CN101360491A - 5－ht4激动剂与胆碱酯酶抑制剂的组合 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及含有5－HT4受体激动剂和胆碱酯酶抑制剂的组合形式以及含有该组合形式的药物组合物和制剂。所述的药物组合形式可用于治疗胃肠蠕动性、敏感性和/或分泌发生改变的情况和腹部病症。优选口服剂量。优选的5－HT4受体激动剂是替加色罗。

Description

5-HT4激动剂与胆碱酯酶抑制剂的组合
本发明涉及包含5-HT4受体激动剂和胆碱酯酶抑制剂的药物组合形式及其用于治疗胃肠道病症和其它病症的用途。
血清素(5-羟色胺；5-HT)是哺乳动物中枢神经系统(CNS)和外周神经系统中的神经递质。已经认识到血清素作为一种递质的重要生理学意义。与5-HT受体相互作用的活性剂也成为很多研究的重点(P.Bonate，ClinicalNeuropharmacology，1991，Vol.14(1)，pp.1-16)。迄今为止，已经鉴别出十多种血清素受体亚型，包括主要类别例如5-HT1、5-HT2、5-HT3、5-HT4、5-HT5、5-HT6和5-HT7。因为血清素受体亚型的多样性，鉴别哪种血清素受体亚型与各种生理/药理作用有关便成为复杂的课题。
多种胃肠道综合征与血清素的生成和作用有关，在全世界的大量人群中胃肠道综合征的发生率非常高。一些更为熟知的胃肠道病症、综合征或疾病包括IBS、胃食管返流病(“GERD”)和消化不良。
IBS是一种伴有腹部疼痛、腹胀和肠道功能改变的慢性病症，患病人群估计有10-20％。有时该疾病也被称为结肠敏感、结肠痉挛、痉挛性结肠炎或粘膜型性结肠炎。后两个名称几乎肯定是误称，因为结肠炎意味着结肠发炎，而在IBS诊断中，一个确定的观察结果就是没有炎症。IBS的起因尚不清楚，但已知涉及多种因素，包括饮食、生活方式、抑郁、焦虑、感染以及不相关的炎症病症，包括早期损伤造成的中枢神经敏感化和胃部神经元敏感化问题。
IBS可能伴有例如腹泻、排便习惯混乱或发生改变、或便秘。长期便秘已知为慢性便秘，其症状还可能包括腹部不适、腹胀和绞痛。
GERD是一种与胃内容物通过下食管括约肌向食管中返流有关的病症。GERD的特征是灼热感、腹胀、腹痛、胃上部疼痛、早饱、恶心、返流、嗳气和呕吐。返流的发生被认为是因为下食管括约肌短暂性松弛的发生率升高，使胃内容物能够进入食管。
消化不良也是重要的健康问题。与表现消化不良慢性症状的患者有关的最常见病症是GERD、十二指肠溃疡或胃溃疡以及其它病症(例如功能性/非溃疡性消化不良、胆囊病或肝病)。
这些病症或疾病的特征是蠕动性、敏感性、分泌情况的改变，和/或幽门螺旋杆菌的感染以及潜在的心理因素(通常为潜意识)的叠加。当前几乎没有药物对治疗例如功能性消化不良具有显著的临床效果。
促动力活性剂可促进肠道中胆碱能系统的神经传递作用。乙酰胆碱(ACh)是作用于肠道神经节的主要兴奋性神经递质，刺激收缩活性和分泌作用。ACh从突触前神经末梢释放，跨过突触到达突触后细胞，与特异性受体结合并将其激活。随后ACh被乙酰胆碱酯酶降解。乙酰胆碱酯酶抑制剂(也称为胆碱酯酶抑制剂)抑制该酶的活性，可增加胆碱能突触中ACh的水平。
现在发现包含5-HT4受体激动剂例如以下定义的激动剂和胆碱酯酶抑制剂例如以下定义的抑制剂的组合具有有益的作用，可用于治疗胃肠道蠕动性、敏感性和/或分泌情况的变化和/或腹部病症。所述组合还可用于调节和稳化胃肠道蠕动性、敏感性和/或分泌情况的变化和/或腹部病症并使之正常化。
定义
若非本文另外说明，本文使用的词语和术语是指其常见定义。例如，本文使用的术语“药物组合形式”是指将多于一种活性成分混合或组合在一起得到的产物，包括活性成分的固定组合和非固定组合。
本文使用的术语“固定组合形式”是指各活性成分例如替加色罗和胆碱酯酶抑制剂都同时以一个实体或剂量的形式施用于患者。例如，固定组合形式可以是含有两种活性成分的一个胶囊。
本文使用的术语“非固定组合形式”是指各活性成分例如替加色罗和胆碱酯酶抑制剂都以独立的实体同时、同步或先后在非特定时间限度内施用于患者，其中这种施用可在体内、优选同时在体内提供治疗有效水平的两种化合物。例如，非固定组合形式可以是分别含有一种活性成分的两个胶囊，其目的是使患者在体内一起获得两种活性成分的治疗。
本文使用的术语“胃肠道蠕动性、敏感性改变和/或分泌病症”包括一种或多种影响从口至肛门的胃肠道的症状和病症，其包括但不限于灼热感、腹胀、术后肠梗阻、腹部疼痛和不适、早饱、胃上部疼痛、恶心、呕吐、嗳气、返流、假性肠梗阻、肛门失禁、GERD、IBS、消化不良、慢性便秘或腹泻、胃轻瘫例如糖尿病性胃轻瘫、溃疡性结肠炎、克罗恩病、溃疡或与其相关的内脏疼痛。
本文使用的术语“腹部病症”包括影响下腹部的病症，包括但不限于通过调控、稳化和正常化嗜铬细胞功能、GI分泌、蠕动性、传入和传出神经纤维活性和/或腹部平滑肌细胞活性能够治疗的病症。
本文使用的术语“胃食管返流病”和“GERD”是指由于胃内容物返流进入食管而引起的病症及其症状。这些疾病包括GERD的所有形式和表现，包括但不限于糜烂性和非糜烂性GERD、灼热感和与GERD有关的其它相关症状。
本文使用的术语“肠易激综合征”和“IBS”是指与主要涉及小肠和大肠的蠕动性、敏感性和分泌情况的改变有关的功能性病症，伴有不同程度的腹痛、腹胀、便秘或腹泻但却没有显性的肠道发炎。
本文使用的术语“消化不良”是指以胃上部疼痛、腹部疼痛、腹胀、早饱、恶心、灼热感和呕吐等症状为特征的病症，其是原发性胃肠功能障碍或是诸如但不限于溃疡性疾病、阑尾炎、胆囊病症或营养不良等病症的并发症。
本文使用的术语“胃轻瘫”是指由于胃运动功能障碍引起的胃部麻痹，其通常表现为胃排空延迟。其也可以是诸如糖尿病、进行性系统性硬化症、神经性厌食症或强直性肌营养不良等疾病的并发症。
本文使用的术语“便秘”是指以不经常排便和/或排便困难为特征的病症，由诸如GI蠕动性发生改变、感觉功能或排空功能发生改变、电解质或水的分泌或再吸收发生改变等病症导致。
本文使用的术语“腹泻”是指以频繁排便为特征的病症，其通常伴随排便量大且排便急，由诸如GI蠕动性发生改变、感觉功能发生改变、电解质或水的分泌或再吸收发生改变等病症导致。
术语“治疗”包括与药物有关的积极治疗效果的全部内容，包括影响生物体的症状或疾病的减少、减轻和缓解。
发明内容
本发明提供一种药物组合形式，其包含：
a)5-HT4受体激动剂或其可药用盐、外消旋体或对映体；和
b)胆碱酯酶抑制剂或其可药用盐、外消旋体或对映体。
5-HT4受体激动剂是对血清素4型受体具有亲和力且能够模拟血清素对细胞受体刺激作用的活性剂；其包括能够部分地激活5-HT4受体的任何化合物(内在活性低于血清素，即＜1.00。内在活性可在非电刺激或电刺激豚鼠回肠或纹状体分析中测定，例如EP-A1-0 505 322、Br.J.Pharmacol.，115，1387，1995中公开的那样，或者根据如Br.J.Pharm.，1593-1599，1993中所公开的豚鼠结肠远端测定法测定)。
5-HT4受体激动剂的实例包括替加色罗、扎考比利、普卡比利、莫沙比利、尼沙比利(nircisapride)、E3620、ABT224、VI0134、ATI7505和TD2749。
在一个实施方案中，所述的5-HT4受体选自于游离形式或盐形式的式I化合物：
Figure A20068005159300101
其中
R1是氢；C1-6烷基；(C1-6烷基)羰基；苯甲酰基；或苯基C1-4烷基-羰基；
R5是氢；卤素；C1-6烷基；羟基；硝基；氨基；C1-6烷基氨基；C1-10烷基-羰基氨基；C2-6烷氧基羰基；SO2NRaRb，其中每个Ra和Rb独立的是氢或C1-6烷基；氰基；或三甲基甲硅烷基；被-SO2-C1-6烷基、-SO2NRaRb、-CONRaRb、-NH-SO2-C1-6烷基、-N(C1-6烷基)-SO2-(C1-6烷基)、-NRaR’b，其中R’b是氢或C1-6烷基、C2-6烷氧基羰基或-PO(C1-4烷基)2取代的C1-6烷基；羧基；CONRaRb；-PO(C1-6烷基)2；OCONRcRd，其中每个Rc和Rd独立的是C1-6烷基；
R6是氢，或者当R5是OH时，R6是氢或卤素，
Z是-CR4＝，其中R4是氢、卤素、羟基或C1-6烷基，或当R5是氢或羟基时Z也是-N＝，
R7是氢、卤素、C1-6烷基或C1-6烷氧基，
X-Y是-CR8＝N-或-CH(R8)-NH-，其中R8是氢或C1-6烷基，且
B是式(a)或(b)的基团，
Figure A20068005159300102
其中
n是1或2，
A1是C＝O或CH2，
X1是S；NR11，其中R11是氢、(C1-6烷基)羰基、苯甲酰基或苯基C1-4烷基-羰基；或CR12R13，其中每个R12和R13独立的是氢或C1-4烷基，
R10是氢；C1-12烷基；被羟基、芳基、芳基氧基、金刚烷基、杂环基、-NR15-CO-R16或-NH-SO2-芳基取代的C1-6烷基；C5-7环烷基；金刚烷基；(C1-10烷基)羰基；苯甲酰基；苯基(C1-4烷基)羰基；或-CONHR14，其中
R14是C1-10烷基或C5-7环烷基，
R15是氢或C1-4烷基，且
R16是C1-6烷基、C5-7环烷基、C5-7环烷基-C1-4烷基、芳基或芳基C1-4烷基，
在上述定义中，“芳基”以本身形式出现或以复合词“芳基氧基”、“-NH-SO2-芳基”或“芳基(C1-4烷基)”形式出现时，其是苯基或被卤素、C1-4烷基或C1-6烷氧基取代的苯基；且
在上述定义中，“杂环基”是吡啶基、咪唑基、苯并咪唑基、吡咯烷基、吡咯烷酮基、哌啶-4-基、哌嗪基、全氢化吲哚基或式(c)、(d)或(e)的基团，
Figure A20068005159300111
其中
R22是氢或C1-4烷基，
B1是-CH2CH2-、-COCH2-或-(CH2)3-，其中一个或两个H可被C1-4烷基或1，2-亚苯基替代，
E是-CH2-CH2-、-CH2N(R17)-或-(CH2)3-，其中一个或两个H可被C1-6烷基或1，2-亚苯基替代，
E1是CO或CH2，
R17是氢或C1-4烷基，
G是CO、-CHCOOR18、-CHCOR19、5，5-二甲基-1，3-二噁烷-2-亚基或1，3-二氧戊环-2-亚基，其中R18是氢或C1-6烷基且R19是C1-6烷基，且
n’是0或1，且
X2是-SR20或-NR3R’10，其中R20是C1-6烷基，R3是氢或C1-6烷基，R’10具有上述关于R10给出的定义之一，或R3和R’10与其连接的氮原子一起形成如上定义的杂环基；
条件是，当B是式(b)的基团时，R10和R’10中只有一个可以不是氢，且只有当R10是氢时X2可以是-SR20，
以及当R5是羟基时，其生理学上可水解且可接受的醚或酯。
式I化合物及其生理学上可水解且可接受的醚或酯公开于例如EP-A1-0 505 322中。合适的可药用盐有例如可药用的酸加成盐，例如与无机酸或有机酸形成的盐例如盐酸盐、硫酸盐、乙酸盐、草酸盐、马来酸盐和富马酸盐。
当R5是羟基时适用于式I化合物的术语“生理学上可水解且可接受的醚或酯”是指其中R5被醚化(例如被任选取代的C1-6烷基醚化)的醚和其中R5被酯化的酯，其在生理条件下可被水解生成生理学上可接受的醇或酸，即其在期望的剂量水平下无毒。具体的实例在EP-A1-0 505 322中给出。
作为5-HT4受体的部分激动剂，优选的式I化合物有例如其中R1是H、Z是-CH＝且R5是OH或C1-6烷基的化合物。
5-HT4受体的部分激动剂的其它实例包括例如RS 67333(1-(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯基)-3-[1-丁基-4-哌啶基]-1-丙酮)或RS 67506(1-(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯基)-3-[1-甲基磺酰基氨基)乙基-4-哌啶基]-1-丙酮)。
特别优选的式I化合物是游离形式或可药用盐形式的下式化合物：
该化合物的化学名为3-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基-亚甲基)-N-戊基甲酰亚胺酰肼，也称为替加色罗。其作为5-HT4受体的部分激动剂被公开。其还可以以如下互变异构体的形式存在
Figure A20068005159300131
本发明也包括这些异构体。优选的盐形式是马来酸氢盐的形式。优选的晶型如WO 2005/014544所述。
合适的乙酰胆碱酯酶抑制剂是能够抑制乙酰胆碱酯酶活性的化合物，可根据Ellmann的方法(Ellmann，GL等，1961，A new and rapidcolorimetric determination of acetylcholinesterase activity，biochemicalPharmacology，7：88-95)或其修改方法(例如Barr等，Americal Journal ofHematology，28(4)：260-5，1988 Aug)测定。该类化合物中有几种已在临床中应用(综述见Krall等.，1999，Annals of Pharmacology 33：441-450；Jann等Clinical Pharmacokinetics 41(10)：719-739)，主要用于治疗其中胆碱能神经传递受到损害的阿尔茨海默病和重症肌无力。
乙酰胆碱酯酶抑制剂的实例包括例如新斯的明、毒扁豆碱、他克林、多奈哌齐、利凡斯的明、敌百虫、加拉满汀(galamantine)和吡斯的明。
优选的胆碱酯酶抑制剂是USP 4,948,807中列举的那些，更优选酒石酸利凡斯的明(Exelon
Figure A20068005159300132
)；USP 4,895,841中列举的那些，更优选盐酸多奈哌齐(Aricept
Figure A20068005159300133
)；和USP 4,663,318中列举的那些，更优选氢溴酸加兰他敏(Reminyl)。氢溴酸吡斯的明(Mestinon
Figure A20068005159300135
)是另一个优选的胆碱酯酶抑制剂。
最优选的是利凡斯的明，特别是酒石酸利凡斯的明(Exelon)。
优选的本发明组合是含有替加色罗、例如其马来酸氢盐形式的组合，其被配制为固体口服药物组合物例如片剂的形式。优选的固体口服药物组合描述于WO 00/10526和WO 03/053432中。
本发明的另一方面提供一种药物组合物，其含有5-HT4受体激动剂和胆碱酯酶抑制剂或其可药用盐、外消旋体或对映体作为活性成分的组合，其中存在可药用载体，任选包含其它治疗性成分。最优选的实施方案中，所述的5-HT4受体激动剂是内在活性＜1.00的以上所定义的式I化合物，例如其中R1是H、Z是-CH＝且R5是OH或C1-6烷基的式I化合物；在更优选的实施方案中，第一活性剂是替加色罗，优选其马来酸氢盐形式。
术语“可药用盐”或“其可药用盐”是指从无毒的可药用酸或碱包括无机酸和碱制备的盐。本发明的第一活性剂和胆碱酯酶抑制剂的合适的可药用酸加成盐包括乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙磺酸、富马酸、葡萄糖酸、谷氨酸、氢溴酸、盐酸、羟乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲磺酸、粘酸、硝酸、巴莫酸、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、对甲苯磺酸等的盐。
为制备本发明的药物组合形式，通过本领域已知的任何混合、组合方法将5-HT4受体激动剂和胆碱酯酶抑制剂或其可药用盐、外消旋体或对映体与可药用载体充分混合。所述的可药用载体可以根据施用需要的制剂形式而选择各种不同的形式。
可以选择任何合适的施用途径向哺乳动物提供治疗有效量的本发明的药物组合形式和组合物。例如，可以采用口服、直肠、阴道、局部、非胃肠途径(皮下、肌内、静脉内、透皮)的施用途径。剂量制剂包括软膏剂、泡沫剂、凝胶剂、透皮贴剂、片剂(可分片剂和不可分片剂)、囊形片、吸入粉末、凝胶胶囊、胶囊剂、酏剂、糖浆剂、咀嚼片剂、锭剂、含片、分散剂、气溶胶、溶液剂、速溶多层片剂、栓剂或混悬剂、或其它已知的有效递送方法。
除了上述剂型之外，本发明的药物组合形式和组合物还可以通过控释方式和/或递送装置施用，例如美国专利3,845,770；3,916,899；3,536,809；3,598,123；和4,008,719中所述，或者通过“速融”方式施用，其包括在口中迅速溶解的递送装置。速溶是指在患者口中在三分钟之内发生溶解。这种类型的递送装置包括但不限于片剂和胶囊剂。本文采用的“速融”方式的实例描述于美国专利5,178,878中，其中公开了一种泡腾剂型，其中包含使片剂或胶囊剂速溶的微粒。
优选口服给药。在制备口服给药形式的组合物时，可以采用任何常规的药物载体，包括任何材料、组合物或媒介物，例如参与承载、配制或转运化学活性剂的液体或固体填充剂、稀释剂、赋形剂、溶剂或包囊材料。对于口服液体制剂，具体的实例有水、多元醇、油、醇等。在口服固体形式中，可以使用固体载体例如淀粉、糖、高岭土、润滑剂、粘合剂、崩解剂等。与口服液体制剂相比，更优选口服固体制剂。由于施用方便，优选的口服固体制剂是胶囊剂和片剂。
对于用于非胃肠途径的组合物，所述载体通常包含无菌水，至少大部分是无菌水，但是也可以含有其它成分例如以辅助溶解。例如，可注射溶液剂的制备载体可以包含PEG、盐水溶液、葡萄糖溶液或盐水和葡萄糖溶液的混合物。也可制备可注射混悬剂，其中采用适当的液体载体、助悬剂等。在适用于经皮施用的组合物中，所述载体任选地含有穿透促进剂和/或合适的湿润剂，任选与少量的各种性质的适当添加剂组合，所述添加剂对皮肤没有显著的有害作用。为施用方便和剂量的均匀性，将上述药物组合物配制为剂量单位形式特别有利。本文使用的剂量单位形式是指物理上离散的、适宜作为单位剂量的单位，每个单位含有经计算可以产生期望的治疗效果的预定量活性成分和所需的药物载体，
本发明的其它实施方案提供：
一种药物组合形式，其含有5-HT4受体激动剂和胆碱酯酶抑制剂或其可药用盐、外消旋体或对映体，或者包含这种组合形式的、其中存在如上定义的可药用载体的药物组合物，其可用于治疗胃肠蠕动性、敏感性和/或分泌发生改变的情况和/或腹部病症。
含有以上定义的5-HT4受体激动剂和胆碱酯酶抑制剂或其可药用盐、外消旋体或对映体的药物组合形式用于制备用于治疗胃肠蠕动性、敏感性和/或分泌发生改变的情况和/或腹部病症的药物的用途。
以上定义的5-HT4受体激动剂和胆碱酯酶抑制剂或其可药用盐、外消旋体或对映体用于制备用于治疗胃肠蠕动性、敏感性和/或分泌发生改变的情况和/或腹部病症的药物组合物的用途。
一种用于治疗罹患胃肠蠕动性、敏感性和/或分泌发生改变和/或腹部病症的患者的方法，其包括向所述患者施用治疗有效量的含有5-HT4受体激动剂和胆碱酯酶抑制剂或其可药用盐、外消旋体或对映体的药物组合形式，或者施用含有这种组合形式并存在可药用载体例如以上定义的载体的药物组合物。
一般而言，本发明的药物组合形式或组合物可用于治疗胃肠蠕动性、敏感性和/或分泌发生改变的情况和/或腹部病症，包括但不限于灼热感、腹胀、术后肠梗阻、腹部疼痛和不是、早饱、胃上部疼痛、恶心、呕吐、嗳气、返流、假性肠梗阻、肛门失禁、GERD、IBS、消化不良、慢性便秘或腹泻、例如糖尿病性胃轻瘫、溃疡性结肠炎、克罗恩病、溃疡或与其相关内脏疼痛。此外，本发明的药物组合形式和组合物还可用作泻药，作为患者进行结肠镜检查的准备，或者通过例如调节、稳化或正常化嗜铬细胞功能、GI分泌、传入和传出神经纤维活性或腹部平滑肌细胞活性来作为调节、稳化胃肠病症或使之正常化的手段。本发明的药物组合形式和组合物还可用于治疗痛经或痉挛性或间质性膀胱炎。
本发明药物组合物的治疗有效量将随待治疗病症的严重程度和施用途径而变化。剂量以及给药频率也将根据患者个体的年龄、体重、个体反应而变化。一般而言，5-HT4受体激动剂和胆碱酯酶抑制剂的组合施用的摩尔比例对于5-HT4受体激动剂可为约0.01至约2，对于胆碱酯酶抑制剂可为约0.01至1000。例如，5-HT4受体激动剂与胆碱酯酶抑制剂的摩尔比例为约1∶1000(第一活性剂比胆碱酯酶抑制剂)。更具体而言，例如，5-HT4受体激动剂与胆碱酯酶抑制剂的摩尔比例可为约1∶1000、1∶500、1∶200、1∶100、1∶20、1∶5、1∶1或1∶0.01。优选的摩尔比例为约1∶20、更优选约1∶5，最优选约1∶1。
对于本文所述的病症，包含以上所述的摩尔比例的每日总剂量范围可为约0.01mg至约1000mg。日剂量范围可为约800mg、600mg、400mg、200mg、100mg、50mg、20mg、10mg、5mg、1mg、0.1mg或0.01mg。优选每日剂量范围为约0.5mg至约100mg，最优选日剂量范围为约5mg至约75mg。优选所述剂量每日施用一次(OD)或每日两次(BID)。患者管理方面，治疗应从低剂量开始，可为约5mg至约10mg，然后取决于患者反应可增加至约50mg或更高。有时可能需要使用这些剂量范围之外的剂量，这对于本领域技术人员而言是显而易见的。此外，应注意临床医师或主治医生结合患者个体反应将知道何时中断、调节或终止治疗。术语“治疗有效量”包括在上述摩尔比例和剂量以及给药频率时间表中。“治疗有效量”可以以5-HT4受体激动剂例如替加色罗和胆碱酯酶抑制剂的固定或非固定组合形式施用。
实施例
根据各种用于定量物质在胃肠道内传输速率的方法在体外和体内测试含有5-HT4受体激动剂和胆碱酯酶抑制剂的组合对胃肠道和结肠蠕动性的影响。在啮齿动物中评价胃排空时间和胃肠道传输时间(Mawe等，1989，AmJ Physiol 282：G948；Jung等，2000，J Pharm Pharmacol 52：1031-1036；Trudel等，2002，Am J Physiol 282：G948)和结肠蠕动性(Osinki等，1999，AmJ Physiol，276：G125-G131)。
根据以上测试，本发明的组合对胃肠道和结肠蠕动性具有正性作用。背景：大多数胃肠道动力活性剂的常见作用机理是胆碱能刺激作用。目前的治疗胃肠道传输缓慢的方法包括使用胆碱酯酶抑制剂，其阻止乙酰胆碱(ACh)在胆碱能神经末梢释放出来之后的降解。这些活性剂增强肠道特别是结肠的运动活性，常用于在假性肠梗阻、术后肠梗阻和结肠无力患者中刺激结肠传输性能。治疗慢性便秘的另一方法是使用5HT4受体激动剂，例如替加色罗，通过促进突触前ACh释放的机理来刺激胃肠道传输。由于这两种活性剂独立地在突触两侧发挥作用以提高突触中ACh水平，因此，我们的目的是研究这两种活性剂的组合在放大胆碱能神经传递乃至胃肠道传输方面可能出现的潜在协同作用。
方法：在施用替加色罗(0.01-1.0mg/kg i.p.)、新斯的明(0.01-0.1mg/kg i.p，)或这两种化合物的组合之后2小时内，每隔30分钟测量雄性大鼠(200-300g)的粪便的排出量。
结果：替加色罗或新斯的明单独给药时引起粪便的排出量以剂量和时间依赖性的方式增加。在单独给药时未产生显著作用的低剂量的这两种药物，在组合给药时产生的粪便量与两者单独给药时所得粪便量的加和之间有显著差异(表1)。在每种药物的较高剂量处，未观察到这种协同作用，其中模型中的钟形剂量反应曲线可以解释这个现象。
总结和结论：组合使用时，替加色罗与新斯的明对结肠传输的刺激作用具有协同效果。5-HT4受体激动剂与抗胆碱酯酶活性剂组合产生的协同作用可被证明是一种有用的治疗方法，可用于治疗与结肠传输缓慢有关的病症。
表1：低剂量替加色罗(Teg)或新斯的明(Neo)单独施用或组合施用对粪便排出量的影响
Figure A20068005159300191
替加色罗和新斯的明单独给药所得的加和与两者组合给药的结果相比*P＜0.05，**P＜0.01 ***P＜0.001，统计学方法为双向ANOVA和Bonferroni事后检验。

Claims (13)

1.一种药物组合形式，其包含：
a)5-HT4受体激动剂或其可药用盐、外消旋体或对映体；和
b)胆碱酯酶抑制剂或其可药用盐、外消旋体或对映体。
2.权利要求1的药物组合形式，其是协同性的药物组合形式。
3.权利要求1或2的药物组合形式，其包含
a)5-HT4受体，其选自于游离形式或可药用盐形式的式I化合物：
Figure A2006800515930002C1
其中
R1是氢；C1-6烷基；(C1-6烷基)羰基；苯甲酰基；或苯基C1-4烷基-羰基；
R5是氢；卤素；C1-6烷基；羟基；硝基；氨基；C1-6烷基氨基；C1-10烷基-羰基氨基；C2-6烷氧基羰基；SO2NRaRb，其中每个Ra和Rb独立的是氢或C1-6烷基；氰基；或三甲基甲硅烷基；被-SO2-C1-6烷基、-SO2NRaRb、-CONRaRb、-NH-SO2-C1-6烷基、-N(C1-6烷基)-SO2-(C1-6烷基)、-NRaR’b，其中R’b是氢或C1-6烷基、C2-6烷氧基羰基或-PO(C1-4烷基)2取代的C1-6烷基；羧基；CONRaRb；-PO(C1-6烷基)2；OCONRcRd，其中每个Rc和Rd独立的是C1-6烷基；
R6是氢，或者当R5是OH时，R6是氢或卤素，
Z是-CR4＝，其中R4是氢、卤素、羟基或C1-6烷基，或当R5是氢或羟基时Z也是-N＝，
R7是氢、卤素、C1-6烷基或C1-6烷氧基，
X-Y是-CR8＝N-或-CH(R8)-NH-，其中R8是氢或C1-6烷基，且
B是式(a)或(b)的基团，
其中
n是1或2，
A1是C＝O或CH2，
X1是S；NR11，其中R11是氢、(C1-6烷基)羰基、苯甲酰基或苯基C1-4烷基-羰基；或CR12R13，其中每个R12和R13独立的是氢或C1-4烷基，R10是氢；C1-12烷基；被羟基、芳基、芳基氧基、金刚烷基、杂环基、-NR15-CO-R16或-NH-SO2-芳基取代的C1-6烷基；C5-7环烷基；金刚烷基；(C1-10烷基)羰基；苯甲酰基；苯基(C1-4烷基)羰基；或-CONHR14，
其中
R14是C1-10烷基或C5-7环烷基，
R15是氢或C1-4烷基，且
R16是C1-6烷基、C5-7环烷基、C5-7环烷基-C1-4烷基、芳基或芳基C1-4烷基，在上述定义中，“芳基”以本身形式出现或以复合词“芳基氧基”、“-NH-SO2-芳基”或“芳基(C1-4烷基)”形式出现时，其是苯基或被卤素、C1-4烷基或C1-6烷氧基取代的苯基；且
在上述定义中，“杂环基”是吡啶基、咪唑基、苯并咪唑基、吡咯烷基、吡咯烷酮基、哌啶-4-基、哌嗪基、全氢化吲哚基或式(c)、(d)或(e)的基团，
Figure A2006800515930004C1
其中
R22是氢或C1-4烷基，
B1是-CH2CH2-、-COCH2-或-(CH2)3-，其中一个或两个H可被C1-4烷基或1，2-亚苯基替代，
E是-CH2-CH2-、-CH2N(R17)-或-(CH2)3-，其中一个或两个H可被C1-6烷基或1，2-亚苯基替代，
E1是CO或CH2，
R17是氢或C1-4烷基，
G是CO、-CHCOOR18、-CHCOR19、5，5-二甲基-1，3-二噁烷-2-亚基或1，3-二氧戊环-2-亚基，其中R18是氢或C1-6烷基且R19是C1-6烷基，且n’是0或1，且
X2是-SR20或-NR3R’10，其中R20是C1-6烷基，R3是氢或C1-6烷基，R’10具有上述关于R10给出的定义之一，或R3和R’10与其连接的氮原子一起形成如上定义的杂环基；
条件是，当B是式(b)的基团时，R10和R’10中只有一个可以不是氢，且只有当R10是氢时X2可以是-SR20，
以及当R5是羟基时，其生理学上可水解且可接受的醚或酯，
b)胆碱酯酶抑制剂或其可药用盐、外消旋体或对映体。
4.权利要求1至3之任一项所述的药物组合形式，其中所述的胆碱酯酶抑制剂选自于盐酸多奈哌齐、酒石酸利凡斯的明、溴吡斯的明和氢溴酸加兰他敏。
5.权利要求1至4之任一项所述的药物组合形式，其中所述的5-HT4受体激动剂a)是游离形式或可药用盐形式的替加色罗。
6.用于治疗胃肠蠕动性、敏感性和/或分泌发生改变和/或腹部病症的权利要求1至5之任一项所述的药物组合形式。
7.权利要求1至6之任一项所述的药物组合形式，其中5-HT4受体激动剂的剂量范围约为或确切为0.01-0.1mg/kg。
8.权利要求1至7之任一项所述的药物组合形式，其中胆碱酯酶抑制剂的剂量范围约为或确切为0.01-0.1mg/kg。
9.权利要求7所述的药物组合形式，其中5-HT4受体激动剂的剂量范围约为或确切为0.01mg/kg。
10.权利要求8所述的药物组合形式，其中胆碱酯酶抑制剂的剂量范围约为或确切为0.01mg/kg或0.1mg/kg。
11.一种药物组合物，其包含权利要求1至10之任一项所述的药物组合形式和可药用载体。
12.权利要求1至10之任一项所述的药物组合形式用于制备用于治疗胃肠蠕动性、敏感性和/或分泌发生改变和/或腹部病症的药物的用途。
13.一种用于治疗罹患胃肠蠕动性、敏感性和/或分泌发生改变和/或腹部病症的患者的方法，其包括向所述患者施用治疗有效量的权利要求1至10之任一项所述的药物组合形式或权利要求11所述的药物组合物。
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