CN101355983A - 结合医疗设备使用的近红外除菌激光系统(nimels) - Google Patents

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Abstract

公开了用于近红外灭菌激光器系统(NIMELS)的方法、系统和设备，包括与医疗设备结合的应用。所述医疗设备可以体内留置。适当的医疗设备包括导管、支架、人造关节等等。NIMELS方法、系统和设备可以应用一定波长的近红外辐射能量和放射量，能够损伤生物污染物例如真菌而不会对除了目标生物污染物之外的生物部分引起与本领域常规方法相关的不可耐受的风险和/或负面效应(例如丧失活性或者热分解)。包括激光二极管在内的激光器可以作为一个或者多个光源。传递装置可以用于将所述光源产生的光学辐射传递到应用区域，所述应用区域可以包括患者组织。示例性实施方案利用适当NIMELS放射量下850nm－900nm和/或905nm－945nm范围内的光源。

Description

结合医疗设备使用的近红外除菌激光系统(NIMELS)
相关申请
本申请要求2005年8月3日提交的授予本申请人的名称为“Near InfraredMicrobial Elimination Laser(NIMEL)System and Devices Based Thereon”的美国临时申请序列号No.60/705,630的优先权，其内容作为引用而完整包含于此。本申请还涉及如下与本申请相同申请人的申请：2005年7月21日提交的序列号为No.60/701,896的美国临时专利申请“Near Infrared MicrobialElimination Laser(NIMEL)System”；2005年8月23日提交的序列号为No.60/711,091的美国临时专利申请“Near Infrared Microbial Elimination Laser(NIMEL)System”；2006年3月9日提交的序列号为No.60/780,998的美国临时专利申请“Method and Apparatus for the Treatment of and Prevention ofRecurrence of Finger and Toenail Infections”；以及2006年4月4日提交的序列号为No.60/789,090的美国临时专利申请“Method and Device for theUniform Illumination of NIMELS Optical Energy and Dosimetry to a B iologicalContainment in a Biological Moiety”；所有这些申请均作为引用而完整地包含于此。
技术领域
本发明涉及一种选择性降低目标点的生物污染水平的方法、系统和设备，所述目标点包括包含或者部分包含一个或者多个医疗设备的目标点。本发明还包括医学疗法，并且更具体的说，涉及使用光学辐射的方法、设备和系统。
背景技术
目前已知多种大肠杆菌(E.coli)和其他肠球菌(Enterococci)对于大多数抗生素具有内在和免疫性的抵抗能力，使其成为人体和动物疾病的重要病原体。Boyce，et al.，J.Clin.Microbiol.32(5)：1148-53(1994)；Donskey，et al.，N.Engl.J.Med.343(26)：1925-32(2000)；Landman，et al.，J.Antimicrob.Chemother.40(2)：161-70(1997)。肠道球菌导致的人体感染包括心内膜炎，菌血症，尿道感染，伤口感染，以及腹内和骨盆感染。对于多数这类感染，细菌来自于患者自身的肠道菌群，并且然后扩散导致尿道、腹内以及外科伤口感染。严重情况下，菌血症可能导致随后向更多远距离位点的散播。Whiteside，et al.，Am.J.Infect.Control 11(4)：125-9(1983)；Patterson，et al.，Medicine(Baltimore)74(4)：191-200(1995)；Cooper，et al.，Infect.Dis.Clin.Practice 2：232-9.(1993).近来在美国，全国医疗感染监督调查(NNIS)将肠道球菌排名为第二至第四大最常见的医疗感染的诱因。肠道球菌频繁导致尿道感染，血液感染，以及医院患者的伤口感染。并且，肠道球菌是5-15％的细菌性心内膜炎病例的诱因。并且，根据报道，皮肤移植通常伴生对万古霉素具有抵抗性的肠道球菌，大大增加了导管相关脓毒症、交叉感染或者血液培养感染的风险。CDC.全国医院感染监督(NNIS)系统报告，Am.J.Infect.Control 26：522-33(1998)；Beezhold，et al.，Clin.Infect.Dis.24(4)：704-6(1997)；Tokars，et al.，Infect.Control Hosp.Epidemiol.20(3)：171-5(1999)。对NIMELS激光系统特别感兴趣的是患有肠道球菌皮肤或者伤口感染的感染体。肠道球菌感染涉及几乎身体的任何皮肤表面，导致例如疔疮，酒刺，脓胞以及烫伤皮肤综合症等皮肤病。金黄色葡萄球菌(S.aureus)也是葡萄球菌食物中毒、肠炎、骨髓炎、中毒性休克综合症、心内膜炎、脑膜炎、肺炎、膀胱炎、败血病以及术后伤口感染的诱因。Tomi，et al.，J.Am.Acad.Dermatol.53(1)：67-72(2005)；Breuer，et al.，Br.J.Dermatol.147(1)：55-61(2002)；Ridgeway，et al.，J.Bone Joint Surg.Br.87(6)：844-50(2005).葡萄球菌感染可能在患者在医院时或者长期治疗设施中而产生。受限人群和抗生素的广泛使用产生了对抗生素具有抵抗性的金黄色葡萄球菌菌株。这些菌株被称为抗青霉素金黄色葡萄球菌(MRSA)。MRSA导致的感染通常能够抵抗多种抗生素，并且具有比非MRSA细菌导致的感染远远更高的发病率、死亡率、更高的成本以及更长的住院时间。医院中MRSA感染的风险因素包括手术、抗生素前治疗、重症护理、暴露于MRSA建群的患者或者护理工、在医院逗留超过48小时、以及使用留置导管或者其他穿过皮肤的医疗设备。Hidron，et al.，Clin.Infect.Dis.15；41(2)：159-66(2005)；Hsueh，et al.，Int.J.Antimicrob.Agents26(1)：43-49(2005)。
这些肠球菌和葡萄球菌感染具有很大的导致中心静脉导管CVC感染的潜在风险，并且可能导致患者很高的发病率和死亡率。Tomi，et al.(supra)。实际上，数据显示，在美国，每年ICU中产生1千5百万CVC天(即选定人群在选定时间期间暴露于CVC的总天数)，Mermel LA.，Ann.Intern.132：391-402(2000)。这对应在ICU CDC(上文)中每1000个导管日5.3个CVC相关血液感染的平均比率，或者换句话说，在美国每年大约发生80,000个CVC相关血液感染。医疗机构对每次感染花费的成本估计为34,508-56,000美元，Rello，et al.，Am.J.Respir.Crit Care Med.162：1027-30(2000)；Dimick，et al.，Arch.Surg.136：229-34(2001)，并且每年护理CVC相关BSI的患者的费用大约为2.96亿美元至23亿美元。Mermel LA.，Ann.Intern.Med.133：395(2000)。
医疗环境中真菌感染的重要性不言而喻。例如，白色念珠菌(Candidaalbicans)被认为是医院ICU患者中与医疗感染相关的第七大最常见病原体。Fridkin，et al.，Clinics In Chest Medicine，20：(2)(1999)。对于白色念珠菌，通常接受的治疗选择是聚烯类抗真菌素(两性霉素)，咪唑类抗真菌素，以及三唑。这些疗法大多需要很长的时间周期(同时具有系统性和器官系统危险)，并且有证据表明出现了抵抗抗生素的真菌病原体。在这种情况下，治疗选择变得很少并且受限。
例如，获得性免疫缺陷综合症患者尤其是更多暴露于唑疗法或者低CD4计数的患者，产生了抵抗唑类的白色念珠菌感染。Johnson，et al.，J.Antimicrob.Chemother.35：103-114(1995)；Maenza，et al.，J.Infect.Dis.173：219-225(1996)。近来在获得性免疫缺陷综合症患者中出现的抵抗唑类的后天免疫缺陷综合症预示着在其他免疫缺陷患者群体中正在出现的抵抗性问题。
这些数据表明，在高风险内生真菌感染的患者中不断增加使用预防性的抗真菌疗法可能导致提高真菌病原体例如具有内在的唑类抗性的克鲁斯念珠菌(C.krusei)、甚至同样抵抗唑类的C.glabrata或者白色念珠菌的频率。Maenza，et al.，(supra)；Beezhold，et al.，Clin.Infect.Dis.24：704-706(1997)；Fridkin，et al.，Clin.Microbiol.Rev.9：499-511(1996)；Johnson，et al.，J.Antimicrob.Chemother.35：103-114(1995)。
继续这种不良趋势，1998年对美国50家医疗中心的研究数据表明从住院患者的血液中分离出来的白色念珠菌的10％对于抗真菌药物氟康唑具有抵抗性。Pfaller，et al.，Diagn.Microbiol.Infect.Dis.31：327-332(1998)。抵抗率的范围从5％到15％，依赖于美国的区域，表明地区因素例如唑类的使用量可能影响着抗唑性白色念珠菌感染的相对频率。
值得关注的是称为皮肤念珠菌病的感染体。这些念珠菌感染影响皮肤，并且可以占据整个身体的所有皮肤表面。然而，最常见的是温暖、潮湿或者褶皱区域(例如腋窝和腹股沟)。皮肤念珠菌病最为常见。Huang，et al.，Dermatol.Ther.17(6)：517-22(2004)。念珠菌是尿疹最常见的诱因，它利用了尿布内温暖潮湿的有利环境。导致这些感染的最常见的真菌是白色念珠菌。Gallup，et al.，J.Drugs Dermatol.4(1)：29-34(2005)。念珠菌感染在糖尿病和肥胖人群中也非常常见。念珠菌还可能导致指甲感染，称为甲癣，以及嘴角的感染，称为唇炎。
因此，所述文献表明需要创新型新治疗方法来解决这些感染。
传统的，在医学、牙科和兽医学科中为了各种目的使用了可见的和近红外光谱(600nm至1100nm)的固态激光二极管，因为其具有对生物系统中黑色素和血色素有良好的吸收曲线。由于在水中对近红外光学能量的吸收很差，在生物组织中这种辐射的穿入程度远远大于可见或者更长的红外波长。更具体的说，近红外激光二极管能量可以穿入生物组织大约4厘米。相反地，Er:YAG和CO2激光产生的具有相对更高的水吸收曲线的辐射能量仅穿入生物组织大约15至75微米(10000微米＝1厘米)。因此，通过近红外激光二极管的辐射，在生物组织中的热沉积比利用中红外波长的情况更深。因此，它对于癌症治疗更有疗效，例如深度肿瘤切除的腔隙激光热疗法(laser-interstitial-thermal therapy)或者激光发热灭菌(laser-heat-generated-microbial sterilization)。
为了通过可见光和近红外激光二极管破坏细菌细胞，现有技术需要在被辐射点存在外源的发色体和/或非常窄的治疗窗口和治疗机会。人体正常温度是37℃，其对应在多数细菌感染中产生快速的细菌生长。当通过近红外激光二极管施加辐射能量到生物系统时，被辐射区域的温度立即开始升高，每升高10℃产生一次有害的生理接触。在45℃时产生组织过热，在50℃时酶活性和细胞稳定性降低，在60℃时蛋白质和胶原质变性，开始凝结，在80℃时细胞膜开始渗透，并且在100℃时水分和生物物质开始汽化。在高于80℃的温度持续很长时间的情况下，(局部位置5至10秒)，导致对健康细胞不可挽回的伤害。
在现有技术中，通过近红外激光能量对细菌的光热分解(热诱导的分解)需要大幅提高温度，可能损害哺乳动物细胞。然而，通常需要通过热量破坏细菌，而不会导致对哺乳动物细胞不可挽回的热伤害。在现有技术中使用了具有可见激光能量(400nm至700nm)的激光二极管来破坏细菌。需要对细菌点应用外源发色体以通过可见光辐射进行光动力疗法。在现有技术中，当施加外源发色体至原核(微生物)细胞并且然后通过适当光线或者激光源进行辐射时实现了通过光动力灭活细菌。通过参考应用偶联到外源发色体的可见波长而产生氧自由基种类以破坏细菌，现有技术中有两项研究特别突出(参考Gibson et al.，Clin.Infect.Dis.(16)Suppl 4：S411-3(1993)；以及Wilsonet al.，Oral Microb.Immunol.Jun：8(3)：182-7(1993)和Wilson et al.，J.Oral.Pathol.Med.Sep；22(8)：354-7(1993))。
因此，需要一种改善的物理治疗以降低细菌生长，同时将对健康细胞的损害降至最低。
发明内容
本发明提供了一种选择性靶向生物污染物而不会引起对生物污染物之外的其他生物部分(例如健康组织、细胞或者生物化学体/制剂例如蛋白质制剂)的不可耐受的风险和/或不可耐受的负面影响的方法、系统和设备。
本发明提供了一种方法、系统和设备，能够施加具有一定波长和放射量的近红外辐射能量，所述能量能够损害生物污染物而不会引起在现有技术的传统方法中导致的对目标生物污染物之外的其他生物部分的不可耐受的风险和/或负面影响(例如损失活性，或者热分解)。本发明的方法、系统和设备在下文中常常被首字母简称为NIMELS(即近红外杀菌激光系统)。
在第一个方面中，本发明提供了一种通过所需波长、功率密度和/或能量密度的光辐射对目标点进行辐射而降低目标点的生物污染物水平而不会引起对给定目标点中除了所述目标生物污染物之外的其他生物部分(例如健康组织，细胞或者某些生物化学制剂例如蛋白质制剂)的不可耐受的风险和/或不可耐受的负面影响的方法。在某些实施例中，所施加的光辐射通过NIMELS放射量测量可以具有从大约850nm至大约900nm的波长。在举例性实施例中，利用从大约865nm至875nm的波长。在进一步实施例中，通过NIMEL放射量测量的所施加的辐射可以具有大约905nm至945nm的波长。在某些实施例中，所施加的光辐射可以具有大约925nm至大约935nm的波长。在下文描述的非限制性典型实施例中，采用的波长为930nm。根据本发明可以降低和/或消除的生物污染物包括微生物例如细菌、真菌、霉菌、支原体、原生动物、朊病毒、寄生虫、病毒以及病毒病原体。下文描述的举例性实施例可以采用多个波长范围，包括分别包含870nm和930nm的范围。
在第二个方面中，本发明提供了一种在NIMELS放射量下，通过利用(a)具有大约850nm至900nm波长的光辐射；以及(b)具有大约905nm至945nm波长的光辐射对目标点进行辐射，从而降低目标点的生物污染物水平而不会引起对给定目标点中除了所述目标生物污染物之外的其他生物部分(例如健康组织，细胞或者某些生物化学制剂例如蛋白质制剂)的不可耐受的风险和/或不可耐受的负面影响的方法。参考这种组合方法，并且将在下文更加详细描述，本发明的实施方案包括从865nm至875nm的波长。因此，在下文描述的非限制性典型实施方案中，采用的波长是870nm。类似地，对于另一个波长范围，在某些实施方案中，光辐射可以具有大约925nm至935nm的波长。在下文描述的非限制性典型实施方案中，采用的波长是930nm。
在根据本发明该方面的方法中，设计的波长范围的辐射可以单独、顺次或者基本同时进行(各种技术都可以采用脉冲和/或连续波(CW)操作)。
在第三个方面中，本发明提供了一种实现本发明其他方面例如本发明第一和第二方面的方法的系统。所述系统可以包括激光振荡器用于产生辐射，控制器用于计算和控制所述辐射的剂量，以及传递装置(系统)用于通过应用区域将所述辐射传输到治疗点。适当的传递装置/系统可以包括中空波导管，光纤，和/或自由空间/波束光学传输组件。适当的自由空间/波束光学传输组件可以包括校准透镜和/或孔径光阑。
在一种形式中，所述系统可以利用双波长近红外固态激光二极管，所述激光二极管优选的而非必须的可以位于单个封装中，具有统一的控制。所述两个波长可以包括在大约850nm至900nm和905nm至945nm的两个范围中的发射。本发明还可以使用激光振荡器来发射本发明包含的任意一个范围中的单个波长(或者峰值例如中心波长)。在某些实施方案中，可以使用所述激光以发射基本上在865-875nm和925-935nm范围内的辐射，这将参考本发明的第一个和第二个方面进行更加详细的描述。在此示例的系统完全是为了显示本发明可能的实施方案。所述系统设计为发射基本上为870nm和930nm的辐射的系统；也可以产生和利用其他波长。
根据本发明的系统可以包括针对所需产生的各个单独波长范围的适当光源。作为非限制性实施例，可以使用适当的固态激光二极管、可变超短脉冲激光振荡器或者掺杂离子(例如适当的稀有元素)光纤或者光纤激光。在一种形式中，适当的近红外激光可以包括掺钛蓝宝石。还可以使用其他适当的激光源，包括其他类型的固态、液体或者气体增益(活性)媒介，均在本发明的范围内。
根据本发明一个实施例，治疗系统可以包括光学辐射产生设备，适合于产生基本在从大约850nm至大约900nm的第一波长范围内的光学辐射，传递装置用于导致所述光学辐射通过应用区域传输，以及可操作的连接到所述光学辐射产生设备的控制器，用于控制通过所述应用区域传输的辐射剂量，从而单位面积的传输辐射的功率密度和能量密度的时间积分低于预定阈值。根据本发明的该实施例，可以设计特别适合于产生基本在从大约865nm至大约875nm的第一波长范围内的光学辐射的治疗系统。
根据另一实施方案，治疗系统可以包括光学辐射产生设备，配置为产生基本在从大约905nm至945nm的第二波长范围内的光学辐射；在某些实施例中，通过所述光学辐射产生设备可以同时或者顺次产生所述第一波长范围。根据本发明的该实施方案，可以设计特别适合于产生基本在从大约925nm至大约935nm的第一波长范围内的光学辐射的治疗系统。
所述治疗系统可以进一步包括传递装置(系统)用于将所述第二波长范围内(以及在适用情况下的第一波长范围)的光学辐射传输通过应用区域，以及控制器用于控制所述光学辐射产生设备以选择性产生基本在所述第一波长范围和/或所述第二波长范围内的辐射。
根据另一实施方案，所述治疗系统的控制器包括功率限制器用于控制所述辐射的剂量。所述控制器可以进一步包括存储器用于存储患者资料以及放射量计算器用于基于操作员输入的信息而计算特定目标点所需的剂量。在一个优选实施方案中，所述存储器也可以用于存储关于不同类型的疾病和治疗资料的信息，例如与特定应用关联的辐射的模式和辐射的剂量。
所述光学辐射可以从所述治疗系统通过不同模式传递至应用点。所述辐射可以通过连续波(CW)或者脉冲或者二者结合而产生和传递。例如，通过单波长模式或者多波长(例如双波长)模式。对于另一实施方案，两个波长的辐射可以多路复用(光学组合)或者同时传输至相同的治疗点。可以使用适当的光学组合技术，包括但不限于使用极化波束分割器(组合器)和/或适当镜面和/或透镜的重叠聚焦输出，或者其他适当的多路复用/组合技术。可替换的，所述辐射可以通过交替模式而传递，其中两个波长的辐射被交替传递到相同的治疗点。两个或者更多脉冲之间的间隔可以根据本发明的NIMELS技术的需要而选择。各个治疗可以对这些传输模式进行任意组合。传递的光学辐射的强度分布可以根据需要而选择。实施例的实施例采用礼帽或者类似礼帽(例如梯形等)的强度分布。也可以使用其他强度分布，例如高斯分布。
下面将在优选实施例的详细描述中给出本发明的其他特征和优点，这些特征和优点部分的可以通过下文的描述而明白，或者可以通过本发明的实施而了解。本发明的这些特征和优点可以通过在说明书和权利要求书中特别指出的系统、方法和设备而实现和获得。
附图说明
为了更加全面理解本发明的方法、系统和设备，下面将参考附图进行详细描述，其中：
图1是显示功率密度(纵坐标)相对于秒为单位的辐射时间(横坐标)的双对数图示。主要的激光-组织相互作用被描绘为不同的能量密度阈值和参数的函数。对角线表示不同的能量密度，显示了根据本发明采用的能量密度值(参考标识为NIMELS的环形区域)。
图2显示了根据本发明一个优选实施方案的系统的示意图；
图3a-3d显示了通过图2所示的治疗系统产生的光辐射的不同模式；
图4是在不同的总能量值(单位为焦耳)下使用本发明的典型方法、设备和系统获得的典型的体外功效数据(按照杀死百分率)相对于目标大肠杆菌细胞的图示；
图5是在不同的总能量值(单位为焦耳)下使用本发明的典型方法和系统观察到的典型最终样本温度(单位为℃)相对于目标大肠杆菌细胞的图示；
图6是在不同的总能量值(单位为焦耳)下使用本发明的典型方法和系统观察到的典型最终样本温度(单位为℃)相对于目标金黄色葡萄球菌细胞的图示；
图7是在被治疗目标点可热耐受的温度下使用本发明的典型方法和系统观察到的典型的体外功效数据的图示；
图8是指甲体的图示，显示了甲床(母体)，甲板以及甲周表皮。甲床在甲板下方并且包括血管和神经。甲床中包含产生大部分指甲角质化体积的生发基质(germinal matrix)以及非生发基质(sterile matrix)。该基质(matrix)为指甲的“根源”，并且其大部分末梢部分在多数指甲上是可见的，即被称为甲弧影的半月形结构；
图9是显示典型的甲癣患者的指甲的图示，显示了甲板、甲床(非生发基质和生发基质)以及指甲褶皱(指甲上皮下方长出的甲弧影)区域在根据本发明一个实施例的初始治疗之后数周内开始改善；
图10是显示慢性感染指甲的图示，也显示了与慢性甲沟炎相关的特征症状(例如指甲周围表皮中的表层感染)。当近端指甲褶皱和甲板之间的封闭层发生破裂时可能产生甲沟炎感染，该封闭层破裂打开了入侵生物组织的入口。慢性甲沟炎导致肿胀、发红、脆弱并且杂乱的指甲褶皱，而该疾病的症状持续六周或者更长，并且伴随长期的甲癣；
图11是显示某些甲癣患者的指甲的图示，显示了受到病菌感染的指甲的不同分散区域，以及完全未受感染的其他区域，其中甲板的健康部分仍然坚硬并且半透明；
图12a和c是显示用面积为1.77平方厘米的入射高斯波束对1.5厘米的辐射点的照射模式的示意图。如图所示，通过高斯能量分布模式，在1.77平方厘米的辐射区域中至少存在六个不同的功率密度强度。这些变化的功率密度在表面区域上从点1(外围)至点6(中心)强度不断增强(即功率集中)。图12b和12d相反的显示了在本发明的某些实施方案中通过NIMELS系统在体内和体外使用均匀的能量分布(“礼帽(Top-hat)”模式)；
图13是显示对于给定照射点尺寸参数(直径为1.2-2.2厘米)的Tn函数的图示，治疗时间通过将能量密度409J/cm2除以激光输出功率3.0瓦特下的功率密度而得出。因此，NIMELS(时间)参数＝Tn＝409/功率密度；
图14是显示对于给定照射点尺寸参数(直径为1.2-2.2厘米)的Tn函数的图示，治疗时间参数通过将能量密度205J/crn2除以激光输出功率3.0瓦特下的功率密度而得出。因此，NIMELS(时间)参数＝Tn＝205/功率密度；
图15是显示根据本发明方法治疗的典型甲癣患者的指甲外观随着时间改善的组合图；
图16显示了NIMELS光学导管控制器的实施方案，包括传递装置，配置为在患者身上的导管入口周围嵌入导管控制器的多个光纤；
图17显示了模拟图16的实施例的物理模型；
图18显示了类似于图16的NIMELS光学导管控制器的下方图示；
图19显示了去除了光纤后根据图18的物理模型；
图20是根据本发明的NIMELS光学微生物导管控制器的原型侧视图；
图21是图20所示的原型图的补充图示；以及
图22是根据本发明的NIMELS光学微生物导管控制器的进一步图示。
具体实施方式
在此引用的专利、公开申请和科学文献构成了本领域技术人员的知识并且全部作为参考结合于此，如同均是单独专门的作为参考而结合于此。在此引用的任何参考和本说明书的任何描述之间的冲突应当按照后者而解决。同样的，任何术语的本领域定义和本说明书定义之间的冲突应当按照后者而解决。
在此使用的技术和科学术语具有与本发明所属领域的技术人员共同理解的意义(除非特别定义)。在此对本领域技术人员所知的各种方法和材料进行参考。描述微生物学总体原理的标准参考文献包括：Joklik et al.，Zinsser Microbiology，20th Ed，Appleton and Lange(Prentice Hall)，East Norwalk，Connecticut(1992)；Greenwood et al.，Medical Microbiology，16th Ed.，ElsevierScience Ltd.，New York(2003)；Sambrook et al.，Molecular Cloning：A Laboratory Manual，2nd Ed.，Cold Spring Harbor Laboratory Press，New York，NY(1989)；Kaufman et al.，Eds.，Handbook of Molecular and Cellular Methods in Biology in Medicine，CRC Press，Boca Raton，FL(1995).描述药理学总体原理的标准参考文献包括：Goodman and Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics，10th Ed.，McGraw Hill Companies Inc.，New York，NY(2001).标准的皮肤病原理可以参考Habif et al.，Skin Disease，Diagnosis and Treatment，1stEd.，Mosby，Inc，St.Louis，MO(2001)。
本发明提供了应用一定波长和一定放射量的近红外辐射能量的方法、系统和设备，能够损伤目标生物污染物，同时对目标生物污染物之外的生物部分具有最小的风险。所述方法和设备/系统并不会产生或者依赖于与本领域的传统方法相关联的不可忍受的温度升高(即发热)。
近红外辐射能量在本领域中被使用作为光学镊子(Ashkin et al.，Nature330：769-771(1987)在各种需要保持被操作的细胞活性的应用中使用近红外辐射能量以操作并且控制生物目标。很多报道表明使用近红外辐射作为镊子常常与“光学切割”相关联，或者简单的说就是对细胞的伤害(例如通过可以量化的活性和繁殖的降低而度量)(Ashkin and Dziedzic，Ber.Bunsenges.，Phys.Chem.93：254-260(1989))。在优化光学镊子以避免伤害细胞活性的努力中，发现了光损害的活动光谱在870和930nm处呈现出极大值(Neuman etal.，Biophys.J.77：2856-2863(1999))。中国仓鼠卵巢(“CHO”)细胞中的类似数据(例如参考Liang et al.，Biophys.J.70：1529-1533(1996))导致研究人员相信原核细胞中发现的光损害的波长依赖性在真核细胞中同样存在(Neuman et al.，Biophys.J.77：2856-2863(1999))。因此本领域中的共识是具有接近或者等于所识别的极大值870和900nm的波长的近红外辐射导致原核(例如细菌)和真核(例如CHO)细胞的细胞损伤。
使用接近和等于870和900nm极大值的更加深入研究(下文中描述)阐明了与目标点(例如细胞)上的显著不同效果相关联的光学参数(即波长、功率密度、能量密度以及暴露时间)。使用这些放射量参数，可以使用近红外辐射处理生物污染物，而同时即使对其他生物部分产生影响也只是边缘影响。显而易见，该发现具有很多有用的实际应用。
更具体的说，已经发现在某些放射量参数内，在从大约905nm至大约945nm的范围中的波长能量适合于专门处理目标点中的生物污染物而不会引起对除了目标生物污染物之外的给定目标点中其他生物部分的不可忍受的风险和/或不可忍受的负面影响。
因此，在第一个方面中，本发明提供了一种通过具有从大约905nm至945nm的波长的光辐射对目标点进行辐射而降低目标点的生物污染物水平而不会引起对给定目标点中除了所述目标生物污染物之外的其他生物部分(例如健康组织，细胞或者某些生物化学制剂例如蛋白质制剂)的不可耐受的风险和/或不可耐受的负面影响的方法。在某些实施例中，所述光辐射可以具有大约925nm至大约935nm的波长。在下文描述的非限制性典型实施例中，采用的波长为930nm。所述目标点可以包括医疗设备，可以体内定位，这将在下文更加详细描述。
同时还发现通过具有大约905nm至945nm波长的光辐射对目标点进行辐射而获得的效果可以通过采用从865nm至875nm波长的至少一个附加光辐射进行辐射而增强。如同在此描述的，组合辐射通过降低了获得所治疗的目标点上的所需不同效果而需要的总能量和密度，从而进一步增强了905-945nm范围的辐射的效果。该发现特别重要，因为它降低了获得所需效果需要的905-930nm范围的辐射。因此，这种组合辐射方法的附加优点是进一步最小化了对目标生物污染物之外的生物部分的不可忍受的风险和/或不可忍受的负面影响。
当目标点经受(a)从大约850nm至900nm和(b)从大约905nm至945nm两种波长时即产生这种协合作用。在此实施例的某些典型的而非限制性实施例中，发现865-875nm范围中的波长辐射增强了925-935nm范围波长辐射的效果。在某些实施例中，目标点被暴露于λ＝870和λ＝930nm的辐射，同时降低了所需的总能量和密度。
如上所述的NIMELS波长(例如850-900nm以及905-945nm)可以被用于单独、顺次和/或基本同时的辐射目标点。
在此使用的术语“降低生物污染物水平”表示降低根据本发明治疗的目标点中存在的至少一种活性生物污染物的水平。根据经验而言，生物污染物水平的降低被量化为目标点中的生物污染物的活力降低(例如通过损害生物污染物的活力和/或其生长和/或分裂的能力)。本领域技术人员可以理解，表达方式“降低生物污染物水平”包括任意程度降低并且并不一定为100％降低。事实上，在某些实施例中，给定生物污染物的活性可能仅被部分降低以允许其他情况发生(例如允许患者的免疫系统对给定感染的反应，或者允许其他协同治疗——例如系统性抗生素治疗——以解决给定感染)。在某些实施例中，发现给定生物污染物对抗菌剂的易感性在根据本发明的治疗之后得以增强。在特定实施例中，MRSA变种在根据本发明的治疗之后被发现对抗生素更为易感。
在此使用的术语“生物污染物”表示这样的生物污染物，其一旦直接或者间接接触目标点(例如患者的受感染组织或者器官)，即能够对目标点或接近目标点的哺乳动物(例如移植到受体的细胞、组织或者器官或者在患者身上使用的设备)造成不良和/或有害效果。根据本发明的生物污染物为微生物，例如细菌、真菌、霉菌、支原体、原生动物、朊病毒、寄生虫、病毒以及病毒病原体，本领域技术人员公知它们根据本发明通常在目标点中被发现。本领域技术人员可以理解，本发明的方法和系统/设备可以结合本领域中公知的各种生物污染物使用(例如参考Joklik et al.，(supra)；and Greenwood etal.，(supra))。下面的列表仅是为了实施例根据本发明的方法和设备/系统可以靶向的微生物的广泛范围，并不是以任何方式限制本发明的应用范围。
因此，生物污染物的非限制性实施例包括任何细菌，例如埃希氏菌属，肠杆菌，芽孢杆菌，弯曲杆菌，棒杆菌，克雷伯菌，密螺旋体菌，弧菌，链球菌以及葡萄球菌。
为了进一步实施例，生物污染物包括任何真菌，例如念珠菌，曲霉，隐球菌，各种皮肤真菌(例如发癣菌、小孢子菌以及表皮癣菌)，球孢菌、组织胞浆菌、芽生菌。寄生虫也可以是目标生物污染物，例如锥体虫和疟原虫，包括疟原虫族，以及霉菌；支原体；朊病毒；以及病毒，例如人体免疫缺陷病毒和其他逆转录酶病毒，疱疹病毒，细小病毒，纤丝病毒，环状构象病毒，副粘病毒，巨细胞病毒，肝炎病毒(包括乙型肝炎和丙型肝炎)，痘病毒，toga病毒，Epstein-Barr病毒和细小病毒。
应当理解，待辐射的目标点不一定已经被生物污染物感染。本发明的方法可以在感染之前“预防”使用。举例性实施例可以在医疗设备例如导管、人造关节等上使用。
在某些实施例中，辐射可以为治疗性的和预防性的。因此，本发明的方法可以用于辐射生理组织一定治疗效果时间量，从而治疗或者缓解感染症状。表达方式“治疗或者缓解”表示降低、预防和/或回退根据本发明被治疗的个体的症状，与没有接受所述治疗的个体的症状相对应。
医师可以理解，在此描述的方法与医师(医师或者兽医)的持续临床评估结合使用以确定后续治疗。因此，在治疗之后，医师将根据标准方法评估治疗基础条件的任何改善。这些评估将辅助并且告知是否增加、降低或者继续特定的治疗剂量、辐射模式以及附加治疗等等。
如同在本说明书中所描述的，术语“目标点”表示任何可能被生物污染物污染的细胞、组织、器官、物体或者溶液。因此，目标点可以为哺乳动物的细胞、组织或者器官，可能被生物污染物所感染，给哺乳动物带来危险，例如植入的(体内)医疗设备周围的组织。可选，目标点可以为哺乳动物的细胞、组织或者器官，可能被生物污染物所感染，给目标点附近的哺乳动物带来危险(例如在受体哺乳动物中植入的细胞、组织或者器官的情况下，或者在哺乳动物上使用的设备的情况下)。这些哺乳动物中最重要的是人类(本发明并不局限于此)，并且可以应用到兽医领域。因此，根据本发明，“哺乳动物”或者“需要的哺乳动物”或者“患者”包括人类以及非人类哺乳动物，特别是驯养动物，包括但不限于猫、狗、马。目标点可以包括医疗设备，例如导管、支架、人造关节等等。
本领域技术人员可以理解，本发明对于各种由微生物、真菌以及病毒感染导致或者与之关联的疾病特别有用(参考Harrison’s，Principles of InternalMedicine，13thEd.，McGraw Hill，New York(1994))。在某些实施例中，根据本发明的方法和系统可以与本领域中可用的传统治疗方法协同使用(例如参考Goodman and Gilman’s(supra))以通过施加已有的抗菌药剂治疗感染。术语“抗微生物组合物”、“抗微生物药剂”表示可以对人类或者动物施加并且抑制微生物感染的扩散的合成药剂(例如抗细菌型，抗真菌型以及抗病毒型)。
广泛的应用范围例如包括各种皮肤病、足病、儿科病以及各种其他疾病。
根据本发明的方法、设备/系统可以治疗多种皮肤病状况(例如参考Habifet al.(supra))。本发明并不限于如下所列的特定感染，例如，本发明可以用于治疗棒状杆菌感染，该感染可以导致红癣，腋下毛发真菌病以及凹陷性角质层分离(pitted keratolysis)；葡萄球菌感染，该感染可以导致脓疱病，深脓疱以及毛囊炎，以及链球菌感染，该感染可以导致脓疱病和丹毒。红癣是由棒状杆菌导致的表皮感染，通常在狭窄空间中发生。脓疱病是幼童常见感染，也可能在成年人中发生。它通常是由金黄色葡萄球菌或者链球菌导致的。深脓疱在虚弱的人群中发生，例如糖尿病控制很差的患者，并且通常由与导致脓疱病相同的机制所引发。毛囊炎患者在发根部呈现微黄色脓疱，特别是在头皮、后背、腿部以及手臂处。疖子是更加严重的毛囊炎。丹毒呈现急性的红斑，受感染区域疼痛并且肿大。该疾病通常被认为是由beta-溶血链球菌导致的。参考Trueb et al.，Pediatr Dermatol 1994；11：35-8(1994)；Trubo et al.，Patient Care 31(6)：78-94(1997)；Chartier et al.，Int.J.Dermatol.35：779-81(1996)；and Eriksson et al.，Clin.Infect.Dis.23：1091-8(1996)。
类似地，真菌和酵母可能感染皮肤组织，导致各种症状(皮肤真菌病)，可以根据本发明而解决，例如包括头癣、须癣、小腿癣，手癣，足癣以及腹股沟(unguium)癣(参考下文讨论的甲癣)(参考Ansari et al.，Lower ExtremityWounds 4(2)：74-87(2005)；Zaias，et al.，J.Fam.Pract.42：513-8(1996)，Drake etal.，J.Am.Acad.Dermatol.34(2Pt 1)：282-6(1996)；Graham et al.，J.Am.Acad.Dermatol.34(2pt 1)：287-9(1996)；Egawa et al.，Skin Research andTech.12：126-132(2005)；and Hay，Dermatol.Clin.14：113-24(1996))。潮湿区域例如皮肤褶皱和尿布区域通常发生基于念珠菌病原体的感染。木头碎片或者刺导致的皮肤伤口可能导致孢子丝菌病(参考Kovacs et al.，Postgrad Med98(6)：61-2，68-9，73-5(1995))。白色念珠菌和发癣菌、表皮癣菌、小孢子菌、曲菌以及马拉色霉菌是常见的感染组织(参考Masri-Fridling，Dermatol.Clin.14：33-40(1996))。
HPV(人体乳突淋瘤病毒)也可能导致皮肤感染，依赖于受感染的表而及其相对湿度可能被临床诊断为不同类型的疣。通常发生的疣包括普通疣，脚底疣，青少年疣和湿疣。目前还不存在针对疣的标准的例行有效治疗方法(Sterling，Practitioner 239：44-7(1995))。
如同下文所实施例的，本发明可以用于治疗甲癣，即手指或者脚趾的甲板的疾病(例如真菌感染)。在此使用的“指甲”包括指甲复合体的一个或者某些或者所有部分，包括甲板(角质层，指甲的坚硬紧致外层，即指甲的可见部分)，甲床(甲板下方的表皮区域，甲板在其上生长)，甲上皮(覆盖甲板并且在指甲根部镶边的组织)，甲褶皱(在三面构架并支撑指甲的皮肤褶皱)，甲弧影(指甲根部的白色半月形部分)，基质(表皮下方指甲的不可见部分)，以及甲下皮(hyponychium)(指甲自由末端下方的厚化表皮)以及指甲基质(nail matrix)。指甲从母体生长。指甲主要由角蛋白、硬化蛋白质(在皮肤和头发中也存在)组成。随着新的细胞从母体中生长，老的细胞被推走，压紧并且变成我们所熟悉的扁平、坚硬的手指甲或者脚趾甲。
甲癣可能由三种皮肤真菌导致，发癣菌、小孢子菌，表皮癣菌，念珠菌，(最常见的是白色念珠菌，和/或霉菌，例如小帚样霉菌(Scopulariopsisbrevicaulis)，镰刀菌属，曲霉菌属，链格孢，支顶孢，Scytalidinum dimidiatum(Hendersonula toruloides)，Scytalidinium hyalinum。)甲癣可能感染一个或者多个趾甲和/或指甲，并且通常是大脚趾或者小脚趾。它可能呈现一种或者多种不同症状，例如横向甲癣(lateral onychomycosis)(在指甲的一侧呈现出白色或者黄色不透明条纹)，甲下角化过度(subungual hyperkeratosis)(在指甲下方形成水锈)，以及末端甲剥离(distal onycholysis)(当指甲末端向上突起)。通常的临床发现包括自由边缘的破裂(例如表层白色甲癣)，甲板上面形成的薄片状白色斑点和凹点(例如末端甲癣)，半月区域出现的黄色斑点，以及指甲的完全破坏(参考Sehgal and Jain，Inter.J.ofDermatol.39：241-249(2000)；Hay，JEADV 19(Suppl.1.)：1-7(2005)；Warshaw et al.，Inter.J.of Dermatol.44：785-788(2005)；Sigureirsson et al.，J.of Dermatol.Treatmt.17：38-44(2006)；Rodgers et al.，Amer.Fam.Phys.(参见http://www.aafp.org/afp/20010215/663.html)；Lateur，J.of Cosmet.Dermatol.5：171-177(2006))。
很容易理解，根据本发明的治疗还提供了解决与甲癣和体癣相关联的任何已知临床症状的方法。对受甲癣感染的大量患者缺乏有效的治疗对患者的生活质量造成了严重影响，导致严重的心理和社会心理后果(例如参考Elewski et al.，Int.J.Dermatol.36：754-756(1997))。根据本发明的治疗提供了本领域所公认的这些疾病对自我形象和整体生活质量的不良影响的有效缓解。
本领域中的报道还表明真菌感染(例如甲真菌感染)是细菌组织感染的一个危险因素，例如包括急性细菌蜂窝织炎等感染(例如参考Roujeau et al.，Dermatology 209：301-307(2004))。因此在此描述的对真菌感染的治疗提供了抑制继发性或者伴随性感染的新方法。
糖尿病患者的甲癣和体癣可能导致感染，特别是细菌脓毒症，可能导致生命危险，因为糖尿病患者容易遭受二次感染(例如参考Rich，J.Am.Acad.Dermatol.35：S10-12(1996))。对于患有不稳定糖尿病的患者，复发的念珠菌病可能导致念珠菌脓毒病，并且最终可能导致念珠菌甲沟炎，进一步恶化长期存在的甲癣导致的甲营养不良(例如参考Millikan et al.，Int.J.Dermatol.38(2)：13-16(1999))。
被病毒慢性感染的大量指甲通常还遭受慢性或者急性甲沟炎(参考Rockwell，American Med.Physic.63(6)：1113-1116(2001)；and Grover et al.，Dermatol.Surg.32：393-399(2006))。慢性甲沟炎是甲周表皮(指甲周围的表皮)的局部表面感染。当近端的指甲褶皱和甲板之间的封闭部分发生破裂产生入侵入口时会发生甲沟炎感染。慢性甲沟炎通常是非化脓性的，并且很难治愈。慢性甲沟炎导致肿胀、发红、脆弱并且杂乱的指甲褶皱，而该疾病的症状持续六周或者更长，并且伴随长期的甲癣。诱发该疾病的病毒通常是念珠菌。
根据某些实施例，本发明的方法和设备/系统可以结合施加药学活性药剂和/或包含药学活性药剂的组合物而使用。这些用药可以为系统的或者局部的。适合于系统(例如口服或者胃肠外用药)或者局部的(例如药膏、乳霜、喷剂、凝胶、洗剂和膏贴)的这些抗真菌药学活性药剂和组合物在本领域中是公知的(例如参考美国专利4,755,534、6,121,314、4,680,291、5,681,849、5,856,355、6,005,001中描述的特比萘芬和美国专利5,633,015、4,727,064、5,707,975中描述的伊曲康唑)。
如同在下文描述的，抵抗抗生素的细菌可以通过根据本发明的方法而有效治疗。并且，本发明的方法可以结合传统方法、替代传统方法或者甚至与传统方法顺次使用作为有效的治疗手段而增强传统方法的效果。因此，本发明可以与抗生素治疗相结合。术语“抗生素”包括但不限于β-乳胺青霉素和头孢霉素，万古霉素，枯草杆菌抗生素，大环内酯(红霉素)，酮内酯(泰利霉素)，林可胺类(克林达霉素)，氯霉素，四环素，氨基糖苷类(庆大霉素)，两性霉素，头孢唑林，氯林可霉素，莫匹罗星，磺胺药物、甲氧苄氨嘧啶、利福平、甲硝哒唑、喹诺酮类、新生霉素、多粘霉素、唑烷族(例如利奈唑胺)、双甘氨肽(例如替吉环素)、环脂肽类(例如达托霉素)、截短侧耳素(例如retapamulin)和短杆菌肽等等以及任何盐及其变种。还应当理解，四环素包括但不限于免疫环素(immunocycline)、氯四环素、氧四环素、地美环素(demeclocycline)、甲烯土霉素、强力霉素和二甲胺四环素等等，均在本发明的范围之内。进一步还应当理解，氨基糖苷类抗生素包括但不限于庆大霉素、氨基羟丁基卡那霉素A和新霉素等等，均在本发明的范围之内。
结合在此描述的方法、设备和系统的其他治疗微生物感染的公知方法包括使用适当的医疗敷料。在此使用的术语“医疗敷料”表示患病或者受伤的皮肤部分或者人体或动物的内部器官的任何覆盖层、保护层或者支撑层。所述敷料可以为但不限于吸收性敷料，例如纱布，消毒纱布或者吸收性棉花，可渗透杀菌溶液以延迟或者防止感染的抗菌敷料，干燥敷料，例如干燥纱布，干燥吸收棉花或者可以通过本领域技术人员公知的任何方式灭菌并且不会导致该敷料不能置于开放式伤口上的任何其他干燥材料。本发明所指的医疗敷料还可以包括非粘性敷料，不会粘附在感染伤口上，保护性敷料，防止身体受感染部分进一步感染或者受伤，以及湿性敷料，其中该敷料在应用到受感染点之前被浸湿。术语“医疗敷料”可以进一步包括基于油的支撑层，例如维他命E，其中溶解了根据本发明的抗生素复合物。例如维他命E等油基底可以形成障碍阻止进一步的微生物感染并且将抗生素复合物导入受损坏组织。
在某些情况下，根据本发明的方法、设备和系统可以用于对给定产品消毒/杀菌或者维持给定产品完全“无菌”。因此，目标点也可以是物体，例如医疗设备(例如导管或者支架)，人造修复设备(例如人造关节)。
留置的医疗设备上的生物膜可能包含革兰氏阳性或者革兰氏阴性的细菌或者真菌群。医疗设备生物膜上的革兰氏阳性有机体包括粪肠球菌(E.faecalis)，金黄色葡萄球菌，表皮葡萄球菌，以及S.viridans。革兰氏阴性细菌包括大肠杆菌，肺炎克雷伯菌，奇异变形杆菌，以及绿脓杆菌。这些细菌通常可能从患者皮肤或者健康的护理人员、入口暴露的自来水或者环境中的其他来源例如患者自己的大便而产生。
当微生物有机体不可逆转的依附到潮湿表面(例如导管的内腔)时产生细菌生物膜，并且产生细胞外的聚合体，其可协助依附并且提供了群体的结构阵列。生物膜所形成的表面可能是惰性的、无生命材料或者活体组织。生物膜中的微生物有机体在生长速度和抵抗抗生素治疗的能力方面不同于浮游细菌(自由悬浮)，并且最终带来很大的医疗和公共卫生难题。本发明可以抑制浮游细菌依附到医疗设备的表面并且因此防止形成细菌生物膜。
受污染的留置医疗设备会否形成生物膜还受多个因素影响。主要步骤是细菌或者真菌必须依附到设备的暴露表面足够长时间以变成不可逆转的依附。作为该问题的一个实施例，导尿管(管状橡胶或者硅树脂设备)在插入时很容易在导管内部或者外部表面上产生生物膜。通常污染这些设备并且产生生物膜的有机体是表皮葡萄球菌，粪肠球菌，大肠杆菌，奇异变形杆菌，绿脓杆菌，肺炎克雷伯菌，以及其他革兰氏阴性有机体。导尿管停留的时间越长，这些有机体产生生物膜并且导致尿道感染的可能性越大，导致很大的医疗问题。
现有技术建议了多种方式防止在导管中产生生物膜。传统方法包括在植入过程中使用严格的无菌技术，在插入点进行局部灭菌，最小化导管插入时间，采用内置过滤器对静脉流体进行过滤，通过将导管依附到手术植入的入口而制造机械障碍以阻止有机体流入，以及尝试在导管内腔涂覆抗生素药剂。然而，没有一种现有技术方法的效果令人满意。
根据本发明的方法、设备和系统可以结合留置医疗设备一起使用，例如中心静脉导管和无针连接器，气管管道，腹膜透析导管，鼓膜切开术导管以及导尿管，从而防止形成生物膜。
本发明还可以用于处理生物化学或者化学材料，这些材料被生物污染物所感染(例如生物化学或者药剂溶液)。本领域中用于生产在哺乳动物中使用的制剂(例如免疫球蛋白制剂)的大多数方法可能导致这些产品被病毒污染(即生物污染物)。例如，单克隆的免疫球蛋白制剂通常有三种生产方式。第一种在细胞培养系统中生产，第二种使用动物作为临时的生物反应器以生产单克隆的免疫球蛋白，并且第三种将所需单克隆免疫球蛋白的基因插入动物使得引发在动物的流体或者组织中持续生产单克隆免疫球蛋白从而可以不断收获(转基因生产)。在第一种方法的情况下，生产单克隆免疫球蛋白的细胞可以携带在培养系统中产生的未检测到的病毒。其余两种方法涉及到使用动物作为单克隆免疫球蛋白生产细胞的宿主或者作为生物反应器以使其自身制造单克隆免疫球蛋白。显然，这些产品面临着被宿主动物所感染或者携带的病原体所污染的风险。这些病原体包括病毒、细菌、酵母、霉菌、支原体以及寄生虫等等。因此，单克隆免疫球蛋白产品在使用前将其中的任何生物活性污染物杀死非常重要。当该产品直接施加给患者时这显得尤其重要。对于在包含各种类型的血浆并且可能遭受支原体或者其他病毒污染物的介质中生产的各种单克隆免疫球蛋白产品而言这也非常重要。
在人类和动物生物制剂所关注的病毒中，最小的病毒为细小病毒(Parvoviruses)并且略微稍大的为蛋白质包被的肝炎病毒。在人类中，细小病毒B19以及甲型肝炎病毒以及更大并且更柔软的病毒例如HIV、CMV、乙型肝炎和丙型肝炎病毒以及其他病毒是关注的对象。在猪生成的产品和组织中，最小的对应病毒是猪的细小病毒。
被治疗的目标点与输入的能量之间的相互作用是通过大量参数定义的，包括：波长；目标点的化学和物理属性；波束的功率密度或者辐射量；使用的是连续波(CW)还是脉冲辐射；激光波束点尺寸；暴露时间，能量密度，以及通过这些参数的激光辐射对应的目标点的物理属性的任何变化。并且，目标点的物理属性(例如吸收和散射稀疏，散射各向异性，热传导性，热容量，以及机械强度)也可能影响整体效果。
术语“NIMELS放射量”表示功率密度(W/cm2)和能量密度(J/cm2)值，在这些值下根据本发明的目标波长能够降低目标点中的生物污染物水平而不会导致对除了生物污染物之外的其他生物部分(例如哺乳动物细胞、组织或者器官)的不可耐受的风险和/或不可耐受的副作用。
如图1所示(部分复制于Boulnois，Lasers Med.Sci.1：47-66(1986))，在低功率密度(也称为发光)和/或能量下，激光-组织的相互作用可以被描述为纯光学的(光化学的)，而在更高的功率密度下发生光热相互作用。在下文描述的举例性实施例中，在传统的用于光力学结合外部药物、染料和/或发色团治疗的区域中，NIMELS放射量参数在已知的光化学和光热参数之间(参考图1)。
如图1所示，依赖于所述相互作用，本领域中用于医疗激光应用的能量密度(流量)通常在1J/cm2和10000J/cm2(五阶数量级)之间变化，而功率密度(发光)在1x10-3W/cm2至超过1012W/cm2(15阶数量级)之间变化。一旦使得功率密度和光照暴露时间之间互反相关(reciprocal correlation)，对于任何所需的特定激光-组织的相互作用均需要大约相同的能量密度。因此，激光暴露持续时间(光照时间)是决定激光-组织的相互作用的性质和安全性的参数。例如，如果需要在数学上寻找体内组织的热汽化(非烧蚀性(non-ablative))作为特定治疗的激光-组织相互作用(基于Boulnois 1986)，可以看到，为了产生1000J/cm2的能量密度(在热汽化阴影区域)，应当使用如下的放射量参数的任何一者：
  功率密度   时间   能量密度
  1×105W/cm2   0.01sec.   1000J/cm2
  1×104W/cm2   0.10sec.   1000J/cm2
  1×103W/cm2   1.00sec.   1000J/cm2
该部分(progression)描述了适宜的方法/技术或者基本算法，用于计算针对组织中的生物污染物的NIMELS作用。换言之，该数学关系是实现激光-组织的相互作用现象的互反相关。该逻辑作为放射量计算的基础以通过NIMELS能量获得观察到(通过实验)的抗菌现象，其中在能量密度和时间以及功率参数中插入了NIMELS实验数据。
在被辐射的目标点的特定相互作用的基础上(例如目标点的化学和物理属性；是否使用连续波(CW)还是脉冲光照；激光波束点尺寸；以及由于通过这些参数进行激光光照导致目标点的物理属性的任何变化——例如吸收和散射悉数、散射各向异性、热传导性、热容以及机械强度等)，医师能够调节功率密度和时间以获得所需的能量密度。
在此提供的实例显示了在体外和体内治疗中的这种关系。因此，在治疗甲癣的情况下，对于具有1-4cm直径的光点尺寸，功率密度值从大约0.5W/cm2至5W/cm2变化以保持安全并且不损害/最小化损害性激光-组织的热相互作用，使其低于“变性”和“组织过热”的级别。也可使用其他适宜的光点尺寸。
通过该互相关，只要传递了所需能量，这些波长下NIMELS相互作用所需的阈值能量密度可以保持独立于光点尺寸。在示例实施例中，光能量通过均匀几何分布传递到组织(例如礼帽或者平帽级数)。通过该技术(逻辑)，可以计算足够产生NIMELS效应的适当的NIMELS放射量以达到阈值能量密度，从而降低生物污染物级别但是低于“变性”和“组织过热”的级别。
在此实施例的处理体内微生物的NIMELS放射量为大约100至700秒的200J/cm2-700J/cm2。这些功率值并未达到与光热蚀或者光热(激光/组织)相互作用相关联的功率值。
校准的激光波束的强度分布由波束的功率密度确定，并且定义为激光输出功率与输入圆形面积(cm2)的比值。如图12A和12C所示，1.5cm光照点的照射图案以及面积为1.77cm2的入射高斯波束图案可以在1.77cm2光照面积内产生至少六个不同的功率密度值。这些不同的功率密度在表面区域上从点1(外围)至点6(中心点)强度不断增强(或者功率集中)。在本发明的某些实施例中，提供了克服这种与传统激光波束发射相关的固有误差的波束图案。图12B和12D显示了在本发明某些实施例中使用的均匀能量分布(如同在下文描述的“礼帽”图案)以在光照区域中获得更加抑制的功率能量值。
如图12B和12D所示，在示例实施例中，NIMELS激光系统可以通过在扩展区域上按照均匀图案(礼帽或者2π角步幅强度分布)进行照射而纠正这种误差，从而确保没有或者最小化能量的三维分布图案中的“冷点”或者“热点”，这些“冷点”或者“热点”可能会在光点中心烧伤组织或者在外围上具有副治疗能量密度而对治疗产生负面干扰。其他实施例可以采用基本为礼帽的分布，例如梯形、高斯或者其他适当的能量分布。
在可替换实施方案中，NIMELS参数可以如下按照治疗时间(Tn)的函数进行计算：Tn＝能量密度/功率密度。
在某些实施方案中(例如参考本发明的体外实验)，Tn为大约50至大约300秒；在其他实施方案中，Tn为大约75至大约200秒；在又一些实施方案中，Tn为大约100至大约150秒。在其他体内实施方案中，Tn为大约100至大约450秒。
利用上述关系和所需的光强度分布，例如在此描述的礼帽照射几何图案，一系列体内能量参数被实验证明在NIMELS微生物去污染化体内治疗中是有效的。下面显示了NIMELS治疗的激光能量的固定激光输出功率为3瓦特。因此给定目标点的关键参数是各种不同光点尺寸和功率密度下NIMELS治疗所需的能量密度。
因此，“NIMELS放射量”包括从第一阈值点(在此点下根据本发明的目标波长能够光学降低目标点中的生物污染物水平)至第二终点(在该点前立即将要检测到健康生物部分上不可忍受的负面风险或者效果，例如热损伤)的功率密度和/或能量密度范围。本领域技术人员可以理解，在某些情况下，目标点(例如哺乳动物细胞、组织或者器官)上的某些负面效果和/或风险可以在考虑到本发明的方法带来的内在优点的情况下而被接受。因此，所述终点是负面效果非常显著而不可接受时的时点(例如细胞死亡、蛋白质变性、DNA损坏、发病或者死亡)。
在某些实施例中，例如在体内应用中，功率密度范围为大约0.25至大约40W/cm2。在其他实施例中，功率密度范围为大约0.5W/cm2至大约25W/cm2。
在进一步实施例中，功率密度范围可以包括从大约0.5W/cm2至大约10W/cm2的值。在此实施例的功率密度为从0.5W/cm2至大约5W/cm2。1.5-2.5W/cm2的体内功率密度被观察到对各种细菌均有效。
经验数据表明，当在体外设定(例如培养皿)而不是体内(例如脚趾甲)中处理生物污染物时通常使用更高的功率密度值。
在某些实施例中(参考体外实施例)，能量密度范围大于50J/cm2但是小于大约25000J/cm2。在其他实施例中，能量密度范围为大约750J/cm2至大约7000J/cm2。在另一些实施例中，能量密度范围为大约1500J/cm2至大约6000J/cm2，依赖于待处理的生物污染物是否处于体外设定(例如培养皿)还是体内(例如脚趾甲或者医疗设备周边)。
在某些实施例中(参考体内实施例)，能量密度为大约100J/cm2至大约500J/cm2。在其他体内实施例中，能量密度为大约175J/cm2至大约300J/cm2。在又一些实施例中，能量密度为大约200J/cm2至大约250J/cm2。在某些实施例中，能量密度为大约300J/cm2至大约700J/cm2。在某些其他实施例中，能量密度为大约300J/cm2至大约500J/cm2。在又一些实施例中，能量密度为大约300J/cm2至大约450J/cm2。
微生物物种的各种体外治疗的经验测试的功率密度为大约100W/cm2至大约500W/cm2。
本领域技术人员可以理解，对于给定情况在所述功率密度和能量密度范围内识别最适合的NIMELS放射量值可以通过常规实验而经验化完成，甚至仅通过反复试验而完成，因为这在某些当前可用的激光应用中正在进行。使用近红外能量结合牙周治疗的医师(例如牙医)可基于各个给定患者的要求而常规调节功率密度和能量密度(例如根据组织颜色、组织架构以及病毒入侵深度的函数而调节参数)。作为实施例，在浅色组织中的牙周感染的激光治疗(例如黑色素缺乏患者)将具有比更暗的组织更大的热安全参数，因为更暗组织可以更加有效的吸收近红外能量，因此在组织中更快的将这些近红外能量转换为热量。因此，需要医师具有对各种治疗方案识别多个不同的NIMELS放射量值的能力。
如同在本说明书中使用的，单数形式“一种”也包括其所表示的术语的多数形式，除非在文中特别说明。例如，“一种NIMELS波长”包括所描述的NIMELS波长范围内的任意波长，以及这些波长的组合。
如同在此使用的，除非特别说明，“或者”表示“和/或”的“包含”意义，而不是“或者/或者”的“排他”意义。
术语“大约”在此用于近似表示在区域内、大致或者附近。当术语“大约”结合数字范围使用时，它通过延长所给出的数字值的上下边界而修改该范围。通常的，术语“大约”在此用于修改所给出的数字值的上下边界的差异为20％。
如同在本说明书中使用的，不管是在过渡短语或者在权利要求书中，术语“包括”应当理解为具有开放意义。也就是说，该术语应当理解为同义于短语“至少具有”或者“至少包括”。当在程序或者方法的上下文中使用时，术语“包括”表示所述程序/方法至少包括所引述的步骤，并且可以包括其他步骤。
可以利用本领域技术人员公知的任何适当的材料(例如激光活跃媒介、共鸣器装置等等)和/或方法以执行本发明。本文描述了某些实施例的材料、方法和装置。在下文的描述和实施例中所参考的材料、反应物等等可以通过商业来源获得，除非特别注明。
在进一步方面中，本发明提供了治疗辐射系统(即NIMELS系统)。图2显示了根据本发明一个优选实施例的治疗辐射治疗设备的示意图。治疗系统10包括光学辐射生成设备12，传递装置14，应用装置(或者区域)16，以及控制器18。根据本发明的一个方面，所述光辐射生成设备(来源)包括一个或者多个适当的激光器L1和L2。适当的激光器可以基于相干性程度而选择。
在示例性实施方案中，治疗系统可以包括至少一个激光二极管，配置并且设置为在近红外区域中产生输出。适当的激光二极管可以包括在InxGa1-xAs、GaAs1-xPx、AlxGa1-xAs以及(AlxGa1-x)yIn1-yAs中选择的半导体材料，从而产生在所需波长范围例如850nm-900nm以及905nm-945nm中的辐射(其中在各个半导体合金内，x和y表示1)。适当的激光二极管配置可以包括裂缝耦合、分散反馈、分散Bragg反射器、垂直空腔表面发射激光(VCSELS)等等。
继续参考图2，在某些实施方案中，传递装置14可以产生“礼帽”能量分布以在很大区域上均匀分布能量。光学辐射生产设备12可以包括一个或者多个激光器，例如激光振荡器L1和L2。在示例性实施方案中，一个激光振荡器可以配置为在850nm至900nm的第一波长范围内发射光学辐射，并且另一个激光振荡器可以配置为在905nm至945nm的第二波长范围内发射辐射。在某些实施方案中，一个激光振荡器配置为在865nm至875nm的第一波长范围内发射光学辐射，并且另一个激光振荡器28配置为在925nm至935nm的第二波长范围内发射辐射。各个激光振荡器的几何形状或者配置可以根据需要选择，并且所述选择可以基于通过特定振荡器几何形状/配置所产生的强度分布。
继续参考图2，在某些实施例中，传递装置14优选的包括延长的柔性光纤，适合于将来自振荡器26和28的双波长辐射传递到应用区域16。同样参见图16和17。传递装置14基于应用需求可以具有不同形式(例如包括安全装置以防止热伤害)。例如，在一种形式中，传递装置14可以构造为具有最小尺寸并且具有插入患者身体的形状。在一种可替换形式中，传递装置14可以构造为具有圆锥形状以按照锥形发散方式进行辐射，从而将辐射施加到相对较大区域。在某些实施例中传递装置14可以使用空腔的波导。基于应用点的需求可以采用其他尺寸和形状的传递装置14。在示例性实施方案中，传递装置14可以配置为光学辐射的自由空间或者自由波束应用，例如在所述NIMELS波长下通过组织使用有效传输。例如，在930nm(以及类似角度下的870nm)下，施加的光学辐射可以穿入患者组织1厘米或者更多。这些实施方案可以特别适合于结合体内医疗设备使用，如下文所述。
在示例性实施方案中，控制器18包括连接到激光振荡器L1和L2的功率限制器24用于控制通过应用设备/区域16传输的辐射剂量，从而每个单位面积传输的辐射的功率密度的时间积分低于预定阈值，所述预定阈值被设定以防止对应用点的健康组织的损伤。控制器18可以进一步包括存储器26用于存储患者的治疗信息。特定患者的存储信息可以包括但不限于辐射剂量(例如包括哪个波长、功率密度、治疗时间、皮肤色素沉积参数等等)以及应用点信息(例如包括治疗点类型(伤口、癌症等)、尺寸、深度等等)。在一个优选实施例中，存储器26还可以用于存储不同类型的疾病信息以及与特定类型疾病关联的治疗档案，例如辐射模式和辐射剂量。控制器18可以进一步包括放射量计算器28用于基于应用类型和其他由医师输入控制器的应用点信息而计算特定患者所需的剂量。在一种形式中，控制器18进一步包括成像系统用于对应用点进行成像。所述成像系统基于应用点的图像收集应用点信息并且将收集的信息传输到放射量计算器28以进行剂量计算。医师也可以手工计算并且输入通过图像收集的信息到控制器18。
如图2所示，控制器可以进一步包括控制面板30，医师可以通过所述控制面板手动控制治疗系统。治疗系统10还可以通过计算机控制，所述计算机具有控制平台，例如基于WINDOWSTM的平台。光学辐射的脉冲强度、脉冲宽度、脉冲重复速率等参数可以通过计算机和控制面板30进行控制。
图3a-3d显示了可以从治疗系统传递到应用点的不同光学辐射模式。光学辐射可以仅按照一个波长范围进行传递，例如在850nm至900nm的第一波长范围，或者在865nm至875nm的范围内，或者在905nm至945nm的第二波长范围内，或者在925nm至935nm的范围内，如图3a所示。第一波长范围中的辐射和第二波长范围中的辐射也可以通过安装在光学辐射生成设备12中的多路复用系统进行多路复用，并且按照多路复用形式传递到应用点，如图3b所示。在一种可替换形式中，第一波长范围中的辐射和第二波长范围中的辐射可以同时施加到应用点而不通过多路复用系统。图3c显示了光学辐射可以按照间断交替方式传递，例如，首先是第一波长范围中的第一脉冲，接着是第二波长范围中的第二脉冲，之后再次为第一波长范围中的第三脉冲，并且再次为第二波长范围中的第四脉冲，以此类推。所述间隔可以为CW(连续波)，如图3c所示的一个脉冲，或者两个或者更多脉冲(未显示)。图3d显示了另一种模式，其中应用点首先通过两个波长范围中的一个范围(例如第一波长范围)内的辐射治疗，然后通过另一个波长范围中的辐射进行治疗。治疗模式可以由医师基于应用点的类型以及其他信息而决定。
本发明的任何方面不受决定所观察到现象的机械理论的限制，可以假定根据本发明的方法和系统辐射的波长被原核和真核细胞的细胞间内生发色团以及细胞膜中的脂类双分子层所吸收。进一步可以假定可能的细菌损伤可以通过有毒纯态氧和/或其他活性氧种类而缓解。
下面的实施例进一步阐述了本发明的有些优选实施例，并且并不限制本发明的范围。
实施例I
NIMELS放射量计算
如同上文所详细描述的，NIMELS参数包括激光二极管的平均单个或者叠加输出功率，以及二极管的波长(870nm和930nm)。该信息与目标点的激光波束面积(cm2)结合在一起提供了初始信息，所述初始信息可以用于计算根据本发明的有效并且安全的辐射方案。
给定激光的功率密度衡量了目标点的NIMELS的潜在效果。功率密度是任何给定激光输出功率和波束面积的函数，并且可以按照如下等式计算：
对于单波长：
1)功率密度(W/cm2)＝激光输出功率
波束直径(cm2)
对于双波长治疗：
2)功率密度(W/cm2)＝激光(1)输出功率+激光(2)输出功率
波束直径(cm2)    波束直径(cm2)
波束面积可以如下计算：
3)波束面积(cm2)＝直径(cm)2*0.7854或者波束面积(cm2)＝Pi*半径(cm)2
通过在一定周期内在特定输出功率下工作的一个NIMELS激光二极管系统传递到组织中的总光能量通过焦耳度量，并且如下计算：
4)总能量(焦耳)＝激光输出功率(瓦特)*时间(秒)
通过在一定周期内在特定输出功率下工作的两个NIMELS激光二极管系统(两个波长)同时传递到组织中的总光能量通过焦耳度量，并且如下计算：
5)总能量(焦耳)＝[激光(1)输出功率(瓦特)*时间(秒)]+[激光(2)输出功率(瓦特)*时间(秒)]
在实施中，知道总能量在辐射治疗区域上的分布和分配非常有用(但非必要)，从而能够正确度量剂量以最大化NIMELS优点。总能量分布可以通过能量密度(焦耳/cm2)度量。如同在下文所述的，对于给定波长光束，能量密度对于确定组织反应是最重要的因素。一个NIMELS波长的能量密度可以如下推导：
6)能量密度(焦耳/cm2)＝激光输出功率(瓦)*时间(秒)
波束面积(cm2)
7)能量密度(焦耳/cm2)＝功率密度(W/cm2)*时间(秒)
当使用两个NIMELS波长时，能量密度可以如下推导：
8)能量密度(焦耳/cm2)＝激光(1)输出功率(瓦)*时间(秒)
波束面积(cm2)
+激光(2)输出功率(瓦)*时间(秒)
波束面积(cm2)
9)能量密度(焦耳/cm2)＝功率密度(1)(W/cm2)*时间(秒)+功率密度(2)(W/cm2)*时间(秒)
为了计算特定剂量的治疗时间，用户可以使用能量密度(J/cm2)或者能量(J)，以及输出功率(W)和波束面积(cm2)，使用如下等式中的一者进行计算：
10)治疗时间(秒)＝能量密度(J/cm2)/输出功率密度(W/cm2)
11)治疗时间(秒)＝能量(J)/激光输出功率(W)
由于放射量计算(例如本实施例中所举例的)可能非常繁重，治疗系统也可以包括计算机数据库，存储所有研究过的治疗可能性和放射量。控制器中的计算机(放射量和参数计算器)通过基于上述公式的算法进行预编程，从而任何操作员可以轻易在屏幕上提取数据和参数，并且输入附加的必要数据(例如光点尺寸、所需的总能量、各个波长的时间和脉冲宽度、被辐射的组织、被辐射的细菌)以及任何其他必要信息，从而实现最佳治疗效果的任何和所有算法以及计算可以通过放射量和参数计算器而产生，并且由此启动激光。
下面的实施例描述了选定实验，显示了NIMELS方法在所述波长下对各种常见的微生物的存活性的影响能力。实施例的微生物包括大肠杆菌K-12，抵抗多种药物的大肠杆菌，金黄色葡萄球菌，抵抗甲氧西林的金黄色葡萄球菌，白色假丝酵母以及Trichophyton rubrum。
总的来说，当细菌培养基暴露于NIMELS激光时，细菌杀死率(通过计算治疗后培养基板上的群体形成单元或者CFU而度量)的范围在93.7％(抵抗多药物的大肠杆菌)至100％(所有其他细菌和真菌)之间。
实施例II
细菌方法：体外大肠杆菌靶向型NIMELS治疗参数
下面的参数举例说明了根据本发明的应用到大肠杆菌的方法，其中最终温度远低于本领域中造成热损伤的温度。
A.大肠杆菌K-12的实验材料和方法：
大肠杆菌K12液体培养基生长在Luria Bertani(LB)培养液(25g/L)中。培养皿包含35mL的LB培养液(25g/L LB，15g/L细菌琼脂)。使用磷酸盐缓冲盐水(PBS)对培养基进行稀释。所有方案和操作均使用无菌技术执行。
B.生长动力学
从科子培养基物产生的多个50mL LB培养基被接种并且在37℃下生长。第二天早晨，选择最健康的培养物并且用于在37℃下接种5％至50mL LB中并且监控O.D.600，每隔30至45分钟即进行测量，直到培养物处于静止期。
C.原种生产
从对数期培养物(O.D.600大约为0.75)开始，10mL被置于4℃下。添加10mL的50％甘油并且将其分装到20个冰瓶中，并且在液氮中速冻。然后将冰瓶储存在-80℃下。
D.液体培养物
大肠杆菌K12的液体培养物如前所述的构建。从传代培养物中取出100μL的分量并且在PBS中连续稀释到1∶1200。该稀释液可以在室温下培养大约两个小时或者直到没有观察到O.D.600进一步增加，从而确保PBS悬浮液中的细胞达到静态(生长方面)而不会有显著分裂，并且可以提取相对恒定数量的细胞进行进一步测试。
一旦确定K12稀释液处于静态，将2mL的该悬浮液提取到24个组织培养皿中的选定培养皿以在给定放射量参数下进行选定的NIMELS实验。所述培养皿在室温下培养直到可以使用(大约2个小时)。
在激光处理之后，从各个培养皿中取出100μl并且连续稀释到1∶1000，产生初始K12培养物的1∶12×105的最终稀释液。各个最终稀释液的3×200L分量一式三份被分别涂布到单独的培养皿上。然后所述培养皿在37℃下培养大约16个小时。执行人工菌落计数并且记录。同时拍摄各个培养皿的数字照片。
对所有的金黄色葡萄球菌和白色念珠菌体外测试的NIMELS放射实验执行类似的细胞培养和反应动力学方案。例如，白色念珠菌ATCC 14053液体培养基在37℃下生长在YM培养液(21g/L，Difco)中。标准化的悬浮液被提取到24个组织培养皿中的选定培养皿中。在激光治疗之后，从各个培养皿中取出100μL并且顺次稀释到1∶1000，产生初始培养基的1∶5×105的最终稀释液。各个最终稀释液的3×100μL分量被分别喷洒到单独的培养皿上。然后所述培养皿在37℃下培养大约16-20个小时。执行并且记录手动的群体计数。同时拍摄各个培养皿的数字照片。
T.rubrum ATCC 52022液体培养基在37℃下生长在胨-葡萄糖(PD)培养液中。标准化的悬浮液被提取到24个组织培养皿中的选定培养皿中。在激光治疗之后，从各个培养皿中取出3×100μL分量并且被分别喷洒到单独的培养皿上。然后所述培养皿在37℃下培养大约91个小时。在66个小时和91个小时的培养之后执行并且记录手动的群体计数。所有的控制培养皿均生长有机体，而100％的激光处理后的培养皿没有生长有机体。同时拍摄各个培养皿的数字照片。
从室温开始对PBS溶液进行热测试。在系统温度升高到接近44℃的临界阈值之前，在12分钟的激光周期中可以使用10瓦特的NIMELS激光能量。
表II：体外NIMELS放射量的时间温度测量
Figure A20068003582900451
实施例III
大肠杆菌的体外处理中NIMELS激光波长930nm下的放射量值
本实验显示了MMELS单波长λ＝930nm针对大肠杆菌体外在对哺乳动物组织的安全热参数内具有可量化的抗菌效果。
体外实验数据表明，如果输入单独的930nm系统的总能量为5400J并且在25％以下时间满足3056J/cm2的能量密度，仍然达到了100％的杀菌效果。
表III：体外大肠杆菌靶向型亚热NIMELS(λ＝930)放射量
  输出功率(W) 波束光点(CM)   时间(秒)   总能量(焦耳)   能量密度(J/CM2)   功率密度(W/CM2)   大肠杆菌杀死百分比
  7.0 1.5   720   5040   2852   3.96   40.2％
  8.0 1.5   720   5760   3259   4.53   100.0％
  10.0 1.5   540   5400   3056   5.66   100.0％
体外实验数据表明，在以下范围内，单波长λ＝930nm的能量针对体外金黄色葡萄球菌具有抗菌效果(对哺乳动物组织的安全热参数内)。
同时可以相信，对于金黄色葡萄球菌和其他细菌，如果输入系统的总能量为5400J并且在25％以下时间满足3056J/cm2的能量密度，仍然能达到100％的杀菌效果。
表IV：体外金黄色葡萄球菌靶向型亚热NIMELS(λ＝930)放射量
  输出功率(W)   波束光点(CM) 时间(秒)   总能量(焦耳)   能量密度(J/CM2)   功率密度(W/CM2)   金黄色葡萄球菌杀死百分比
  7.0   1.5   720   5040   2852   3.96   24.1％
  8.0   1.5   720   5760   3259   4.53   100.0％
体外实验数据表明，NIMELS单波长λ＝930nm针对体外真菌(以及机会性人体病原体)白色念珠菌在对哺乳动物组织的安全热参数内具有抗真菌效果。
同时可以相信，对于金黄色葡萄球菌和其他细菌，如果输入系统的总能量为5400J并且在25％以下时间满足3056J/cm2的能量密度，仍然能达到100％的抗真菌效果。参考图3。
表V：体外白色念珠菌处理中低热NIMELS(λ＝930)放射量
  输出功率(W)   波束光点(CM)   时间(秒)   总能量(焦耳)   能量密度(J/CM2)   功率密度(W/CM2)   白色念珠菌杀死百分比
  8.0   1.5   720   5760   3259   4.53   100.0％
  9.0   1.5   720   6840   3681   5.11   100.0％
实施例IV
体外NIMELS激光波长870nm的放射量值
体外实验数据表明，在870nm的单波长下高达7200J的总能量以及4074J/crm2的能量密度和5.660W/cm2的功率密度下针对大肠杆菌没有明显的杀死效果。
表VI：大肠杆菌研究——单波长λ＝870nm
  输出功率(W)   波束光点(CM)   时间(秒)   总能量(焦耳)   能量密度(J/CM2)   功率密度(W/CM2) 控制CFU   NIMELSCFU   差分控制--NIMEL   大肠杆菌杀死百分比
  6.0   1.5   720   4320   2445   3.40   90   95   (5)   -5.6％
  7.0   1.5   720   5040   2852   3.96   94   94   0   0.0％
  8.0   1.5   720   5760   3259   4.53   93   118   (25)   -26.9％
  9.0   1.5   720   6480   3667   5.09   113   112   1   0.9％
  10.0   1.5   720   7200   4074   5.66   103   111   (8)   -7.8％
  10.0   1.5   540   5400   3056   5.66   120   101   19   15.8％
使用单波长λ＝870nm的辐射针对金黄色葡萄球菌也观察到了相似结果。
实施例V
870nm和930nm光学能量之间的NIMELS独特交替协同效果
体外实验数据表明，当两个NIMELS波长(λ＝870nm和930nm)交替时(870nm在930nm之前)，两个NIMELS波长之间存在叠加效应。870nmNIMELS波长作为第一个辐射绝对增强了第二个930nm NIMELS波长辐射的抗菌效果。
体外实验数据表明，当波长按照交替方式组合时(870nm在930nm之前)，这种协同效果(组合870nm波长和930nm波长)允许930nm的光学能量降低到NIMELS 100％大肠杆菌抗菌效果所需总能量和能量密度的大约1/3。
体外实验数据还表明，如同等量的870nm光学能量在930nm能量之前以20％更高的功率密度被叠加到系统，这种协同机制允许930nm光学能量(总能量和能量密度)降低至NIMELS 100％大肠杆菌抗菌效果所需的总能量密度的大约1/2。
表VII：采用交替NIMELS波长时的大肠杆菌数据
Figure A20068003582900481
这种协同能力对于人体组织安全非常重要，因为930nm光学能量比870nm光学能量能够以更快速度加热系统，并且对于哺乳动物系统是有利的，因为在治疗中能够产生尽可能少的热量。
同时可以相信，如果NIMELS光学能量(870nm和930nm)针对其他细菌按照上述方式进行交替进行辐射，同样会基本达到100％的抗菌效果。
体外实验数据还表明，当辐射真菌时两个NIMELS波长(870nm和930nm)交替(870nm在930nm之前)的情况下，两个NIMELS波长之间也存在叠加效应。870nm的NIMELS波长作为第一辐射数学上增强了第二的930nm的NIMELS波长辐射的抗真菌效果。
体外实验数据表明(参考下表)，如同等量的870nm光学能量在930nm能量之前以比灭菌效果所需的功率密度高20％的功率密度被叠加到系统，这种协同机制允许930nm光学能量(总能量和能量密度)降低至NIMELS 100％大肠杆菌抗菌效果所需的总能量密度的大约1/2。
表VIII：利用交替NIMEL波长辐射白色念珠菌的数据
Figure A20068003582900482
这种协同能力对于人体组织安全非常重要，因为930nm光学能量比870nm光学能量能够以更快速度加热系统，并且对于哺乳动物系统是有利的，因为在治疗中能够产生尽可能少的热量。
同时可以相信，如果NIMELS光学能量(870nm和930nm)针对其他真菌按照上述方式进行交替辐射，同样会基本达到100％的抗真菌效果。
实施例VI
λ＝870nm和930nm光学能量之间的NIMELS独特同时协同效果
体外实验数据表明，当两个NIMELS波长(870nm和930nm)同时使用时(870nm结合930nm)，两个NIMELS波长之间存在叠加效应。870nmNIMELS和930nm NIMELS波长进行同时辐射绝对化增强了NIMELS系统的抗菌效果。
体外实验数据表明(例如参考下表IX和X)，通过组合λ＝870nm和λ＝930nm(在此实施例中同时使用)有效的将930nm光学能量和密度降低至根据本发明使用单个治疗时所需的总能量和能量密度的大约一半。
表IX：利用组合NIMEL波长辐射大肠杆菌的数据
Figure A20068003582900491
表X：利用组合NIMEL波长辐射金黄色葡萄球菌的数据
Figure A20068003582900492
这种同时协同能力对于人体组织安全非常重要，因为930nm光学能量比870nm光学能量能够以更快速度加热系统，并且对于哺乳动物系统是有利的，因为在治疗中能够产生尽可能少的热量。
同时可以相信，如果NIMELS光学能量(870nm和930nm)针对其他细菌群体按照上述方式同时使用，同样会基本达到100％的抗真菌效果。参考图4和图5。
体外实验数据还表明，当两个NIMELS波长(870nm和930nm)同时使用在真菌上时，两个NIMELS波长之间存在叠加效应。870nm的NIMELS波长和930nm的NIMELS波长进行同时辐射绝对增强了NIMELS系统的抗真菌效果。
体外实验数据表明(参考表X)，当两个波长按照并发方式组合在一起时，这种协同效应(将870nm波长结合到930nm波长进行同时辐射)允许930nm的光学能量降低到NIMELS 100％白色念珠菌抗真菌效果所需的总能量和能量密度的大约1/2。
表XI：组合NIMEL波长的白色念珠菌数据
Figure A20068003582900501
由此可以按照交替模式或者同时模式或者这些模式的任意组合而使用NIMELS波长(870nm和930nm)实现抗菌和抗真菌效果，从而降低λ＝930nm的暴露，该波长与温度升高紧密关联，由此可以最小化温度升高。
体外实验数据还表明，当大肠杆菌按照下述参数(参考表)单独通过控制波长830nm进行辐射时，830nm控制激光在12分钟的辐射周期中产生零抗菌效果，在相同参数下930nm以最小NIMELS放射量达到了100％的抗菌和抗真菌效果。
表XII：大肠杆菌单波长λ＝830nm
  输出功率(W)   波束光点(CM)   时间(秒)   总能量(焦耳)   能量密度(J/CM2)   功率密度(W/CM2)
  8.0   1.5   720   5760   3259   4.53
  9.0   1.5   720   6480   3667   5.09
体外实验数据还表明，当在热安全放射量下施加时，使用λ＝830nm结合λ＝930nm进行辐射没有叠加效应。830nm控制波长作为第一辐射在与第二930nm的NIMELS波长产生协同抗菌效应方面的效果远低于870nm的NIMELS波长。
表XII：替换为交替性830nm控制波长辐射大肠杆菌的数据
Figure A20068003582900511
体外实验数据还表明，当在热安全放射量下施加时，当同时使用830nm波产和930nm波长时具有更低的叠加效应。事实上，体外实验数据表明，与商业可用的830nm与930nm的组合相比，当870nm与930nm同时组合时达到100％的大肠杆菌抗菌效果所需总能量低17％，能量密度低17％，并且功率密度低17％。这同样大大降低了在通过NIMELS波长治疗时对体内系统的热损伤。
表XIV：替换为并发的830nm控制波长的大肠杆菌数据
细菌杀死量
体外实验数据还表明，体外NIMELS激光系统对于包含2000000(2×106)集落形成单位(CFU)的大肠杆菌和金黄色葡萄球菌的细菌溶液100％成功(在热承受范围内)。这相对于在1gm受感染的人类溃疡组织样本中通常所见的情况增长了两倍。Brown等人报告了75％的糖尿病患者中的微生物细胞都至少为100000CFU/gm，并且在37.5％的患者中，微生物细胞的量大于1000000(1×106)CFU(参考Brown et al.，Ostomy Wound Management，401：47，issue 10，2001)。
热参数：
体外数据数据表明，NIMELS激光系统可以在人体组织的热安全范围内实现100％的抗细菌和抗真菌效果。参考图6。
实施例VII
更低温度对NIMELS的效果
Dewhirst et al.，Intemat.J.of Hyperthermia，19(3)：267-294报告了更低温度对细菌的效果。
细菌的冷却：
体外实验数据表明，通过在激光周期前在PBS中将细菌样本的初始温度改变至4℃保持两个小时，通过NIMELS激光系统以任何目前可能产生的抗菌能量均不能实现光学抗菌效果。
最可能的解释是细菌细胞处于“新陈代谢停滞”并且在细胞中没有发生活跃的新陈代谢的情况下不会产生或者产生极少的氧基。该数据表明NIMELS可能影响了目标微生物的呼吸中心和细胞膜。
推测的(但是未被采用，也并不限制本发明的范围)机制是870nm的能量通过加速氧化磷酸化而影响细胞色素，而930nm能量破坏细胞膜并且由此产生与电子传输系统解耦合的纯态氧活力，并且不允许末端O2分子被减少。
实施例VIII
TRYCHOPHYTON RUBRUM
表XV：交替波长的NIMELS发癣菌测试
Figure A20068003582900531
实验No.1＝最小效果
实验No.2＝所有培养皿中100％杀死
表XVI：NIMELS发癣菌——同时波长
Figure A20068003582900532
实验No.3，4，5＝所有培养皿中100％杀死
表XVII：NIMELS发癣菌——单个波长
Figure A20068003582900541
Figure A20068003582900542
实验No.6，7＝所有培养皿中100％杀死
表XVIII：控制发癣菌——830nm/930nm交替
实验No.8＝没有效果
实验No.9＝100％杀死
表XIX：使用λ＝830nm和930nm靶向体外发癣菌
Figure A20068003582900544
如上表XVIII中描述的治疗导致100％杀死。
实施例IX
甲癣治疗评测
该实施例显示了医师如何评测治疗并且在评测中决定是否增加、减少或者继续特定治疗剂量、辐射模式。参考图8，健康的甲板是坚硬并且半透明的，并且由死亡角蛋白组成。甲板由甲周皮包围，甲周皮由近端和侧向指甲褶皱、甲下皮、以及指甲自由边缘下方的区域组成。图9显示了典型的甲癣患者的指甲图示，通过展现健康的指甲生长而证实了治疗的有效性。医师应当理解，新生甲板的干净并且“未受感染”部分(接近原生母体、甲上皮和甲弧影)不需要在后续治疗中进行辐射。因此，辐射点应当瞄准仍然存在病原体的患病区域。
在某些实施例中，受甲癣感染的指甲“更厚”(由于营养不良生长)或者“着色”(由于真菌病毒产生的色度)(参考图10)并且可能需要更长的激光辐射时间(更高的能量密度)以穿透甲板到达甲床的受感染区域(无生母体和原生母体)以及在甲上皮下方长出的指甲褶皱甲弧影。图15是显示根据本发明的方法治疗的典型的甲真菌病患者的指甲外观随着时间改善的组合图。
如图11所示，在具有并发的慢性甲沟炎的患者中，激光治疗区域的“光点尺寸”应当被扩大以覆盖受感染的甲沟炎区域，从而确保指甲复合体的所有病原体感染区域能够通过NIMELS激光治疗。
在某些情况下，甲癣患者可能具有被病原体感染的不同的分散指甲区域，在完全干净的其他区域中甲板的健康部分仍然坚硬并且半透明(参考图11)。这可以为垂直或者水平模式并且可以到达并且超出在甲上皮下方长出的甲弧影。在这些情况下，医师可以理解，甲板的干净并且“未受感染”部分不需要被辐射，并且光点尺寸和激光放射量应当相应调节以进行成功治疗而不会损伤健康的指甲复合体的任何部分。并且，如果指甲的受感染部分的几何形状不能简单的通过“较小光点”而充分治疗，健康的指甲部分可以通过用不透明材料覆盖以允许更大的激光辐射点。
实施例X
组合激光输出功率固定在3.0瓦的体内NIMELS治疗的互反相关级数 分析(reciprocal progression analysis)：870NM和930NM均为1.5W
为了显示在体内治疗中执行的典型分析，下面的示例假定使用输出功率为3W的激光以通过λ＝870和930nm发射能量。
表XX：双波长λ＝870和930nm
Figure A20068003582900561
在此情况下，Tn＝409(能量密度)/功率密度。图14显示了给定光点尺寸(1.2-2.2cm直径)的推导值。NIMELS治疗的治疗时间是通过在3.0瓦的激光输出功率下将409J/cm2的能量密度除以功率密度而得出的。
实施例XI
激光输出功率固定在3.0瓦且波长为930NM的体内NIMELS治疗的互 反相关级数分析
为了显示在体内治疗中执行的典型分析，下面的示例假定使用输出功率为3W的激光以通过λ＝930nm发射能量。
表XX：单波长λ＝930nm
Figure A20068003582900571
在所观测到的数据的基础上(参考上表数据)，我们发现Tn＝205(能量密度)/功率密度。因此，在给定光点尺寸参数(1.2-2.2cm直径)范围内，NIMELS治疗的治疗时间可以简单的通过在3.0瓦的激光输出功率下将205J/cm2的能量密度除以功率密度而得出的(参考图13)。
这种NIMELS放射量计算的新算法涉及基于同时(λ＝870nm和930nm一起)或者单独使用930nm波长的能量传递的独特波长来定量抗细菌环境的已知和恒定的NIMELS阈值能量密度。
因此，在NIMELS抗细菌治疗中，这种(能量密度)量化方法可以被保存并且使用新的NIMELS因子(Tn)值以计算安全并且有效的放射量值的必要的抛物线型互反相关关联。
这种短暂且互反相关的放射量的NIMEL方法应当适于不同的激光输出功率(1W-5W)，条件是组织中的任何可量化的热增长、热增长时间持续以及生物化学反应被保持在任何不可逆的损伤阈值之下。
实施例XII
结合示例性医疗设备使用的NIMELS治疗
下面的实施例特别参考了图16-22，显示了如上所述的在医疗设备区域中应用NIMEL技术。因此，所描述的实施例作为典型实施例。本领域技术人员可以理解，可以设计采用核心的NIMEL方法的各种改变和替换。
图16显示了NIMELS光学导管控制器的实施方案，包括传递装置，配置为嵌入导管控制器的多个光纤，所述导管控制器在患者身上的导管入口周围。图17显示了一个物理模型，该模型构建为模拟图16的实施方案。
图16和17显示了可连接的适配器，光纤束通过所述适配器嵌入可弃置的经皮设备控制器，并且末梢连接到NIMEL激光系统。在各种依赖于经皮设备尺寸的不同变化中，多个光纤束按照环形(或者其他形状)重叠模式而被嵌入，从而能够对经皮设备的穿皮伤口进行辐射。根据本发明的该实施例，光纤在一端捆在一起，在此端光纤可以连接到NIMELS激光系统，并且在另一端未被约束以向外散开形成发散状，从而以所需的模式包埋经皮设备控制器绷带中。
图18显示了类似于图16的NIMELS光学导管控制器的下侧。图19显示了去除了光纤的根据图18的物理模型。
图18和19显示了光纤阵列辐射经皮设备控制器的穿皮伤口。适配器承载光纤被捆扎的一端，并且连接到NIMELS激光系统。光纤可以传输NIMEL能量到整个经皮设备控制器上的各种不同位置以及经皮设备自身。光纤线缆可以包括多个光纤，各个光纤单独终止于经皮设备控制器中及其周围以及经皮设备自身的多个目标点中的一点。其中可以包括梯步或者Bragg级光纤用于经皮设备的内部腔壁辐射。可替换地，光纤可以单独的终止于整个设备上的所需位置(例如均匀间隔)以均匀照射经皮设备控制器的区域。
图20是根据本发明的NIMELS光学微生物导管控制器的原型侧视图。图21是图20所示的原型图的补充图示。
图20和图21显示了辐射散布绷带或者光学经皮设备控制器以作为受感染的经皮设备的附加治疗或者防止经皮设备的感染和移殖。可替换的，该设备包括柔性照射器以对经皮设备控制器和/或经皮设备自身进行外部和内部光治疗。所述照射器可以形成为嵌入或者缠绕在经皮设备控制器和/或经皮身边自身内部或者周围。在另一种配置中，所述照射器可以主动或者被动的冷却从而穿皮伤口、皮肤和/或设备自身保持低于所需温度。
并且，穿皮设备控制器可以提供柔性带以允许设备固定在所需身体表面，以便对经皮设备进行充分定位和照射。光学经皮设备控制器可以被设计为(或者配置为)紧紧缠绕在导管或者非导管经皮设备周围，提供时间周期延长的扩大的抗菌环境(通过NIMELS能量)。
图22是根据本发明的NIMELS光学微生物导管控制器的进一步图示。
如前所述，根据本发明使用的传递装置可以采用光纤之外的形式。例如，在某些实施例中可以使用空腔波导作为传递装置。基于应用点的需求可以采用其他尺寸和形状的传递装置，例如图2中的装置14。在示例性实施方案中，传递装置14可以配置为光学辐射的自由空间或者自由波束应用，例如利用在本文描述的NIMELS波长下通过组织的可用传输。例如，在930nm(以及相似地可利用870nm)下，施加的光学辐射可以穿入患者组织1cm或者更多。这些实施方案可以特别适合于结合下述的体内医疗设备使用。可以使用适当的校准和/或孔径止栓(aperture stop)光学元件。
因此，本发明的NIMELS技术的应用可以结合医疗设备使用，包括但不限于IV导管例如PICC点，中央静脉(CV)线、动脉导管、外围导管、透析导管、外部固定针脚、腹膜透析导管、硬脑膜导管、胸管、进食管，如图13所示。
实施例XIII
体外安全测试——哺乳动物细胞
使用传统老鼠3T3纤维母细胞以确定哺乳动物细胞是否被NIMELS激光治疗所损伤。包含标准量的纤维母细胞的治疗培养皿被暴露于NIMELS激光；包含相同量的纤维母细胞的控制培养皿被保持在室温下持续激光治疗时间。
在治疗后，允许细胞粘附到其培养皿，在37℃恒温箱中保持3个小时。然后从培养皿中提取细胞并且检查组织和活性。尽管在治疗后的纤维母细胞中观察到了形态变化，治疗后的和控制培养皿的活性没有表现出明显差异。该结果表明细胞损伤(形态变化所表现出来的)并未影响细胞活性。
进行了另一项体外研究以测试当暴露于对体外细菌而言致命的NIMELS激光放射量时，对老鼠3T3纤维母细胞组织的热安全和光安全。纤维母细胞被注入500000CFU的大肠杆菌K-12。这种“受感染”样本通过由前述研究(参考上文)证实的对细菌致命的激光放射量来处理。在处理之后三个小时，这些纤维母细胞在形状和形态方面均表现为具有活性。在处理后16个小时进行的培养中，在标准琼脂和哺乳动物生长血清介质中没有细菌生长。
实施例XIV
体内安全测试-哺乳动物细胞
基于体外结果，进行了对老鼠的研究以确定在动物模型中这些波长的Nomir NIMELS激光的安全性。
使用NIMELS激光在FVB(Friend白血病病毒B变种)老鼠种系上进行了示范的放射量研究。使用了六组老鼠，每组四只老鼠。其中包括激光强度测试、能量级别测试、功率密度(PD)测试、暴露时间和光点尺寸测试。在研究当日(第0天)对老鼠进行观察，并且在第1天和第2天进行后续观察。老鼠在第2天被处死，制备激光暴露区域的切片以通过石蜡包埋之后由苏木精和曙红(H&E)染色而进行组织学检查。
造成动物中发生的所有动物死亡、严重病态以及皮肤可见伤口的能量(范围888-3034J)、功率密度(范围2.04-3.82)级别或者曝光时间远远超过根据本发明对哺乳动物使用的量。
使用显微镜对34个样本进行了研究。所有这些样本均来自于在初始治疗中存活并且通过了观察期的动物。组织学表明，34个样本中的28个没有显示出组织学异常，其中6个为对照，并且22个暴露于360J至1776J的激光能量和1.02至2.72的PD。
六个样本表现出阳性组织学，其中三个暴露于远大于750J(范围从1332J至1998J)的激光能量。其余的三个中，其中一个暴露于特别高的功率密度(PD 3.82，444J)并且一个经受大大延长的暴露时间(930nm、750J下4分钟暴露)。在剩下的样本中，暴露因子在对人类使用的范围内。
组织学变化强度被仔细记录。值得注意的是，在记录到组织学变化的样本中，即使是经受极端暴露的样本，没有一例向皮下延伸到皮下的肌肉层以及之下。这些变化均特别集中于表层，穿入深度小于90微米。观测到的表面溃疡仅在仔细的显微镜观察之后才能识别并且直径小于60微米，深度小于40微米。因此，所有变化被认为是细微的并且不会带来临床后果。
所使用的能量级别(焦耳)与负面效应之间观察到了强烈的关联性，其中随着J级别升高，所有事件的数量和强度均提高。一个例外情况是，当使用750J或者更低的激光能量时，没有观察到显著的负面结果。仅在一个动物中在750J下观察到了某些皮肤伤口现象，该情况是在激光暴露时间延长到通常对哺乳动物(例如人类)使用的时间的两倍时发生的。
该研究表明对于大多数动物而言对皮肤及其下部组织没有明显伤害。严重病态情况仅限于对其采用了非常高的能量级别的动物。所有严重负面结果的数量和强度均与暴露强度有关，所有这些情况均在使用的物理参数远远超过预期人类使用参数时发生。
在很大范围的参数内均遇到了阳性组织学发现，并且在采用更高能量级别或者更高功率密度时明显更加显著。最重要的是，当采用的级别在哺乳动物预期使用范围内时，这些发现为正常的，或者即使异常，也均是非常微弱，仅在通过仔细的显微镜观测之后才能发现。
该研究强调了不仅需要监视采用的能量级别(J)，而且还需要保持适当的暴露时间和激光波束光点尺寸控制，二者均会显著影响功率密度(PD)。
实施例XV
体内安全测试——人类患者
在体外纤维母细胞研究之后，发明人对自己进行了放射量滴定以确定能量和暴露时间的安全最大级别，即能够传递至人体皮肤组织而不会烧伤或者损伤受辐射的组织。
发明者使用的方法是通过NIMELS激光按照不同时间长度和功率设定而辐射其大脚趾。自暴露实验的结果描述如下：
表XXII：组合波长放射量
参数   输出功率(W)   波束光点(cm) 光点面积(CM2) 时间(秒) 总能量(焦耳) 能量密度(J/CM2) 功率密度(W/CM2)
  870nm   1.5   1.5   1.77   250   375   212   0.85
  930nm   1.5   1.5   1.77   250   375   212   0.85
  Combined   3.0   1.5   1.77   250   750   424   1.70
表XXIII：λ＝930nm的放射量
参数   输出功率(W)   波束光点(cm)   光点面积(CM2)   时间(秒)   总能量(焦耳)   能量密度(J/CM2)   功率密度(W/CM2)
  930nm   3.0   1.5   1.77   120   360   204   1.70
对时间/温度评估进行绘图以确保这些激光能量在人体皮肤组织上的热安全性(数据未显示)。在一个激光程序中，他将其大脚趾同时暴露于870nm和930nm高达233秒，同时通过激光红外线热测量仪测量脚趾表面温度。他发现使用上述放射量，在37.5℃的表面温度下，一起使用870nm和930nm且组合功率密度为1.70W/cm2时，产生痛感，关闭激光。
在第二个激光程序中，他将大脚趾暴露于930nm高达142秒，同时再次通过激光红外线热测量仪测量脚趾表面温度。他发现在36℃的表面温度下，在利用930nm以1.70W/cm2的功率密度进行辐射时，产生痛感，关闭激光。
实施例XVI
体内安全性测试——受限临床示范研究
在上述实验之后，另外的具有足部甲真菌病的患者被治疗。这些患者均是免费的志愿者，提供了签字的告知协议书。该受限示范研究的主要目的是实现与NIMELS激光设备获得体外真菌净化相同级别的体内真菌净化。我们还决定应用在发明者自暴露实验中他所有忍受的最大的时间暴露和温度限制。
在高度受控和监视的环境中，对各个对象进行了三至五个激光暴露程序。征集了四个对象并且经受了治疗。对象提供了签字的告知协议书，并未接受补偿，并且被告知他们可以在任何时候退出，即使在某个程序进行中也可以。
第一个对象治疗使用的放射量与本发明者自暴露(上文所述)所使用的放射量相同。指甲表面上的温度参数也与本发明者自暴露时观察到的温度等同。
被治疗的脚趾显示出显著降低的足癣和指甲床周围的起皮现象(scaling)，这表明对作为真菌聚集体的指甲壳产生了净化作用。对照指甲通过横切组织锉进行刮削，并且削片被保存在培养皿中的真菌介质中。被治疗的指甲也被刮削并且按照完全相同的方式保存。
为了培养指甲削片，准备具有如下添加物的Sabouraud葡萄糖琼脂(2％葡萄糖)介质：氯霉素(0.04mg/ml)，用于进行一般真菌测试；氯霉素(0.04mg/ml)和放线酮(0.4g/ml)，其选择性用于皮肤真菌；氯霉素(0.04mg/ml)和灰黄霉素(20μg/ml)，作为真菌生长的阴性对照。
治疗#1和治疗#2(在治疗#1之后三天进行)的九天真菌结果是一样的，在对照脚趾培养皿上生长了皮肤真菌，而在受治疗的脚趾培养皿上没有生长皮肤真菌。受治疗的培养皿没有表现出任何生长，而未治疗的对照培养皿表现出明显生长。
第一个对象被跟踪120天，并且在相同的方案下接受了四次治疗。图15显示了预治疗、治疗60天后治疗以及治疗80天后和治疗120天后脚趾的对比。明显地，健康并且未受感染的指甲壳覆盖了50％的指甲区域并且在120天后从健康的表皮开始生长。
尽管在此描述了某些实施例，本领域技术人员可以理解，本发明的方法、系统和设备可以实施为其他特定形式而不背离本发明的实质。因此这些实施例在各个方面均应被认为是示例性的而非限制性的。

Claims (53)

1.一种降低目标点的生物污染物水平而不会对生物部分产生不可耐受的负面影响的方法，包括步骤：在NIMELS放射量下通过具有从大约905nm至大约945nm波长的光学辐射对目标点进行辐射。
2.一种降低目标点的生物污染物水平而不会对生物部分产生不可耐受的负面影响的方法，包括步骤：在NIMELS放射量下通过具有从大约925nm至大约935nm波长的光学辐射对目标点进行辐射。
3.一种降低目标点的生物污染物水平而不会对生物部分产生负面影响的方法，包括步骤：
(a)在NIMELS放射量下通过具有从大约850nm至900nm波长的光学辐射对目标点进行辐射；以及
(b)通过具有从大约905nm至950nm波长的第二光学辐射对目标点进行辐射。
4.一种降低目标点的生物污染物水平而不会对生物部分产生负面影响的方法，包括步骤：
(a)在NIMELS放射量下通过具有从大约865nm至875nm波长的光学辐射对目标点进行辐射；以及
(b)通过具有从大约925nm至935nm波长的第二光学辐射对目标点进行辐射。
5.根据权利要求1至4中任何一者所述的方法，其中所述生物污染物选自细菌、真菌、霉菌、支原体、原生动物、朊病毒、寄生虫、病毒组成的组。
6.根据权利要求1至4中任何一者所述的方法，其中所述生物污染物选自由发癣菌(Trichophyton)、小孢子菌(Microsporum)、表皮癣菌(Epidermophyton)、念珠菌(Candida)、小帚样霉菌(Scopulariopsis brevicaulis)、镰刀霉(Fusarium spp.)、曲霉(Aspergillus spp.)、链格菌(Alternaria)、顶孢霉(Acremonium)、Scytalidinium dimidiatum以及Scytalidinium hyalinum组成的组。
7.根据权利要求1至4中任何一者所述的方法，其中所述生物污染物为发癣菌。
8.根据权利要求1至4中任何一者所述的方法，其中所述生物污染物为大肠杆菌。
9.根据权利要求1至4中任何一者所述的方法，其中所述生物污染物为葡萄球菌。
10.根据权利要求1至4中任何一者所述的方法，其中所述生物污染物为念珠菌。
11.根据权利要求3或者4所述的方法，其中所述步骤(a)和(b)独立进行。
12.根据权利要求3或者4所述的方法，其中所述步骤(a)和(b)顺次进行。
13.根据权利要求3或者4所述的方法，其中所述步骤(a)和(b)基本同时进行。
14.根据权利要求1或者2中任何一者所述的方法，其中所述光学辐射在从大约50至大约300秒的时间(Tn)内提供。
15.根据权利要求1或者2中任何一者所述的方法，其中所述光学辐射在从大约75至大约200秒的时间(Tn)内提供。
16.根据权利要求1或者2中任何一者所述的方法，其中所述光学辐射在从大约100至大约150秒的时间(Tn)内提供。
17.根据权利要求1或者3中任何一者所述的方法，其中所述光学辐射在从大约100至大约450秒的时间(Tn)内提供。
18.根据权利要求1至4中任何一者所述的方法，其中所述NIMELS放射量提供了从大约100J/cm2至大约500J/cm2的能量密度。
19.根据权利要求1至4中任何一者所述的方法，其中所述NIMELS放射量提供了从大约175J/cm2至大约300J/cm2的能量密度。
20.根据权利要求1至4中任何一者所述的方法，其中所述NIMELS放射量提供了从大约200J/cm2至大约250J/cm2的能量密度。
21.根据权利要求1至4中任何一者所述的方法，其中所述NIMELS放射量提供了从大约300J/cm2至大约700J/cm2的能量密度。
22.根据权利要求1至4中任何一者所述的方法，其中所述NIMELS放射量提供了从大约300J/cm2至大约500J/cm2的能量密度。
23.根据权利要求1至4中任何一者所述的方法，其中所述NIMELS放射量提供了从大约300J/cm2至大约450J/cm2的能量密度。
24.根据权利要求1至4中任何一者所述的方法，其中所述目标点包括医疗设备。
25.根据权利要求24所述的方法，其进一步包括通过一个或者多个光纤传递光学辐射至所述目标点。
26.根据权利要求24所述的方法，其进一步包括通过空腔波导传递光学辐射至所述目标点。
27.根据权利要求24所述的方法，其进一步包括通过自由波束传输而传递光学辐射至所述目标点。
28.一种系统，包括：
光学辐射生成设备，配置为产生基本在从大约850nm至大约900nm的第一波长范围内和/或具有从大约905nm至大约950nm波长的第二光学辐射范围的光学辐射；
传递装置，用于将所述光学辐射传输通过应用区域；以及
控制器，可操作的连接到所述光学辐射生成设备，用于控制传输通过所述应用区域的辐射剂量，从而每单位面积传输的辐射的功率密度的时间积分低于NIMELS放射量的预定阈值。
29.根据权利要求28所述的治疗系统，其中所述光学辐射源包括至少一个激光器，其配置为产生所述第一波长范围内和/或第二波长范围内的辐射。
30.根据权利要求29所述的治疗系统，其中所述至少一个激光器包括激光二极管，其配置为产生近红外区域内的输出。
31.根据权利要求29所述的治疗系统，其中所述激光二极管包括半导体材料，所述半导体材料选自InxGa1-xAs、GaAs1-xPx、AlxGa1-xAs以及(AlxGa1-x)yIn1-yAs组成的组，用于产生所述第一波长范围和/或第二波长范围内的辐射。
32.根据权利要求28所述的治疗系统，其中所述光学辐射具有所需的相干性程度。
33.根据权利要求28所述的治疗系统，其中所述控制器配置为控制所述辐射为一系列辐射脉冲。
34.根据权利要求28所述的治疗系统，其中所述控制器进一步配置为控制所述辐射脉冲的强度。
35.根据权利要求28所述的治疗系统，其中所述控制器进一步配置为控制所述辐射脉冲的时序宽度。
36.根据权利要求28所述的治疗系统，其中所述控制器进一步适合于控制所述辐射脉冲的重复速率。
37.根据权利要求36所述的治疗系统，其中所述控制器进一步配置为控制所述辐射脉冲的强度。
38.根据权利要求36所述的治疗系统，其中所述控制器进一步配置为控制所述辐射脉冲的时序宽度。
39.根据权利要求28所述的治疗系统，其中所述控制器被预编程以控制所述光学辐射生成设备以通过应用表面传递预定剂量的辐射至治疗点。
40.根据权利要求28所述的治疗系统，其中所述控制器包括放射量计算器，所述放射量计算器被预编程以基于治疗点的解剖学数据而计算所述治疗点的治疗所需剂量。
41.根据权利要求40所述的治疗系统，其中所述放射量计算器进一步包括成像系统，用于对所述治疗点进行成像并且产生所述治疗点的解剖学数据。
42.根据权利要求40所述的治疗系统，其中所述治疗点是病灶并且所述解剖学数据包括所述病灶的尺寸、类型和深度。
43.根据权利要求28所述的治疗系统，其中所述光学辐射被选择为在所述光学辐射入射的治疗点处的患者组织(体内)中产生活性氧。
44.根据权利要求28所述的治疗系统，其中所述传递装置包括一个或者多个光纤，所述光纤配置为接收来自所述光学辐射生成设备的辐射并且传递所述辐射至置于患者组织(体内)中的医疗设备。
45.根据权利要求44所述的治疗系统，其中所述一个或者多个光纤包括多个光纤，一端配置为在所述医疗设备的光学传输范围内的某个位置插入患者组织，其中所述辐射可以按照NIMELS放射量传递至所述医疗设备周围的组织。
46.根据权利要求44所述的治疗系统，其中所述医疗设备是支架。
47.根据权利要求44所述的治疗系统，其中所述医疗设备是人造关节。
48.根据权利要求44所述的治疗系统，其中所述医疗设备是导管。
49.根据权利要求44所述的治疗系统，其中所述医疗设备选自IV导管、中央静脉线路、动脉导管、外围导管、透析导管、外部固定器针脚(externalfixator pin)、腹膜透析导管、硬脑膜导管、胸管以及进食管组成的组。
50.根据权利要求44所述的治疗系统，其中所述传递装置包括置于导管内的光纤，其中所述治疗系统配置为在所述导管置于患者组织内时抑制或者防止导管内腔上产生生物膜。
51.根据权利要求28所述的治疗系统，其中所述传递装置包括空腔波导。
52.根据权利要求28所述的治疗系统，其中所述传递装置包括自由波束光学系统。
53.根据权利要求52所述的治疗系统，其中所述传递装置包括一个或者多个校准透镜用于从光学辐射生成设备接收光学辐射并且发送所述光学辐射至应用区域。
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