CN101356440A - 在辅助诊断和管理睡眠呼吸紊乱的方法和设备中的血液蛋白标记物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及诊断和/或筛选睡眠呼吸暂停的方法、试剂盒、设备和系统。更具体地，本发明包括测试表征睡眠呼吸暂停的标记物。

Description

在辅助诊断和管理睡眠呼吸紊乱的方法和设备中的血液蛋白标记物
与相关申请的交叉参考
本申请要求享有以下申请的优先权益：1)澳大利亚临时申请第2005906112号，其于2005年11月4日提交，和2)澳大利亚临时申请第2005907217号，其于2005年12月20日提交。这两个申请全文都纳入本文参考。
发明领域
本发明涉及辅助诊断和管理睡眠呼吸紊乱的方法、试剂盒、设备和系统。更具体地，本发明涉及方法、试剂盒、设备和系统，其包括鉴定表征梗阻性睡眠呼吸暂停的标记物。
发明背景
睡眠呼吸紊乱(sleep disordered breathing，SDB)，尤其是梗阻性睡眠呼吸暂停(obstructive sleep apnea，OSA)综合症，是一种常见的健康问题，其影响多达4至9％的成人人群。它与由心血管和脑血管病况导致的发病率和死亡率增加相关。OSA也与过度日间嗜睡导致的智力衰退、心情变化和机动车事故的增加相关。
在睡眠呼吸暂停时，人在睡眠中停止呼吸。每次出现气流停止超过10秒被称为“窒息”。窒息导致降低血氧并因此导致睡眠中断。窒息传统上被分为中枢的(其中没有呼吸努力)或梗阻性(其中有呼吸努力)。在一些中枢性窒息中，气道是打开的，而且受试者只是没有尝试呼吸。相反，在其他中枢性窒息和所有梗阻性窒息中，气道部分或完全关闭。闭塞通常是在舌或软腭的水平上的，导致通气降低，造成降低血氧并中断睡眠。在某些情况下，个体可同时都具有中枢性和梗阻性睡眠呼吸暂停。这被称为是复合或混合睡眠呼吸暂停。
当前通过完整(full)多导睡眠图(polysomnography，PSG)(例如PuritanBennett的Sandman，或Medcare的Embla)并通过其他便携记录设备(如Embletta(Medcare)或ApneaLink(ResMed))来诊断和评估SDB，即OSA。这些方法是耗时、劳动密集并昂贵的。
对于人群的大量筛选，资源是受限制的，因为设备需要过夜记录睡眠变量。例如完整PSG需要患者在睡眠诊所中花两个晚上。另外，在一些医院门诊部中，患者可能需要等一年才能得到可供使用的合适床位。
本发明目的在于一种简单、廉价并快速的测试来确定诸如OSA的睡眠病症的存在或水平。另外，本发明目的在于降低患PSG的个体数量。
发明简述
在一个方面，本发明提供了鉴定患有诸如OSA的SDB个体的方法、试剂盒、设备和系统，其包括测试个体的生物液体(如，血液、血清、血浆)来鉴定表征睡眠呼吸暂停的一个或多个标记物水平。
在另一个方面，本发明提供了诊断患有OSA的个体的方法、试剂盒、设备和系统，其包括测试个体的血液。在另一个方面，本发明提供了筛选个体群体的方法、试剂盒、设备和系统，其包括测试个体的血液。
在另一个方面，本发明提供了诊断个体来确定个体是否患有OSA、或筛选个体群体来确定患有OSA的个体的方法、试剂盒、设备和系统。
在另一个方面，本发明提供了诊断患有睡眠呼吸暂停的个体的方法、试剂盒、设备和系统，其包括测试个体的血液来检测至少一种基于血液的标记物的异常水平，例如，基于血液的标记物选自促炎细胞因子、急性期蛋白、基质金属蛋白酶、能量调控激素、能量转移酶、异构前列腺素(isoprostane)、血管生成细胞因子、细胞粘附分子和促尿钠排泄肽(natriuretic peptide)。在另一个方面，本发明包括鉴定或确定基于血液的标记物水平的方法、试剂盒、设备和系统，所述标记物如肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白细胞介素-6(IL-6)、白细胞介素-8(IL-8)、白细胞介素-18(IL-18)、C-反应蛋白(CRP)、血清淀粉状蛋白A(SAA)、基质金属蛋白酶-9(MMP-9)、肌氨酸磷酸激酶(CK)、8-异构前列腺素、血管内皮生长因子(VEGF)、胞间粘附分子-1(ICAM-1)、粒细胞趋化蛋白-2(GCP-2)、瘦蛋白，和心房促尿钠排泄肽(ANP)。
在另一个方面，本发明提供了诊断和/或筛选个体和/或个体群体睡眠呼吸暂停的方法、试剂盒、设备和系统，其包括测试个体的血液。
在另一个方面，本发明提供了诊断和/或筛选个体和/或个体群体睡眠呼吸暂停的方法、试剂盒、设备和系统，其包括测试个体的血液和鉴定至少一种生理测定标记物，例如，颈围。
在另一个方面，本发明提供了诊断和/或筛选个体和/或个体群睡眠呼吸暂停的方法、试剂盒、设备和系统，其包括测试个体的血液，鉴定至少一种生理测定标记物，和提供至少一个问题，例如以问卷的形式。在另一个方面，本发明的方法、试剂盒、设备和系统可提供说明书和/或教育资料(educational media)。
在另一个方面，本发明提供了提高诊断睡眠呼吸暂停有效性的方法、试剂盒、设备和系统，其包括测试个体的血液。
在另一个方面，本发明提供了优化筛选个体SDB和/或OSA的方法、试剂盒、设备和系统，其包括测试个体的血液。在另一个方面，本发明提供了优化筛选个体SDB和/或OSA的方法、试剂盒、设备和系统，其包括测试个体的血液，其中通过减少与多导睡眠图相关的量度(如，等待时间、成本、劳力、时间、不适、和心理压力)来优化。
在另一个方面，本发明提供了降低SDB相关疾病、病症、和/或病况的风险、或防止SDB相关疾病、病症、和/或病况的方法、试剂盒、设备和系统，其包括测试个体的血液。在一个方面，本发明提供了降低睡眠呼吸暂停相关疾病、病症、和/或病况(如，心血管疾病和脑血管疾病)风险的方法、试剂盒、设备和系统，其包括测试个体的血液。
在另一个方面，本发明提供了治疗SDB相关疾病、病症、和/或病况的方法、试剂盒、设备和系统，其包括测试个体的血液和提供对患有睡眠呼吸暂停的个体的治疗。在一些方面，本发明提供治疗SDB相关疾病、病症、和/或病况，其包括测试个体的血液和提供治疗，例如，气道正压(positiveair way pressure)，如连续气道正压(continuous positive airway pressure，CPAP)。
在另一个方面，本发明提供了评估SDB治疗有效性的方法、试剂盒、设备和系统，其包括测试个体的血液。在另一个方面，本发明提供了监测个体中SDB进程的方法、试剂盒、设备和系统，其包括测试个体的血液。
在另一个方面，本发明提供了评估患者对SDB治疗的顺应性的方法、试剂盒、设备和系统，其包括测试个体的血液。
在另一个方面，本发明提供了将表征睡眠呼吸暂停的标记物与指数关联的方法、试剂盒、设备和系统，其包括测试个体的血液。在又一方面，本发明提供了将至少一种表征睡眠呼吸暂停的基于血液的标记物与指数(例如呼吸暂停-呼吸浅慢指数)得分相关联的方法、试剂盒、设备和系统，其包括测试个体的血液。在又一方面，本发明提供了将表征睡眠呼吸暂停的标记物与睡眠呼吸暂停的严重性(如，轻、中度和/或严重)相关联的方法、试剂盒、设备和系统。
在另一个方面，本发明提供了用于提供测试诊断和/或筛选睡眠呼吸暂停个体的方法、试剂盒、设备和系统，其包括测试个体的血液，所述睡眠呼吸暂停部分或完全纳入保险。
在另一个方面，本发明提供了可受益于本文任意的方法、试剂盒、设备和系统的方法、试剂盒、设备和系统，其中利益包括收益、供应、制造、和/或提供，例如供应方法、试剂盒、设备、和/或系统中所用的组成部分，和/或另外将本发明商业化，其包括测试个体的血液。
在另一个方面，本发明提供了改善个体生活质量的方法、试剂盒、设备和系统，其包括测试个体的血液。在又一方面，本发明提供了改善个体生活质量的方法、试剂盒、设备和系统，其包括测试个体的血液和提供对个体的治疗。除了本文公开的具体实施方式之外，这些具体实施方式之一或多个可另外与PSG结果组合而提供改进方法来分析、检测、筛选、监测、治疗和/或为患有或被怀疑患有诸如OSA的SDB的个体开治疗处方。
附图简述
附图能便于理解本发明的各种具体实施方式。
图1是本发明具体实施方式所述的患者诊断过程的流程图。
发明详述
本发明提供了方法、试剂盒、设备和系统，用于诊断和/或筛选SDB(如，OSA)，评估治疗有效性，监测SDB进展/衰退，和/或评估患者对治疗的顺应性。另外，本发明提供了方法、试剂盒、设备和系统，用于增加效率、方便性、和/或患者舒适度，例如相对于诸如筛选和/或诊断患有睡眠呼吸暂停的个体的当前方法和设备(如，PSG)，改进所需的等待时间、成本、劳力、时间、不适、和心理压力。本发明还提供了代替使用PSG来筛选和/或诊断患有睡眠呼吸暂停的个体的方法、试剂盒、设备和系统，其包括测试个体的血液。
本发明还提供了治疗患有SDB相关疾病、病症、和/或病况的个体的方法、试剂盒、设备和系统。本发明还提供了将表征睡眠呼吸暂停的标记物的量度与睡眠指数相关联的方法、试剂盒、设备和系统。
表征睡眠呼吸暂停的标记物
本发明提供了方法、试剂盒、设备和系统，其包括测试个体中至少一种表征睡眠呼吸暂停的基于生物液体和/或组织的标记物。本发明还提供了方法、试剂盒、设备和系统，其包括测试至少一种基于生物流体和/或组织的标记物，并任选测量至少一种表征SDB和/或OSA、和/或与SDB和/或OSA相关的其它标记物，例如生理测定标记物。此外，本发明可包括至少一个问题，例如问卷。本发明还可包括至少一种表征睡眠呼吸暂停的标记物的组。
(1)基于生物液体和/或组织的标记物
基于生物流体和/或组织的标记物可来自任何可用于实施本发明方法的生物样品，包括如，基于血液的，如全血、血清、白血球、红血球、和/或血浆。在一个具体实施方式中，单个样品得自要诊断的个体。优选的样品是血清和血浆。
基于血液的标记物
本发明提供了用于测试基于血液的标记物的方法、试剂盒、设备和方法，所述标记物包括几类化合物，包括但不限于，促炎细胞因子、急性期蛋白、基质金属蛋白酶、能量调控激素、能量转移酶、异构前列腺素、血管生成细胞因子、细胞粘附分子、和促尿钠排泄肽。
(a)促炎细胞因子
促炎细胞因子促发炎症。它们对葡萄糖和脂代谢有直接作用。糖皮质激素可抑制受激素调节的细胞因子的产生，而儿茶酚胺通过β-肾上腺素受体可刺激细胞因子的产生。可表征SDB和/或OSA的促炎细胞因子标记物的非限制性例子包括IL-1β、IFN-γ、TNF-α、IL-6、IL-8、IL-12、IL-17、和IL-18、和其任意片段、衍生物、修饰物或组合。优选的促炎细胞因子包括TNF-α、IL-6、IL-8、IL-18、和GCP-2。
TNF-α是促炎细胞因子，其参与包括动脉粥样硬化的许多疾病发病机制，例如，通过诱导/刺激内皮细胞的ICAM-1、血管细胞粘附分子-1和单核细胞趋化蛋白-1来进行。研究表明，TNF-α的血清水平主要由缺氧导致的脂肪细胞和单核细胞产生来确定。TNF-α以及IL-6在介导过度日间睡眠疾病中的嗜睡和疲劳中起重要的作用，而且SDB和/或OSA患者中的TNF-α水平被提高了。TNF-α血清水平的常规范围不超过约1.5pg/ml。因此，约大于1.5pg/ml的血清TNF-α异常水平表明可能有OSA，而约大于2.0pg/ml的测量值表明有更高可能性的OSA。
OSA中，血清IL-6水平通过增加外周交感神经活性而提高。缺氧诱导该促炎细胞因子的表达。OSA患者中增加的促炎细胞因子产量对患者有重要的影响，因其增加了发展为心血管和脑血管疾病的风险。IL-6的血清水平在OSA患者中显著升高。血清IL-6的常规范围不超过约1.0pg/ml。因此，约大于1.0pg/ml的异常血清水平测量值表明可能有OSA，而约大于1.1pg/ml的测量值表明有更高可能性的OSA。
IL-8合成和表达由缺氧通过活化NF-κB来诱导。OSA诱导的缺氧应激增加了循环系统中的炎症介导因子，导致心血管损伤。IL-8由脂肪组织产生并分泌，并在发展成动脉粥样硬化中起重要作用。它也增加诸如L-选择蛋白的粘附分子的数量和表达。IL-8血清水平的正常范围不超过约15pg/ml。因此，约大于15pg/ml的异常血清水平测量值表明可能有OSA，而约大于20pg/ml的测量值表明有更高的OSA可能性。
IL-18是有效的促炎细胞因子，其促进动脉粥样硬化并增加与心血管事件相关的IL-18水平。IL-18的表达可由其它诸如TNF-α和IL-6的细胞因子诱导。身体质量指数(BMI)和IL-18的血浆水平在肥胖受试者中呈正相关。在OSA患者中发现IL-18血浆水平升高。IL-18血浆水平的正常范围不超过约200pg/ml。因此，约大于200pg/ml的异常血清水平测量值表明可能有OSA，而约大于225pg/ml的测量值表明有更高的OSA可能性。
GCP-2被认为是IL-8的后备趋化因子。该有效的嗜中性粒细胞趋化因子在OSA患者中的全身炎症的存在与否中起作用。GCP-2的血清水平据显示在OSA患者中有升高。GCP-2血清水平的正常范围不超过约250pg/ml。因此，约大于250pg/ml的异常血清水平测量值表明可能有OSA，而约大于300pg/ml的测量值表明有更高可能性的OSA。
(b)急性期蛋白
急性期蛋白是某些炎症疾病期间血浆浓度增加或减小25％或更多的蛋白家族。可表征SDB和/或OSA的急性期蛋白标记物的非限制性的例子包括CRP、SAA、血纤维蛋白原、α1-酸性糖蛋白、和其任意片段、衍生物、修饰物或组合。优选的急性期蛋白是CRP和SAA。
CRP是炎症的非特异性标记物。它是助氧化剂，诱导产生单核细胞趋化蛋白-1并表达粘附分子，如ICAM-1和血管细胞粘附分子-1。缺氧通过活化NF-κB来增加IL-6产量，并因此也能通过肝增加CRP水平。CRP血清水平的正常范围介于1.0-3.0mg/L。因此，约大于3.0mg/L的异常血清水平测量值表明可能有OSA，而约大于4.0mg/L的测量值表明有更高的OSA可能性。
升高的SAA血清水平与冠状动脉心脏病的风险增加相关。缺氧刺激急性期蛋白、以及已知能诱导这些蛋白的细胞因子的基因。OSA患者有着升高的SAA血清水平。SAA血清水平的正常范围不超过约12μg/ml。因此，约大于12μg/ml的异常血清水平测量值表明可能有OSA，而约大于15μg/ml的测量值表明有更高的OSA可能性。
(c)基质金属蛋白酶
基质金属蛋白酶(MMP)是有共同结构域的含锌内切蛋白酶家族。MMP的表达在动脉粥样硬化和心肌梗塞的重塑过程中增加。它们调节细胞外基质的降解并在心脏和血管重塑中起重要作用。可表征SDB和/或OSA的基质金属蛋白酶标记物的非限制性的例子包括MMP-1、MMP-2、MMP-3、MMP-7、MMP-8、MMP-9、MMP-12、MMP-13、MMP-14、MMP17，和其任意片段、衍生物、修饰物或组合。优选的MMP是MMP-9。
MMP-9由缺氧并由与SDB和/或OSA相关的诸如IL-6和TNF-α的几种细胞因子刺激。OSA患者中该内切蛋白酶的血清水平被升高。MMP-9血清水平的正常范围不超过约100ng/ml。因此，约大于100ng/ml的异常血清水平测量值表明可能有OSA，而约大于140的测量值表明有更高可能性的OSA。
(d)能量调控激素
能量调控激素涉及身体组成、能量平衡、和摄食行为有关的功能。可表征SDB和/或OSA的能量调控激素标记物的非限制性的例子包括瘦蛋白、抵抗素、脂连素、生长素释放肽、和其任意片段、衍生物、修饰物或组合。优选的能量调控激素是瘦蛋白。
瘦蛋白是蛋白激素，其主要由脂肪细胞表达，对调节体重和代谢起重要作用。瘦蛋白降低食欲并同时增加呼吸动力。升高水平的瘦蛋白是对由OSA诱导的夜间觉醒和肺换气不足的病生理状况的稳态应答。瘦蛋白血清水平的正常范围不超过约10pg/ml。因此，约大于10pg/ml的异常血清水平测量值表明可能有OSA，而约大于12pg/ml的测量值表明有更高的OSA可能性。
(e)能量转移酶
能量转移酶催化腺苷二磷酸(ADP)和腺苷三磷酸(ATP)间的相互转化，并可表征SDB和/或OSA。优选的例子是肌酸磷酸激酶、和其任意片段、衍生物、修饰物或组合。
CK催化肌酸向磷酸肌酸的转化，消耗腺苷三磷酸(ATP)并产生腺苷二磷酸(ADP)。间歇性缺氧导致可能的氧化再灌注损伤，其产生大量自由基。这些自由基损害线粒体，导致脂氧化变化并诱导高血脂和动脉粥样硬化。线粒体功能降低和自由基影响内皮功能(血压)，造成脂质堆积在组织中并诱导胰岛素抗性/二型糖尿病。OSA患者有总肌酸缺乏存在，而且这限制了他们缓冲这些重复性缺氧事件的能力。CK血清水平的升高是这些事件的标记物。OSA患者中CK血清水平被升高。CK血清水平的正常范围不超过约120U/L。因此，约大于120U/L的异常血清水平测量值表明可能有OSA，而约大于150U/L的测量值表明有更高的OSA可能性。
(f)异构前列腺素
异构前列腺素是非酶来源的类二十烷酸家族，其由组织磷脂通过氧自由基随机氧化产生。异构前列腺素通过对花生四烯酸的氧化应激作用而形成，花生四烯酸通过磷脂酶A2产生自膜磷脂。它们的稳定性、对脂过氧化的特异性和在生物液体中的相对丰富程度使异构前列腺素成为非常可靠的脂类过氧化和氧化应激的生物标记物。可表征SDB和/或OSA的异构前列腺素标记物的非限制性的例子包括D2、E2、F2系列的异构前列腺素、和其任意片段、衍生物、修饰物或组合。优选的异构前列腺素是8-异构前列腺素。
8-异构前列腺素，作为氧化应激的标记物，在肺病中已经广泛地被研究了。它提供了定量测量OSA中由缺氧/再氧化造成的氧化剂应激的手段，因其血清水平在OSA患者中升高。8-异构前列腺素血清水平的正常范围不超过约8.0pg/ml。因此，约大于8.0pg/ml的异常水平测量值表明可能有OSA，而约大于8.5pg/ml的测量值表明有更高的OSA可能性。
(g)血管生成细胞因子
血管生成细胞因子调节微血管内皮细胞的分化、增殖、迁移、和存活。可表征SDB和/或OSA的合适血管生成细胞因子标记物的非限制性的例子包括VEGF121、VEGF165、VEGF189、VEGF206、FGF-2、IL-6、和其任意片段、衍生物、修饰物或组合。优选的血管生成细胞因子是VEGF165。
VEGF165是糖蛋白，其刺激正常和异常的血管生长，并对心血管疾病病生理机制具有已很好确认的作用。VEGF基因的表达主要由缺氧和由呼吸暂停造成的血压波动造成的脉动延长来刺激。这些刺激了OSA中的VEGF分泌。血管紧张素Il(Ang II)也刺激VEGF产生，而且提高水平的Ang II在OSA中被观察到了。VEGF的血清水平在OSA患者中升高。VEGF血清水平的正常范围不超过约300pg/ml。因此，约大于300pg/ml的异常血清水平测量值表明可能有OSA，而约大于380pg/ml的测量值表明有更高的OSA可能性。通常采用测量VEGF165异构体，因为它通常表征VEGF水平。
(h)细胞粘附分子
细胞粘附分子是位于细胞表面的蛋白质，其在被称为细胞粘附的过程中参与结合其它细胞或细胞外基质。可表征SDB和/或OSA的细胞粘附分子标记物的非限制性的例子包括免疫球蛋白超家族分子，如神经CAM、ICAM，例如，ICAM-1和ICAM-2、血管CAM、和血小板内皮CAM；选择蛋白，如E-选择蛋白、P-选择蛋白、和L-选择蛋白；钙粘蛋白，如E-钙粘蛋白、P-钙粘蛋白、和N-钙粘蛋白；和整合素，和其任意片段、衍生物、修饰物或组合。优选的CAM是ICAM-1。
ICAM-1通过活化NF-κB来合成和表达，其由缺氧诱导。白细胞向发炎组织的迁移需要白细胞粘附在微血管内皮上。对该粘附负责的潜在介导因子包括ICAM-1。ICAM-1在缺血性心脏病中起作用，而且在OSA患者中血清水平升高。ICAM-1血清水平的正常范围不超过约275ng/ml。因此，约大于275ng/ml的异常血清水平测量值表明可能有OSA，而约大于300ng/ml的测量值表明有更高的OSA可能性。
(i)促尿钠排泄肽
促尿钠排泄肽参与长期调节钠和水平衡、血液体积和动脉压。可表征SDB和/或OSA的促尿钠排泄肽标记物的非限制性的例子包括心房促尿钠排泄肽、脑促尿钠排泄肽、C型促尿钠排泄肽、和其任意片段、衍生物、修饰物或组合。优选的促尿钠排泄肽是ANP。
ANP造成肾钠排泄的增加及因此增加水排泄，而且在控制血压中起作用。ANP释放可由OSA期间发生的负胸内压引起的心房膨胀而刺激。而且，ANP作为内源性血管扩张剂，其释放增加可由缺氧性肺血管收缩造成。测量ANP血清水平可通过测量原ANP进行，原ANP与ANP等摩尔量而且更具生物稳定性。ANP血清水平的正常范围介于约30至约45pg/ml。因此，约大于45pg/ml的异常血清水平测量值表明可能有OSA，而约大于60pg/ml的测量值表明有更高的OSA可能性。
(2)睡眠指数
本发明提供了方法、试剂盒、设备和系统，用于将测试睡眠呼吸暂停标记物的结果与睡眠指数关联。优选地，本发明提供了方法、试剂盒、设备和系统，用于将测试表征睡眠呼吸暂停的血清标记物水平的结果与睡眠指数关联，更优选地，与呼吸暂停-呼吸浅慢指数(apnea-hypopnea index，AHI)关联。
合适的睡眠指数的非限制性的例子包括AHI、呼吸干扰指数(respiratorydisturbance index，RDI)、多睡眠潜伏期测试、ASDA微觉醒指数(ASDAmicroarousal index，ARI)、和慢波(slow waves，SWS)与REM睡眠的时间百分比。AHI指数是优选的。
AHI是患者的SDB严重水平的指标。将患者在特定时间段(如研究期间)中经历的呼吸暂停和呼吸浅慢总数求和，再除以那段时间中时间数，由此确定AHI。AHI记分规则设置的例子有：(i)如果2秒移动平均通气量在至少连续10秒内落于近期平均数(时间常数＝100秒)的25％以下，则记呼吸暂停得分，(ii)如果8秒移动平均通气量在连续10秒内落于近期平均数的50％以下但不超过25％，则记呼吸浅慢得分。其它形式的AHI指数是所属领域技术人员已知的。0至4.9的呼吸暂停得分是正常的，5至14.9是轻度OSA，15至29.9是中度OSA，而大于或等于30(如150)是严重OSA。
另一种睡眠指数是呼吸干扰指数(RDI)。该指数计算并表示成每小时睡眠的异常呼吸事件数。RDI得分大于或等于20是严重OSA。
在另一个具体实施方式中，本发明提供了方法、试剂盒、设备和系统，用于将测试与多睡眠潜伏测试得分关联。成人平均需要10分钟或更长来在白天进入睡眠。平均睡眠潜伏期少于5分钟被认为是异常的。
(3)标记物的组
本发明提供了方法、试剂盒、设备和系统，用于测试个体的血液中表征SDB(例如，睡眠呼吸暂停)的至少一种基于血液的标记物。本发明也可包括标记物和/或测试的组来测量标记物，例如，基于生物流体和/或组织的标记物，如至少一种基于血液的标记物或更多、至少2种基于血液的标记物或更多、至少3种基于血液的标记物或更多、和至少4种基于血液的标记物或更多，其中基于血液的标记物选自由促炎细胞因子(如，TNF-α、IL-6、IL-8、IL-18、GCP-2)、急性期蛋白(如，SAA、CRP)、基质金属蛋白酶(如，MMP-9)、能量调控激素(如，瘦蛋白)、能量转移酶(如，CK)、异构前列腺素(如，8-异构前列腺素)、血管生成细胞因子(如，VEGF)、细胞粘附分子(如，ICAM-1)、和促尿钠排泄肽(如，ANP)、和其组合组成的组。本发明也可包括标记物和/或测试的组来测量标记物(如基于生物液体和/或组织的标记物)和其他标记物(如至少一种生理测量值)。本发明也可包括进一步包括至少一个问题的组。
确定血液和其他生物液体中许多分析物的需求在医学许多分支领域中变得越来越明显。在内分泌学中，通常需要大量不同激素的血浆浓度信息用来解决诊断问题，或需要一组标记物以作出特定诊断，这一组标记物中的比率可辅助确定疾病进程。
将一组中的结果加以组合，增加了基于血液的测试的灵敏度和特异性。也就是说，它使该测试能从其他医学病况中区分OSA。例如，升高的IL-6可能表明OSA和由感染(如感冒病毒)造成的炎症。通过组合IL-6的测试与VEGF的测试(VEGF在感染中通常不提高)，测试对OSA更有特异性。
提高的标记物数越多，SDB风险越大。所有测试的标记物的提高表明高风险度的SDB。测试的灵敏度和特异性可进一步通过结合身体体质(例如，颈围、BMI和打鼾)、睡眠相关的问卷(例如，Epworth嗜睡评价量表)、血压和相关医学状况(例如，中风、冠状动脉疾病、动脉粥样硬化、充血性心脏病和II型糖尿病)的结果与基于血液的一个或多个测试结果来改进。当该额外的信息暗示出典型的SDB受害者的特征时，只需要较少量的基于血液的标记物抬升来表明SDB的风险。
在一些具体实施方式中，本发明的方法、试剂盒、设备和系统包括评估包括至少一种标记物(例如基于血液的标记物)的一个组。在一些具体实施方式中，该组包括至少一种或更多基于血液的标记物，其选自促炎细胞因子、急性期蛋白、基质金属蛋白酶、能量调控激素、能量转移酶、异构前列腺素、血管生成细胞因子、细胞粘附分子、和促尿钠排泄肽。
在另一个具体实施方式中，基于血液的标记物的组选自由TNF-α、IL-6、IL-8、IL-18、SAA、MMP-9、8-异构前列腺素、VEGF、ICAM-1、GCP-2、瘦蛋白、ANP、CK、CRP和其组合组成的组。
在一些具体实施方式中，本发明可包括比较患有SDB和/或OSA的个体中的标记物(例如，基于血液的标记物)与从明显排除患有SDB和/或OSA的个体得到的相应标记物的参照值。
分析这些数据的统计学方法是现有已知的。
在一个具体实施方式中，本发明的方法包括步骤：测试个体样品的表征SDB(例如，睡眠呼吸暂停)的标记物或多个标记物。一些具体实施方式包括测试个体的血液基于血液的标记物并测量至少一种基于非血液的标记物(如生理测定标记物)和/或回答问题。
在另一个具体实施方式中，本发明的方法包括如下步骤：测试个体的血液基于血液的标记物，评估筛选和/或鉴定个体SDB和/或OSA的测试结果，告知个体该结果，和治疗个体SDB和/或OSA。告知个体(如受试者)或配偶测试结果，例如，通过分析测量值或利用读数仪(如扫描设备)解释测试结果，因血液测试的可信性而改善诊断个体中SDB和/或OSA的接受度。在一些具体实施方式中，本发明提供了确证不存在SDB和/或OSA的方法、试剂盒、设备和系统，其包括测试个体的血液和告知个体不存在SDB和/或OSA。
在另一个具体实施方式中，本发明的方法包括步骤：测试个体表征SDB(例如，睡眠呼吸暂停)的标记物并治疗个体。
进行本发明具体实施方式所述的患者诊断的过程的例子如图1所示。步骤如下所述。
1.进行该测试的过程始于有资质的专门人员根据标准血液收集过程从患者采血样。
2.由病理机构制备并测试血样。
3.生化测试：全血的等分试样被用于测量CRP和CK。
4.ELISA测试：测量血清中的剩余标记物。
5.然后综合生化测试和ELISA测试的结果。
6.将其他患者信息(如来自睡眠问卷、血压和相关医学病况的信息)与血液测试结果组合起来。
7.然后分析组合的患者信息。
8.可诊断SDB。
9.在诊断出SDB的情况下，要求进行完整的PSG以确证(或否定)基于血液测试的结果。
在一些具体实施方式中，本发明提供了预测个体睡眠呼吸暂停(如，轻、中度、严重)的方法、试剂盒、设备和系统，其包括测试个体的血液。预测包括测试个体的血液以检测表征睡眠呼吸暂停的至少一种基于血液的标记物的异常水平。表征睡眠呼吸暂停的至少一种基于血液的标记物的异常水平可与轻、中度和/或严重的睡眠呼吸暂停相关联，例如与诸如AHI指数的指数关联。
如AHI指数所定义的与轻、中度和/或严重的睡眠呼吸暂停关联的表征睡眠呼吸暂停的基于血液的标记物的异常水平的合适例子可包括如下单独的异常水平或其任何组合：
(1)TNF-α的水平大于1.5pg/ml，例如，大于1.6pg/ml、1.7pg/ml、1.8pg/ml、1.9pg/ml、2.0pg/ml、2.5pg/ml、3.0pg/ml，4.0pg/ml、5.0pg/ml、或甚至大于10pg/ml，如50pg/ml；
(2)IL-6的水平大于1.0pg/ml，例如，大于1.1pg/ml、1.2pg/ml、1.3pg/ml、1.4pg/ml、1.5pg/ml、2.0pg/ml、2.5pg/ml、3.0pg/ml、4.0pg/ml、5.0pg/ml、或甚至大于10pg/ml，如50pg/ml；
(3)IL-8的水平大于15pg/ml，例如，大于16pg/ml、17pg/ml、18pg/ml、19pg/ml、20pg/ml、25pg/ml、30pg/ml、50pg/ml、75pg/ml、100pg/ml、或甚至大于200pg/ml，如1000pg/ml；
(4)IL-18的水平大于200pg/ml，例如，大于205pg/ml、210pg/ml、220pg/ml、230pg/ml、250pg/ml、275pg/ml、300pg/ml、400pg/ml、或甚至大于500pg/ml，如2500pg/ml；
(5)GCP-2的水平大于250pg/ml，例如，大于260pg/ml、270pg/ml、280pg/ml、290pg/ml、300pg/ml、350pg/ml、400pg/ml、或甚至大于500pg/ml，如2500pg/ml；
(6)CRP的水平大于3.0mg/L，例如，大于3.1mg/L、3.2mg/L、3.3mg/L、3.4mg/L、3.5mg/L、3.75mg/L、4.0mg/L、4.5mg/L、5mg/L、或还大于10mg/L，如50mg/L；
(7)SAA的水平大于12μg/ml，例如，大于13μg/ml、14μg/ml、15μg/ml、17.5μg/ml、20μg/ml、25μg/ml、30μg/ml、40μg/ml、或甚至大于50μg/ml，如250μg/ml；
(8)MMP-9的水平大于100ng/ml，例如，大于105ng/ml、110ng/ml、115ng/ml、120ng/ml、125ng/ml、150ng/ml、175ng/ml、200ng/ml、250ng/ml、300ng/ml、400ng/ml、或甚至大于500ng/ml，如2500ng/ml；
(9)瘦蛋白的水平大于10ng/ml，例如，大于11ng/ml、12ng/ml、13ng/ml、14ng/ml、15ng/ml、20ng/ml、30ng/ml、35ng/ml，40ng/ml、45ng/ml、或甚至大于50ng/ml，如100ng/ml；
(10)CK的水平大于120U/L，例如，大于125U/L、130U/L、135U/L、140U/L、145U/L、150U/L、175U/L、200U/L、250U/L、300U/L、400U/L、或甚至大于500U/L，如2500U/L；
(11)8-异构前列腺素的水平大于8.0pg/ml，例如，大于8.5pg/ml、9.0pg/ml、9.5pg/ml，10pg/ml、12.5pg/ml、15pg/ml、20pg/ml、25pg/ml、30pg/ml、40pg/ml、或甚至大于50pg/ml，如250pg/ml；
(12)VEGF的水平大于300pg/ml，例如，大于305pg/ml、310pg/ml、315pg/ml、320pg/ml、325pg/ml、350pg/ml、375pg/ml、400pg/ml、500pg/ml、750pg/ml、或甚至大于1000pg/ml，如5000pg/ml；
(13)ICAM-1的水平大于275ng/ml，例如，大于280ng/ml、285ng/ml、285ng/ml、290ng/ml、295ng/ml、300ng/ml、325ng/ml、350ng/ml、400ng/ml、450ng/ml、500ng/ml、或甚至大于750ng/ml，如3500ng/ml；和/或
(14)ANP的水平大于45pg/ml，例如，大于50pg/ml、55pg/ml、60pg/ml、65pg/ml、70pg/ml、75pg/ml、80pg/ml、90pg/ml，100pg/ml、125pg/ml、150pg/ml、200pg/ml、或甚至大于500pg/ml，如2500pg/ml。
根据现有技术能很好理解，前述标记物的例子可以有多种功能，因此并不限于任何特定的名称。
根据现有技术还能很好理解，前述标记物的例子可以是混合物和/或多种标记物的组合。
(4)表征睡眠呼吸暂停的基于血液的标记物的测试
本发明提供了测试个体血液的表征睡眠呼吸暂停的基于血液的标记物的、方法、试剂盒、设备、和方法。更具体地，本发明涵盖了基于血液的标记物的采集、收集、制备、和测试。
在一个具体实施方式中，收集并使用血清样品。血清样品可通过现有已知的常规血液检测过程来收集。例如，静脉血液从外周静脉(包括但不限于肘前静脉)采集。血液可在任何时间从每个受试者上采集，优选在睡了一夜觉、或多导睡眠图、或SDB治疗方案之前、之中、和/或之后。在睡了一夜觉之后采集血液的情况下，优选受试者在第二天早上采血之前禁食。血样收集在试管中，可加或不加EDTA、柠檬酸盐、或抗凝集剂，然后保存于冰上。采集后立即离心血样并将澄清的血浆上清液在测试前存储于-80℃，或从受试者采集后立即将血液存储于-80℃。然后相应测试样品。
所属领域技术人员能理解如果需要，分析前可稀释流体样品。所属领域技术人员也能理解如果需要，两种或更多种样品可得自要诊断的个体，而且样品可以是相同或不同类型的，或同时或不同时采集的。
测试
本发明的一些具体实施方式包括测试个体血液的一种或多种表征SDB和/或睡眠呼吸暂停的基于血液的标记物。用于本发明中的生化或血清标记物检测测试是现有公知的，而且在许多请况下可通过商业渠道获得。这些测试包括但不限于，基于扩增的方法(如RT-PCR)和其他定量分析RNA水平的方法；免疫测试，如酶联免疫吸附测试(ELISA)、放射免疫测试(RIA)、酶免疫测试(EIA)、双抗体夹心测试和定量免疫印迹测试；免疫沉淀测试，如免疫浊度法，和生物活性(如酶活性)的测试，例如，UV动力学法。TNF-α、IL-6、IL-8、IL-18、CRP、SAA、MMP-9、CK、8-异构前列腺素、VEGF、ICAM-1、GCP-2、瘦蛋白和ANP的测试可从如表1所概述的各种商业渠道得来或如下文所述。
(a)ELISA
ELISA中，样品被置于微滴定板的分开的孔中并使之吸附到孔壁上。然后用封闭试剂(如牛血清白蛋白或脱脂乳蛋白)处理孔，以覆盖孔中未结合抗原的区域。然后向孔中加入一种或多种浓度的含抗体的合适缓冲液，并在足以使抗体结合吸附在每个孔壁上的抗原的条件下孵育微滴定板。然后用能结合结合了孔中所需标记物的抗体的标准酶偶联抗抗体检测孔中与抗原(即，FNF-α、IL-6、IL-8、IL-18、CRP、SAA、MMP-9、8-异构前列腺素、VEGF、ICAM-1、GCP-2、瘦蛋白和ANP)结合的抗体。然后加入偶联抗抗体的酶的显色底物来鉴定抗原结合抗体的孔，并通过光学设备(如ELISA平板读数仪)检测颜色产生。用分光光度计和/或其他光学设备也可观察结果。
也可用其他检测系统，例如，生物素-链霉抗生物素系统。在该系统中，抗体(与抗原有免疫反应性的抗体或与与抗原有免疫反应性的特异抗体有免疫反应性的抗体)之一是生物素化的。非生物素化抗体在包被抗原的孔中孵育。用链霉抗生物素-过氧化物酶缀合物和显色底物确定结合包被抗原的生物素化的抗体的量。
抗体也可用若干荧光化合物中的任意标记，荧光化合物如免疫测试中所用的荧光素异硫氰酸盐、铕、金星黄、若丹明B异硫氰酸盐(Wood，P.，参见：Principles and Practice of Immunoasay，Stockton Press，纽约，第365-392页(1991))。结合已知的抗体-抗原复合物分离技术，这些荧光团可用于定量脱脂载脂蛋白。这同样可运用于化学发光免疫测试，其中抗体或脱脂载脂蛋白可用4-氨基邻苯二甲酰肼或吖啶酯(acridinium ester)标记(Krodel，E.等，参见：Bioluminescence and Chemiluminescence：CurrentStatus.John Wiley and Sons Inc.纽约，pp 107-110(1991)；Weeks，I.等，Clin.Chem.29：1480-1483(1983))。
另外，上述夹心法可用于检测任何上述所提供的特定样品中的感兴趣的血液蛋白，只要有两种不同的不互相干扰对方与特定蛋白结合的单克隆抗体(mAb)，或有针对特定蛋白的一种单克隆抗体和多克隆抗体，而且单克隆抗体在多克隆抗体前结合特定蛋白。
抗体可结合于本文所述的测试中所用的固相材料上。各种吸附材料(如硝化纤维、ImmobilonTM、聚二氟乙烯(polyvinyldiene difluoride)(均得自BioRad，Hercules，Calif.))可用作结合抗体的固相材料。也可使用其他固相材料，包括树脂和由聚苯乙烯、聚丙烯或其他合成聚合材料制成的多孔板或其他材料。
(b)RIA
放射免疫测试(Kashyap，M.L等，J.Clin.Invest，60：171-180(1977))是另一种技术，其中抗体可在标记反射性同位素(如125I)后使用。这些免疫测试之一些可容易地利用合适设备(如用于荧光免疫测试的IMxTM(Abbott，Irving，Tex.)和用于化学发光免疫测试的Ciba Coming ACS 180TM(Ciba Corning，Medfield，Mass.))来自动运行。
(c)免疫沉淀
免疫沉淀(例如免疫浊度测试)是另一种鉴定复杂混合物中少量与抗体相互作用的蛋白的方法。通过光学检测手段(如分光光度计)、或分离沉淀并检测抗体上的标记物测定溶液浊度的变化，来确定存在的抗原量，其通常利用ELISA，测量荧光标记物或测量放射性标记物。在那些抗体不沉淀抗原的情况下，通过利用第二抗抗体或与相同抗原免疫反应的第二抗体来增强沉淀。
(d)UV动力学
CK水平的UV动力学测试现如下所述：
在存在合适浓度的葡萄糖、己糖激酶、NAD、葡糖-6-磷酸脱氢酶和Mg++的水溶液中，NADH形成的比率与ATP形成的比率呈正相关，因此如上所述与CK的量呈正相关。NADH在340纳米(nm)处有最大光吸收，利用该性质测量NADH的形成率。已描述了一过程，其中通过确定一定时间内水溶液中340nm处吸收的增长率来测量CK[Oliver，I.T.Biochem.J.61，116(1955)]。该过程被称为″UV动力学″分析方法，其中UV指与NADH相关的紫外线吸收。参见Case等的4，247，633，该全文纳入本文参考。优选UV动力学法使用：D-葡萄糖20mM，Mg2+10mM，腺苷-5′-单磷酸(AMP)50mM，N-乙酰半胱氨酸(NAC)20mM，肌酸磷酸30mM，腺苷-5′-二磷酸(AD)2mM，氧化型烟碱腺嘌呤，和二核苷酸磷酸2mM。
适于本发明所用的标记物测试的商业来源包括但不限于表1中的那些。
表1.标记物测试的商业来源
  标记物   测试   公司
  TNF-α   ELISA   Biosource International，Camarillo，CA；Research &Diagnostics  Systems，Inc.，Minneapolis，MN
  IL-6   ELISA   Biosource  International，Camarillo，CA；Research &Diagnostics  Systems，Inc.，Minneapolis，MN
  IL-8   ELISA   Research & DiagnosticsSystems，Inc.，Minneapolis，MN
  IL-18   ELISA   Biosource International，Camarillo，CA
  CRP   ELISA；免疫浊度   Research & DiagnosticsSystems，Inc.，Minneapolis，MN；*
  SAA   ELISA   Biosource International，Camarillo，CA
  MMP-9   ELISA   Amersham Biosciences，Piscataway，NJ
  CK   UV动力学   (见上面(d)部分)
  8-异构前列腺素   EIA；ELISA   Cayman Chemical，AnnArbor，MI
  VEGF，VEGF165   ELISA   Research & DiagnosticsSystems，Inc.，Minneapolis，MN
  ICAM-1   ELISA   Research & DiagnosticsSystems，Inc.，Minneapolis，MN
  GCP-2   EIA   Research & DiagnosticsSystems，Inc.，Minneapolis，MN
  瘦蛋白   ELISA；RIA   IBL Inc.，Hamburg，Germany；Linco Research Inc.，St.Charles，Missouri
  ANPproANP   RIAELISA   Amersham Biosciences，Amersham，UK；Alpco Diagnostics，Salem，NH
*利用Hitachi 912灵敏度分析仪或Roche Integra 800分析仪，乳胶颗粒强化的免疫浊度测试可用于测量C-反应性蛋白水平。
本发明还涵盖检测编码这些标记物之每一个的一个或多个核苷酸。
(5)生理测定标记物
本发明包括方法、试剂盒、设备和系统，其除了鉴定基于血液的标记物的异常水平之外，可包括测量预测睡眠呼吸暂停的至少一种生理测定标记物。合适的生理测定标记物的非限制性的例子包括：年龄、性别、腰臀比(WHR)、颈臀比(NHR)、颈围、身体质量指数(BMI)、扁桃体肿大(tonsillarenlargement)、腺样肥大(adenoid enlargement)、颅面异形，如上腭高、覆盖(overjet)、上颌臼齿间距离、和颚臼齿间距离、血压、和氧饱和度。优选的生理测定标记物包括颈围、性别、年龄、和BMI，更优选是颈围。
颈围(在环甲膜处测得的)：男性中大于约40cm(例如，41、42、和43cm)的可被预测为OSA；女性中大于约37cm(例如，38、39、和40cm)的可被预测为OSA。颈围增加据显示与睡眠呼吸暂停的严重程度相关(Flemons WW等，Am.Rev.Respir.Dis.145(4pt 2)，1992：A722(摘要)；Katz I.，等，Am.Rev.Respir.Dis.141(5 pt 1)，1991：1228-31.)。
BMI：大于约25(例如，30、35、和40)的可被预测为OSA。
年龄：大于约40岁(例如，55、60和65，如100岁)的可被预测为OSA。
性别：男性可被预测为OSA。
(6)问卷
本发明也可提供方法、试剂盒和系统，其包括至少一个表征SDB和/或OSA的问题，例如问卷。更具体地，这些问卷可以是书面问卷或口头问卷的形式，例如会面。优选问卷是测量人主观想睡状态的Epworth嗜睡评价量表和/或Berlin问卷或这一种或这两者的部分或局部，其能够预测睡眠呼吸暂停。
问卷中的合适问题的非限制性的例子包括关于如下项的问题：呼吸失调病史，例如，睡眠时的打鼾、喷鼻息、喘息和呼吸停止；睡眠质量；日间功能；种族；吸烟；饮酒；医疗纪录检查，如用例如镇静剂、镇定剂的药物；甲状腺机能减退；唐氏综合症；颅面异常；肢端肥大症；肾衰竭；神经肌肉疾病；脊柱侧凸造成的限制性肺病；心血管疾病；汽车事故；转换工作；和呼吸失调、SDB和/或OSA的家族史。
(7)治疗睡眠呼吸暂停
本发明提供了方法、试剂盒、设备和系统，其组合筛选睡眠呼吸暂停的测试和睡眠呼吸暂停的治疗，包括轻、中度、和严重睡眠呼吸暂停。更具体地，本发明提供了方法、试剂盒、设备和系统，其包括运用疗法和/或开疗法处方，疗法如气道正压和口部装置、外科手术/过程、行为变化、和药物或药品。
合适的气道正压的非限制性的例子包括CPAP(通常是压力固定或自动调节的)、双水平(bi-level)气道正压、适应性伺服换气(adaptiveservo-ventilation，ASV)、和口部气道正压。本发明优选提供连续气道正压、双水平气道正压、和/或适应性伺服换气，更优选连续气道正压。
在另一个具体实施方式中，本发明的方法包括步骤：测试个体血液的表征睡眠呼吸暂停的标记物，和用气道正压，诸如CPAP治疗个体。
CPAP是OSA的常规治疗形式。进行CPAP治疗的过程在技术和专利文献中都有很好的纪录。早期的说明在Sullivan的美国专利4,944,310中可找到，其全文纳入本文参考。简而言之，CPAP治疗通过提供通常在4-20cm H2O压范围中的气道正压来用作气道的充气夹板(pneumaticsplint)。空气通过带动力的吹气机向气道提供，所述吹气机的出口通过空气递送管连到扣在患者脸上的鼻(或鼻和/或嘴)罩上。排气口设置在临近罩的递送管中。罩可以是鼻和/或面罩或鼻尖、枕或管的形式。
在一个具体实施方式中，鼻部CPAP治疗OSA包括使用电脑控制的吹气机，如得自ResMed有限公司的AUTOSET TTM设备，以通过罩向患者气道提供空气或可供呼吸的气体，其压力为4至20cm H2O范围。合适的鼻部CPAP罩的例子有MIRAGE鼻罩和MIRAGE全面罩，也可从ResMed有限公司获得。AUTOSET T设备连续监测患者气道状态并确定合适压力以治疗患者，如必要可增加或降低压力。操作AUTOSET T设备的一些原则如美国专利5,704,345所述，其全文纳入本文参考。
在另一个具体实施方式中，双水平PAP用于治疗。双水平PAP使用通过鼻罩提供的压力支持通气。治疗包括在呼吸循环的吸入部分提供较高压力的空气并在呼吸循环的呼出部分提供较低压力的空气。合适的递送双水平PAP的设备有得自ResMed有限公司的VPAP III ST-A。
在另一个具体实施方式中，ASV用作治疗。ASV设备学习患者正常呼吸模式并将该信息储存入内建的电脑中。一旦患者入睡，机器利用压力使患者呼吸模式标准化，并防止呼吸暂停。
通过向前拉颚、提升软腭、或阻止舌头落入气道而保持气道打开的合适口部装置的非限制性的例子包括下颌前移矫治器(mandibularadvancement splint)。
合适手术或过程的非限制性的例子包括悬雍垂腭咽成形术(uvulopalatopharyngoplasty，UPP)、颚肌切开术(mandibular myotomy)、上颌拉前(maxillomandibular advancement)、气管造口术、鼻外科手术(如，去除息肉，纠正偏离的鼻中隔)、去除扁桃腺或腺样体(adenoid)、射频消融(somnoplasty)或软颚射频组织体积缩小、舌头的射频消融或激光切除(excision)、激光辅助悬雍垂切开术、鼻甲切除术、胃手术、支架手术(pillarprocedure)、舌骨悬吊(hyoid suspension)、颏舌肌前移术、舌和/或软腭神经刺激(如通过起搏器)、和其他植入设备。
合适的行为变化的非限制性的例子包括丧失过多重量；避免使用酒精和药物，如安眠药和镇静剂；晚上保持鼻通道顺畅(如，通过使用呼吸带和其他技术和设备)、侧或卧睡；
合适的药物的非限制性的例子包括甲基黄嘌呤茶碱；兴奋剂(如安非他明)和现代抗发作性睡眠病(antinarcoleptic)的药物(例如，modafinil)；和睡眠辅助药物。
在一些具体实施方式中，本发明的确认治疗(如疗法、设备、手术、行为变化、和药物)的有效性的方法、试剂盒、设备和系统，可包括在治疗个体后测试个体的血液。
(8)患者顺应性
公知的是，患者顺应性是医学治疗收到好结果的因素。不良顺应性的成因包括但不限于复杂的治疗方案、不吸引人和/或令人痛苦的配方设计(例如使用针)，和身体难以顺应。例如，非顺应是CPAP疗法中的问题，如，由于鼻涕、喷嚏、发干、感觉不适、幽闭恐惧症、皮肤磨损、难以调节气压、罩子损坏漏气、和疼痛发作的结果，一晚中仅几个小时或一周中的几天。在一个具体实施方式中，本发明提供了方法、试剂盒、设备和系统，用于改善患者顺应性，例如，可通过降低治疗SDB和/或OSA所需的等待时间、成本、劳力、时间、不适、和心理压力来进行。
(9)诊断睡眠呼吸暂停的设备/方法
本发明提供了方法、试剂盒、设备和系统，用于改善或增强诊断和/或筛选患有睡眠呼吸暂停的个体和/或个体群体的设备和方法的有效性。目前的设备和方法包括PSG，会出现以下问题。
多导睡眠图
当前诊断SDB的″黄金标准″是昂贵的(多至$2,000)过夜睡眠研究，其被称为PSG，通过受训的技术人员进行并分析它，并由委员会认证的睡眠专家审核。睡眠中心的有限性加上扩容需要大资金花费，造成越来越多患者等待他们的PSG。
该诊断技术通常也是不方便的，可能使患者不安，因为它通常需要患者呆在医院或临床设施中过夜，而且患者要穿戴大量传感器并试着入睡。对于儿童和对医疗设施有高度恐惧水平的患者(如心理能力较弱(infirmmental abilities)的患者)来说，监测时段令人不安的可能性尤其存在。
该传统诊断技术通常使用在医院或诊所的睡眠实验室中。便携PSG设备也有，能使睡眠监测时段在患者家中进行。可是，家庭监测需要患者将监测系统和传感器放在他或她自己身上并操作PSG监测设备，这可能造成错误或低效放置传感器和/或不适当使用监测仪。护理人员可辅助患者在家设置传感器并操作监测系统。可是，这是费钱费时的。
(10)睡眠呼吸紊乱相关疾病、病症、和/或病况
本发明包括方法、试剂盒、设备和系统，用于治疗与患有SDB(例如，睡眠呼吸暂停)的受试者相关的疾病、病症、和/或病况。造成这些疾病、病症、和/或病况之一些的成因的理论可能是呼吸暂停事件中血色素的氧不饱和。这些疾病、病症、和/或病况的非限制性的例子包括：心血管病况，如高血压、心律不齐(如，严重心搏徐缓)、心绞痛、心肌梗塞(即，心脏病发作)、扩张性心肌病(dilated cardiomyopathy)、心血管疾病、心衰、冠状动脉心脏病、肺高血压(pulmonary hypertension)；脑血管疾病/病况，如脑梗塞、中风；心理社会问题，如抑郁症、打鼾、丧失睡眠的伙伴、心情改变、记忆不良、易怒、注意力受损、夜间惊恐发作、阳痿、性欲降低、灵敏性降低、侵犯性、夜尿、胃食管逆流症、活动亢进、注意力缺陷/多动症、日间嗜睡、困倦、疲劳、人际关系问题、行为问题、诸如学校作业的不良表现、和头痛；与药物和手术相关的并发症，如，服镇静剂或俯卧可增加呼吸暂停事件；和代谢疾病/病况，如体重增加，例如病态肥胖、代谢综合症、和二型糖尿病。
在一些具体实施方式中，治疗方法、试剂盒、设备和系统包括测试患者的生物样品(如基于血液的样品)的一种或多种基于血液的SDB和/或OSA标记物，任选评估患者的一种或多种SDB和/或OSA的生理测量标记物，任选评估患者对一个或多个问题或问卷的答案，任选评估其他患者数据，如病史和/或遗传历史；诊断睡眠呼吸暂停，任选用PSG确证诊断；为患者开SDB和/或OSA处方和/或提供治疗；和任选评估患者对治疗(例如，CPAP)的顺应性。在一些具体实施方式中，本发明提供了CPAP治疗SDB和/或OSA患者，导致相对于正常水平降低了至少一种基于血液的标记物(如，TNF-α、IL-6、IL-8、IL-18、CRP、SAA、MMP-9、CK、8-异构前列腺素、VEGF、ICAM-1、GCP-2、瘦蛋白和ANP)的异常水平超过10％，例如，20％、30％、40％、50％、或甚至超过60％，如100％。
在一些具体实施方式中，本发明提供了确定SDB和/或OSA倾向(如遗传倾向)的方法、试剂盒、设备和系统，其包括测试个体的血液，和回答有关SDB和/或OSA家族史的问题，并任选从个体家庭获取有关SDB和/或OSA的遗传数据。
在一个具体实施方式中，本发明包括治疗与患睡眠呼吸暂停的受试者相关的注意力集中度受损风险的方法、试剂盒、设备和系统。具体地，注意力集中度受损风险包括工作损害、操作危险和/或重设备、和机动车碰撞。
在另一个具体实施方式中，本发明提供了改善患睡眠呼吸暂停的受试者生活质量的方法、试剂盒、设备和系统，其包括测试个体的血液。在另一个具体实施方式中，本发明提供了改善患睡眠呼吸暂停的受试者生活质量的方法、试剂盒、设备和系统，其测试个体的血液后通过降低一种或多种与睡眠呼吸暂停相关的疾病、病症、和/或病况的可能性和/或防止疾病、病症、和/或病况来进行。在相关具体实施方式中，本发明提供了改善患睡眠呼吸暂停的受试者生活质量的方法、试剂盒、设备和系统，其中生活质量通过问卷测量，问卷如，简易格式36健康调查(SF-36)，其为广泛使用并认可的与健康相关的生活质量评估的问卷。(Ware J.SF-36 health survey：manual and interpretation guide.Boston，MA：新英格兰医学中心健康研究所，1997；Ware J.SF-36 physical and mental health summary scales：a user′smanual.Boston，MA：新英格兰医学中心健康研究所，1994)。对36个问题的回答被分成8大领域(即，生理功能，心理角色，疼痛，总体健康程度，活力，社会功能，情绪角色，和心理健康)，而且每个领域由0至100评分。每个评出的分数以数学权重计入生理和心理因数，从而提供生理和心理组成部分的概括得分，其广泛地测量了生理或智力能力和健康状态。
睡眠呼吸暂停在患糖尿病的个体中非常常见。它独立地与胰岛素抗性和/或葡萄糖不耐受相关。已知CPAP治疗患睡眠呼吸暂停和葡萄糖耐受性损伤或空腹血糖受损的患者，能显著改善葡萄糖控制和胰岛素敏感性。也已知CPAP治疗能改善患睡眠呼吸暂停的个体的心血管功能。
(11)风险群体/个体
本发明提供了方法、试剂盒、设备和系统，来筛选一个或多个个体的睡眠呼吸暂停。现有公知的是，任何个体可有睡眠呼吸暂停的风险。合适个体的非限制性的例子包括老人、成人、婴儿、初学走路的孩子、儿童、雇员、雇主、求职者、合伙人、配偶、亲属、朋友、运动员、受试者、患者、有执照的驾驶员、保健提供者、卡车司机、飞行员、无执照的十几岁的青少年和其组合。
在一些具体实施方式中，本发明提供了在雇用之前和/或之中诊断和/或筛选个体OSA的方法、试剂盒、设备和系统，其包括测试个体血液。而且，测试个体的血液可改善安全状况(如，工作相关的、高速公路相关的、操作工业界认可的危险设备)，其通过评估涉及危险工作状况的个体测试结果来进行，任选诊断SDB和/或OSA，并任选告知个体SDB和/或OSA诊断情况；并任选，终止和/或防止个体参与危险工作状况。
在一个具体实施方式中，本发明提供了通过测试个体血液来鉴定患有SDB和/或OSA的个体的方法、试剂盒、设备和系统，其中个体卷入事故(如汽车事故)或个体有执照(如，驾驶执照)和/或执照正在颁发或重申或吊销。在一个具体实施方式中，本发明提供了筛选患睡眠呼吸暂停的儿童的方法、试剂盒、设备和系统。
本发明还提供了筛选患睡眠呼吸暂停的个体的方法、试剂盒、设备和系统，其中筛选在任何地点进行。合适的测试个体血液的地点的非限制性的例子包括医院、实验室、睡眠诊所、野外和家里。
本发明还提供了筛选患睡眠呼吸暂停的个体的方法、试剂盒、设备和系统，其中测试被给予和/或进行。被给予和/或进行测试的合适个体的非限制性的例子包括受试者、患者、医生、睡眠专家、美国睡眠医学委员会认证(或达到委员会要求程度)的人、牙医、配偶、朋友、邻居、睡眠中心、睡眠诊所、家庭保健专家、家庭保健公司、和家庭成员。
筛选和/或诊断个体或个体群体睡眠呼吸暂停的方法、试剂盒、设备和系统可包括测试个体的生物样品，如基于血液的样品(如，血清)的基于血液的SDB和/或OSA标记物；任选测量个体的生理测量标记物；任选向个体提问和/或提供问卷；评估测试、生理测定标记物、和/或问题和/或问卷结果；将结果与睡眠呼吸暂停指数关联；和确定个体是否有睡眠呼吸暂停或应进行额外的睡眠呼吸暂停测试，如PSG。
在一些具体实施方式中，筛选和/或诊断个体或个体群体睡眠呼吸暂停的方法、试剂盒、设备和系统可包括评估结果，包括将结果与表征SDB和/或OSA的测试标记物的正常水平、生理测定标记物的正常测量值、和/或问题/问卷的正常答案作比较。
在一些具体实施方式中，筛选和/或诊断个体或个体群体的方法、试剂盒、设备和系统可包括鉴定具有由PSG确定的不同严重程度的SDB和/或OSA的个体或多个个体的测试标记物、生理测定标记物的水平、和问题答案，确定每个PSG鉴定的SDB和/或OSA个体的正常范围，并与常规范围比较患者每个标记物和/或答案的实际范围，并基于比较来诊断个体患SDB和/或OSA的可能性。
(12)保险
本发明提供了筛选个体睡眠呼吸暂停的方法、试剂盒、设备和系统，而且使筛选、测试、处方所规定的治疗和/或治疗中使用的设备纳入保险。在接受保险保障前可能需要要求由你们的一级保健医生推举睡眠专家和/或要求到睡眠诊所看病。保险政策并不总是覆盖用于诊断、评估和/或治疗睡眠呼吸暂停的设备。本发明的一个具体实施方式是向个体提供筛选测试的方法，其包括提供部分或完全由个体保险政策覆盖的测试和/或治疗。
本说明书中提及的所有公开文献和专利申请全文纳入本文参考，就好像各个公开文献和专利申请全文都专门并分别被整合以供参考那样。
本文表明并描述了本发明优选的具体实施方式，但对所属领域技术人员显而易见的是，这些具体实施方式仅以例子的方式提供。现在大量变化、改变、和替换会由所属领域技术人员想到，而不偏离本发明。应当理解，本文所述的本发明具体实施方式的各种选择可用于实施本发明。意欲用以下权利要求书限定本发明的范围，并且这些权利要求和其等同物范围内的方法和结构由权利要求覆盖。

Claims (124)

1.鉴定患有SDB的个体的方法，其包括测试所述个体的血液。
2.权利要求1所述的方法，其中测试所述血液的至少一种表征睡眠呼吸紊乱的基于血液的标记物的异常水平。
3.权利要求2所述的方法，其中至少2种基于血液的标记物被测试。
4.权利要求2所述的方法，其中至少3种基于血液的标记物被测试。
5.权利要求2所述的方法，其中至少4种基于血液的标记物被测试。
6.权利要求2所述的方法，其中所述至少一种基于血液的标记物是IL-6。
7.权利要求3所述的方法，其中所述至少2种基于血液的标记物是IL-6和IL-18。
8.权利要求4所述的方法，其中所述至少3种基于血液的标记物是IL-6、IL-18和VEGF。
9.权利要求5所述的方法，其中所述至少4种基于血液的标记物是IL-6、IL-18、VEGF、和瘦蛋白。
10.权利要求2所述的方法，其中所述至少一种基于血液的标记物选自由促炎细胞因子、急性期蛋白、基质金属蛋白酶、能量调控激素、能量转移酶、异构前列腺素、血管生成细胞因子、细胞粘附分子、和促尿钠排泄肽组成的组。
11.权利要求2所述的方法，其中所述至少一种基于血液的标记物选自由TNF-α、IL-6、IL-8、IL-18、SAA、MMP-9、8-异构前列腺素、VEGF、ICAM-1、GCP-2、瘦蛋白、ANP、CK、CRP、和其组合组成的组。
12.权利要求2所述的方法，其中所述异常水平是水平升高。
13.权利要求12所述的方法，其中所述基于血液的标记物是TNF-α。
14.权利要求13所述的方法，其中所述水平超过1.5pg/ml。
15.权利要求12所述的方法，其中所述基于血液的标记物是IL-6。
16.权利要求15所述的方法，其中所述水平超过1.0pg/ml。
17.权利要求12所述的方法，其中所述基于血液的标记物是IL-18。
18.权利要求17所述的方法，其中所述水平超过200pg/ml。
19.权利要求12所述的方法，其中所述基于血液的标记物是CRP。
20.权利要求19所述的方法，其中所述水平超过3.0mg/L。
21.权利要求12所述的方法，其中所述基于血液的标记物是SAA。
22.权利要求21所述的方法，其中所述水平超过12μg/ml。
23.权利要求12所述的方法，其中所述基于血液的标记物是MMP-9。
24.权利要求23所述的方法，其中所述水平超过100ng/ml。
25.权利要求12所述的方法，其中所述基于血液的标记物是CK。
26.权利要求25所述的方法，其中所述水平超过120U/L。
27.权利要求12所述的方法，其中所述基于血液的标记物是8-异构前列腺素。
28.权利要求27所述的方法，其中所述水平超过8.0pg/ml。
29.权利要求12所述的方法，其中所述基于血液的标记物是VEGF165。
30.权利要求29所述的方法，其中所述水平超过300pg/ml。
31.权利要求12所述的方法，其中所述基于血液的标记物是ICAM-1。
32.权利要求31所述的方法，其中所述水平超过275ng/ml。
33.权利要求12所述的方法，其中所述基于血液的标记物是GCP-2。
34.权利要求33所述的方法，其中所述水平超过250pg/ml。
35.权利要求12所述的方法，其中所述基于血液的标记物是ANP。
36.权利要求35所述的方法，其中所述水平超过45pg/ml。
37.权利要求12所述的方法，其中所述基于血液的标记物是瘦蛋白。
38.权利要求37所述的方法，其中所述水平超过10ng/ml。
39.权利要求12所述的方法，其中基于血液的标记物是IL-18。
40.权利要求39所述的方法，其中所述水平超过15pg/ml。
41.
42.前述权利要求之任一所述的方法，其中所述基于血液的标记物的水平与AHI得分相关。
43.前述权利要求之任一所述的方法，其中所述基于血液的标记物由SDB造成。
44.权利要求43所述的方法，其中所述基于血液的标记物由SDB相关的氧化应激造成。
45.权利要求43所述的方法，其中所述基于血液的标记物由SDB相关的炎症造成。
46.前述权利要求之任一所述的方法，其进一步包括测量至少一种生理测定标记物。
47.权利要求46所述的方法，其中所述至少一种生理测定标记物是表征SDB的。
48.权利要求47所述的方法，其中所述至少一种生理测定标记物选自由颈围、血压、和BMI组成的组。
49.前述权利要求之任一所述的方法，其进一步包括回答问题。
50.权利要求49所述的方法，其中所述问题是用于表征SDB的。
51.权利要求50所述的方法，其中所述问题是问卷形式的。
52.权利要求51所述的方法，其中所述问卷是书面的。
53.权利要求52所述的方法，其中所述问卷是Epworth嗜睡评价量表。
54.权利要求52所述的方法，其中所述问卷是Berlin问卷。
55.权利要求49所述的方法，其中所述问题选自一组与患者呼吸失调病史有关的问题，例如，睡眠中的打鼾、喷鼻息、喘息、和呼吸停止；睡眠质量；日间功能；种族、吸烟、酒精、对医学记录的研究，如使用诸如镇静剂、镇定剂的药物；甲状腺机能减退、唐氏综合症、颅面异常、肢端肥大症、肾衰竭、神经肌肉疾病、脊柱侧凸造成的限制性肺病、心血管疾病、汽车事故、转换工作、和呼吸失调、SDB和/或OSA的家族史。
56.权利要求1所述的方法，其中所述个体选自由老人、成人、婴儿、初学走路的孩子、儿童、雇员、雇主、求职者、合伙人、配偶、亲属、朋友、运动员、受试者、患者、有执照的驾驶员、健康保健提供者、卡车司机、飞行员、无执照的十几岁的青少年、和其组合组成的组。
57.权利要求56所述的方法，其中所述个体的年龄介于40-100岁。
58.权利要求1所述的方法，其中所述个体有SDB病史。
59.权利要求1所述的方法，其中睡眠呼吸紊乱是OSA。
60.权利要求59所述的方法，其中睡眠呼吸暂停是严重的。
61.权利要求59所述的方法，其中睡眠呼吸暂停是轻微的。
62.权利要求59所述的方法，其中睡眠呼吸暂停是OSA。
63.权利要求1所述的方法，其中对所述治疗开处方。
64.权利要求63所述的方法，其中所述治疗选自由治疗(如，气道正压和口部装置)、外科手术/过程、行为变化、和药物组成的组。
65.权利要求64所述的方法，其中所述气道正压是CPAP。
66.权利要求64所述的方法，其中所述气道正压是双水平的。
67.权利要求64所述的方法，其中气道正压是ASV。
68.权利要求64所述的方法，其中所述口部装置是前腭夹齿板(advanced mandibular splint)。
69.权利要求64所述的方法，其中所述手术是悬雍垂腭咽成形术。
70.权利要求64所述的方法，其中所述行为变化为体重减轻或睡眠习惯改善。
71.权利要求1所述的方法，其中所述测试发生在选自由医院、实验室、睡眠诊所、野外、和家庭组成的地点。
72.优化筛选患有睡眠呼吸紊乱的个体的方法，其包括测试所述个体的血液。
73.权利要求72所述的方法，其中所述筛选通过减少与PSG相关的量度来优化。
74.权利要求73所述的方法，其中所述量度选自由等待期、成本、人力、时间、不适、和心理压力组成的组。
75.代替PSG来筛选患有SDB的个体的方法，其包括测试所述个体的血液。
76.提高诊断个体中的SDB的效率的方法，其包括测试所述个体的血液。
77.改善个体中SDB接受程度的方法，其包括：
(a)测试患者的血液；和
(b)告知所述个体该结果。
78.在雇用前或雇用过程中筛选个体的方法，其包括测试所述个体的血液。
79.改善安全状况的方法，其包括测试个体的血液。
80.权利要求79所述的方法，其中安全状况是与工作相关的。
81.权利要求79所述的方法，其中安全状况是与高速公路相关的。
82.权利要求79所述的方法，其中所述安全状况是与操作工业上认定的危险设备相关的。
83.权利要求79所述的方法，其中所述个体是卡车司机或飞行员。
84.预测SDB严重性的方法，其包括测试个体的血液。
85.权利要求84所述的方法，其进一步包括将表征SDB的基于血液的标记物的测量值与AHI得分关联。
86.权利要求85所述的方法，其中所述指数得分范围介于约5至约150。
87.减小睡眠呼吸暂停相关疾病的风险或防止睡眠呼吸暂停相关疾病的方法，其包括：
(a)测试个体的血液；和
(b)治疗所述睡眠呼吸紊乱。
88.权利要求87所述的方法，其中所述睡眠呼吸暂停相关疾病、失调、和/或病况选自由如下组成的组：心血管病况，如高血压、心律不齐(如，严重心搏徐缓)、心绞痛、心肌梗塞(即，心脏病发作)、扩张性心肌病、心血管疾病、心衰、冠状动脉心脏病、肺高血压；脑血管疾病/病况，如脑梗塞、中风；心理社会问题，如抑郁症、打鼾、丧失睡眠的伙伴、心情改变、记忆不良、易怒、注意力受损、夜间惊恐发作、阳痿、性欲降低、灵敏性降低、侵犯性、夜尿、胃食管逆流症、活动亢进、注意力缺陷/多动症、日间嗜睡、困倦、疲劳、人际关系问题、行为问题、诸如学校作业的不良表现、和头痛；与药物和外科手术相关的并发症，如，服镇静剂或俯卧可增加窒息事件；和代谢疾病/病况，如体重增加，例如病态肥胖、代谢综合症、和二型糖尿病。
89.权利要求88所述的方法，其中所述用连续气道正压治疗睡眠呼吸紊乱造成所述基于血液的标记物降低超过50％。
90.评估治疗个体中SDB有效性的方法，其包括测试所述个体的血液。
91.监测个体中SDB进程的方法，其包括测试所述个体的血液。
92.评估患者对SDB治疗的顺应性的方法，其包括测试所述患者的血液。
93.鉴定丧失睡眠的个体的方法，其包括测试所述个体的血液。
94.权利要求93所述的方法，其中所述个体卷入事故。
95.权利要求94所述的方法，其中所述事故是与高速公路相关的。
96.确认SDB设备有效性的方法，其包括测试个体的血液。
97.确认治疗SDB有效性的方法，其包括测试个体的血液。
98.诊断个体中睡眠呼吸紊乱的方法，其包括测试所述个体的血液。
99.改善个体生活质量的方法，其包括测试所述个体的血液。
100.鉴定有资格申领驾驶执照的个体的方法，其包括测试所述个体的血液。
101.权利要求100所述的方法，其进一步包括获得驾驶执照。
102.权利要求100所述的方法，其进一步包括维持驾驶执照。
103.确定SDB倾向的方法，其包括测试个体的血液。
104.权利要求103所述的方法，其中所述倾向是遗传性的。
105.确证个体不患SDB的方法，其包括测试所述个体的血液。
106.测试系统，其包括：
(a)至少一种能检测表征SDB的基于血液的标记物的试剂，而且其选自由TNF-α、IL-6、IL-8、IL-18、SAA、MMP-9、8-异构前列腺素、VEGF、ICAM-1、GCP-2、瘦蛋白、ANP、CRP、CK、和其组合组成的组。
107.权利要求106所述的测试系统，其进一步包括说明书。
108.权利要求106所述的测试系统，其进一步包括问题。
109.权利要求106所述的测试系统，其进一步包括教育资料。
110.权利要求106所述的测试系统，其中所述测试系统用于：
(a)筛选丧失睡眠的个体群体中的SDB；
(b)诊断患有SDB的个体；
(c)评估SDB治疗有效性；
(d)监测SDB进程；或
(e)评估患者对治疗的顺应性。
111.解释权利要求106所述的测试系统的结果的方法，其包括使用扫描设备。
112.SDB治疗系统，其包括(a)治疗；和(b)权利要求106所述的测试系统。
113.权利要求112所述的系统，其进一步包括测量生理测定标记物的设备。
114.用于测试系统中的组成部分，其中所述测试系统用于
(a)诊断SDB，
(b)评估SDB治疗有效性，
(c)监测SDB进程；或
(d)评估患者对SDB治疗的顺应性。
115.权利要求114所述的组成部分，其中所述组成部分选自由基于血液的标记物、组合物、或设备组成的组。
116.一种方法，其包括提供测试系统，其中所述测试系统用于
(a)诊断SDB，
(b)评估SDB治疗有效性，
(c)监测SDB进程；或
(d)评估患者对SDB治疗的顺应性。
117.一种方法，其包括提供测试系统的组成部分，其中所述测试系统用于
(a)诊断SDB，
(b)评估SDB治疗有效性，
(c)监测SDB进程；或
(d)评估患者对SDB治疗的顺应性。
118.一种方法，其包括制造测试系统，其中所述测试系统用于
(a)诊断SDB，
(b)评估SDB治疗有效性，
(c)监测SDB进程；或
(d)评估患者对SDB治疗的顺应性。
119.一种方法，其包括制造测试系统的组成部分，其中所述测试系统用于
(a)诊断SDB，
(b)评估SDB治疗有效性，
(c)监测SDB进程；或
(d)评估患者对SDB治疗的顺应性。
120.一种方法，其包括：
(a)提供CPAP，其中所述设备用于治疗SDB；和
(b)提供测试系统，以用来：
(1)评估所述治疗的有效性，
(2)监测SDB进程；或
(3)评估患者对所述治疗的顺应性。
121.一种方法，其包括向个体提供连续气道正压，其中所述个体通过抽血来鉴定SDB。
122.治疗SDB相关疾病、病症、或病况的方法，其包括：
(1)测试个体的血液；
(2)诊断SDB和/或OSA；和
(3)提供药物来治疗所述疾病、病症、或病况，
123.组合PSG结果来提供改良的分析、检测、筛选、监测、治疗、和/或为个体开治疗处方的方法，所述个体患有或被怀疑患有SDB，例如OSA，所述方法包括进行PSG。
124.鉴定患有SDB的个体的方法，其包括：
(a)测试所述个体的血液来检测至少一种表征SDB的基于血液的标记物的异常水平；其中所述基于血液的标记物包括如下之至少一种：TNF-α、IL-6、IL-8、IL-18、SAA、MMP-9、8-异构前列腺素、VEGF、ICAM-1、GCP-2、瘦蛋白、CK、CRP、和ANP。
(b)测量表征SDB的生理测定标记物；其中所述生理测定标记物选自由颈围、血压、和BMI组成的组；和
(c)回答表征SDB的问题，其中所述问卷选自Epworth嗜睡评价量表或Berlin问卷。
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