CN101360529A - 用于粉末气溶胶的递送装置 - Google Patents

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德里克·艾伦·伍德科克
保罗·迈克尔·扬
詹姆斯·A·伯恩斯
J·妮塔·科格伯恩
道格拉斯·R·多克霍恩
罗伯特·J·多克霍恩
埃德加·W·米切尔
苏珊·J·普拉瑟
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Abstract

本发明公开了一种药剂递送装置(10、110、300、500)，该装置包括：壳体(50)、或主体(310、505)、容纳粉末形式药剂的容器(54、600)；以及推进剂源(53、305)，其中，壳体(50)或主体(310、505)提供了该容器(54、600)的入口(63、380)及出口(55、370)，其中该入口(63、380)与该推进剂源(53、305)流体连通并且指向该药剂，该出口(55、370)与该药剂之间留有间隔，以允许药剂的雾化；该装置提供了提高的输送效率，尤其是递送的细颗粒份额按重量计大于20％。

Description

用于粉末气溶胶的递送装置
技术领域
本发明涉及一种手持式递送装置，其用于粉末形式，典型地为粉末颗粒气溶胶(气雾剂)形式的药剂。具体地，该递送装置可用于在没有载体的情况下，将药剂递送至呼吸道/肺。
背景技术
已知两种主要类型的用于将气溶胶药剂递送至患者的手持式装置。这些装置是推进剂驱动的定量喷雾吸入器(MDI)以及干粉吸入器(DPI)。
在MDI中，药剂悬浮于或溶解于推进剂中。该推进剂被提供在具有计量阀的增压罐中，该计量阀一经激活，就产生单一剂量的气流形式的药剂。该装置可包括楔形排放喷嘴挡板或文丘里管，以加速颗粒通过排放喷嘴并去除过大的颗粒。在MDI中使用的合适的卤化碳包括诸如以商标“Freon”销售的具有低沸点的氢氟烃、氢氟氯烃以及氟氯烃。
MDI装置的问题在于，当使用该装置将药剂递送至患者的肺时，仅有较小百分比的药剂以可吸入的形式被递送(大约8重量％细颗粒份额)。这是因为，该剂量离开该装置的高线速并结合推进剂的不完全挥发，使得很多药剂发生碰撞并粘附于咽喉的后部，引起在碰撞区中的局部化问题。这种药剂通常随后被患者吞咽，对于诸如支气管扩张剂等的一些药剂而言，这可能会导致不希望的系统(全身性)副作用。
另一个问题在于，MDI需要驱动与吸入之间的协调。许多患者不能够达到这种协调，尤其是婴儿、小孩以及老年人。
为克服这种问题，已经使用了具有“隔离件(spacer)”的MDI，该隔离件提供额外的容积，该推进剂可在该容积中挥发。已经发现，微量细颗粒沉积于隔离件中而不是患者的咽喉后部。
在DPI装置中，没有使用推动剂，但是该装置依赖于由患者吸入通过该装置的一股高速空气(a burst of inspired air)。这些装置所遇到的问题在于不同人吸气的力量差异很大。一些患者，特别是具有肺病的患者(设计这样的装置就是治疗这样的患者)不能产生足够的空气流入量来激活该装置。由于颗粒的不完全的分散以及在咽喉后部处的冲击，DPI具有MDI的许多缺陷。
为了克服使用DPI产生的这种问题，在这样的装置中所用药剂已经以特别的方式配制，以有助于减少凝聚。因此，该药剂通常提供有载体，或以一种方式进行处理，使得制备出该装置可以更容易打散的微弱结合的药剂结块。因此，DPI不适用于那些由于高配料比率而不能用载体给药，或者不能进一步以该方式进行处理的药剂。所制造的DPI(其中用载体给予药剂)具有的问题在于，由于药剂保持粘附于载体，所给予的可吸入形式的药剂的量较低。
还有其他药剂，诸如普玛坦(pumactant)，其是二棕榈酰磷脂酰胆碱(DPPC)与磷脂酰甘油(PG)的混合物(DPPC∶PG 7∶3)，由于其小颗粒尺寸、高易湿性以及主要是无定形结构而具有非常强的粘附性。需要一种适用于将这种药剂给药至患者肺部的装置。
已经尝试了改善这些问题的一种方式。
发明内容
在一方面，本发明提供了一种用于粉状药剂的递送装置，该递送装置包括：壳体、容纳粉末形式药剂的容器、以及推进剂源，其中，该壳体具有使该容器与推进剂源流体连通的入口以及药剂的出口，其中，该入口指向药剂，而该出口与药剂相间隔以允许药剂雾化。
根据本发明的装置的意外的优点在于，它具有比已知的吸入装置大得多的效率。已经发现，从所递送剂量的重量与装置中所加载剂量相比较的方面而言，装置效率为大约70.1重量％(使用MarpleMiller impactor测量；下面的表2中示出了测量数据)。具体地，所递送的细颗粒份额至少为该容器中最初加载药剂量的20重量％。在装置被优化的情况下，已经获得40重量％的递送细颗粒份额。
出口的间隔布置(其为如下特征，即，使得该出口与药剂之间存在间隔，以允许药剂雾化)的优点在于，它克服了推进剂的不完全挥发(其中该推进剂为液化气体)以及患者的协调问题。特别是与标准的MDI相比，由于装置的激活与来自根据本发明的装置的出口的经雾化的药剂的递送之间存在微小的延迟，因此患者协调的问题得以改善。这是由于在容器中首先产生气溶胶(气雾剂)，然后该气溶胶在到达患者之前必须通过出口。这是有利的，因为患者通常难于同时激活吸入器(inhaler)并吸气(inhale)，而是比较容易先激活吸入器然后进行吸气，而根据本发明的装置可允许实现这一点。
入口通常与推进剂源流体连通，从而存在从该源至入口的推进剂通道。该推进剂通道优选设置有至少一个阻气门(choke)，以使推进剂减速。推进剂通道阻气门可以为缩颈(consitriction)或挡板的形式；其优选为缩颈的形式。当药剂至少部分地为无定形时，推进剂通道阻气门是有益的，这是因为在将推进剂指向该药剂时该药剂容易成为蜡状或被压缩。这显然是不利的，因为药剂气溶胶将比较低效率地产生，如果还会产生的话。
推进剂通道通常从推进剂源穿过壳体再穿过顶盖单元(headerunit)到达入口。该推进剂通道可选地由壳体形成或具有管的形式，尤其是医用级管(medical grade tubing)。
入口优选为入口管形式。该入口管与推进剂通道流体连通，并且从壳体引出且指向药剂。入口优选具有指向药剂的端部。入口的端优选为扩口管形式或诸如扩口或有孔端部的“淋浴头”形式。入口管优选延伸至容器中。
对于所谓的入口指向药剂的情况，应该理解的是，入口或者邻近于药剂以使得入口与药剂之间存在间隙，或者该入口与药剂相接触。在入口与药剂相接触的情况下，入口可以是接触药剂或被插入药剂中。
除了推进剂通道阻气门，或作为它的替代物，入口，尤其是入口管，优选地设置有一个或多个穿孔。这样的穿孔可作为推进剂通道阻气门的一种替代物，因为它可以使离开入口的推进剂在指向药剂之前减速。此外，入口中的穿孔也可用于辅助形成药剂气溶胶。
在根据本发明的优选形式的装置中，出口和/或推进剂通道阻气门(如果存在)的间隔布置被优选地布置为使得当激活装置时，在该间隔的布置中形成稳定的药剂气溶胶。这样的稳定的药剂气溶胶在此处称为药剂驻云(standing cloud)。
布置为产生药剂驻云的装置是尤其有利的，这是因为它使得药剂更易于给药。这样的装置优选具有通常密封的出口。优选地，该出口具有出口通道，该出口通道连接至装置的外部(该出口与出口通道流体连通)；更优选地，该出口通道终止于外部出口；更优选地，该外部出口通常为密封的。从患者的易用性方面而言，这样的布置是有利的，因为这样的话，患者能够首先激活装置以产生药剂驻云，随后打开通常是密封的出口(特别是通常密封的外部出口)以吸入药剂，从而避免协调激活与吸入方面的任何问题。
该容器通常具有包含药剂的底部以及与壳体连接的顶部。在容器的顶部，该出口优选地被布置为通向容器中。优选地，出口形成为壳体中的孔，该出口与通向壳体外部的出口通道流体连通。
可选地，推进剂源可由气体(例如压缩空气或液化气)罐来提供，或者诸如压缩气体供应管线(诸如通常设置在病房中的)的压缩气体供应源来提供。
本发明的装置优选为手持式装置，其使用压缩气罐作为推进剂源。
根据本发明的装置可选地设置有吸嘴，该吸嘴连接至出口，以辅助病人自我给药。任何已知的吸嘴可与根据本发明的装置联合使用。
可替换地，出口可设置有管(tube)，用于为使用呼吸器的病人接合一个呼吸管(吸气管)，以使得第三方，例如诸如医生或护士的医疗保健专业人员，能够对患者给药。
该装置已经显示出(在实施例1和2中)对于雾化甚至是高粘性的粉末(诸如普玛坦)而言也是高度有效的。作为高的能量传递的结果，该装置还提供了所递送粉末中的高可吸入份额并提供了相对于加载剂量而言的高递送量。因此，该装置提供了一种用于分配粉末的媒介物(vehicle)，这些粉末至今需要具有大量赋形剂，诸如乳糖的组成物(formulation)，以用于雾化(aerosolisation)。当需要激活高剂量时，这会引起大量问题。因此，本发明允许需要高剂量的活性物质以可吸入的“仅药物本身(drug only)”的形式(即没有载体)被递送。
顶盖单元的出口通常与壳体外部流体连通，并且可以是形成于该顶盖单元中的通道的形式或可以是管的形式，特别是医用级管。当该装置不是一种被布置为产生药剂驻云的装置时，该出口优选设置有用于使药剂的气溶胶减速的一个或多个阻气门。具有一个或多个出口阻气门是有益的，这是由于它增加了装置的激活与药剂的递送之间的延迟，从而有助于患者的易用性。同时，也因为它减少了由于患者咽喉背部处的冲击而造成所递送的可吸收剂量下降的问题。
一个或多个出口阻气门优选为出口中的一个或多个缩颈和/或一个或多个挡板。在本发明中用作阻气门的缩颈优选为推进剂通道的横截面积和/或出口的横截面积的缩减。横截面积的缩减可选地或者为暂时的，以便在阻气之后，推进剂通道和/或出口恢复至它们以前的横截面积，或者该缩减为永久性的。在本发明中用作阻气门的挡板优选地设置为推进剂通道和/或出口的方向骤变，诸如从45度改变至135度(所测得的位于挡板前和挡板后的出口或推进剂通道之间的角度)，尤其是大约90度的方向改变。
因此，在本发明的另一个方面提供了一种将作为气溶胶的药剂分配至需要这种治疗的患者的方法，该方法包括以下步骤：提供具有开口的容器，该容器装有粉末形式的药剂；通过递送管将增压推进剂从一个罐体或圆桶排出(discharge)以使药剂流动，所述递送管延伸至容器中并指向药剂从而使药剂流态化；通过从推进剂至粉末的能量传递形成气溶胶；通过提供于容器开口处的出口通道放出该气溶胶。
当推进剂源是可移除的气罐并且容器是可移除的时，该装置可设置为根据本发明的第一套件的形式，该套件包括气罐、装粉末形式药剂的容器以及包括顶盖单元的第一递送装置壳体。
因此根据本发明，设置了适用于根据本发明的第一套件的第一递送装置壳体，具有第一和第二敞口端的室，其中第一室适于容纳推进剂源而第二室适于容纳装粉末形式药剂的容器，其中第二室提供了一个使推进剂与第一室流体连通的入口和一个出口，在使用中，该出口与药剂之间留有间隔(空间)，以允许药剂雾化。
第一套件可选地还包括用于密封第二室中的容器的诸如端盖的封闭件。
可选择地，该容器可与顶盖单元相结合，从而根据本发明的第二套件包括推进剂源、根据本发明的配药容器以及根据本发明的第二递送装置。
根据本发明的配药容器包括包含有药剂单元(该药剂单元与顶盖单元流体密封接合)的容器，其中该顶盖单元为容器提供一个用于推进剂的入口以及一个出口，其中，该出口与药剂相间隔，以允许药剂在使用中雾化，并且其中，顶盖单元具有与推进剂的入口流体连通的推进剂入口连接件。
根据本发明的第二递送装置壳体具有适于容纳推进剂源的第一敞口室，以及适于承接根据本发明的配药容器的夹子，其中，该夹子具有与其相结合的推进剂连接件，该出口连接件被布置与配药容器的入口连接件相接合。
根据本发明的第一套件优选包括多个容器。可选地，在第一套件中，该容器及推进剂源可设置为用于第一递送装置壳体的组合供应形式，从而容器及推进剂源被连接起来以便相结合地插入壳体中。
装药剂的容器可以是任何合适的包装容器，例如，玻璃或塑料瓶或透明塑料罩。通常，容器的开口被密闭以保护粉末的无菌状态并避免吸水。在去除密封后，可以将容器插入根据本发明的装置中，从而优选地经由垫圈或密封圈使容器的开口与壳体流体密封地接合。可通过螺纹连接或扭转(twist)连接使容器与壳体相接合。可替换地，可以为该室的另一端设置一个在壳体上的夹子或密封件(诸如端盖)，以支撑该容器并将容器开口压靠在该壳体或垫圈(如果存在)上。容器可包含用于一次使用的单次剂量粉末或用于多次剂量的充足的粉末。药剂优选为可吸入的粉末。药剂更优选为具有小于20μm的质量中位气体动力学直径(MMAD)(由激光衍射测得)的粉末形式，优选小于10μm，更优选小于5μm，最优选1μm至5μm。
当该容器为瓶时，由该瓶提供出口的间隔布置。这是因为在瓶的内容物与其开口之间通常存在空置的空间。对于10ml的瓶而言，内容物的体积通常为0.5ml至2ml，剩余8ml至9.5ml的空间。如果本发明的装置的出口形成于顶盖单元中，已经发现该空置的空间足以在药剂与用于某些药剂，特别是普玛坦的出口之间提供间隔布置。
当使用透明塑料罩作为容器时，该装置优选包括用于容纳透明塑料罩的敞口室。该敞口室的容积优选为该出口提供间隔布置。这是因为在透明塑料罩中，在透明罩的开口与药剂之间通常没有足够的空间来用作为该出口的间隔布置空间。
优选地，根据待雾化的药剂的量及其凝聚度(degree ofcohesion，粘附程度)来选择出口间隔布置的空间。该空间优选地不会太小而使得药剂不能被雾化。同样，该空间优选不会太大而使得药剂的气溶胶消散或不稳定。
通常通过螺纹连接、扭转连接或按压连接将推进剂源与推进剂通道流体密封地接合。当推进剂源为气罐时，其优选为具有计量阀(该计量阀具有伸出的阀杆，按下该阀杆可以排放气体)的可更换的罐。
该装置优选地被这样布置：在使用中，该阀处于罐上方。这是有利的，因为患者可以因而通过使用拇指按压罐底部来激活罐。当使用MDI时，患者被要求使用手指来激活罐。由于激活计量阀需要较大压力，因此这种布置会导致易用性问题，本发明克服了这种易用性问题。
本发明的装置可用于给予任何适用于通过吸入给予的药物，诸如SAPL(表面活性磷脂)组合物，诸如普玛坦、支气管扩张药、或类固醇。
在本发明中使用的推进剂优选为二氧化碳、氮气、空气或卤化碳(例如碳氟化合物，诸如HFA-134a或HFC-227)。
附图说明
通过附图及实施例示例本发明，其中：
图1为根据本发明第一具体实施方式的装置的截面图；
图1a为图1所示装置的俯视图；
图1b为图1所示装置一部分的全视图；
图2为根据本发明第二具体实施方式的装置的截面图；
图3为根据本发明第三具体实施方式的装置的截面图；
图4为根据本发明第一具体实施方式的套件的截面图；
图5为根据本发明第二具体实施方式的套件的截面图；
图6为示例了由根据本发明的装置雾化且递送的普玛坦的体外评估所得到的数据的图，该装置使用长度为1.5m且直径为1mm的气管内插管；
图7示出了在实施例2的程序中，加载剂量与递送剂量之间的相互关系；以及
图8绘制了在实施例2中，作为罐压的函数的精细颗粒份额；
图9为根据本发明第四具体实施方式的装置的侧视图。
图10为根据本发明第四具体实施方式的装置的正视图。
图11a为根据本发明第四具体实施方式的装置的俯视图。
图11b为根据本发明第四具体实施方式的装置的仰视图。
图12为根据本发明第四具体实施方式的装置的截面图。
图13为根据本发明第四具体实施方式的装置的另一截面图。
图14为主要显示根据本发明装置的第四具体实施方式的吸嘴(接口管)上的正视图。
图15为根据本发明第四具体实施方式的装置的隔板(bulkhead)的图。
图16示出了来自根据本发明第四具体实施方式的装置的气溶胶的递送特性。
图17示出了在经受根据本发明第四具体实施方式装置的重复激活之后所递送剂量的均匀度。
图18示出了在经受根据本发明第四具体实施方式装置的重复激活之后细颗粒药剂的均匀度。
图19(a)-(c)示出了根据本发明第五具体实施方式的装置的图。
图20(a)-(c)示出了根据本发明的小瓶的图。
具体实施方式
附图的图1、图1a以及图1b中示出了本发明的分配装置10的第一具体实施方式。该具体实施方式具有两个敞口圆筒(cylinder)51、52形式的壳体50，这两个圆筒并排安装并形成各自的室以容纳增压推进剂罐53(部分地示出)以及粉末形式药剂的容器54。壳体50的上表面95被模制以提供褶皱表面(ridge surface)来辅助患者抓握该装置。
推进剂通道57穿过壳体50。该推进剂通道57连接形成于圆筒51顶端的用于推进剂的推进剂入口配件58以及形成于端部56中的孔59。孔59的横截面小于推进剂通道57的横截面，从而它提供了推进剂通道阻气门，以使得流过推进剂通道57的流体流速降低。在可替换的具体实施方式中，推进剂通道阻气门为挡板的形式。
孔59邻接于一个螺拧式顶盖单元60(在图1b中可以更详细地看到)。该顶盖单元60具有周向槽68。壳体50以及顶盖单元60被布置成使得通道57与周向槽68相接。槽68提供另一挡板形式的推进剂通道阻气门。顶盖单元60具有离开顶盖单元60的底部的入口通道61。入口通道61的方向与推进剂通道57成大约90度角。因此在周向槽68与入口通道61接触的地方提供以挡板形式的另一推进剂通道阻气门。
在可替换的具体实施方式中，顶盖单元60与壳体50一体形成，从而通过壳体本身来提供顶盖单元60的特征。
入口管63插在顶盖单元60的底部中的通道61中，并延伸至圆筒52的内部。因此该入口管63延伸至容器54中。出口55也以孔(hole)的形式形成于顶盖单元60的底部。出口55未延伸至容器54中。出口55通过密封该容器的垫圈66与容器54的开口65隔开。在一个可替换的具体实施方式中，出口55基本与容器54的开口65齐平。出口55与延伸至顶盖单元60外表面上的出口端64的出口通道56流体连通。
出口通道56设有缩颈(constriction)62a，出口通道56的截面在该缩颈处减小。出口通道56还设有挡板62b。布置该缩颈62a及挡板62b以便降低流过出口通道56的流体速度。
顶盖单元60的底部设置有垫圈66，该垫圈在顶盖单元60与容器54之间提供流体密封(fluid-tight seal)。由于圆筒52的敞口端由螺纹连接式端盖67密封，因而容器54紧固地保持靠在垫圈66上。
推进剂罐53被设置为一种可更换的单元，并且最适宜容纳压缩气体作为推进剂，诸如二氧化碳、氮气或空气。然而，也可以使用其他常规的推进剂，诸如在足够压力下能将推进剂于正常室温维持液态的低沸点液体(优选为诸如HFA-134a或HFC-227的氟烃)。推进剂罐53是具有计量阀(该计量阀具有伸出的阀杆)的常规单元，当按下阀杆时通过阀杆中的通道释放推进剂。在使用该装置时，将罐53插入圆筒51中，从而将阀杆定位于气体入口配件58中。该气体入口配件58的尺寸被形成为使得阀杆与配件58形成压配合，从而将罐53保持于圆筒51的内部。
盛装药剂的容器54通常以密封单元来提供。容器54具有开口65，该开口在使用前为密封的，从而保护粉末内容物。在剥去密封后，将容器54放入圆筒52的内部，从而开口65受力靠在弹性垫圈66上并且输送管63进入容器54中。圆筒52的敞口端用与圆筒52通过互补螺纹90相接合的端盖67来封闭。端盖67提供了这样的装置，即，通过这一装置，容器54被固定在位，其中，开口65与垫圈66密封接合。
图3中示出了对于图1的一种可替换的布置。装置210为根据本发明的装置的第三具体实施方式。使用相同的参考标号来表示与第一具体实施方式相同的特征。在这个具体实施方式中，容器54a比图1所示出的容器54要小。该容器54a为透明塑料罩形式。这里，在容器54的开口65与药剂水平面80之间存在一个较小的间隙(gap)。靠近螺纹90设置有垫圈66a。这是为了在使用中，可以将透明塑料罩54a放置于随后用于封闭圆筒52的端盖67中。然后，将透明塑料罩54a的开口65与将透明塑料罩保持在位的垫圈66a接合。使出口末端指向透明塑料罩54a中的药剂。装置210与根据本发明第一具体实施方式的装置10以相同的方式起作用。
为使用该装置，使用者将气罐53的端部推入圆筒51的内部。由于罐的阀杆保持固定于通道58中，因此该罐的向内运动有效地压下阀杆，并且通过该阀杆将推进剂释放于通道57中。该推进剂继续通过孔59、周向槽68、入口通道61，并且经由输送管63进入容器54中。输送管63的尺寸被形成为使得其出口末端70指向或浸入容器54的粉末内容物，从而使该推进剂指向于粉末。(为了避免在移去封闭件67并且未装入容器54时的损坏，管63的尺寸被设计成使得末端70位于圆筒52中)。因此，推进剂使粉末流体化并在药剂水平面80与出口55之间的容积82中形成可吸入的气雾剂。该气雾剂经由出口55和出口通道56离开容器54。在通过出口通道的途中，该气雾剂通过缩颈62a以及挡板62b减速。
出口端64可形成为或进入一个吸嘴(mouthpiece，咬嘴)165或成形的端件(其具有合适的形状以放入患者的口、鼻或其他体孔中)。示出的吸嘴165具有挡板85。可替代地，可以将该出口64延伸以形成或连接于诸如气管(未示出)的呼吸管。
图2中示出了根据本发明的分配装置110的第二具体实施方式。使用相同的参考标号来表示与第一具体实施方式相同的特征。装置110与装置10的不同之处在于，出口通道56a缺少第一具体实施方式的缩颈62a以及挡板62b。装置110的不同之处还在于出口端通过可拆除的密封件64a密封。装置110与装置10以相同的方式起作用，不同的是该装置110适于进行优化，从而其一经激活，就能产生稳定的气雾剂或驻云(standing cloud)。
作为装置110中的一种替代物，由标准的出口端64代替可拆除的密封件64a。
图4中示出了根据本发明第一具体实施方式的套件310。套件310具有装置壳体150、端盖67、推进剂源53以及容器54。使用相同的标号来表示与第一具体实施方式相同的特征。
图5中示出了根据本发明第二具体实施方式的套件410。套件410具有装置壳体250、推进剂源53以及分配容器154。使用相同的标号来表示与第一具体实施方式相同的特征。
装置壳体250具有推进剂出口连接件(exit connector)159，该出口连接件设置有缩颈，以作为推进剂通道阻气门。装置壳体250还具有夹子(未示出)，用于接合分配药剂容器154。
分配药剂容器154具有容器连接件160、顶盖单元60以及容器54。容器连接件160将顶盖单元60连接至容器54。顶盖单元60通过螺纹165接合容器连接件160，并且容器54通过螺纹190接合容器连接件160。容器连接件160具有推进剂进入连接件175，该连接件175与通往顶盖单元60上的周向槽68的推进剂通道185流体连通。
为使用根据第二具体实施方式的套件，将分配容器154夹于装置壳体250上，从而装置壳体250的推进剂出口连接件159与容器连接件160的推进剂进口连接件175相接合。然后，所组装的套件与根据本发明第一具体实施方式的装置10作用方式相同。
在如下实施例中例示根据本发明的装置的功效。
                      实施例1
根据本发明的装置已经成功地用于使用普玛坦对马的呼吸紊乱进行的试验性兽医治疗，细节如下。
马容易患呼吸不适的多血症。气喘病与马科动物哮喘相当，并且两种疾病共有类似的病因学和病理学。在马科动物中已经显示出该疾病经由Th2细胞因子驱动机理(Lavoie，J-P.，Maghni，K.，Desnoyers，M.，Taha，R.，Martin，J.G.，and Hamid Q.A.(2001))而发生。具有哮喘病的马的嗜中性气道炎症所具有的特征为Th2细胞因子分布(Am.J.Respir.Crit.Care.Med 164 1410-1413)。与人类的对应物相同，它们具有较差的易用性并且具有据估计在1000m2范围的巨大肺表面积。
本研究的目标是研究受热不稳定的、易吸潮的无水表面活性剂的使用及递送方法，同时确保可接受的物理化学特性。所使用的表面活性剂为普玛坦，(以前称为ALEC)，其是两种磷脂DPPC与PG的混合物，其中DPPC与PG的比率为3份∶7份。磷脂的这种比率具有较低的相变温度(大约32℃)，人们认为当该磷脂与空气/水界面接触时，其在体温下促进迅速扩散。该磷脂还高度富含有DPPC，该DPPC模拟机体内高百分含量的内生DPPC。
它以干粉使用，这是因为在以前的人类(过敏性哮喘)研究(Babu，K.S.，Woodcock，D.A.，Smith，S.E.，Heminsley，A.M.，Little，L.，Staniforth，J.N.，Holgate，S.T.，和Conway，J.H.普玛坦abolish earlyasthmatic response in patients with allergic asthma，Presentation givenat the Amercan Thoracic Society，Atanta，USA(2002))中，该制品(preparation)已经被以干粉形式递送并且产生了优异的临床效果。现在，表面活性剂作为含水基制品形式来递送，然而，已经证实，当该活性剂(active)被作为液态悬浮液递送时，表面活性降低。液态制品的递送确实在某些疾病状态如RDS下是违反直觉的。
即使在较低相对湿度(大约30％)的条件下，普玛坦的物理性质也不稳定，并且其形态可能会改变，从而影响颗粒尺寸。因此，对于表面活性剂的存储及递送必须小心谨慎。
根据本发明的装置用于普玛坦的递送，这是因为其具有以下有利的递送特性：
使用无微粒和低湿度气体源
能够使大颗粒雾化并分散(de-aggregating)
适于马科动物的解剖与生理学
便于临床医师/兽医使用
通过利用气管内插管给予普玛坦，绕过鼻解剖，将材料递送至各个支气管；显然，这种布置还将解决患者的易用性(顺应性)问题。
以上描述的马科动物典型(model)的使用促进了常规情况下未被递送至呼吸道的大量粉末的递送。之前已经描述过进行该递送的装置和模式，但所用材料的颗粒尺寸分布不明显。由于将其制造为凝固干粉，因此其颗粒尺寸分布并未遵循常规的呼吸颗粒尺寸分布。事实上，通过激光衍射定值的MMAD(质量中位空气动力学直径)为大约10微米，具有范围在大约1微米至8微米的分布。这最初是一个问题。现在的作法是递送范围在2-5MMAD微米范围的颗粒并且，尽管直接递送至各个气管去除了一些近端沉积，但还没有达到大颗粒可以进入的程度。
使用安德森(Andersen)级联式冲击采样器在体外测量该沉积。在图6中给出了结果。
获得如下结果。(在表1中给出了来自气管冲洗的初始基线评估10)
                   表1
              在研究开始之前的主体基线评估
其中使用如下来评分严重性：
---＝未检测出的、+＝轻度的、++++＝严重
表2中示例了研究期间得到的结果。
                            表2
                在研究过程中收集的气管冲洗数据
日期   有核细胞/l细胞类型   嗜中性粒细胞 单核 Eosionphils 上皮细胞
 19.01.02(24小时后处理)   0.3H 109   ---   ---  ---   ---
 26.01.02(预处理)   1.2H 109   ++   ++  +   +
 26.01.02   0.8H 108   +   ++  ---   ++
 22.02.02离心沉积涂片细胞密度(处理前) 高 28％ 24％ --- 48％
 25.02.02离心沉积涂片细胞密度(处理后) 低 32％ 27％ 3％ 38％
该实施例示出了将根据本发明的装置用于给予磷脂以治疗马科动物呼吸紊乱(在这里例如哮喘病)。首先，假设该处理为“在线之上起作用”：以在它所接触的上皮细胞表面上方形成阻挡层(barrier)。从表2的结果表明上皮脱落降低。当使上皮剥落或上皮消失时，下面的组织露出而受损，从而造成一连串随后的发炎机理的发生。
                      实施例2
使用普玛坦作为示范(model)药品来研究图1中示出的吸入器(inhaler)的性能。具体地，研究了加载剂量对于干粉递送的影响以及罐压对雾化效率的影响。
所报道的临床研究在过敏原激发之前需要4H 100mg，8小时30分钟的剂量方案[Babu，KS.et al，ibid]。这样的高剂量被很好地耐受，并且在所有病例中，早期的哮喘反应得到消除。然而，由于普玛坦与内生的(内源的)表面活性剂的近似性(例如，低转换温度以及高亲湿性)，使用常规方式无法达到使粉末雾化所需的能量。
普玛坦的物理特性
在体外试验之前，首先将微粉化的普玛坦在颗粒形态、尺寸分布、吸湿性以及晶体结构方面进行表征。
使用扫描电子显微术(SEM)研究微粉化的普玛坦的颗粒形态(Jeol 6310：JeoI，Japan)。在分析之前将样本安放于碳粘性调整片(carbon sticky tab)上并对其进行镀金(Edwards Sputter Coater，UK)。对数据的分析表明离散的颗粒的直径小于5μm。而且微粉化颗粒呈现严重的结块现象。
通过使用100mm的透镜以及小体积的搅拌循环单元(stirringcirculation cell)的激光散射(Mastersizer X，Malvern，UK)来确定微粉化的普玛坦颗粒的尺寸分布。在分析之前，将微粉化粉末分散于环己烷中并对其进行5分钟的超声处理(确定足以充分分散粉末)。
微粉化普玛坦的体积中位直径(d0.5)为1.49μm±0.12μm(n＝3)。而且，10th和90th百分位数颗粒直径分别为0.81μm±0.06μm以及2.92μm±0.31μm，其表明用于吸入疗法的微粉化药物的合适尺寸[Pritchard，J.N.2001.The influence of lung deposition on clinicalresponse.J.aerosol Med.14：S19-S26]。颗粒尺寸分布呈现出与SEM所进行的观测具有良好的一致性。
通常，普玛坦的物理特性表明雾化能力会比较低。粉末具有微米级尺寸(＜5μm)并且因此具有较高的质量比表面积(粘着力，凝聚力，cohesion)。而且，材料呈现高度结块，含有大量水份并且明显为无定形的。
微粉化pumctant的吸湿分布是通过使用动态蒸气吸附(DVS)(DVS-1 Surface Measurement System，London，UK)来进行的。大约12mg粉末经称量放入DVS的样品盘中并且使其经受0-90％的相对湿度(RH)循环(以10％增量)。通过0.0002％.min-1的dm/dt确定各个湿度下的平衡。
试验结果表明在稳定化之前，各个具体湿度下的初始吸水是非常快的(＜30分钟)。通常，当湿度从0％RH增加至90％RH时，观测到14％的质量(mass)增加。在45％RH处，湿度百分比大约为6.2％。随后，在45％RH(25℃)下进行体外研究，因此可以合理地假设普玛坦是部分地结合有水的物质。
使用X射线粉末衍射(XRPD)得到微粉化普玛坦的衍射图样，该衍射使用在其他地方描述过的部件和方法[Tobyn，M.J.，McCarthy，G.P.，Staniforth，J.N.，Edge，S.1998.Physicochemical comparisonbetween microcrystalline cellulose and solidified microcrystallinecellulose.Int.J.Pharrn.169：183-194]。
对XRPD衍射图表的分析表明主要是无定形物质。然而这样的观测结果是所希望的，因为生产普玛坦的最后两个阶段涉及从乙醇溶液中真空干燥以及随后的低温微粉化。然而，值得注意的是，在21°2Θ下观测到表明在粉末中存在小的半结晶或微晶材料的宽峰。
分配装置
研究了加载剂量(20-250mg)对于递送效率的影响以及罐压(6-14bar)对于雾化效率(120mg)的影响。用手持式充压机(ManualLab Plant，Pamasol，Switzerland)给增压罐充N2(无O2)(BOC，Manchester(曼彻斯特)，UK)至6、8、10、12以及14bar(1H 105pa)的压力。对照经校准的压力表(Pamasol P700，Switzerland)检查充入的压力。
递送剂量的研究
研究了加载剂量(0-250mg)对递送剂量(粉末床的雾化)的影响。准确地称量普玛坦样品并放入预先经称重的小瓶中，并将该小瓶插入该装置中。采用12bar N2的多个罐体来进行研究。起动该装置10秒钟并通入通风橱。通过质量差来计算递送的剂量。使用甲醇对装置和致动器进行冲洗并将该装置和致动器风干。所有的实验在45％RH以及25℃下进行，并且对于负荷剂量而言随机化。
雾化效率的研究
通过使用Marple Miller冲击取样器(impactor)(USPApparatus 2)(Copley Instruments Ltd，Nottingham UK)研究罐压对120mg的普玛坦剂量的雾化效率的影响。该Marple Miller impactor具有五个收集段(stage)(具有样品杯的形式)，并且在60L.min-1下产生5个有效的空气动力学截止直径：10μm、5μm、2.5μm、1.5μm以及0.625μm。此外，经过滤后，喉部具有＞10μm的以及＞0.625μm的颗粒聚积。旋转叶轮泵(Gast，Buckinghamshire，UK)通过经流量表校准的冲击取样器产生60L.min-1的流速。
称量大约120mg的普玛坦样品并放入预先经称重的小瓶中，将该瓶插入该装置中。致动器吸嘴插入专门构建的吸嘴中并且使用Marple Miller impactor以60L.min-1的流量对致动器喷嘴进行10秒钟的试验。在增压管致动前进行三秒钟的延迟以使泵平衡。使用精确至小数点后5位数的沙多利斯天平(5-figure Sartorius balance)，通过质量差异计算样品小瓶、装置以及多个Marple Miller段(stage)中的药品浓度。对数据进行处理，以产生递送剂量(DD)(不包括装置)、细颗粒剂量(FPD)(在段2中待过滤的质量)以及细颗粒份额(FPF)(FPF/DD H100)。FPD以及FPF指的是所沉积的具有小于5μm的质量中位空气动力学直径的药品。在实验与试验之间，用甲醇冲洗并风干Marple Miller样杯、过滤段喉道以及装置。
对于递送剂量的研究，环境条件为45％RH并且25℃。实验的罐压是随机的。
普玛坦雾化效率
研究了装置递送微粉化普玛坦的效率。首先研究了加载剂量与递送剂量(0-250mg)之间的关系(罐压12bar)。其次，研究了作为罐压(6-14bar)的函数的微粉化普玛坦(即，可能被吸入的颗粒(＜5μm))的雾化效率。在这种情况下，选择近似于先前报道的临床试验剂量的120mg的加载剂量。
所递送剂量的研究
图7中示出了加载剂量与所递送剂量之间的关系。通常，观察到加载剂量与输送剂量之间存在线性关系(R2＝0.96)(n＝18)。对于所有剂量的装置效率为70.1％±6.3％(n＝18)。如所预想的，在加载剂量与装置之间没有发现关联性(皮尔逊分析法)。
罐压对于细颗粒雾化的影响
罐压对于使用Marple Miller impector的PADD装置的雾化效率的影响概括于表3中，并示例于图8中。
                                     表3
                            罐压对雾化效率的影响
  压力(bars1)   加载剂量(mg±sd)   递送剂量(mg±sd)   细颗粒剂量2(mg±sd)   细颗粒份额3(％±sd)
  6   120.7±1.5   35.7±8.8   7.5±2.7   21.1±6.6
  8   118.4±6.6   79.3±10.1   27.0±7.1   33.7±4.6
  10   116.8±1.4   79.2±7.7   31.4±5.1   39.7±5.2
  12   121.0±7.0   86.4±2.8   32.1±3.0   37.2±3.0
  14   120.4±0.9   86.8±6.5   29.3±3.0   34.0±5.8
11bar＝1H 105Pa
2从段2-过滤器收集的沉积物份额(＜5μm)
35μm以下的百分数
整个研究的平均加载剂量为119.5±4.1mg。统计分析(ANOVA，Fisher pair wise，p＜0.05)表明所研究的加载剂量与罐压之间没有显著的不一致。
递送剂量的统计分析(ANOVA，p＜0.05)表明罐压对于粉末床流态化具有显著的影响，然而，费歇尔成对比较(Fisher’s pair-wise)分析表明这仅是6bar至8bar之间(在6bar时的35.7mg±8.8mg至8bar时的79.3mg±10.1mg)时出现的情况。因此，可以合理地表明该装置在8bar与14bar之间可成功使用。
尽管递送剂量是粉末床流态化效率的一个良好的评估，但其不指示系统的雾化效率(也就是说，系统在分散微粉化粉末结块方面的效率)。因此，细颗粒剂量用于描述在较下部的呼吸道(较低的细支气管)[Pritchard supra]中接收的潜在剂量。
使用微粉化普玛坦(～50mg)以及商品化的干粉吸入器(Cyclohaler
Figure A20068005151000331
，Novartis，Surrey，UK)的在前研究示出了与本发明装置相当的递送剂量值，但导致没有FPD产生[Young，P.M.，Thompson，J.，Price，R.，Woodcock，D.，Davies，K.2003.The use of novel handheld device to deliver high respirable fractions of high dose dry powderactive agent to the lung.J.Aerosol Med.16：1921]。这种观察表明，一旦粉末夹带在气流中时，Cyclohaler
Figure A20068005151000332
的能量不足以使粉末分散。相比较，使用本装置以及6bar罐的平均FPD为7.5±2.7mg(n＝3)。这在8bar下显著升高至27.0mg±7.1mg(费歇尔成对比较，p＜0.05)。罐压进一步地增加不会导致FPD产生显著变化。然而有意思的是，压力增加时观察到标准偏差的降低(在14bar(n＝)下观察到FPD为29.3±3.0mg)。
FPF的比较表明与FPD类似的发现，在罐压介于6至8bar之间时(在6bar和8bar时FPF分别为21.1mg±6.6mg以及33.7mg±4.6mg)FPF显著增加(Fisher pair-wise，p＜0.05)。然而，当与FPD进行比较时，6bar与8bar FPF值之间的相对差异较小。这样的观察结果更可能归因于两个压力之间的递送剂量的相对差异。同样，对于在8-14bar之间增压罐进行的试验，没有观察到FPF的显著差异(ANOVA，Fisher pair-wise，p＜0.05)。在8-14bar的范围中观察到平均FPF为36.1mg±4.8mg。
对使用根据本发明的增压气溶胶(气雾剂)干粉递送装置的初始研究表明微粉化普玛坦的雾化在20-250mg范围的是可能的。而且，120mg加载剂量的体外研究表明当使用8-14bar雾化压力来输送时，细颗粒份额为＞30重量％(～30mg FPD)。尽管在前的研究已经证明可以进行高剂量的药剂递送，但激活装置设计(active devicedesign)与无载体配方的组合使得高能粉末雾化成为可能，同时避免了因使用高剂量赋形剂所可能带来的问题。
图9-15示出了根据本发明第四具体实施方式的装置300。相同的标号用于表示与第一具体实施方式相同的特征。装置300以高于现有技术装置可实现的剂量递送粉末形式的药剂。许多现有技术的装置不能递送干粉或仅可有效地递送较小剂量的干粉。装置300提供了加载剂量达到大约40％至大约50％重量的干粉药剂递送量。本领域普通技术人员可以意识到，取决于推进剂气体的压力、加载剂量等，可以实现更高百分比的递送量，诸如55％、65％、75％、或85％，以及低百分比的递送剂量，诸如10％、20％、或30％。装置300能够递送可吸入的(具有小于5微米的质量中位气体动力学直径)药剂颗粒气溶胶。可吸入(respirable)颗粒可具有小于5微米、小于4微米、小于3微米、小于2微米或小于1微米的质量中位气体动力学直径。通过装置300可以输送其他较大的药剂颗粒，诸如具有小于20微米或小于10微米的质量中位气体动力学直径。
装置300将动力源305以及容器54安置于相同的轴线上。动力源305提供推进剂气体，用于使药剂雾化。动力源305可以是罐、圆筒、容器或其他推进剂气体源。动力源305可以连接至或插入至装置300中。具体的推进剂气体可以是二氧化碳、氮气、氩气、氦气、空气、诸如HFA-134a的碳氟化合物、或其他可输送至体内的压缩气体。在大约6bar至大约20bar的压力下的氮气罐为优选的动力源305。本领域普通技术人员可以意识到，可以使用例如8bar、10bar、12bar、14bar、16bar、18bar等压力下的氮气罐。
装置300包括主体310，该主体可由医药级模制塑料构成。主体310提供了用于装置300的壳体。主体在与动力源305相对的一侧承接容器54，即将该容器承接在主体310的示出为隔板350的底部上。这种布置对于推进剂气体进入主体310并通过主体310到达容器54提供了直接的、无转弯的通道。该直接的、无转弯的通道包括文丘里管，但推进剂气体的总体方向在其通过主体310时没有改变。隔板350作为用于容器54的界面。术语“顶部”以及“底部”仅用于参考的目的，这是因为本发明可以以其他方向来实现，诸如水平方式。本发明的该具体实施方式在具有或不具有本发明其他具体实施方式中描述的入口管63的情况下起作用。
装置300包括一种人机工程学设计，非常适于使用者自我给予气溶胶。使用者将直接的力施加至动力源305以及主体310以输送气溶胶。吸嘴320通常伸出主体310之外。在图9-15中所示的具体实施方式中，吸嘴320以基本垂直的方式伸出，尽管如此，本发明的其他具体实施方式可包括以其他角度伸出的吸嘴。
吸嘴320形成一个吸嘴开口325。在所示的具体实施方式中，吸嘴320与主体310一体形成。吸嘴320限定了一个敞口通道，以将气溶胶从主体310输送至使用者。吸嘴320将药剂以气溶胶形式输送至使用者。防尘盖330可用于覆盖吸嘴开口325。
隔板350承接容器罩360。该容器罩360容纳容器54并且该容器罩360由隔板350以螺纹连接方式承接。因此，将容器罩360固定于隔板350使得将容器54连接至隔板350上。图15中示出了隔板350，其中拆除了容器54和容器罩360。
垫圈365设置于容器罩360与隔板350之间。由于隔板350以螺纹连接方式承接容器罩360，因此垫圈365被压缩在容器罩360与隔板350之间，从而将容器54密封挤靠在隔板350上。垫圈365和容器54可由顶部有螺纹的瓶来代替，该瓶由隔板350以螺纹连接方式承接。这种布置去除了对于垫圈365的需要，可以使装置300更适于使用者。
隔板350包括出口370以及入口380。出口370与吸嘴开口325以及装药剂的容器54连通。入口380与动力源305和装药剂的容器54连通。容器54包含粉末形式的药剂。来自动力源305的推进剂气体经由入口380进入容器54。接着，推进剂气体使包含在容器54中的药剂雾化，在容器54中形成一种药剂气溶胶，该气溶胶经由出口370被推入吸嘴320中，供使用者吸入。
容器54可装有大约20mg至大约250mg的药剂。本领域普通技术人员将认识到，容器54可装有例如40mg、80mg、120mg、160mg、200mg等的药剂。
容器54可具有大约1ml至大约10ml的总容积。本领域普通技术人员将认识到，容器54可具有例如2ml、4ml、6ml、8ml等的总容积。容器54可以是玻璃容器、塑料容器或其他适于盛装干粉药剂的容器。容器54还可用总容积等于或小于1ml的透明塑料罩替代。
出口370的直径范围在大约0.5mm至大约2.5mm之间。本领域普通技术人员将认识到，出口370的直径可以例如为0.8mm、1.1mm、1.7mm、2.0mm等。出口370的优选直径为大约1.4mm。出口370的直径可改变，以最好地适应待雾化的具体药剂的物理/化学特性。
入口380的直径范围可在大约0.6mm至大约1.8mm之间。本领域普通技术人员将认识到，入口380的直径可以例如为0.8mm、1.0mm、1.4mm、1.6mm等。入口380的优选直径为大约1.2mm。入口350的直径可改变，以最好地适应待雾化的具体药剂的物理/化学特性。
参照图12和13，现将描述装置300的内部。主体310固定地承接芯座(stem block)400。在其他具体实施方式中，该芯座400可与主体310一体形成。
如图13所示，芯座400包括与喷嘴320以及出口370连通的出口通道410。芯座400还包括与入口380以及推进剂开口455开口相连的入口通道450。推进剂开口455钻孔于或形成于芯座400中，并提供给推进剂气体进入芯座400的入口通道450。推进剂开口455承接来自动力源305的动力源入口308。在图9-15所示的具体实施方式中，动力源入口308为从动力源305延伸出的管或导管。
入口通道450以及出口通道410可以通过对芯座400钻孔形成或可以在芯座400的模制过程中形成。在该具体实施方式中，芯座400通常以并列布置的方式安置入口通道450以及出口通道410。
推进剂开口455承接来自动力源305的动力源入口308。接着，推进剂气体通过入口文丘里管(venturi)460。入口文丘里管460降低推进剂气体进入入口通道450的流速。通过使推进剂气体减速，可实现更好的药剂雾化。入口文丘里管460可形成或钻孔于芯座400中。入口文丘里管460的平均直径范围在大约0.3mm至大约0.9mm之间。本领域普通技术人员将认识到，入口文丘里管460的平均直径可以例如为0.4mm、0.6mm、0.8mm等。入口文丘里管460的优选平均直径为大约0.7mm。入口文丘里管460的平均直径可改变，以最好地适应待雾化的具体药剂的物理/化学特性。
入口文丘里管460设置为距离隔板350大约5mm至大约20mm。本领域普通技术人员将认识到，入口文丘里管460可设置为距离隔板350例如8mm、11mm、14mm、17mm等。入口文丘里管460与隔板350之间的距离还有助于使推进剂气体减速，以实现更好的药剂雾化。
入口文丘里管460、出口370、入口380的尺寸和位置对于递送雾化的药剂以及药剂的高剂量递送而言非常重要。入口文丘里管460与入口380调节进入容器54的推进剂气体，使得推进剂气体雾化该药剂。出口370调节气溶胶从容器54流出的流速。
隔板350包括出口通道372和入口通道382，它们形成在或穿过隔板350以使推进剂气体和气溶胶通过隔板350。出口通道372连通入口380与入口通道450。如可从图中确定的，隔板设置入口380以将进来的推进剂气体朝向容器54的底部和其中的药剂引导。药剂随后雾化，并经由出口370离开。为了提高药剂的雾化，将出口370设置成脱离药剂。
继续参照图13，出口370通向隔板350中的出口通道372，出口通道372通向芯座400中的出口通道410，并且出口通道410通入吸嘴320。在该具体实施方式中，出口通道410包括与吸嘴320连通的开口415。在该具体实施方式中，通过吸嘴320的气溶胶流通常垂直于通过出口通道410的气溶胶流。
重要的是，该装置提供了干粉气溶胶的递送。干粉包括含有按重量计小于或等于25％的水分的物质。优选地，干粉具有按重量计小于或等于15％水分。某些干粉具有按重量计小于或等于1％、2％、3％、4％或5％的水分。
                   实施例3
使用称为ZofacTM的干粉药剂对装置300进行了研究。值得注意的是，一次致动从加载剂量大约100mg的ZofacTM中以气溶胶形式递送多达大约40mg的ZofacTM。ZofacTM由两种合成的磷脂，二棕榈酰磷脂酰胆碱(DPPC)和不饱和磷脂酰甘油(PG)以7∶3的比例构成。ZofacTM具有小于5微米的质量中位空气动力学直径。ZofacTM含有按重量计不多于4％的水分。当然，装置300也可使用其他干粉药剂。
通过马尔文(Malvern)激光衍射以及安德森(Andersen)级联式冲击采样器评价经装置300递送的气溶胶的特性。动力源305为在10bar或14bar下的氮气罐。表4中示出了在10bar和14bar下从100mg加载剂量递送的ZofacTM的量。可观察到，与10bar压力的氮气罐相比，用14bar压力的氮气罐输送的剂量更高。当通过马尔文(Malvern)激光衍射以及安德森(Andersen)联级式冲击采样器方法评价时，在这些条件下，装置效率(％可吸入剂量)在10bar下为18-22％并且在14bar下为19-31％。递送的剂量范围在30-44％之间。
                   表4
                ZofacTM的递送
Figure A20068005151000391
1装置效率＝输送剂量(mg)x细颗粒份额/加载剂量(mg)
2n＝15
3sd＝标准偏差
4n＝3
通过重量测量确定输送剂量的测量结果。记录在启动(fire)装置300之前以及之后装置300和加载容器54的重量，其中的差值就是所递送的剂量。
使用马尔文喷雾式粒径分布系统(Malvern Spraytec system)进行激光衍射，以测量颗粒尺寸分布，以便确定可吸入的份额(＜5μm)。装置300被设置成使得吸嘴320距离激光束5cm远，从而点气流(plume)被水平地发出，并且激光束与气流行进的方向以90度交叉。直观地，激光沿垂直的方向从气流的中心取样。所进行的测量为Dv(10)、Dv(50)、Dv(90)，％透射率以及％容积＜5μm。
为了支持马尔文(Malvern)结果，同样通过使用安德森(Andersen)联级式冲击采样器的重量测量方法测量颗粒尺寸分布。将流速设定于90L/min，以递送4L的容积(2.7秒)。
图16中示出了由安德森联级式冲击采样器(撞击式分级采样器)测量的加载剂量对于递送特性的影响。在图16中指出的模塑的DPI是装置300。递送剂量以及细颗粒份额以mg示出。
这些研究显示，装置300一次致动(single actuation)可以从100mg的剂量递送多于40mg的ZofacTM。基于可吸入的份额，装置300具有范围在18％-31％之间的效率。通过氮气罐中的较高压力，装置300提供了一个更高百分比的递送剂量。装置300对于具有较低吸气速度的患者以及对于需要药品的大剂量输送的应用而言是一种有益的递送装置。
                        实施例4
装置300提供了对药品，包括高剂量药品(诸如那些递送剂量高于约40mg至大约50mg输送剂量的药品)的反复的激活输送(active delivery)。装置300可重复地用于递送具有基本一致且均匀的剂量的高剂量药品。装置300可反复使用一至十五次或二十次，以提供一至十五或二十种单独的药剂气溶胶，例如，该装置可使用二、四、六、八、十、十二、十四、十六、十八等次数来给予这些高剂量的药剂，以提供经济且方便的药品递送装置。例如，可以用一个装置300每天给药两次来给一周量或更多的药剂。尽管将本发明描述为可用于一次至十五次或二十次的致动，但可对装置进行其他次数的致动以输送药品。
可以向使用者提供单个装置300，该装置具有多个小瓶形式的容器54(每个容器均装有药剂)以及多个罐形式的动力源305(装有推进剂气体)。设置于装置300的罐与瓶的数量通常取决于外科医师的处方。于是，使用者可重复地使用该单个装置300，以从利用该单个装置300的几个容器54给予药剂。对于每一次重复使用及致动而言，更换容器54以及动力源305，以辅助提供准确及均匀剂量的药剂。装置300通过受控的力来递送气溶胶。装置300、动力源305中的压力以及动力源305的阀体的组合有助于通过受控的力来递送气溶胶。
装置300以具有基本一致且准确的剂量的多次致动来递送高剂量。例如，装置300可递送两次、三次、四次或五次单独致动的剂量，每次致动的剂量水平之间的变化最小。装置300被设计成递送这些单独的或多次致动中的全部剂量。装置300的用于多次致动的再使用能力提供了产品的商业吸引力。
下面，使用ZofacTM或Lactohale 300(Freisland Foods Domo，Zwolle，The Netherlands)，一种具有平均粒径尺寸(D50)～5μm，且＞10μm的颗粒不超过10％的微粉化乳糖，对装置300的重复使用的能力进行试验。
试验配置被设计成通过吸嘴从容器54中的100mg的加载剂量中递送40mg的ZofacTM。经由持压阀(continuous valve)释放的氮气(存储于14bar的罐中)是动力源305，其用于使来自玻璃瓶形式的容器54的ZofacTM雾化。
通过测量装置300与加载的容器54在启动装置300之前和之后的重量之间的差异而通过重量分析方式确定出所输送的药剂。使用马尔文喷雾式粒径分析仪(Malvern Spraytec)来测量几何粒度分布，从该分布可评估细颗粒份额(％＜5μm)。将安德森(Andersen)级联式冲击采样器(ACI)(USP Apparatus 1；CopleyScientific Ltd.，Nottingham，UK)设定为具有90L/min的配置(即，除去段0、段6、以及段7，并且在段1上顺序地插入段-0、-1、-2)。这些段未被涂敷并且使用了预分离器(pre-separator)。由于装置300的激活性质，标准USA DPI程序是不适当的。评估了各种流速(30、60以及90L/min)以优化试验条件，选择了90L/min。设定柯博利临界流量控制器(Copley Critical Flow Controller)，以在2.7秒内通过该装置吸入4L空气。
对十个装置300(在玻璃小瓶中额定的初始加载剂量为100mg)在递送ZofacTM期间的性能进行了评估。ACI数据(表5)示出了38.0-47.7mg药品的递送，对应于15.1-19.2mg的细颗粒剂量。
                        表5
              具有ZofacTM的装置300的性能
  效率(％)   18.0   18.6   16.0   17.9   15.5   17.1   14.7   15.9   16.1   16.8   16.7   1.2
1FPD，细颗粒剂量；2FPF，输送剂量的细颗粒份额，％；3MMAD从ACI沉积通过重力分析方式确定。
根据递送剂量以及细颗粒剂量，从填充有125mg的ZofacTM加载剂量的10个相同的装置300的五次单独致动示出了基本一致的性能。图17示出了通过对装置300中的ZofacTM(125加载剂量)的五次重复致动所得到的平均递送剂量百分比。图18示出了通过对装置300中的ZofacTM(125加载剂量)的五次重复致动所得到的平均细颗粒份额百分比。
在装置300中对乳糖(Lachohale 300)进行了试验。表6示出了当通过激光衍射进行确定时装置300递送的乳糖的粒度分布。十个装置300的玻璃小瓶装有100mg额定加载剂量的乳糖。递送剂量经重力分析确定为28.2-57.6mg。
                        表6
              具有Lactohale的装置300的性能
Figure A20068005151000431
1FPD，细颗粒剂量；2FPD，输送剂量的细颗粒份额，％，
每次致动，装置300提供＞40mg的ZofacTM的给药。由于50次致动中只有两次超出了+/-20％的目标范围之外，因此通过自相同装置300的5次重复致动，装置300在递送ZofacTM方面显示出稳定的性能。尽管装置300提供高剂量药剂(大于大约40mg至大约50mg的递送剂量)的有效递送(active delivery)，但本领域普通技术人员将认识到，装置300也可以递送低剂量药剂(诸如小于大约35mg、25mg或15mg的输送剂量)。尽管实施例4描述了多个容器以及多个动力源的使用，但本发明不限于这样的构造。
图19(a)-(c)示出了根据本发明第五具体实施方式的紧凑型装置500。相同的标号用于表示与其他具体实施方式相同的特征。与本发明的其他具体实施方式相比，该紧凑型装置500具有减小的尺寸，其适于儿童以及其他喜欢容易抓握的较小输送装置的人。紧凑型装置500更易于某些使用者用手抓握和挤压，以便于致动该紧凑型装置500。图19(a)-(c)中示出了紧凑型装置500，该紧凑型装置具有大约92毫米的总长度，该长度短于本发明其他具体实施方式的大约20％至40％。紧凑型装置500的其他形式可具有大约75毫米至大约115毫米的总长度。紧凑型装置500的其他形式可具有更大或更小的总长度。
紧凑型装置500包括主体505，该主体通过主体505的顶部开口315a承接动力源305。主体505在与动力源305相对的一端(即，在主体505的底部，示出为隔板350)承接模制的塑料瓶600。紧凑型装置500的主体505小于装置300的主体320，这是因为紧凑型装置500可使用具有减小的尺寸的动力源305，并且主体505的尺寸同样也被减小以适应小的动力源305。由玻璃或金属制成的小瓶可用于取代模制的塑料瓶。
重要地，且如在此进一步地描述的，尽管紧凑型装置500尺寸减小，但其能够递送多达100mg加载剂量的大约90％。本领域普通技术人员将认识到，取决于推进剂气体的压力、加载剂量的数量等，可实现更高的输送剂量百分比，诸如92％、94％、96％，以及更低的递送剂量百分比，诸如85％、75％、65％或55％。紧凑型装置500可用于表面活性剂的给药，并且适用于此处描述的其他药剂。
紧凑型装置500包括模制的塑料瓶600，该塑料瓶由主体505以螺纹连接方式承接。图20(a)-(c)中示出了该瓶600。该具体实施方式所使用的瓶600比本发明其他具体实施方式中的更紧凑，从而有助于紧凑型装置500的总尺寸减小。紧凑型装置500以及塑料瓶600可由医药级模制塑料构成。该瓶可由塑料以外的材料构成，诸如玻璃或金属。
现将描述瓶600的优选具体实施方式的尺寸。优选的瓶600大约20mm高，并且具有2.5ml的体积。与本发明的其他具体实施方式相同，紧凑型装置500不限制瓶600的具体形状、构造、尺寸或体积，尽管具有大约1.5ml至大约3.5ml的容积以及圆底形状的瓶是优选的。通常认为，具有圆形的内底、较小的容积、以及直侧壁的小瓶有助于更大的输送效率。
紧凑型装置500可与其他小瓶一起使用。构成材料可以是塑料、玻璃或金属。瓶600可具有大约10毫米至大约100毫米的长度，例如瓶600可具有20、30、40、50、60、70、或80毫米的长度。同样，瓶600可具有大约1.0ml至大约8.0ml的容积，例如，小瓶600可具有1.5、2.0、3.0、3.5、4.0、4.5、5.0、5.5、6.0、6.5、7.0或7.5ml的容积。
通过参照图20(a)至20(c)，瓶600设置有环绕小瓶600的上部615的外表面的外螺纹610。小瓶600的上部进一步限定小瓶开口605。瓶600进一步包括从上部615延伸出并过渡至凹入的底部640的基本笔直的侧壁630。侧壁630具有基本光滑的内表面635，其降低药剂附着于内表面635的可能性。凹入的底部640通常为小瓶600的内底表面形成一个促进药剂雾化的圆底。凹入的底部640可具有半圆形的横截面，如图20(a)所示。
小瓶600在凹入的底部640的下方进一步包括位于瓶600的外底670上的静置件660。静置件660使使用者在紧凑型装置500的装载或卸载操作过程中能够将瓶600成直立姿势竖立在静置件660上。静置件600还可有助于将药剂装入瓶中的自动填充工序。静置件660为一种可选的特征。尽管已经参照紧凑型装置500描述了瓶600，但瓶600可以与本发明的其他具体实施方式一起使用。
本具体实施方式所使用的动力源305比本发明其他具体实施方式中的更紧凑，从而有助于使紧凑型装置500的总尺寸减小。在一个例示性的具体实施方式中，动力源305优选为具有压力大约10bar下的大约14ml的容积或具有压力大约14bar下的10ml的容积。优选的动力源305具有大约58毫米的总长度。如此处对于本发明的其他具体实施方式所描述的，本领域普通技术人员将认识到，动力源305的容积、压力、尺寸可以改变。动力源305利用了持压阀(continuous valve)。
紧凑型装置500在雾化作用方面的作用方式类似于本文的其他具体实施方式，即该紧凑型装置使用芯座400以引导推进剂和雾化的药剂。在该具体实施方式中，隔板350包括从隔板350延伸出的环510。该环510在其内表面515上具有螺纹520，以通过螺纹连接方式承接瓶600的外螺纹610。在操作中，瓶600被拧入紧凑型装置500的主体505中并且牢固地固定在隔板350上。通过将瓶600固定在位，瓶600被合适地定位，以便承接入口380并与出口370相连通。
如下关于ZofacTM的试验结果示出紧凑型装置500的操作：
表7玻璃瓶vs小塑料模制瓶的递送效率(％)
  小瓶   N   罐尺寸   罐压   输送效率   sd
  Glass 10R   10   19mL   14Bar   50.8   4.7
  小模制塑料   5   14mL   10Bar   90.3   1.9
  小模制塑料   5   14mL   7Bar   86.7   1.3
  小模制塑料   4   10mL   14Bar   91.8   2.1
  小模制塑料   4   10mL   10Bar   88.6   0.9
紧凑型装置500由四个主要部件构成，即，主体505、瓶600、芯座400、以及动力源305，紧凑型装置500具有少于本发明在先具体实施方式的部件，从而降低制造成本以及组装成本。
如在前所述，该装置的各个具体实施方式可与干粉一起使用用于治疗和/或缓解呼吸疾病或状况。例如，该装置可用于治疗或缓解所有类型的哮喘，包括过敏性哮喘、长期哮喘、环境性哮喘、运动诱发的哮喘、冷气诱发的哮喘、化学品诱发的哮喘、轻度哮喘、轻度至中度哮喘、严重哮喘、以及其他疾病或状况，诸如急性呼吸窘迫综合症、与年龄相关的内生表面活性剂损失、贝克氏肺(Baker’slung)、支气管扩张、急性和慢性支气管炎、非过敏原支气管炎、支气管痉挛、过敏原诱发的支气管痉挛、冷气诱发的支气管痉挛、运动诱发的支气管痉挛、慢性阻塞性肺病(COPD)、囊性纤维化病、肺气肿、HIV诱发性肺并发症、原发性肺纤维化、鼻充血、由变应原或鼻病毒引发的鼻炎、耳炎、中耳炎、浆液性耳炎、肺炎、结节病、硅沉着病、鼻窦炎、慢性鼻窦炎、石棉沉着病、黑肺(煤尘肺)、由鼻病毒引发的二次肺感染。该装置还可用于治疗源自多种原因的肺损伤，包括但不限于由于微粒诸如硅酸盐、石棉、碳以及煤的吸入造成的损害，或由于气体例如过热空气、烟、高压氧、或毒气或烟尘，所述原因还包括例如硫化氢、汽油、松节油、氯仿、四氯化碳、甲醛、干洗溶剂(dry cleaning solvent)、涂料溶剂(paint solvent)、以及乙醛造成的损害。
还可以期望将该装置用于输送治疗性物质，诸如粘膜(mucosally)给药的抗原、抗生素、疫苗、基因治疗剂、重组DNA、蛋白质、肽以及色甘酸钠，其可作为一种单独的干粉或与可由该装置雾化的其他干粉组合给药。还可以设想，这些输送物质中的某些将成为治疗或诊断与肺系统无关的疾病或状况的一部分。此外，该装置可用于输送放射示踪剂、发光的或非放射示踪的标记、维生素、锶、以及可作为示踪剂(即，与一种材料混合从而在物质的物理或生物基质中跟随该物质的标识)的其他化合物。
从以上说明很显然的是，本发明的某些方面不限于本文给出的多个实施例的具体细节，因此认为，本领域普通技术人员将会认识到其他的修改以及应用、或其等价物。因此，权利要求旨在覆盖所有这样的不背离本发明精神和范围的修改和应用。

Claims (58)

1.一种药剂递送装置，包括：
壳体，
装粉末形式药剂的容器，
包含推进剂气体的动力源，
所述壳体包括用于所述容器的入口和出口，
包括入口通道及出口通道的芯座，所述出口通道与所述出口连通，并且所述入口通道与所述入口、文丘里管，以及推进剂气体的开口连通，并且
所述入口将所述推进剂朝向所述药剂引导，以使所述药剂雾化，并且所述出口的位置离开所述药剂。
2.根据权利要求1所述的装置，其中，所述容器可从所述壳体上移除。
3.根据权利要求1所述的装置，其中，所述动力源可从所述壳体上移除。
4.根据权利要求1所述的装置，其中，所述文丘里管使所述推进剂气体减速。
5.根据权利要求1所述的装置，其中，所述出口通道与吸嘴连通。
6.根据权利要求1所述的装置，其中，所述推进剂气体开口提供一个进口，用于使所述推进剂气体进入所述入口通道。
7.根据权利要求1所述的装置，其中，所述入口通道和所述出口通道是通过在所述芯座上钻孔形成，或在所述芯座的模制过程中形成，其中，所述芯座使得所述入口通道和所述出口通道基本平行布置。
8.根据权利要求1所述的装置，其中，所述装置包括一个与所述容器接触的隔板。
9.根据权利要求8所述的装置，其中，所述隔板包括形成于所述隔板或通过对所述隔板钻孔形成的出口通道和入口通道，以使得所述推进剂气体以及经雾化的药剂通过所述隔板。
10.根据权利要求9所述的装置，其中，所述出口通道与一个吸嘴和所述出口连通，其中，所述出口通道接通所述出口与所述出口通道，并且所述入口通道接通所述入口与所述入口通道。
11.根据权利要求1所述的装置，其中，所述容器具有装药剂的底部，且所述容器具有连接至所述壳体的顶部，并且所述出口被布置为在所述容器的顶部通向所述容器。
12.根据权利要求11所述的装置，其中，所述出口通向所述容器，并且容器盖设置在所述容器上。
13.根据权利要求1所述的装置，其中，所述装置将所述动力源以及所述容器设置在同一轴线上。
14.根据权利要求1所述的装置，其中，所述出口未延伸进所述容器中。
15.根据权利要求1所述的装置，其中，所述出口以孔的形式形成于所述壳体中，所述孔与所述壳体中的连接至所述壳体外部的所述出口通道连通。
16.根据权利要求1所述的装置，其中，所述出口调节经雾化的药剂离开所述容器的流速。
17.根据权利要求1所述的装置，其中，所述装置提供按加载剂量的重量计达到约40％至约50％的递送剂量。
18.根据权利要求1所述的装置，其中，所述出口与连接至所述装置的外部的出口通道连通。
19.根据权利要求1所述的装置，其中，所述粉末为含有少于或等于25％重量水的干粉。
20.根据权利要求1所述的装置，其中，所述装置为手持式装置。
21.根据权利要求1所述的装置，其中，所述动力源为气罐。
22.根据权利要求1所述的装置，其中，所述动力源具有阀，并且所述阀由使用者致动，以递送所述药剂的气溶胶。
23.根据权利要求1所述的装置，其中，所述装置递送经雾化的药剂粉末，所述经雾化的药剂粉末包括质量中位空气动力学直径小于5微米的药剂粉末。
24.根据权利要求1所述的装置，其中，所述出口通向顶部有螺纹的瓶中。
25.根据权利要求1所述的装置，其中，芯座包括所述出口通道和所述入口通道，其中，所述芯座形成所述文丘里管。
26.根据权利要求1所述的装置，其中，所述入口和所述文丘里管调节进入所述容器的推进剂气体。
27.根据权利要求1所述的装置，其中，所述装置可以反复致动以递送所述药剂的气溶胶。
28.根据权利要求1所述的装置，其中，所述装置可以反复使用以递送所述药剂的气溶胶，并且所述药剂的气溶胶具有基本一致的药剂含量。
29.根据权利要求1所述的装置，其中，所述装置可以反复致动以递送含有相同剂量药剂的气溶胶。
30.根据权利要求1所述的装置，其中，所述装置可以一次、两次、三次、四次、或五次致动以递送所述药剂的气溶胶。
31.根据权利要求1所述的装置，其中，所述装置可以一次至十五次或二十次致动以递送所述药剂的气溶胶。
32.根据权利要求1所述的装置，其中，所述装置设置有多个气罐和装有所述药剂的容器，其中，所述气罐为所述动力源。
33.根据权利要求1所述的装置，其中，所述装置可以反复使用以递送含有超过40mg所述药剂的气溶胶。
34.根据权利要求1所述的装置，其中，所述装置以受控制的力递送气溶胶。
35.一种套件，包括：根据权利要求1所述的递送装置、作为动力源的气罐、装有粉末形式药剂的容器和容器盖。
36.一种药剂递送装置，包括：
壳体，
装有粉末形式药剂的容器，
包括推进剂气体的动力源，其中，所述壳体容纳与所述动力源相对的所述容器，
为所述推进剂气体到达所述容器提供直接通道的入口通道，
所述壳体包括所述容器的入口和出口，所述入口与所述入口通道流体连通，并且
所述入口将所述推进剂朝向所述药剂引导，并且所述出口离开所述药剂。
37.一种以气溶胶形式将药剂配送至患者的方法，包括以下步骤：
提供具有开口的容器，所述容器装有粉末形式的药剂；
将所述容器连接至壳体，所述壳体具有包括入口通道与出口通道的芯座，所述出口通道与一个出口连通，所述入口通道与一个入口、文丘里管、以及推进剂气体开口连通；
将推进剂气体排放到所述推进剂气体开口中，并通过所述文丘里管进入所述入口通道，所述入口通道引导所述推进剂气体通过所述入口朝向所述药剂，所述药剂与所述药剂之间留有间隔；以及
通过从所述推进剂至所述药剂的能量传递而形成气溶胶；并且通过设置在所述容器开口处的所述壳体的开口排出所述气溶胶。
38.根据权利要求37所述的方法，其中，所述装置反复地形成所述药剂的气溶胶。
39.根据权利要求37所述的方法，其中，所述推进剂气体从装有所述推进剂气体的第一罐中排出，并且所述方法进一步包括：
提供一个装另外药剂的第二容器，以及将另外的推进剂气体从一个第二推进剂气体罐排出到所述推进剂气体开口中，以形成第二气溶胶。
40.一种干粉药剂递送装置，包括：
递送装置，其将推进剂气体朝向容器中的干粉药剂引导，以使所述干粉药剂雾化；
所述递送装置将一出口设置在离开所述容器中的药剂的位置，以雾化所述容器中的干粉药剂；并且雾化物经过所述出口被递送。
41.根据权利要求40所述的递送装置，其中，所述递送装置在所述推进剂气体雾化所述干粉药剂之前，使所述推进剂气体减速。
42.根据权利要求40所述的递送装置，其中，所述递送装置减慢所述干粉药剂的雾化物的递送。
43.根据权利要求40所述的递送装置，其中，所述递送装置包括将所述推进剂气体朝向所述干粉药剂引导的入口。
44.根据权利要求40所述的递送装置，其中，所述容器中的干粉药剂具有小于20微米的质量中位空气动力学直径。
45.根据权利要求40所述的递送装置，其中，所述容器具有装所述药剂的底部以及连接至所述递送装置的顶部，并且所述出口被布置成在所述容器单元的顶部通向所述容器单元。
46.根据权利要求40所述的递送装置，其中，一旦所述装置被激活，就形成所述药剂的稳定的气溶胶。
47.根据权利要求40所述的递送装置，其中，所述装置被反复致动以递送所述药剂的基本一致的气溶胶。
48.根据权利要求40所述的递送装置，其中，所述装置递送所述药剂的基本一致的气溶胶。
49.一种药剂递送装置，包括：
壳体，
装有粉末形式药剂的瓶，其中，所述瓶由所述壳体通过螺纹连接方式承接，
装推进剂气体的动力源，
所述壳体包括用于所述瓶的入口及出口，
包括入口通道和出口通道的芯座，所述出口通道与所述出口连通，所述入口通道与所述入口连通，所述入口将所述推进剂朝向所述药剂引导，以使所述药剂雾化，而所述出口离开所述药剂而设置。
50.根据权利要求49所述的递送装置，其中，所述递送装置递送达到约90％的加载剂量。
51.根据权利要求49所述的递送装置，其中，所述瓶具有约1.5ml至约3.5ml的容积。
52.根据权利要求49所述的递送装置，其中，所述瓶具有约2.5ml的容积。
53.根据权利要求49所述的递送装置，其中，所述瓶具有带圆形底部的内表面。
54.根据权利要求49所述的递送装置，其中，所述瓶具有凹入的底部。
55.根据权利要求49所述的递送装置，其中，所述瓶具有基本笔直的从所述瓶的上部延伸出并过渡至凹入的底部的侧壁。
56.根据权利要求49所述的递送装置，其中，所述壳体包括具有环的隔板，所述环从所述隔板延伸出，并且所述环在其内表面上具有螺纹，以通过螺纹连接方式承接所述瓶的外螺纹。
57.根据权利要求49所述的递送装置，其中，所述递送装置的总长度为约75毫米至约115毫米。
58.一种药剂递送装置，包括：
壳体，
装有粉末形式药剂的瓶，其中所述瓶具有圆形的内底，
包括推进剂气体的动力源，
所述壳体包括用于所述瓶的入口及出口，
所述壳体包括入口通道及出口通道，所述出口通道与所述出口连通，并且所述入口通道与所述入口连通，所述入口将所述推进剂朝向所述药剂引导，以使所述药剂雾化，并且所述出口离开所述药剂而设置。
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