抑制剂和抗焦虑药)成瘾的治疗。可以理解，当提及尼古丁戒断治疗时包括与戒烟有关的症状的治疗。其它“物质滥用疾病”包括物质诱导的焦虑疾病在戒断期间的发作；物质诱导的情绪疾病在戒断期间的发作；以及物质诱导的睡眠疾病在戒断期间的发作。

包括作用于肾素-血管紧张素系统(RAS)的治疗成分或其药学上可接受的盐和至少一种CB1拮抗剂或其药学上可接受的盐的“组合产品”是指所述成分可以作为药用组合物一起给药，或者作为相同的单位剂型的一部分一起给药。组合产品也包括给予作用于肾素-血管紧张素系统(RAS)的治疗成分或其药学上可接受的盐和至少一种CB1拮抗剂或其药学上可接受的盐，它们每一种分别给药但作为相同治疗方案的一部分。如果分别给药，所述成分无需在几乎相同的时间给药，尽管如果需要的话，它们可以在相同的时间给药。因此，组合产品也是指以不同的剂量或剂型但是在相同的时间给予例如作用于肾素-血管紧张素系统(RAS)的治疗成分或其药学上可接受的盐和至少一种CB1拮抗剂或其药学上可接受的盐。组合产品也包括在不同的时间并且以不同的顺序分别给药。

本发明应用的肾素抑制剂为那些在体内具有肾素抑制活性的任何抑制剂，因此，它们具有药效，例如作为治疗成分用于预防、治疗下列疾病和/或延缓其发作：高血压(包括恶性、原发行、肾血管性、糖尿病性、单纯收缩期或继发性高血压)、心衰例如舒张性和充血性心衰(急性和慢性)、左心室功能障碍、内皮功能障碍、舒张功能障碍、肥厚型心肌病、糖尿病性心肌病、室上性和室性心律失常、房颤(AF)、心脏纤维化、心房扑动、有害的血管重塑、斑块稳定、心肌梗塞(MI)及其后遗症、动脉粥样硬化症包括冠心病(CAD)、心绞痛(包括不稳定性或稳定性)、肾功能不全(糖尿病性和非糖尿病性)、肾纤维化、多囊肾病(PKD)、II型糖尿病、代谢综合征、继发性醛甾酮增多症、原发性和继发性肺高血压、肾衰疾病例如肾病综合征、糖尿病性肾病、肾小球肾炎、硬皮病、肾小球硬化、原发性肾病蛋白尿、肾血管性高血压、糖尿病性视网膜病和终末期肾病(ESRD)，其它血管性疾病的处理，例如偏头痛、外周血管疾病(PVD)、雷诺氏病、管腔增生(luminalhyperplasia)、认知障碍(例如阿尔茨海默病)、青光眼和脑血管病例如栓塞性中风或血栓性中风。

尤其是，本发明涉及公开于美国专利号5,559,111、6,197,959和6,376,672的肾素抑制剂，其全部内容在此引入作为参考。

适当的肾素抑制剂包括具有不同结构特点的化合物。例如，包括选自下列的化合物：地替吉仑(ditekiren)(化学名：[1S-[1R^＊，2R^＊，4R^＊(1R^＊，2R^＊)]]-1-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-L-脯氨酰-L-苯丙氨酰-N-[2-羟基-5-甲基-1-(2-甲基丙基)-4-[[[2-甲基-1-[[(2-吡啶基甲基)氨基]羰基]丁基]氨基]羰基]己基]-N-α-甲基-L-组氨酸酰胺)；特拉吉仑(化学名：[R-(R^＊，S^＊)]-N-(4-吗啉基羰基)-L-苯丙氨酰-N-[1-(环己基甲基)-2-羟基-3-(1-甲基乙氧基)-3-氧代丙基]-S-甲基-L-半胱氨酸酰胺)；和扎吉仑(zankiren)(化学名：[1S-[1R^＊[R^＊(R^＊)]，2S^＊，3R^＊]]-N-[1-(环己基甲基)-2，3--二羟基-5-甲基己基]-α-[[2-[[(4-甲基-1-哌嗪基)磺酰基]甲基]-1-氧代-3-苯基丙基]-氨基]-4-噻唑丙酰胺)，优选在各种情况下使用其盐酸盐。

本发明优选的肾素抑制剂分别包括式(I)和(II)的RO 66-1132和RO66-1168或其药学上可接受的盐：

和

本发明特别涉及肾素抑制剂，它为下式的δ-氨基-γ-羟基-ω-芳基-烷酸酰胺衍生物或其药学上可接受的盐：

其中R₁为卤素、C_1-6卤代烷基、C_1-6烷氧基-C_1-6烷氧基或C_1-6烷氧基-C_1-6烷基；R₂为卤素、C_1-4烷基或C_1-4烷氧基；R₃和R₄独立为支链C_3-6烷基；且R₅为环烷基、C_1-6烷基、C_1-6羟基烷基、C_1-6烷氧基-C_1-6烷基、C_1-6烷酰基氧基-C_1-6烷基、C_1-6氨基烷基、C_1-6烷基氨基-C_1-6烷基、C_1-6二烷基氨基-C_1-6烷基、C_1-6烷酰基氨基-C_1-6烷基、HO(O)C-C_1-6烷基、C_1-6烷基-O-(O)C-C_1-6烷基、H₂N-C(O)-C_1-6烷基、C_1-6烷基-HN-C(O)-C_1-6烷基或(C_1-6烷基)₂N-C(O)-C_1-6烷基。

作为烷基，R₁可以是直链或支链的并优选含有1-6个碳原子，特别是1或4个碳原子。实例为甲基、乙基、正-和异-丙基、正-、异-和叔-丁基、戊基和己基。

作为卤代烷基，R₁可以是直链或支链的并优选含有1-4个碳原子，特别是1或2个碳原子。实例为氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯代甲基、二氯代甲基、三氯代甲基、2-氯代乙基和2，2，2-三氟乙基。

作为烷氧基，R₁和R₂可以是直链或支链的并优选含有1-4个碳原子。实例为甲氧基、乙氧基、正-和异丙氧基、正-、异-和叔-丁氧基、戊氧基和己氧基。

作为烷氧基烷基，R₁可以是直链或支链。该烷氧基优选含有1-4个并特别是1或2个碳原子，该烷基优选含有1-4个碳原子。实例为甲氧基甲基、2-甲氧基乙基、3-甲氧基丙基、4-甲氧基丁基、5-甲氧基戊基、6-甲氧基己基、乙氧基甲基、2-乙氧基乙基、3-乙氧基丙基、4-乙氧基丁基、5-乙氧基戊基、6-乙氧基己基、丙氧基甲基、丁氧基甲基、2-丙氧基乙基和2-丁氧基乙基。

作为C_1-6烷氧基-C_1-6烷氧基，R₁可以是直链或支链。该烷氧基优选含有1-4个并特别是1或2个碳原子，该烷基优选含有1-4个碳原子。实例为甲氧基甲氧基、2-甲氧基乙氧基、3-甲氧基丙氧基、4-甲氧基丁氧基、5-甲氧基戊氧基、6-甲氧基己氧基、乙氧基甲氧基、2-乙氧基乙氧基、3-乙氧基丙氧基、4-乙氧基丁氧基、5-乙氧基戊氧基、6-乙氧基己氧基、丙氧基甲氧基、丁氧基甲氧基、2-丙氧基乙氧基和2-丁氧基乙氧基。

在优选的实施方案中，R₁为甲氧基-或乙氧基-C_1-4烷氧基，R₂优选为甲氧基或乙氧基。特别优选式(III)化合物，其中R₁为3-甲氧基丙氧基并且R₂为甲氧基。

作为支链烷基，R₃和R₄优选含有3-6个碳原子。实例为异-丙基、异-和叔-丁基以及戊基和己基的支链异构体。在优选的实施方案中，式(III)化合物中的R₃和R₄在所有情况下均为异-丙基。

作为环烷基，R₅可以优选含有3-8个环-碳原子，特别优选3或5个。某些实例为环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环辛基。所述环烷基可以任选被一或多个取代基取代，例如烷基、卤素、氧代、羟基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、硫醇、烷硫基、硝基、氰基、杂环基等。

作为烷基，R₅可以是直链或支链的烷基形式，优选含有1-6个碳原子。烷基的实例列于上文。优选甲基、乙基、正-和异-丙基、正-、异-和叔-丁基。

作为C_1-6羟基烷基，R₅可以是直链或支链的并优选含有2-6个碳原子。某些实例为2-羟基乙基、2-羟基丙基、3-羟基丙基、2-、3-或4-羟基丁基、羟基戊基和羟基己基。

作为C_1-6烷氧基-C_1-6烷基，R₅可以是直链或支链的。所述烷氧基优选含有1-4个原子，所述烷基优选含有2-4个碳原子。某些实例为2-甲氧基乙基、2-甲氧基丙基、3-甲氧基丙基、2-、3-或4-甲氧基丁基、2-乙氧基乙基、2-乙氧基丙基、3-乙氧基丙基以及2-、3-或4-乙氧基丁基。

作为C_1-6烷酰基氧基-C_1-6烷基，R₅可以是直链或支链的。所述烷酰氧基优选含有1-4个碳原子，所述烷基优选含有2-4个碳原子。某些实例为甲酰氧基甲基、甲酰氧基乙基、乙酰氧基乙基、丙酰氧基乙基和丁酰氧基乙基。

作为C_1-6氨基烷基，R₅可以是直链或支链的并优选含有2-4个碳原子。某些实例为2-氨基乙基、2-或3-氨基丙基以及2-、3-或4-氨基丁基。

作为C_1-6烷基氨基-C_1-6烷基和C_1-6二烷基氨基-C_1-6烷基，R₅可以是直链或支链。所述烷基氨基优选含有C_1-4烷基，该烷基优选具有2-4个碳原子。某些实例为2-甲基氨基乙基、2-二甲基氨基乙基、2-乙基氨基乙基、2-乙基氨基乙基、3-甲基氨基丙基、3-二甲基氨基丙基、4-甲基氨基丁基和4-二甲基氨基丁基。

作为HO(O)C-C_1-6烷基，R₅可以是直链或支链的，所述烷基优选含有2-4个碳原子。某些实例为羧基甲基、羧基乙基、羧基丙基和羧基丁基。

作为C_1-6烷基-O-(O)C-C_1-6烷基，R₅可以是直链或支链的，所述烷基优选含有彼此互相独立的1-4个碳原子。某些实例为甲氧基羰基甲基、2-甲氧基羰基乙基、3-甲氧基羰基丙基、4-甲氧基-羰基丁基、乙氧基羰基甲基、2-乙氧基羰基乙基、3-乙氧基羰基丙基和4-乙氧基羰基丁基。

作为H₂N-C(O)-C_1-6烷基，R₅可以是直链或支链的，所述烷基优选含有2-6个碳原子。某些实例为脲基甲基、2-脲基乙基、2-脲基-2，2-二甲基乙基、2-或3-脲基丙基、2-、3-或4-脲基丁基、3-脲基-2-甲基丙基、3-脲基-1，2-二甲基丙基、3-脲基-3-乙基丙基、3-脲基-2，2-二甲基丙基、2-、3-、4-或5-脲基戊基、4-脲基-3，3-或-2，2-二甲基丁基。优选R₅为2-脲基-2，2-二甲基乙基。

因此，优选式(III)的δ-氨基-γ-羟基-ω-芳基-烷酸酰胺衍生物具有下式结构或其药学上可接受的盐：

其中R₁为3-甲氧基丙氧基；R₂为甲氧基；且R₃和R₄为异丙基；化学命名为2(S)，4(S)，5(S)，7(S)-N-(3-氨基-2，2-二甲基-3-氧代丙基)-2，7-二(1-甲基乙基)-4-羟基-5-氨基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)苯基]-辛酰胺，也称为阿利克仑。

如果没有特别定义，术语“阿利克仑”可以理解为是游离碱及其盐的形式，特别是其药学上可接受的盐，最优选其半-富马酸盐。

可以在本发明组合产品中应用的适当的血管紧张素II受体阻断剂包括具有不同结构特点的AT₁-受体拮抗剂，优选那些具有非肽结构的拮抗剂。例如，选自下列的化合物：缬沙坦(EP 443983)、氯沙坦(EP 253310)、坎地沙坦(EP 459136)、依普罗沙坦(EP 403159)、厄贝沙坦(EP 454511)、奥美沙坦(EP 503785)，他索沙坦(EP 539086)、替米沙坦(EP 522314)、名称为E-4177的下式化合物：

名称为SC-52458的下式化合物：

以及名称为ZD-8731的下式化合物：

或者，它们的药学上可接受的盐。

优选AT₁-受体拮抗剂为那些已经上市的药物，最优选缬沙坦或其药学上可接受的盐。

本发明组合产品中应用的各类ACE抑制剂包括具有不同结构特点的化合物。例如，选自下列的化合物：阿拉普利、贝那普利、贝那普利拉、卡托普利、西罗普利、西拉普利、地拉普利、依那普利、依那普利拉、福辛普利、咪达普利、赖诺普利、莫维普利(moveltopril)、培哚普利、喹那普利、雷米普利、螺普利、替莫普利和群多普利，或者它们的药学上可接受的盐。

优选ACE抑制剂为那些已经上市的药物，最优选贝那普利和依那普利。

CB1大麻素受体拮抗剂为能够与受体结合但是不具有任何激活该受体实际能力的化合物。因此，当激动剂存在时，拮抗剂可以防止或降低激动剂(例如花生四烯酸乙醇胺(anandamide))对该受体的功能性激活或占据。在某些实施方案中，拮抗剂的IC₅₀自约1μM至约1nM。在另一个实施方案中，拮抗剂的IC₅₀自约0.1μM至0.01μM、1.0μM至0.1μM或0.01μM至1nM。在某些实施方案中，拮抗剂与激动剂竞争结合到该受体的共同结合位点上。

第一组大麻素CB1受体拮抗剂为吡唑衍生物。专利申请EP-A-576 357和EP-A-658 546公开了有代表性的吡唑衍生物，它们对大麻素受体具有亲和性。更特别的是，专利申请EP-A-656 354公开了有代表性的吡唑衍生物并要求保护N-哌啶子基-5-(4-氯代苯基)-1-(2，4-二氯代苯基)-4-甲基吡唑-3-甲酰胺或SR 141716及其药学上可接受的盐，它们对中枢大麻素受体具有非常好的亲和性。其它有代表性的CB1受体拮抗剂公开于美国专利号5,596,106，它公开了两种芳基苯并[b]噻吩和苯并[b]呋喃化合物，它们能够在哺乳动物中阻断或抑制大麻素受体。优选此类大麻素拮抗剂对CB1受体具有选择性，其对CB1受体的IC₅₀小于对CB2受体的IC₅₀或为其四分之一，更优选小于对CB2受体的IC₅₀或为其十分之一，或者甚至更优选其对CB1受体的IC₅₀为对CB2受体的IC₅₀的百分之一。所有的上述参考文献以其全部内容引入作为参考。

另一个有代表性的实例为Iodopravadoline(AM-630)，它于1995引入。AM-630为CB₁受体拮抗剂，但是有时表现为弱的部分激动剂活性(Hosohata，K.；Quock，R.M.；Hosohata，Y.；Burkey，T.H.；Makriyannis，A.；Consroe，P.；Roeske，W.R.；Yamamura，H.I.Life Sc.1997，61，PL115)。最近，Eli Lilly的研究者描述了作为选择性CB₁受体拮抗剂的芳基芳酰基取代的苯并呋喃(例如LY-320135)(Felder，C.C.；Joyce，K.E.；Briley，E.J.；Glass，M.；Mackie，K.P.；Fahey，K.J.；Cullinan，G.J.；Hunden，D.C.；Johnson，D.W.；Chaney，M.O.；Koppel，G.A.；Brownstein，M.J.Pharmacol.Exp.Ther.1998，284,291)。最近，3-烷基-5，5′-二苯基咪唑烷二酮被公开为大麻素受体的配体，其为大麻素拮抗剂(Kanyonyo，M.；Govaerts，S.J.；Hermans，E.；Poupaert，J.H.，Lambert，D.M.Biorg.Med.Chem.Lett.1999，9，2233)。有趣的是，许多CB₁受体拮抗剂已经被报道在体外为反相激动剂(Landsman，R.S.；Burkey，T.H.；Consroe，P.；Roeske，W.R.；Yamamura，H.I.Eur.J.Pharmacol.1997，334，R1)。最近的综述提供了大麻素研究领域目前状况的很好的回顾(Mechoulam，R.；Hanus，L.；Fride，E.Prog.Med.Chem.1998，35，199.Lambert，D.M.Curr.Med.Chem.1999，6，635.Mechoulam，R.；Fride，E.；Di Marzo，V.Eur.J.Pharmacol.1998，359，1)。在国际专利申请WO 01/70700中，4，5-二氢-1H-吡唑化合物具有有效的和有选择性的大麻素CB₁-受体拮抗活性。

也可以采用下式大麻素CB1受体拮抗剂化合物：

其中取代基R₁、R₂、R₃、R₄和R₅如美国专利号5,596,106所定义，其全部内容在此引入作为参考。相关文献美国专利号5,747,524也以其全部内容在此引入作为参考。该文献公开了本发明中所采用的另外的有代表性的芳基-苯并[b]噻吩和芳基苯并[b]呋喃衍生物。

下式的大麻素拮抗剂及其盐和溶剂化物也特别应用于本发明：

其中R₁为氢、氟、羟基、(C₁-C₅)烷氧基、(C₁-C₅)烷硫基、羟基(C₁-C₅)烷氧基、基团-NR₁₀R₁₁、氰基、(C₁-C₅)烷基磺酰基或(C₁-C₅)烷基亚磺酰基；

-R₂和R₃为(C₁-C₄)烷基，或者它们与其结合的氮原子一起形成饱和的或不饱和的5-至10-元杂环基团，该基团是未取代的或被(C₁-C₃)烷基或(C₁-C₃)烷氧基单取代或多取代；

-R₄、R₅、R₆、R₇、R₈和R₉均独立为氢、卤素或三氟甲基，并且如果R₁为氟，则R₄、R₅、R₆、R₇、R₈和/或R₉也可以为氟代甲基，前提是取代基R₄或R₇中至少一个不为氢；并且

-R₁₀和R₁₁均独立为氢或(C₁-C₅)烷基，或者R₁₀和R₁₁与它们所结合的氮原子一起形成选自吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、吗啉-4-基和哌嗪-1-基的杂环基团，它们为未取代的或者被(C₁-C₄)烷基取代。

本发明中采用的选择性CB₁拮抗化合物的其它实例包括(不加限定)：

1)Sanofi公开的作为CB₁受体拮抗剂的二芳基吡唑同类物，例如有代表性的实例为化合物SR-141716A、SR-147778、SR-140098和利莫那班以及相关化合物，描述于例如EP 0969835或EP 1150961(大麻素嵌入(cue)的

中枢调节：选择性CB₁拮抗剂的活性，SR 141716A Perio A，

Rinaldi-Carmona M，Maruani J Behavioural Pharmacology 1996，7：1(65-71))；Sanofi-Winthrop公开的WIN-54461(大麻素受体配体：与未来药物研发有关的临床和神经药理学评价(Cannabinoid receptor ligands：Clinical and neuropharmacological considerations relevant to future drug

discovery and development).Pertwee R G，Expert Opinion onInvestigational Drugs 1996，5：10(1245-1253))。N-哌啶子基-5-(4-氯代苯基)-1-(2，4-二氯代苯基)-4-甲基吡唑-3-甲酰胺(SR141616-CAS号：168273-06-1)、其药学上可接受的盐及其溶剂化物已经公开，用于制备治疗欲望性疾病的药物。下式所代表的SR141616(pINN：利莫那班)：

利莫那班特别描述于EP-B-656 354或描述于M.Rinaldi-Carmona等的文章(FEBS Lett.，1994，350，240-244)。EP1446384 A1描述了利莫那班的多晶型物、含有利莫那班的组合物描述于WO2003082256，利莫那班在食欲性疾病中的用途描述于WO99/00119；

2)作为CB₁受体拮抗剂的氨基烷基吲哚已经被公开，例如具有代表性的实例为化合物Iodopravadoline(AM-630)；

3)Eli Lilly描述的作为CB₁受体拮抗剂的芳基-芳酰基取代的苯并呋喃，例如LY-320135(大麻素受体配体：与未来药物研发有关的临床和神经药理学评价.Pertwee R G，Expert Opinion on Investigational Drugs 1996，5：10(1245-1253))；

4)Merck & Co描述的化合物，例如AM 251和AM 281(会议：神经科学协会第31届年会(Conference：31^st Annual Meeting of the Society forNeuroscience)，San Diego，USA，10-15.11.2001)，取代的咪唑基衍生物，公开于例如U.S.2003-114495或WO 03/007887；

5)Aventis Pharma描述的氮杂环丁烷衍生物，例如WO 02/28346或EP 1328269；

6)得自Pfizer Inc.的CP-55940(人大麻素CB1和CB2受体的药理学和信号转导的比较(Comparison ofthe pharmacology and signal transductionof the human cannabinoid CB1 and CB2 receptors)，Felder C C，Joyce K E，Briley E M，Mansouri J，Mackie K，Blond O，Lai Y，Ma A L，Mitchell R L，Molecular Pharmacology 1995，48：3(443))；

7)得自Astra Zeneca的二芳基-吡嗪-酰胺衍生物，描述于例如WO03/051851；

8)得自Med.Coll.Wisconsin(Univ.Aberdeen)的ACPA和ACEA，(“AM 251 & AM 281(大麻素CB1拮抗剂)在lewis大鼠中对美味食物摄入的作用(Effects of AM 251 & AM 281，cannabinoid CB1 antagonists，onpalatable food intake in lewis rats)”，J.Pharmacol.Exp.Ther.289，No 3，1427-33，1999)；

9)University of Conneticut描述的吡唑衍生物，例如在WO 01/29007中；

10)Yissum R&D Co Hebrew Univ.of Jerusalem描述的HU-210(疼痛研究国际协会—第九届国际大会(第II部分)(International Association forthe Study of Pain--Ninth World Congress(Part II))Vienna，Austria，Dickenson A H，Carpenter K，Suzuki R，IDDB MEETING REPORT 1999，8月22-27日)和HU-243(大麻素受体激动剂和拮抗剂(Cannabinoid receptoragonists and antagonists)，Barth F，Current Opinion in TherapeuticPatents 1998，8：3(301-313))；

11)得自Organix Inc.的O-823(药物开发途径(Drug developmentpipeline)：O-585、O-823、O-689、O-1072、非胺类，Orgaix，AltropaneOrganix Inc，Company Communication 1999，8月10日；IDDb数据库)和得自Consiglio Nazionale delle Ricerche的O-2093(“arvanil(内源性大麻素和辣椒素杂化物(hybrid))的结构/活性构效关系的研究(A structure/activityrelationship study on arvanil，endocannabinoid and vanilloid hybrid)”，Marzo DV，Griffin G，PetrocellisL，Brandi I，Bisogno T，Journal ofPharmacology and Experimental Therapeutics 2002，300：3(984-991))；

12)公开为大麻素受体配体的3-烷基-5，5′-二苯基咪唑烷二酮；

13)Bayer AG目前正在进行开发的CB₁拮抗化合物(IDDb数据库：company communication 2002，Feb.28)；

14)CB1受体拮抗剂为美国专利号6,028,084的式(I)的吡唑衍生物，其全部内容在此引入作为参考；

15)美国专利号6,017,919公开了本发明使用的另外一组适当的大麻素受体拮抗剂。这些拮抗剂具有下列通式：

其中取代基如美国专利号6,017,919所定义，其全部内容在此引入作为参考；

16)CB1大麻素拮抗剂为具有CB1-拮抗活性的4，5二氢-1H-吡唑衍生物，描述于美国专利号5,747,524和于2001年12月20日公开的美国专利申请号2001/0053788A1；

17)CB1受体拮抗剂为具有CB1-拮抗活性的4，5二氢-1H-吡唑衍生物，描述于美国专利申请号2001/0053788A1，特别是其中公开的式(I)。于2001年12月20日公开的美国专利申请号2001/0053788A11，其全部内容在此引入作为参考；

18)WO2005049615描述的CB1受体拮抗剂，特别是实施例1-8化合物；

19)WO2005047285描述的CB1受体拮抗剂，特别是实施例1-99化合物；

20)CB1受体拮抗剂(4R)-3-(4-氯代苯基)-4，5-二氢-N-甲基-4-苯基-N′-[[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-1H-吡唑-1-碳酰胺(carboximidamide)(SLV326-第34届Neuroscience，Abs1009.4，2004年10月)

由Solvay公司开发(WO0170700A1)。

Solvay CB1受体拮抗剂描述于下列专利申请的实施例中：WO2005040130 A1、WO2005028456 A1、WO2005020988 A1、WO2004026301 A1、WO2003078413 A1、WO2003027076 A2、WO2003026648 A1、WO2003026647 A1、WO2002076949 A1、WO0170700A1。

特别优选的CB1受体拮抗剂选自利莫那班、AM-630、AM251、AM281、LY-320135、HU-210、HU-243、O-823、O-2093、SLV 326和SR147778，优选利莫那班、AM251或SR147778，更优选利莫那班，或者它们的药学上可接受的盐。

包含在本文参考中的所有上述专利文件或科学出版物中所公开的各类物质均被认为可以有效地用于实施本发明。

在各种情况下，尤其是在化合物权利要求和终产物的工作实施例中，有关终产物、药物制剂和权利要求的主题均在此引入本申请作为参考。

优选组合产品，分别为例如组合的制剂或药用组合物，该组合产品包括肾素抑制剂(例如，阿利克仑，特别是其半富马酸盐形式)和作为第二种活性成分的选自下列化合物的活性成分：利莫那班、AM-630、AM251、AM281、LY-320135、HU-210、HU-243、O-823、O-2093、SLV326或其药学上可接受的盐(任何情况下)。

优选的组合产品(分别为例如组合的制剂或药用组合物)包括血管紧张素II受体阻断剂(ARB)(例如缬沙坦或其药学上可接受的盐)和作为第二种活性成分的选自下列化合物的活性成分：利莫那班、AM-630、AM251、AM281、LY-320135、HU-210、HU-243、O-823、O-2093、SLV 326或其药学上可接受的盐(任何情况下)。

优选的组合产品(分别为例如组合的制剂或药用组合物)包括血管紧张素转换酶(ACE)抑制剂(例如贝那普利或其药学上可接受的盐)和作为第二种活性成分的选自下列化合物的活性成分：利莫那班、AM-630、AM251、AM281、LY-320135、HU-210、HU-243、O-823、O-2093、SLV 326或其药学上可接受的盐(任何情况下)。

相应的活性成分或其药学上可接受的盐也可以以溶剂化物的形式使用，例如水合物或含有其它用于结晶的溶剂的溶剂化物。

用于组合产品的化合物可以以药学上可接受的盐存在。如果这些化合物具有例如至少一个碱性中心时，它们可以形成酸加成盐。如果需要，当存在另外的碱性中心时也可以形成相应的酸加成盐。具有酸性基团(例如COOH)的化合物也可以与碱形成盐。

所有这些上市产品都可以用于本发明的此类组合治疗。

由通用名或商品名确定的活性成分的结构可以得自现行版的“The默克索引(Merck Index)”标准目录或者得自数据库，例如国际专利(PatentsInternational)(例如IMS World Publications)。其相应的内容也在此引入作为参考。本领域技术人员完全能够确定活性成分，并根据这些参考文献，同样能够生产它们并在体外和体内采用标准实验模型研究其药物适应症和性能。

最令人惊奇的是实验发现，作用于肾素-血管紧张素系统(RAS)的治疗成分或其药学上可接受的盐和至少一种CB1拮抗剂或其盐的组合给药不仅会产生有益的(特别是协同的)治疗作用，而且还能够通过组合治疗获得另外的益处，与单独采用本公开组合产品中使用的药用活性化合物之一的单一治疗相比，还可以获得令人惊奇的效果。

通过已经建立的实验模型以及特别是本文中所述的那些实验模型可以证实，作用于肾素-血管紧张素系统(RAS)的治疗成分和至少一种CB1拮抗剂的组合产品能够更有效地预防或优选治疗下面指定的疾病。尤其是，通过已经建立的实验模型以及特别是本文中所述的那些实验模型可以证实，本发明的组合产品能够更有效地预防或优选治疗下文中所指定的疾病。

对于本文中所述的多种组合产品而言，如果同时服用，它不仅能够产生有益的(特别是协同的)治疗作用，而且还能够通过同时治疗获得另外的益处，例如疗效令人惊奇地延长、治疗疾病的种类增加并且对下列疾病和病症有令人惊奇的有益效果：通过对肾素-血管紧张素系统(RAS)的作用可以调节的疾病和病症、肥胖、欲望性疾病或物质滥用疾病，特别是肥胖或欲望性疾病。

而且，对于人类患者，特别是对于老年人，在相同的时间(例如餐前)服用2片较不同的时间服用(即治疗方案更复杂)更方便和更容易记忆。在本文中所述的所有情况下，更优选两种活性成分作为固定的组合产品给药。服用单一片剂较在相同的时间服用2片更容易操作。另外，包装更容易完成。

相关领域中的技术人员完全能够选择相应的和标准的动物实验模型以证明上下文中所述的治疗适应症和有益的作用。

本发明使用的活性成分的组合产品的给药所产生的药物活性可以通过例如采用相关领域中已知的相应的药理学模型加以证明。

因此，本发明的组合产品可以用于例如预防、治疗通过对肾素-血管紧张素系统(RAS)作用而可以调节的疾病和病症和/或欲望性疾病或尼古丁成瘾或者延缓其进程。

因此，在另一方面，本发明涉及上述组合产品在生产药物中的用途，所述药物用于预防、治疗通过对肾素-血管紧张素系统(RAS)作用而可以调节的疾病和病症、肥胖、欲望性疾病或物质滥用疾病或者延缓其进程。

本发明另外涉及预防、治疗通过对肾素-血管紧张素系统(RAS)作用而可以调节的疾病和病症、肥胖、欲望性疾病或物质滥用疾病或延缓其进程的方法，所述方法包括给予需要此类治疗的包括人类在内的温血动物有效量的上述组合产品。

上述方法或用途，其中所述疾病或病症选自肥胖、欲望性疾病和物质滥用疾病，或者用于减少体脂。

更优选所述疾病或病症为欲望性疾病或物质滥用疾病，或者用于减少体脂。

最优选所述疾病或病症选自肥胖或欲望性疾病。

在另一个实施方案中，本文所述方法、用途和组合物用于抑制与尼古丁或烟草戒断有关的食欲增加。

在另一个实施方案中，本文所述方法、用途和组合物用于减少体脂。

用于所述用途或方法的优选的组合产品如本文中所述。

优选本发明组合产品的活性成分的共同治疗有效量可以同时给药或者以任何顺序给药，例如分别(组合的药物制剂)给药或者以固定的组合产品给药。

在某些情况下，可以组合使用具有不同作用机制的药物。然而，应该考虑到具有不同作用机制但却作用在相似区域的药物的任何组合产品不一定会产生具有有益作用的组合。

最令人惊奇的是实验发现：本发明的作用于肾素-血管紧张素系统(RAS)的治疗成分和CB1拮抗剂或其药学上可接受的盐(在任何情况下)的组合给药不仅会产生有益的(特别是加强的或协同的)治疗作用，而且还能够通过组合治疗获得另外的益处，例如疗效令人惊奇地延长、治疗疾病的种类增加并且对与糖尿病相关的疾病和病症(例如减少食欲、降低体脂或减少心血管副作用)有令人惊奇的有益效果。

另外的益处为本发明组合使用的单一药物的较低剂量可以用于降低剂量，例如，需要的剂量不仅通常更小而且使用的频率更低，或者可以用于减少副作用的发生率。这符合待治疗患者的期望和要求。

例如，已经证明本发明的组合产品特别有益于治疗高血压患者，例如降低负面心血管事件的风险、降低副作用的风险、控制体重增加(在糖尿病患者中或者在患有胃肠道动力性、敏感性和/或分泌改变疾病的患者中)。

考虑到本发明采用的作用于肾素-血管紧张素系统(RAS)的治疗成分或CB1拮抗剂的剂量降低，因此组合产品的相对安全的特点使其适合于一线治疗。

本文上下文中所述的本发明的药用组合物可以同时使用或者以任何顺序使用，可以分别使用或者以固定的组合产品使用。

上述方法和用途，其中作用于肾素-血管紧张素系统(RAS)的治疗成分和CB1拮抗剂可以以本发明的组合产品的形式给药，例如以固定的组合产品或组合的制剂或套盒的形式。

本文中所述的“套盒”、组合产品、方法或用途，其中所述作用于肾素-血管紧张素系统(RAS)的治疗成分为阿利克仑，其中所述CB1拮抗剂优选选自利莫那班、AM-630、AM251、AM281、LY-320135、HU-210、HU-243、O-823、O-2093、SLV 326，或其药学上可接受的盐(在任何情况下)。

上述“套盒”、组合产品、方法或用途，其中所述作用于肾素-血管紧张素系统(RAS)的治疗成分为阿利克仑，其中所述CB1拮抗剂为利莫那班，或其药学上可接受的盐(在任何情况下)。

上述“套盒”、组合产品、方法或用途，其中所述作用于肾素-血管紧张素系统(RAS)的治疗成分为缬沙坦，其中所述CB1拮抗剂优选选自利莫那班、AM-630、AM251、AM281、LY-320135、HU-210、HU-243、O-823、O-2093、SLV 326，或其药学上可接受的盐(在任何情况下)。

上述“套盒”、组合产品、方法或用途，其中所述作用于肾素-血管紧张素系统(RAS)的治疗成分为缬沙坦，其中所述CB1拮抗剂为利莫那班，或其药学上可接受的盐(在任何情况下)。

上述“套盒”、组合产品、方法或用途，其中所述作用于肾素-血管紧张素系统(RAS)的治疗成分为贝那普利，其中所述CB1拮抗剂优选选自利莫那班、AM-630、AM251、AM281、LY-320135、HU-210、HU-243、O-823、O-2093、SLV 326，或其药学上可接受的盐(在任何情况下)。

上述“套盒”、组合产品、方法或用途，其中所述作用于肾素-血管紧张素系统(RAS)的治疗成分为贝那普利，其中所述CB1拮抗剂为利莫那班，或其药学上可接受的盐(在任何情况下)。

根据本发明，作用于肾素-血管紧张素系统(RAS)的治疗成分和CB1拮抗剂可以一起给药，此类给药可以是按顺序进行或者是同时进行，通常优选同时给药的方法。对于按顺序给药而言，作用于肾素-血管紧张素系统(RAS)的治疗成分和CB1拮抗剂可以以任何顺序给药。通常优选此类给药为口服给药。特别优选此类给药为口服同时给药。然而，如果待治疗的患者不能吞咽或者口服吸收被损害或者不愿意口服，则胃肠外或透皮给药也是适当的。当作用于肾素-血管紧张素系统(RAS)的治疗成分和CB1拮抗剂按顺序给药时，各个成分的给药可以是采用相同的方法或者采用不同的方法。

本发明的另一方面为用于预防、治疗本发明所述疾病或病症或延缓其进程的试剂盒，它包括：

(a)第一种单位剂型中的一定量的作用于肾素-血管紧张素系统(RAS)的治疗成分或其药学上可接受的盐；

(b)第二种等单位剂型中的一定量的至少一种CB1拮抗剂或其药学上可接受的盐(在任何情况下，如果适当的话)；和

(c)含有所述第一种、第二种等单位剂型的容器。

在其变通的方法中，本发明同样涉及“套盒”，例如，意味着根据本发明组合使用的成分可以独立给药，或者通过采用不同的固定组合产品(含有区别量的各成分)独立给药，即同时或者在不同的时间点给药。套盒的各部分可以例如同时给药或者按时间顺序交错给药，即套盒的任何部分可以在不同的时间点并且在相同的时间段或不同的时间段给药。优选，选择的时间段应保证使得套盒对待治疗疾病或病症的疗效大于该成分中任何一种单独使用所获得的疗效。

因此，本发明也涉及含有下列成分的套盒：

(b)一定量的至少一种CB1拮抗剂或其药学上可接受的盐(在任何情况下，如果适当的话)，

成分(a)至(b)为两种或三种或更多种独立的单位形式，特别是用于预防、治疗本发明所述疾病或病症或延缓其进程。

本发明还涉及商业包装产品，它包含本发明组合产品以及用于指导其同时、分别或顺序使用的说明书。

在优选的实施方案中，(商业)产品为商业包装产品，它包括作为活性成分的本发明的组合产品(其中成分(a)或(b)为两种或三种或更多种独立的单位形式)以及用于指导其同时、分别或顺序使用的说明书或其任何组合，用于治疗本文中所述疾病或延缓其进程。

本文中所述的所有优选均适用于本发明的组合产品、组合物、用途、治疗方法、“套盒”和商业包装产品。

这些药物制剂可以通过肠道(例如口服)和直肠或胃肠外给药于温血动物，所述制剂可以单独含有药理活性化合物或者还可以含有常规药用辅料。例如，所述药物制剂含有约0.1％-90％(优选约1％-约80％)的活性化合物。肠道或胃肠外以及眼部给药的药物制剂为例如单位剂型，例如包衣片剂、片剂、胶囊或栓剂以及安瓿。它们可以根据众所周知的方法制备，例如采用传统的混和、制粒、包衣、溶解或冷冻干燥方法。因此，口服应用的药物制剂可以通过将活性化合物与固体赋形剂混和而获得，如果需要，将获得的混合物制粒，并且如果需要或者必要的话，在加入适当的辅料后，将混合物或颗粒压制成片剂或包衣用片芯。

活性化合物的剂量取决于多种因素，例如给药的模式、温血动物的种属、年龄和/或个体的情况。

本发明的药物组合产品的活性成分的优选的剂量为治疗有效量，特别是那些得自商业的活性成分。

通常，在口服给药的情况下，对于体重约75kg的患者而言，估算的日剂量约为约1mg至约360mg。

上文中所述的本发明的药用组合物可以同时使用或者以任何顺序使用，分别使用或者以固定的组合产品使用。

因此，根据另一个实施方案，作用于肾素-血管紧张素系统(RAS)的治疗成分与CB1拮抗剂一起给药，优选以含有药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂的固定的药用组合物的形式给药。因此，本发明的作用于肾素-血管紧张素系统(RAS)的治疗成分可以与CB1拮抗剂一起作为固定的组合产品以任何常规口服、胃肠外或透皮剂型给药。

当给药于温血动物例如人类(例如约70kg体重)时，作用于肾素-血管紧张素系统(RAS)的治疗成分的剂量通常取决于待治疗患者的健康情况、期望治疗的程度、同时治疗方法的性质和种类以及治疗的频率和需要的疗效的情况。通常，该成分的每日剂量范围一般在约0.001至约50mg/kg体重，优选每日约0.1至约10mg/kg体重，以单剂量给药或者分次给药。然而，根据患者的年龄、体重和种属、给药的预计途径以及待治疗疾病或病症的进程和严重程度，也可以对常用剂量范围进行调整。

用于实施本发明方法的作用于肾素-血管紧张素系统(RAS)的治疗成分的日剂量取决于例如给药的模式以及待治疗疾病的严重性。用于口服的活性成分的指定的日剂量范围约1至约500mg，例如自1至100mg，可以方便地以一次剂量给药或者分剂量给药。通常，在口服给药的情况下，例如对于体重约75kg的患者，估算的日剂量为约1mg至约360mg。

例如，当给药于温血动物包括人类(例如约75kg体重)时，阿利克仑的剂量，特别是能够有效地抑制肾素活性的剂量(例如降低血压的剂量)约为3mg至约3g，优选约10mg至约1g，例如，5-500mg，优选20-200mg/每人/每日，优选分为1-4个例如同样大小的单次剂量。通常，儿童剂量约为成人剂量的一半。每一个个体的必需剂量可以进行监测，例如，通过测定活性成分的血清浓度，将其调整至最佳水平。每个成人患者的单次剂量含有例如75mg、150mg或300mg。

血管紧张素II受体阻断剂例如缬沙坦以适当的单位剂量形式供给，例如胶囊或片剂，它含有治疗有效量的血管紧张素II受体阻断剂，例如约20至约320mg的缬沙坦，可以将其提供给患者。活性成分的给药每日可以至多3次，开始时采用的日剂量例如为20mg或40mg的血管紧张素II受体阻断剂，例如缬沙坦，增加至每天80mg，也可以增加至每天160mg，最终的日剂量至多为320mg。优选血管紧张素II受体阻断剂例如缬沙坦每日给药一次或二次，每次剂量分别80mg或160mg。每个成人患者的单次剂量含有例如40mg、80mg或160mg。可以在例如早晨、中午或晚上服用相应的剂量。

对于ACE抑制剂而言，ACE抑制剂优选的单位剂量形式为例如片剂或胶囊，含有例如3-40mg，优选约5mg至约20mg，优选5mg、10mg、20mg或40mg的贝那普利；约6.5mg-100mg，优选6.25mg、12.5mg、25mg、50mg、75mg或100mg的卡托普利；约2.5mg至约20mg，优选2.5mg、5mg、10mg或20mg的依那普利；约10mg至约20mg，优选10mg或20mg的福辛普利；约2.5mg至约4mg，优选2mg或4mg的培哚普利；约5mg至约20mg，优选5mg、10mg或20mg的喹那普利；或约1.25mg至约5mg，优选1.25mg、2.5mg或5mg的雷米普利。优选每天给药三次。

CB1拮抗剂给药的剂量通常也取决于待治疗患者的健康情况、期望治疗的程度、同时治疗方法的性质和种属以及治疗的频率和需要的疗效的情况。通常，该成分的每日剂量范围一般在约0.001至约50mg/kg体重，优选每日约0.1至约10mg/kg体重，以单剂量给药或者分剂量给药。然而，根据患者的年龄、体重和种类、给药的预计途径以及待治疗疾病或病症的进程和严重程度，也可以对常用剂量范围进行调整。

用于实施本发明方法的与CB1拮抗剂相互作用的成分的日剂量取决于例如给药的模式以及待治疗疾病的严重性。用于口服的活性成分的指定的日剂量范围为约1至约500mg，例如自1至100mg，可以方便地以单剂量给药或者分剂量给药。

本文中所述的优选的CB1拮抗剂可以以适当的剂量单位形式提供，例如胶囊或片剂，包含治疗有效量，例如约2至约200mg，如本文中以及本领域中所述。活性成分可以每天给药至多3次，优选每天1或2次。可以选择相同的优选剂量用于固定的组合产品。

用于实施本发明方法的利莫那班的日剂量取决于例如给药的模式以及待治疗疾病的严重性。用于口服的活性成分的指定的日剂量范围为约1至约100mg，例如5-40mg或5-20mg，可以方便地以单剂量给药或者分剂量给药。

可以在例如早晨、中午或晚上服用相应的剂量。

在优选的方面，本发明涉及本文中所述的“套盒”、组合产品、用途或方法，包括或者每日给予：

i)50-500mg阿利克仑，和

ii)5-50mg或者5-20mg利莫那班，

或其药学上可接受的盐(在任何情况下)。

i)75、150或300mg阿利克仑，和

ii)5、10或20mg利莫那班，

或其药学上可接受的盐(在任何情况下)。

优选，在自由组合产品的情况下，优选那些已经被批准并且已经在销售的上市产品的剂量。

特别优选低剂量的组合产品。

为了进一步阐述本发明，但并非为了限定，提供下列实施例。

A)评价化合物和组合产品治疗对食欲、体脂减少、体重和脂类代谢的作用的生物分析方法。

给予动物的剂量应足以确定化合物或组合产品治疗是否达到预期的效果，例如一段时间内的食欲、体重、体脂和/或脂肪酸氧化。此类剂量可以根据采用的特定待选化合物的疗效和动物的情况以及动物的体重或体表面积确定。剂量的大小也取决于：伴随着待选化合物或组合产品的给药而产生的任何副作用是否存在、其性质和程度；待选化合物或组合产品的LD50；各种浓度下待选化合物或组合产品的副作用。根据化合物或组合产品以及上述因素，例如，每一个化合物或组合产品的初始实验剂量范围可以为例如每公斤体重0.1-50mg，优选每公斤体重1-25mg，最优选每公斤体重1-20mg。剂量响应关系的确认对本领域技术人员而言是熟知的。

实验动物受试者可以是例如肥胖或正常哺乳动物(例如，人类、灵长类、豚鼠、大鼠、小鼠或兔)。适当的大鼠包括但不限于Zucker大鼠。适当的小鼠包括但不限于例如饮食导致的肥胖ALS/LtJ、C3.SW-H-2b/SnJ、(NON/LtJ x NZO/HIJ)F1、NZO/H1J、ALR/LtJ、NON/LtJ、KK.Cg-AALR/LtJ、NON/LtJ、KK.Cg-Ay/J、B6.HRS(BKS)-Cpefat/+、B6.129P2-Gcktm/Efr、B6.V-Lepob、BKS.Cg-m+/+Leprdb和C57BL/6J。

A.评价对食欲包括食物消耗的作用。

例如，通过监测实验受试者的物质消耗(例如，测定消耗或使用或者没有消耗或没有使用的量(例如基于体积或重量)，记录消耗日记)或促食欲物质或其代谢物的组织水平(例如血、血浆)或排泄水平(例如尿、粪便水平)，或者通过监测寻找促食欲物质的行为，可以评价待选化合物和组合产品(即作用于肾素-血管紧张素系统(RAS)的治疗成分(阿利克仑)和CB1拮抗剂(利莫那班)或此类化合物的组合产品)对促食欲物质(例如，糖、酒精、影响心理状态的物质例如尼古丁、麻醉剂、阿片类、CNS兴奋剂或抑制剂、抗焦虑药)的食欲的作用。该化合物和组合产品对食欲的作用也可以通过主观方法进行评价，包括对人类受试者进行的食欲或食物渴望水平的问卷调查。用于这些评价的技术对于本领域技术人员而言是众所周知的。根据给药的时间段以及给药后效果的随访，研究可以是急性、亚急性、慢性或亚慢性。参见美国专利号6,344,474。

例如，通过监测实验受试者的食物消耗(例如，测定被受试者吃掉的量或没有被吃掉的量，以食物重量或含热量计)，可以直接评价待选化合物和组合产品(即作用于肾素-血管紧张素系统(RAS)的治疗成分(阿利克仑)和CB1拮抗剂(利莫那班)或此类化合物的组合产品)对食欲的作用。通过监测体重可以间接测定对食物消耗的作用。化合物对食欲的作用也可以通过食物消耗日记评价，或者通过主观方法评价，包括对人类受试者进行的食欲或食物渴望水平的问卷调查。用于这些评价的技术对于本领域技术人员而言是众所周知的。根据给药的时间段以及给药后效果的随访，研究可以是急性、亚急性、慢性或亚慢性。

B)对体脂减少作用的评价。

采用本领域技术人员熟知的动物生物分析技术可以在体内判断对体脂的作用。通过直接测定体脂的变化或者通过体重的减少可以测定体脂的减少。在待选化合物或组合产品给药前、给药期间和给药后，测定动物的体脂和/或体脂。实验化合物(作用于肾素-血管紧张素系统的治疗成分(阿利克仑)和CB1拮抗剂(利莫那班))或其组合产品以及适当的赋形剂或热量控制剂可以通过多种途径(例如，口服途径、胃肠外途径)给药于实验受试者，整个治疗期间监测受试者的体重。实验受试者可以是人类以及实验动物(例如大鼠、小鼠)。

可以通过任何本领域已知的方法测定体脂变化，例如，采用测径器、生物电阻抗、静流称重或双能X-线吸收生物计(dual x-ray absorbiometry)进行脂肪折叠测量。优选动物显示至少2％、5％、8％或10％的体脂减少。可以通过任何本领域已知的方法测定体重的变化，例如，手提秤、数字秤、天平标尺、地秤或桌秤。优选动物显示至少2％、5％、10％或15％的体重减少。在待选化合物或组合产品给药前测定体重，治疗期间定期测定，治疗后测定。优选，每5天测定一次体重，更优选每4天测定，还更优选每2天测定，最优选每天测定。

例如，通过采用皮肤折叠测径器直接测定大鼠的体脂可以测定待选化合物和组合产品对总体脂的作用。在给予实验化合物之前以及采用待选化合物和组合产品给药期间的每天或更长的周期内(例如，每48小时)和治疗后，采用测径器捏起受试者背部、腹部、胸部、前腿和后腿的皮肤。在一或多个“捏起”部位测量的差异反映出大鼠总体脂的变化。动物可以选自任何实验种属，包括但不限于哺乳动物、小鼠、大鼠、豚鼠或兔。动物也可以是ob/ob小鼠、db/db小鼠或Zucker大鼠或其它与体重相关疾病的动物模型。也可以进行人类的临床研究。在人类中，体密度的测量或者体脂百分比的测定也可以用于评价体脂的减少。

C)对脂类代谢作用的评价。

待选化合物和组合产品(即作用于肾素-血管紧张素系统(RAS)的治疗成分(阿利克仑)和CB1拮抗剂(利莫那班)或此类化合物的组合产品)对脂肪酸代谢的作用也可以进行分析。根据例如提交于2002年3月27日的美国专利申请序列号10/112,509(与本申请转让的转让人相同，在此引入该专利申请的内容作为参考)，待选化合物和组合产品对脂肪酸代谢的作用可以通过在肝细胞初级培养物中测定脂肪酸氧化而测定。

通过例如测定主要脂肪燃烧组织的细胞中脂肪酸的氧化可以测定脂肪酸代谢的变化，所述脂肪燃烧组织为例如肝(Beynen等，糖尿病(Diabetes)，28：828(1979))、肌肉(Chiasson Lab.Anat.of Rat(1980))、心脏(Flink等，J.Biol.Chem.，267：9917(1992))和脂肪细胞(Rodbell，J.Biol.Chem.，239：375(1964))，细胞可以得自初级培养物或者得自细胞系。可以通过本领域任何已知的方法将细胞制备为初级培养物，包括例如酶的消化和裂解。适当的细胞系对本领域人员是已知的。适当的肝细胞系为例如Fao、MH1C1、H-4-II-E、H4TG、H4-II-E-C3、McA-RH7777、McA-RH8994、N1-S1Fudr、N1-S1、ARL-6、Hepa 1-6、Hepa-1c1c7、BpRc1、tao BpRc1、NCTC克隆1469、PLC/PRF/5、Hep 3B2.1-7[Hep 3B]、Hep G2[HepG2]、SK-HEP-1、WCH-17。适当的骨骼肌细胞系为例如L6、L8、C8、NOR-10、BLO-11、BC3H1、G-7、G-8、C2C12、P19、Sol8、SJRH30[RMS 13]、QM7。适当的心脏细胞系为例如H9c2(2-1)、P19、CCD-32Lu、CCD-32Sk、Girardi、FBHE。适当的脂肪细胞系为例如NCTC克隆929[菌株L的衍生细胞；L-929；L细胞]、NCTC 2071、L-M、L-M(TK-)[LMTK-；LM(tk-)]、A9(菌株L的APRT和HPRT负(negative)衍生细胞)、NCTC克隆2472、NCTC克隆2555、3T3-L1、J26、J27-neo、J27-B7、MTKP 97-12pMp97B[TKMp97-12]、L-NGC-5HT2、Ltk-11、L-α-1b、L-α-2A、L-α-2C、B82。

通过将14C-油酸酯氧化为酮体(Guzmán和Geelen Biochem.J.287：487(1982))和/或将14C-油酸酯氧化为CO₂(Fruebis，PNAS，98：2005(2001)；Blazquez，等，J.Neurochem，71：1597(1998))可以测定脂肪酸氧化的速度。采用适当标记的前体或分光光度分析，通过脂肪酸或甘油的释放可以测定脂溶(Lypolysis)(Serradeil-Le Gal，FEBS Lett，475：150(2000))。为了对14C-油酸酯氧化为酮体进行分析，可以将新鲜分离的细胞或培养的细胞系与14C-油酸一起培养适当的时间，例如30、60、90、120或180分钟。可以测定在培养介质中14C的放射量从而测定油酸酯氧化的速度。油酸酯氧化可以表达为每g细胞在x分钟内产生的油酸酯的nmol数。为了对脂溶/甘油释放进行分析，可以将新鲜分离的细胞或培养的细胞系洗涤然后培养适当的时间。甘油释放进培养介质中的量可以提供脂溶的参数。

D)大麻素受体活性筛选

可以采用各种方法筛选大麻素CB1受体活性，从而鉴别本发明化合物。各种此类方法可以参见美国专利号5,747,524和美国专利号6,017,919。

为了评价本发明组合产品的抗高血压活性，可以采用例如LovenbergW描述的方法：高血压研究的动物模型(Animal models for hypertensionresearch).Prog.Clin.Biol.Res.1987，229,225-240。为了对本发明组合产品用于治疗充血性心衰进行评价，可以采用例如Smith HJ，Nuttall A公开的方法：心衰实验模型(Experimental models of heart failure).CardiovascRes 1985，19，181-186。分子学方法例如转基因方法也有描述，例如Luft等：高血压-诱导的末端-器官损害，“老问题的新的转基因方法”(Hypertension-induced end-organ damage，“A new transgemicapproach for an old problem”)，高血压(Hypertension)1999，33，212-218。

相关领域中的技术人员完全能够选择相应的实验模型以证明本发明组合产品在上下文所述治疗适应症中的功效。人类肾素抑制剂例如阿利克仑通常具有高度的种属专一性，最显著的是对人类肾素的专一性。出乎意料的是，阿利克仑对犬和小鼠肾素保留了合理的功效，但是作为大鼠肾素抑制剂要弱1-2个数量级。因此，大鼠模型不是优选的种属，但是如果阿利克仑(或其它肾素抑制剂)采用较高的剂量，或者如果采用其中RAS被特别激活或人工“过度激活”的动物种属，则也可以使用大鼠模型。为了评价肾素抑制剂和治疗肥胖的药物的组合产品的作用，相关的有用的模型为喂饲以高脂饮食而诱导肥胖的犬。这些动物患有高血压和超重，具有普遍的代谢参数障碍(Hall JE，Brands MW，Dixon WN，Smith MJ Jr.肥胖诱导的高血压(Obesity-induced hypertension).肾功能和全身血液动力学(Renalfunction and systemic hemodynamics).高血压22：292-299，1993)。某些小鼠模型，例如Agouti黄色肥胖小鼠(Correia MLG，Haynes WG，RahmouniK，Morgan DA，Sivitz WI，Mark AL.选择性瘦素抗性的概念(The conceptof selective leptin resistance).Diabetes 51：439-442，2002.)或褐色脂肪减少的转基因小鼠(Cittadini A，Mantzoros CS，Hampton TG，Travers KE，Katz SE，Morgan JP，Flier JS，Douglas PS.褐色脂肪减少的转基因小鼠的心血管异常(Cardiovascular abnormalities intransgenic mice withreduced brown fat).Circulation 100：2177-2183，1999)可以作为人类肥胖合并高血压的可使用的模型。不优选但可使用的动物模型为卒中型自发性高血压大鼠(Izumo属)与Zucker脂肪型(ZF)(fa/fa)大鼠杂交得到的SHRSP脂肪型(fa/fa)大鼠(Hiraoka-Yamamoto等，2004)。另外，也可以采用Zucker大鼠(OZR或fa/fa)或其糖尿病亲缘Zucker糖尿病脂肪型大鼠(ZDF)。这些动物模型的特征在于高血压、肥胖、胰岛素抗性/葡萄糖不耐受(OZR)或糖尿病(ZDF)和血脂异常(Toblli JE，DeRosa G，Rivas C，Cao G，Piorno P，Pagano P，Forcada P.低剂量抗高血压组合产品在肥胖Zucker大鼠中的心血管保护作用(Cardiovascular protective role of a low-doseantihypertensive combination in obese Zucker rats).J Hypertens21：611-620，2003；van Zwieten PA.糖尿病和高血压：药理学研究的实验模型(Diabetes and hypentension：experimental models for pharmacologicalstudies).Clin Exp Hypertens 21：1-6，1999，Mizuno M，Sada T，Kato M，Koike H.在II型糖尿病动物模型中阻断血管紧张素II AT1受体的肾保护作用(Renoprotective effects of blockade of angiotensin II AT1receptors inan animal model oftype 2 diabetes).Hypertens Res 25(2)：271-278，2002)。尽管组合产品的作用可以在任何年龄的OZR中评价，但代谢参数取决于动物的年龄。由于长期的代谢障碍以及这些变化对全部疾病过程的影响，较老的动物较年轻的大鼠具有更实质性的结构和功能改变。因此，实验室与实验室的结果可能由于研究中所采用的动物的年龄而有所变化。当实验开始时，动物通常为10-20周龄。通常测定各种代谢和功能参数，包括血脂、血糖、葡萄糖耐受性、血浆胰岛素、体重和血压。也可以进行其它特殊的测定以评价内皮功能、氧化应激、器官重量测定、心脏重量测定、心脏功能和肾脏功能以及形态学分析。可以参照Zhou MS，Jaimes EA，Raii L.阿托伐他汀在盐敏感性高血压中预防末端器官损伤(Atorvastatin preventsend-organ injury in salt-sensitive hypertension).Hypertens 44：186-190，2004，其中描述了部分这些测定。采用下面所述的无线电遥测技术也对血压进行了周期监测，具有很好的一致性。

将无线电发射器植入至少7周龄或者体重超过200克的大鼠中。对于小鼠，当植入遥测器时，体重应该超过20g。手术后恢复2周，然后可以在任何时间开始进行药物治疗。通过口服管饲法每天给药一次，但也可以通过其它途径给药(例如，腹内、静脉内或者皮下)。大鼠或小鼠随机接受各种治疗中的一种，包括赋形剂对照。药物通过口服管饲法给予，每天早晨给药一次，持续数周至2或3个月。在特殊的情况下，药物可以在晚上给予，或者每天多次。或者，对于某些需要注意喂饲或行为效果的研究而言，可以将大鼠或小鼠置于光线颠倒的日程中以诱导饮食模式的昼夜改变。采用无线电遥测方法，在整个研究期间，每天24小时持续监测血压(平均、收缩和舒张血压)和心率。所有的值描绘了每个动物的24小时的平均响应，但是也可以采用其它时间周期(例如每小时的平均值)进行数据的总结。体重以每星期为期间记录，或者在某些研究中，可以每天监测。研究完成后，处死所有的大鼠或小鼠并取出心脏，将其切片并称重。治疗组的每一个动物的心脏重量以左心室对体重的比值进行测定。其它组织(包括但不限于肾脏)可以在处死时取出，用于测定生物化学指标，评价组织损伤的程度(组织学、免疫组织化学等)和基因表达模式。可以在各个时间点测定血样的葡萄糖、胰岛素、脂质或代谢功能的其它生物化学指标，但是应根据种属而加以限定(取血的体积和次数)。因此，在犬模型中，可以更频地和较大量地抽取血样，从而可以进行更广泛的生物化学指标分析。

确定组合产品的治疗剂量

在组合治疗中使用的CB1拮抗剂和作用于肾素-血管紧张素系统(RAS)的治疗成分的剂量可以通过实验确定，首先进行CB1拮抗剂和作用于肾素-血管紧张素系统(RAS)的治疗成分的各个剂量的响应研究。在实验种属或预期受试者的种属(例如人类)中进行此类剂量响应研究的方法对于本领域技术人员而言是众所周知的。研究的终点优选根据目标效果或终点(例如食欲减少、体重减轻、体脂减少、脂类代谢改变、食物寻找行为改变)而定，或者根据作用机制(例如，受体激活或者拮抗作用)下的剂量响应而选择。或者，如果活性成分具有良好的剂量响应特性，可以采用已经确立的剂量响应关系。优选的生物分析方法包括那些上述方法和实施例中提供的方法。

实施例1：

阿利克仑150mg(游离碱)未包衣片剂组合物(mg/单位)。

阿利克仑150mg(游离碱)未包衣片剂组合物(重量％)。

阿利克仑150mg(游离碱)未包衣片剂组合物(mg/单位)(分为内层/外层)。

阿利克仑150mg(游离碱)未包衣片剂组合物(重量％)(分为内层/外层)。

实施例2：

阿利克仑(剂型3)薄膜-包衣片剂组合物(mg/单位)。

剂型1、2和3可以例如如下制备：

1)将活性成分和添加剂混和，采用制粒液将所述成分制粒；

2)将得到的颗粒干燥；

3)将干燥的颗粒与外层赋形剂混和；

4)将得到的混合物压制形成作为片芯的固体口服剂型；和

5)任选将得到的片芯包衣获得薄膜包衣片剂。

制粒液可以是乙醇、乙醇和水的混合物、乙醇、水和异丙醇的混合物或者在上述混合物中的聚乙烯吡咯烷酮(PVP)溶液。优选的乙醇和水的混合物的范围为约50/50至约99/1(％w/w)，最优选它为约94/6(％w/w)。优选的乙醇、水和异丙醇的混合物的范围为约45/45/5至约98/1/1(％w/w/w)，最优选为约88.5/5.5/6.0至约91.5/4.5/4.0(％w/w/w)。优选在上述混合物中的PVP的浓度范围为约5至约30％(重量比)，优选约15至约25％，更优选约16至约22％。

可以采用本领域中应用的各种已知的制粒、干燥和混和方法，例如，流化床中的喷雾制粒，高速剪切混和机中的湿法制粒，熔融制粒、流化床干燥器中的干燥，自由落体或滚筒混合机(free-fall or tumble blender)中的混和，在单冲或旋转压片机中压制成片。

制粒生产可以在适用于有机制粒过程的标准设备中进行。最终混和和片剂的压制也可以在标准设备中进行。

例如，步骤(1)可以采用高速剪切制粒机(例如Collette Gral)进行；步骤(2)可以在流化床干燥器中进行；步骤(3)可以在自由落体混合机(例如容器搅拌器、滚筒搅拌器)中进行；步骤(4)可以采用干法压片方法进行，例如，采用旋转压片机。

尽管本发明已经参考其某些优选的方案进行了相对详细的描述，但是只要不背离本文中所包含的优选方案的精神和范围，其它方案也是可行的。本文所参考的所有的参考文献和专利(美国专利和其它国家的专利)均以其全部内容在此引入作为参考。

Claims

1.组合产品，该组合产品包括：

ii)至少一种CB1拮抗剂或其药学上可接受的盐。

2.权利要求1的组合产品，其中作用于肾素-血管紧张素系统(RAS)的治疗成分选自肾素抑制剂、血管紧张素II受体阻断剂(ARB)和血管紧张素转换酶(ACE)抑制剂。

3.权利要求1或2的组合产品，其中作用于肾素-血管紧张素系统(RAS)的治疗成分为肾素抑制剂，优选选自RO 66-1132、RO 66-1168和下式化合物或其药学上可接受的盐：

其中R₁为卤素、C₁-₆卤代烷基、C_1-6烷氧基-C_1-6烷氧基或C_1-6烷氧基-C_1-6烷基；R₂为卤素、C_1-4烷基或C_1-4烷氧基；R₃和R₄独立为支链C_3-6烷基；且R₅为环烷基、C_1-6烷基、C_1-6羟基烷基、C_1-6烷氧基-C_1-6烷基、C_1-6烷酰基氧基-C_1-6烷基、C_1-6氨基烷基、C_1-6烷基氨基-C_1-6烷基、C_1-6二烷基氨基-C_1-6烷基、C_1-6烷酰基氨基-C_1-6烷基、HO(O)C-C_1-6烷基、C_1-6烷基-O-(O)C-C_1-6烷基、H₂N-C(O)-C_1-6烷基、C_1-6烷基-HN-C(O)-C_1-6烷基或(C_1-6烷基)₂N-C(O)-C_1-6烷基。

4.权利要求3的组合产品，其中所述肾素抑制剂为下式的式(III)化合物或其药学上可接受的盐：

其中R₁为3-甲氧基丙氧基；R₂为甲氧基；且R₃和R₄为异丙基。

5.权利要求1或2的组合产品，其中作用于肾素-血管紧张素系统(RAS)的治疗成分为血管紧张素II受体阻断剂(ARB)，优选选自缬沙坦、氯沙坦、坎地沙坦、依普罗沙坦、厄贝沙坦、奥美沙坦、他索沙坦、替米沙坦、命名为E-4177的下式化合物：

命名为SC-52458的下式化合物：

命名为ZD-8731的下式化合物：

或者它们的药学上可接受的盐。

6.权利要求1或5的组合产品，其中所述血管紧张素II受体阻断剂(ARB)选自缬沙坦或其药学上可接受的盐。

7.权利要求1或2的组合产品，其中作用于肾素-血管紧张素系统(RAS)的治疗成分为血管紧张素转换酶(ACE)抑制剂，优选选自阿拉普利、贝那普利、贝那普利拉、卡托普利、西罗普利、西拉普利、地拉普利、依那普利、依那普利拉、福辛普利、咪达普利、赖诺普利、莫维普利、培哚普利、喹那普利、雷米普利、螺普利、替莫普利和群多普利或其药学上可接受的盐。

8.权利要求7的组合产品，其中血管紧张素转换酶(ACE)抑制剂选自贝那普利和依那普利或其药学上可接受的盐。

9.前述权利要求任一项中的组合产品，其中所述CB1拮抗剂选自利莫那班、AM-251和SR147778，或者它们的药学上可接受的盐。

10.前述权利要求任一项中的组合产品，其中所述CB1拮抗剂为rimanobant，或者它们的药学上可接受的盐。

11.前述权利要求任一项中的组合产品，其中阿利克仑或其药学上可接受的盐的每天的量为50-500mg，例如75mg、150mg或300mg。

12.前述权利要求任一项中的组合产品，其中缬沙坦或其药学上可接受的盐每天的量为20-320mg，例如40mg、800mg或160mg。

13.前述权利要求任一项中的组合产品，其中贝那普利或其药学上可接受的盐每天的量为3-40mg，例如5mg、10mg或20mg。

14.前述权利要求任一项中的组合产品，其中利莫那班或其药学上可接受的盐每天的量为5-40mg或在5和20mg之间。

15.前述权利要求任一项中的组合产品、方法或用途，其中：

i)每天给予50-500mg的阿利克仑，和

ii)每天给予5-40mg或为5-20mg的利莫那班，

或者它们的药学上可接受的盐。

16.前述权利要求任一项中的组合产品，其中：

i)每天给予75、150或300mg的阿利克仑，和

ii)每天给予5、10或20mg的利莫那班，

或者它们的药学上可接受的盐。

17.前述权利要求任一项中的组合产品，该组合产品含有至少一种另外的药学上可接受的载体。

18.前述权利要求任一项中的组合产品，该组合产品为组合的制剂或者固定组合产品的形式。

19.前述权利要求任一项中的组合产品在生产药物中的用途，所述药物用于预防、治疗可以通过对肾素-血管紧张素系统(RAS)的作用而调节的疾病和病症、肥胖、欲望性疾病或物质滥用疾病或延缓其进程。

20.权利要求19的用途，其中所述可以通过对肾素-血管紧张素系统(RAS)的作用而调节的疾病和病症选自：

(a)高血压、充血性心衰、特别是慢性肾衰的肾衰、经皮血管腔内成形术后再狭窄和冠状动脉搭桥术后再狭窄；

(b)动脉粥样硬化症，例如，由于氧化应激降低、对脂质的直接作用或者由于组合产品的一种或所有成分的抗炎作用而产生；

(c)胰岛素抗性和综合征X/代谢综合征；II型糖尿病；肥胖；肾病；肾衰，例如慢性肾衰；甲状腺机能减退；心肌梗塞(MI)后存活；冠心病；老年高血压；家族性血脂异常高血压；胶原形成增加；纤维化，例如心脏、肾脏或肝脏纤维化；高血压和/或血脂异常伴发的重塑(血管)(组合产品的抗增生作用，它可以依赖于或不依赖于对脂质的作用)以及血管重塑，它可能部分是由于抗炎作用导致的；以及与高血压有关或无关的所有的这些疾病或病症；

(d)有或无高血压的内皮功能障碍；

(e)血脂异常、高脂蛋白血症、动脉粥样硬化症和高胆固醇血症；

(f)青光眼；

(g)单纯收缩期高血压(ISH)；

(h)糖尿病性视网膜病；和

(i)外周血管疾病。

21.权利要求19的用途，其中所述疾病或病症选自肥胖、欲望性疾病或物质滥用疾病。

22.权利要求19的用途，用于抑制与尼古丁或烟草戒断有关的食欲增加。

23.权利要求19的用途，用于减少体脂。

24.用于预防、治疗可以通过对肾素-血管紧张素系统(RAS)的作用而调节的疾病和病症、肥胖、欲望性疾病或物质滥用疾病或延缓其进程的方法，所述方法包括给予需要的包括人类在内的温血动物有效量的前述权利要求任一项中的组合产品。

25.权利要求24的方法，其中所述可以通过对肾素-血管紧张素系统(RAS)的作用而调节的疾病和病症选自：

(d)有或无高血压的内皮功能障碍；

(f)青光眼；

(g)单纯收缩期高血压(ISH)；

(h)糖尿病性视网膜病；和

(i)外周血管疾病。

26.权利要求24的方法，其中所述疾病或病症选自肥胖、欲望性疾病或物质滥用疾病。

27.权利要求24的方法，用于抑制与尼古丁或烟草戒断有关的食欲增加。

28.权利要求24的方法，用于减少体脂。