CN101351200A - 用于减少动物组织或体液中的促炎物质的量的方法 - Google Patents

用于减少动物组织或体液中的促炎物质的量的方法 Download PDF

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Abstract

一种通过口服给予动物减少促炎物质量、含有至少一种ω－3脂肪酸的组合物减少在动物组织或体液中以升高水平存在的促炎物质量的方法。该方法可用于减少由升高水平的促炎物质引起的炎症，所述炎症包括与口腔疾病相关的炎症。

Description

用于减少动物组织或体液中的促炎物质的量的方法
相关申请的交叉参考
[0001]本申请要求2005年11月18日申请的美国临时申请序号60/738,128的优先权，该临时申请的公开内容在此引入作为参考。
发明背景
发明领域
[0002]一般地讲，本发明涉及减少动物组织或体液中的促炎物质量的方法。
相关技术描述
[0003]炎症及其相关的促炎物质是针对诸如疾病或侵入性病原体的挑战的动物免疫应答的组成部分。但是，可为内部的、外部的或二者兼有的炎症有时迁延地并以负面影响动物健康的水平出现。有时，持续的和/或提升的促炎物质生产可引起对机体组织产生消极影响的炎症，并引起损伤。
[0004]例如，齿龈炎是涉及口腔组织的炎性反应，其可作为定居微生物的刺激结果发生。在涉及宿主免疫应答的若干方面的一系列事件中，诸如细胞壁脂多糖(LPS)的细菌毒素可刺激防御过程，该过程包括细胞因子、前列腺素类物质、蛋白酶和/或活性氧物质的生产。这些物质具有抗微生物入侵者的防御功能，但它们还可以引起并生的硬组织和软组织破坏，最终导致失牙。另外，这些物质的作用不限于口腔的局部环境，因此，有助于与炎性过程和组织破坏相关的物质的系统载量。
[0005]营养可对调节动物免疫功能起重要作用。例如，研究人员已评价了特定脂肪酸(FA)可能对炎症和促炎物质具有的影响。
[0006]美国专利申请公布号20050043405公开了用于在患骨关节炎的狗中恢复更接近正常的关节功能的方法。该方法包括给所述狗喂饲含有至少约0.2％(重量)浓度的EPA的组合物。该申请宣称，EPA用于预防关节软骨退化过程的出现，由此改善患骨关节炎的狗中的关节功能。该申请还声称，该作用将ω-3脂肪酸的抗炎作用排除在外，ω-3脂肪酸的抗炎作用在犬骨关节炎中可能不重要，因为在骨关节炎中炎症的牵连有限。
[0007]尽管正在进行的研究目标在于理解炎症和促炎物质在组织损伤或疾病发展中所起的作用，但炎性疾病的有效管理仍具有挑战性。尽管存在众多的常规治疗，但不幸的是，这些治疗具有包括副作用在内的缺点，并且实际上可能是有害的，或者使病症恶化。例如，类固醇可通过减少炎性化学物质的产生而对抗炎症，并经常处方用于包括哮喘、炎性肠病和炎性关节炎的病症。但类固醇可具有相当大的副作用，是在兽医和人类医学中最经常滥用的药物之一。因此，仍需要管理炎性疾病的新方法或替代方法和组合物，尤其是降低促炎物质水平的方法和组合物。
发明概述
[0008]本发明提供通过口服给予动物减少促炎物质量的、含至少一种ω-3脂肪酸的组合物减少在动物组织或体液中以升高水平存在的促炎物质量的方法。在一个实施方案中，升高的促炎物质水平与口腔疾病相关。
[0009]本发明还提供通过口服给予动物减少促炎物质量的、含至少一种ω-3脂肪酸的组合物减少在动物的局部生物流体或组织中以升高水平存在的促炎物质量的方法。
[0010]本发明还提供通过口服给予动物减少促炎物质量的、含有至少一种ω-3脂肪酸的组合物在动物中预防、减轻或治疗口腔疾病继发性炎性疾病的方法。
[0011]本发明还提供如下选择用于给予动物的组合物的方法：对动物中有或没有口腔疾病继发性炎性疾病进行评价，并基于该评价选择组合物，其中，如果该评价指示存在炎性疾病，则选定的组合物为减少促炎物质量的、包含至少一种ω-3脂肪酸的组合物。
[0012]本发明提供药盒形式的制品，其含有组合物和其它组分的组合，该组合可用于减少在动物组织或体液中以升高水平存在的促炎物质量。
[0013]本发明的其它的和进一步的特征和优势对本领域技术人员将是显而易见的。
发明详述
定义
[0014]术语“动物”指能够产生炎性反应的人或其它动物，包括鸟、牛、犬、马、猫、hicrine、鼠、羊和猪类动物。优选地，所述动物为犬或猫。
[0015]术语“给予”指使动物摄入组合物，包括被动给予，即将诸如食物的组合物提供给动物消耗。
[0016]术语“促炎物质”在本文指在动物中产生的、作为炎症的直接或间接介导物或者直接或间接涉及炎症介导物产生的任何物质。促炎物质的非限制性实例如下所述。
[0017]“升高(的)水平”的促炎物质指在动物组织或体液中的浓度高于该特定促炎物质在该特定组织或体液中的正常范围。在正常范围中的浓度是通常存在于健康动物中的浓度。“减少”组织或体液中的促炎物质指将该物质的浓度由升高的水平降低至接近或处于正常范围的水平。
[0018]术语“血液”指血管流体，包括分布在其中的细胞和其它组分。“血液中的”促炎物质可在诸如红细胞和白细胞的细胞的内部或外部，和/或可以与例如细胞膜缔合。
[0019]术语“局部生物流体”指动物机体中的或来源于动物机体的非血液的流体。例如，局部生物流体包括但不限于间隙液(interstitial space fluid)、缝隙液(crevicular fluid)(例如龈缝液)、(牙)沟液(sulcus fluid)、乳液、唾液、组织液、组织提取液、滑液、淋巴液、粘液、羊水、阴道液、脑脊髓液、尿和精液。局部生物流体可含有细胞以及非细胞组分，因此，“局部生物流体中的”促炎物质可在细胞的内部或外部，和/或与细胞膜缔合。
[0020]术语“体液”在本文以其最广义使用，指动物的任何流体，不管流体存在于血管内部还是外部。因此，血液和局部生物流体是“体液”的实例。
[0021]术语“ω-3脂肪酸”指一组多不饱和脂肪羧酸的成员。一般而言，ω-3脂肪酸含有12-26个碳原子和亚甲基间断的双键，其中一个双键由脂肪酸分子的甲基末端计介于第3和第4碳原子之间。生理学上更重要的ω-3脂肪酸长18-22个碳，为直链。例如，ω-3脂肪酸包括但不限于二十碳五烯酸(EPA)、二十二碳六烯酸(DHA)、α-亚麻酸(ALA)及其衍生物。通常，ω-3脂肪酸作为甘油三酯组分包含在食物组合物中。衍生物的其它非限制性实例包括盐和酯，例如ω-3脂肪酸的分支或未分支和/或饱和或不饱和的C1-C30烷基酯和环烷基酯，尤其是ω-3脂肪酸的C1-C6烷基酯。
[0022]术语“口腔疾病”指任何侵袭口腔的疾病，其在动物炎症中是并发因素和/或恶化因素。例如，口腔疾病包括但不限于牙垢、齿龈炎、牙周炎及其组合。
本发明
[0023]一方面，本发明提供减少在动物组织或体液中以升高水平存在的促炎物质量的方法。该方法包括口服给予动物减少促炎物质量的、含至少一种ω-3脂肪酸的组合物。本发明基于以下发现：ω-3脂肪酸可减少局部和系统的体内促炎物质水平，尤其是在作为食品组分系统给予时，例如经口给予。这种减少导致与这些物质相关的组织破坏伴随减少。不囿于具体理论，据信ω-3脂肪酸可通过向促炎酶如环加氧酶提供替代底物、使这些酶的产物向介导炎性反应无效的物质分流来减弱炎症。例如，当ω-3脂肪酸取代花生四烯酸(AA)作为环加氧酶-1(COX-1)和环加氧酶-2(COX-2)的底物时，促炎介导物前列腺素E2(PGE2)的生产可转向无效的前列腺素E3(PGE3)。同样，当将底物由AA向ω-3脂肪酸分流时，化学引诱物白三烯B4(LTB4)的生产可转向不强的白三烯B5(LTB5)。
[0024]在某些实施方案中，本发明提供当升高水平的促炎物质与口腔疾病相关时减少动物血液中以升高水平存在的促炎物质量的方法。该方法包括给予动物减少促炎物质量的、包含至少一种ω-3脂肪酸的组合物。
[0025]在一个具体的实施方案中，动物为伴侣动物。本文的“伴侣动物”为人类看护者作为宠物抚养的任何物种的个体动物，或者为已广泛作为宠物驯养的多种物种的任何个体动物，包括狗(家犬(Canisfamiliaris))和猫(家猫(Felis domesticus))，无论该个体动物是否单独地或部分地保持伴侣关系。因此，本文的“伴侣动物”包括役用犬、用于控制啮齿动物的农场猫等，以及宠物狗和猫。在一个实施方案中，所述动物为犬。在另一个实施方案中，所述动物为猫。
[0026]多种促炎物质是本领域技术人员已知的。例如，促炎物质包括但不限于类二十烷酸，例如前列腺素(例如PGE2)和白三烯(例如LTB4)；气体(例如一氧化氮(NO))；酶(例如磷脂酶、诱导型一氧化氮合酶(iNOS)、COX-1和COX-2)；以及细胞因子，例如白介素(例如IL-1α、IL-1β、IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-8、IL-10、IL-12和IL-18)、肿瘤坏死因子家族成员(例如TNF-α、TNF-β和淋巴毒素β)、干扰素(例如IFN-β和IFN-γ)、粒细胞/巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)、转化生长因子(例如TGF-β1、TGF-β2和TGF-β3)、白血病抑制因子(LIF)、睫状神经营养因子(CNTF)、移动抑制因子(MIF)、单核细胞趋化蛋白(MCP-1)、巨噬细胞炎性蛋白(例如MIP-1α、MIP-1β和MIP-2)以及RANTES。在一个实施方案中，促炎物质是细胞因子或酶。在另一个实施方案中，促炎物质选自IL-6、iNOS和COX-2。
[0027]本发明不限于任何特定的ω-3脂肪酸源。例如，ω-3脂肪酸的来源包括但不限于鱼(例如鲱鱼、沙丁鱼、青鱼、鲔鱼、鲑鱼)、鱼油、鱼肉、植物油、藻类、海藻油、亚麻籽、亚麻籽油、油菜、油菜油、大豆、大豆油、胡桃、胡桃油及其混合物。ω-3脂肪酸还可以通过化学合成获得。ω-3脂肪酸可以游离酸的形式或作为药学上或营养学上可接受的盐掺合入到制备物中。至少一种ω-3脂肪酸可为高度纯化形式、大致纯化形式、部分纯化形式或非纯化形式。示例性的ω-3脂肪酸纯化方法公开于以下参考文献：美国专利第4,377,526号、美国专利第4,792,418号和其中公开的参考文献，以及美国专利申请公布号2004/0236128和其中公开的参考文献。
[0028]任何来源(例如鱼油)的ω-3脂肪酸含量例如可使用技术人员已知的技术定量，或由商业实验室定量。在一个实施方案中，至少一种ω-3脂肪酸来源于选自鱼油、植物油及其组合的来源。在本发明可用的组合物中，可包括至少一种ω-3脂肪酸的来源作为成分，即没有由该来源提取或纯化ω-3脂肪酸组分。
[0029]另一方面，本发明提供减少动物组织或机体中以升高水平存在的促炎物质量的方法。该方法包括给予动物含有至少一种ω-3脂肪酸但基本没有一种或多种其它ω-3脂肪酸的组合物。例如，组合物含有EPA，并基本没有DHA和/或ALA。“基本没有”一种或多种ω-3脂肪酸的量意指这些特定的ω-3脂肪酸基本上不存在于组合物中，或者自身存在量对减少在动物组织或体液中以升高水平存在的促炎物质无效。例如，本文所述的食物组合物可基本上没有一种或多种ω-3脂肪酸，以基于干物质(DM)的重量计，基本没有的总量为少于约0.1％、少于约0.03％、少于约0.01％、少于约0.003％或少于约0.001％的量。
[0030]例如，含有至少一种ω-3脂肪酸的组合物可为食物组合物、补充物(a supplement)、训练用食物(treat)或玩具，要指出的是，某些但不是全部的补充物、训练用食物和玩具自身就是食物组合物。含有至少一种ω-3脂肪酸的组合物可为湿或干组合物(例如湿或干食物组合物)，至少一种ω-3脂肪酸可掺入其中或掺合到任何组合物组分的表面，例如通过喷雾、附聚、撒粉或沉淀到表面上。
[0031]食物组合物通常通过喂饲给予动物。在动物为伴侣动物的情况下，可用于本发明方法的食物组合物通常为在营养学和/或感官上适于喂饲给该动物的组合物。适于此的食物组合物在本文被称为“宠物食品”。宠物食品可能更特别地适于犬或猫的特别营养需要，或者适于其某些亚群，例如大型犬(large-breed dog)、成年狗或猫、青年狗或猫、老年狗或猫等。
[0032]动物的食物组合物可满足其一般的营养需求，技术人员可基于动物的物种、年龄、性别、体重和其它因素确定此营养需求。在某些实施方案中，含有至少一种ω-3脂肪酸的食物组合物为目标受体动物提供了在营养上基本完整的食物。“在营养上基本完整的食物”为包含足以维持健康动物的正常健康状况的营养的食物，条件是该食物提供了基本上全部的动物膳食。
[0033]在宠物食品工业，例如，食品一般被分为“湿的”或“干的”。湿食物具有相对高的水量，通常以罐头或其中基本上或完全将空气排除之外的容器来提供。这类食品的实例有“浇汁大块(chunk andgravy)”、存在液体浇汁的固体颗粒或通常呈容器形状的块型材料。干食物一般为烘焙或挤出的原料，然后将后者切成个别形状的部分，通常称为粗磨物。通过常规方法易于将至少一种ω-3脂肪酸掺合到湿食物中。可使用囊化保护干食物中的至少一种ω-3脂肪酸免遭空气氧化。另外，可使用抗氧化剂和充氮包装。这由美国专利第4,895,725号例举，该专利专门强调了特效鱼油的微囊。
[0034]例如，用于1-6岁犬的典型食品基于干物质包含约23％的蛋白、约15％的脂肪、约0.6％的磷、0.6％的钙和约0.3％的钠；对于老年犬和猫，典型食物可为例如表1所提供的。
表1
用于老年犬和猫的膳食的典型组成
  组分   犬   猫
  粗蛋白(％干物质)   15-25   26-50
  粗脂肪(％干物质)   7-20   10-30
  粗纤维(％干物质)   ＞2   ＜10
  钙(％干物质)   0.5-1.2   0.6-1.5
  磷(％干物质)   0.25-1.2   0.5-1.5
  钠(％干物质)   0.15-0.5   0.15-0.5
  镁(％干物质)   0.05-0.2   0.05-0.15
[0035]在另一个实施方案中，含有至少一种ω-3脂肪酸的组合物为补充物的形式。补充物包括例如与另一种饲料或食物一起使用的饲料或食物，以改善总体的营养平衡或功效。补充物可包括作为其它饲料或食物的补充物未稀释喂饲的组合物，为独立可用的动物配给量其它组成部分提供自由选择的组合物，或稀释并与动物的常规饲料或食物混合以产生完整的饲料或食物的组合物。补充物可为多种形式，包括例如粉末、液体(包括凝胶)、糖浆、丸剂、囊化组合物等。
[0036]在又一个实施方案中，组合物包含至少一种为训练用食物形式的ω-3脂肪酸。例如，用于犬的训练用食物包括例如狗骨形状的狗饼干。训练用食物可为营养品，其中组合物包含一种或多种营养物，并可例如具有如上所述的食物组成，或者可以除了它们的ω-3脂肪酸含量之外基本上是无营养的。至少一种ω-3脂肪酸可涂覆到训练用食物上、掺合入训练用食物中或二者兼有。
[0037]在又一个实施方案中，组合物包含至少一种为玩具形式的ω-3脂肪酸。玩具包括例如能咀嚼的玩具。例如，用于犬的玩具包括例如人工骨。例如，至少一种ω-3脂肪酸可以玩具表面上或者玩具组分表面上的涂覆形式存在，或者可以部分或完全地掺入整个玩具中，或者二者兼有。适于按照本发明修改的示例性玩具公开于以下的参考文献：美国专利第5,339,771号和其中公开的参考文献，以及美国专利第5,419,283号和其中公开的参考文献。
[0038]术语“玩具”指部分可消耗的玩具(例如含有塑料成分的玩具)和完全可消耗的玩具(例如生皮和各种人工骨)。还应认识到的是，玩具可以用于人或非人用途，尤其是用于伴侣动物、农场动物和动物园动物用途，特别是用于狗或猫用途。对本说明书而言，术语“训练用食物”和“玩具”可被视为可互换的。然而，一般来说，训练用食物是完全可食用的，本发明的玩具具有可食用的涂覆。
[0039]至少一种ω-3脂肪酸可存在于营养食品自身或小吃、补充物、训练用食物、玩具等中。其还可以存在于组合物的液体部分中，例如水或另一种液体。如有需要，ω-3脂肪酸可以营养或药物剂型(例如胶囊、片剂、囊片、注射器等)口服给予。在某种剂型中，至少一种ω-3脂肪酸可作为粉末或液体如凝胶存在。可连同ω-3脂肪酸一起使用任一种常用的营养或药物载体，例如水、葡萄糖、蔗糖等。
[0040]组合物以有效减少以升高水平存在的促炎物质的频率和周期给予。通常且最便利地，组合物至少每天给予1次，但在某些情况下更低频率(例如每周2次或1次)的给予可能有效。为使利益最大化，给予应当持续至少约1周，例如至少约2周、至少约3周、至少约1个月、至少约2个月、至少约3个月、至少约4个月、至少约5个月、至少约6个月、至少约1年、至少约2年或至少约3年。在一个实施方案中，给予由起始时持续基本上动物余生。
[0041]起始时间可为动物生命的任何阶段(即对于起始给予没有年龄上限或下限)。例如，就犬和猫伴侣动物而言，在动物为至少约0.25岁、至少约0.5岁、至少约0.75岁、至少约1岁、至少约2岁、至少约3岁、至少约4岁、至少约5岁、至少约6岁、至少约7岁、至少约8岁、至少约9岁或至少约10岁时开始给予。在一个实施方案中，给予在初生时或接近初生时给予。
[0042]在某些实施方案中，在整个给予阶段给予动物1种组合物。在其它实施方案中，在不同的时间给予动物包含至少一种ω-3脂肪酸的不同组合物。例如，如有需要，个体ω-3脂肪酸的选择和/或量可在给予时间段内变化，或者，给予可在任何时间或反复地由湿食物转变为干食物，反之亦然。
[0043]ω-3脂肪酸的剂量可基于体重调整，并因此可改变，以适于任何动物，而与其大小无关。例如，预期20kg的狗每天可耗用约275g DM食物。因此，给予含至少约0.1％DM(重量)、例如约0.1％至约20％、约0.3％至约17％、约0.4％至约14％、约0.5％至约11％、约0.6％至约8％、约0.7％至约5％、约0.8％至约2％或约0.9％至约1％DM(重量)的ω-3脂肪酸总量的食物组合物应分别相当于给予狗至少约1.4g/kg体重、例如约1.4至约275、约4.1至约234、约5.5至约193、约6.9至约151、约8.3至约110、约9.6至约69、约11至约27.5或约12.4至约13.6g/kg体重的ω-3脂肪酸总量。
[0044]在一个实施方案中，在通过本发明方法给予的食物组合物中，存在至少约0.1％(基于DM的重量)的ω-3脂肪酸总量。例如，ω-3脂肪酸总量可作为基于每日的常用营养食物配给量的组成部分提供，或者可在训练用食物或补充物中提供给动物相同的每日数量。另外，可使用这些方法或任何其它给药方法的组合，只要提供有效量的ω-3脂肪酸。在一个实施方案中，至少一种ω-3脂肪酸选自EPA、DHA及其组合。
[0045]在其它实施方案中，本发明提供减少在动物的局部生物流体或组织中以升高水平存在的促炎物质量的方法，其包括给予动物减少促炎物质量的、含至少一种ω-3脂肪酸的组合物。
[0046]在一个实施方案中，所述动物为犬或猫。在另一个实施方案中，所述动物为伴侣动物。
[0047]在一个实施方案中，促炎物质在局部组织如齿龈组织中以升高水平存在。在另一个实施方案中，促炎物质在局部生物流体如牙缝液中以升高水平存在。
[0048]不囿于具体理论，据信促炎物质的作用不限于局部环境，因此，有助于与炎性过程和组织破坏相关的物质的总系统载量。促炎物质水平的衰减可导致促炎物质的局部和系统载量的降低，由此影响动物的炎性病症。
[0049]炎性疾病可为急性的或慢性的。本文的术语“炎性病症”不仅指炎性病症、障碍或疾病自身，而且指由于炎性病症而发展或演进的任何病症、障碍或疾病。例如，炎性病症包括但不限于齿龈炎、牙周炎、类风湿性关节炎、粘液囊炎、骨关节炎、系统性狼疮、哮喘、肝炎、支气管炎、急性痛风性关节炎、银屑病关节炎、大肠炎、克罗恩病、变态反应(例如支气管哮喘、过敏性鼻炎、药物诱导型皮炎、接触性和特应性皮炎)、慢性皮肤病(例如疱疹样皮炎、天疱疮、严重银屑病和严重脂溢性皮炎、眼的葡萄膜、虹膜、结膜和视神经的慢性过敏性和炎性病症、急性冠状动脉综合征(例如不稳定型心绞痛、急性心肌梗塞、心脏性猝死、冠状动脉斑破裂、血栓症)、炎性肠病及其组合。炎性病症，尤其是慢性疾病，还会促进或成为其它病症、障碍或疾病发展或演进的风险因素，所述其它病症、障碍或疾病包括但不限于癌症、恶病质、心血管疾病、糖尿病、骨质疏松和神经退化性疾病，例如阿尔茨海默病。
[0050]一方面，本发明提供在动物中预防炎性病症的方法，其包括口服给予动物预防炎性病症量的、含有至少一种ω-3脂肪酸的组合物。术语“预防”炎性病症在本文指预防或降低出现病症的可能性。
[0051]在其它实施方案中，本发明提供减轻或治疗动物的炎性病症的方法，该方法包括给予动物含至少一种ω-3脂肪酸的组合物，其中ω-3脂肪酸总量有效降低体液中促炎物质的水平。术语“减轻或治疗”在本文包括减轻炎性病症的严重性或消除炎性病症。
[0052]在其它实施方案中，本发明提供选择用于给予动物的组合物的方法，其包括对动物中有或没有口腔疾病继发性炎性病症进行评价，并基于该评价选择组合物；其中，如果该评价指示存在炎性病症，则选定的组合物为减少促炎物质量的、包含至少一种ω-3脂肪酸的组合物。
[0053]在一个实施方案中，评价包括确定动物是否具有该炎性病症的症状。在另一个实施方案中，评价包括确定动物的组织或体液中的促炎物质水平。例如，可使用取自动物的体液样品确定该水平。例如，血样可使用注射器由动物抽取，并确定血液或样品血清中的促炎物质水平。
[0054]可使用本领域已知的标准测定确定体液样品中的促炎物质水平。通常，可基于确定的促炎物质类型以及定量特定样品中的物质水平的测定适宜性选择测定。例如，使用与多肽上的一个或多个表位反应的单克隆抗体的市售免疫测定或竞争结合测定可用于测定为蛋白的促炎物质的血清水平。或者，此促炎物质的水平可通过定量表达mRNA并存在于体液样品中的细胞中的其mRNA水平确定。或者，促炎物质的水平可通过检测该物质的活性水平测定。
[0055]在某些实施方案中，使用独立选自以下的一种或多种测定确定水平：酶免疫测定(EIA)、酶联免疫吸附测定(ELISA)、免疫荧光测定(IFA)、放射免疫测定(RIA)、蛋白质印迹测定、RNA印迹测定、生物化学测定、酶测定和比色测定。许多标记和缀合技术是本领域技术人员已知的，可用于多种生物化学、核酸和氨基酸测定。
[0056]促炎物质的水平可为与特定促炎物质的参比水平相比“观测的”水平。例如，可在已知没有炎性病症的参比动物中确定参比水平。一般来说，参比动物(即用于确定促炎物质的参比水平的动物)和获得其观测水平的动物为相同物种，任选地为相同品种和/或约相同年龄。
[0057]在某些实施方案中，在保健机构场所如牲畜诊疗所收集组织或体液样品，在保健机构场所测定观测的促炎物质水平。术语“保健机构场所”在本文指其中动物可由卫生保健专业人员(例如医生、兽医、医务助理、助理医师、护士等)观察动物以进行评价和诊断的地点。保健机构场所的非限制性实例包括医院、医生或兽医办公室、兽医临床办公室、动物之家、农场、马厩和饲养动物的临时干草房。
[0058]例如，卫生保健专业人员(例如医生或兽医)或动物看护者可由动物得到样品；确定促炎物质的观测水平(例如通过将样品应用于药盒)；现场读取结果；并确定该物质的水平；或者，任选地，将样品送至二级机构。术语“二级机构”在本文指诸如商业检验实验室的实验室，在这些实验室中评价临床样品。例如，人们可获得由其它人实现的结果，而非本人测定促炎物质的观测水平。
[0059]在某些实施方案中，在保健机构场所收集样品，并送至二级机构，测定促炎物质的观测水平。在一个具体的实施方案中，二级机构位于保健机构场所之外的地点。术语“之外的地点”在本文指远离保健机构场所的物理位置。在另一个实施方案中，二级机构位于由管理保健机构场所的组织之外的商业组织管理的机构。
[0060]在某些实施方案中，由卫生保健场所或二级机构进行观测水平和参比水平的比较。在某些实施方案中，由卫生保健场所进行评价。例如，卫生保健专业人员(例如医生或兽医)或动物看护者可评定动物并选择组合物(如有必要)。
[0061]在又一方面，本发明提供适于将ω-3脂肪酸给予动物的药盒。所述药盒视情况在单个包装的独立容器中或在实际或有效包装(a virtual package)的独立容器中含有至少一种ω-3脂肪酸和以下的至少一种：(1)一种或多种适于动物消耗的成分，(2)关于如何混合ω-3脂肪酸和其它药盒组分，以产生可用于减少在动物组织或体液中以升高水平存在的促炎物质量的组合物的说明书，和(3)关于如何使用ω-3脂肪酸和本发明的其它组分(尤其是对动物有益的组分)的说明书。在药盒包含虚拟包装时，药盒限于虚拟环境中的说明书连同一种或多种物理药盒组分。所述药盒包含ω-3脂肪酸和其它组分，其量足以产生减少动物组织或体液中以升高水平存在的促炎物质量的组合物。通常，ω-3脂肪酸和其它合适的药盒组分在动物临消耗前混合。在一个实施方案中，所述药盒包含含有一种或多种ω-3脂肪酸的袋以及动物消耗食物的容器。所述药盒可含有其它东西，例如用于混合ω-3脂肪酸和成分的装置，或者含有混合物的装置，例如食物碗。在另一个实施方案中，ω-3脂肪酸与促进动物良好健康的其它营养补充物(例如维生素和矿物质)混合。
[0062]另一方面，本发明提供用于告知关于以下的一项或多项的信息或说明的工具：(1)使用减少在动物组织或体液中以升高水平存在的促炎物质量的ω-3脂肪酸，(2)混合ω-3脂肪酸和本发明的其它组分，(3)给予动物单独的或与本发明的其它元素组合的ω-3脂肪酸，和(4)使用本发明的药盒减少在动物组织或体液中以升高水平存在的促炎物质量，所述工具包括含有所述信息或说明的文件、数字存储介质、光学存储介质、音频播放或视频显示。在某些实施方案中，告知工具包括含有所述信息或说明的文件、数字存储介质、光学存储介质、音频播放或视频显示。优选地，告知工具为包含所述信息或说明的展示万维网站点或小册子、产品标签、包装插页、广告或视频显示。有用的信息包括以下的一项或多项：(1)组合和给予ω-3脂肪酸和/或其它组分的方法和技术，和(2)如果动物的看护者对本发明及其应用有疑问的话，动物及其看护者使用的联系信息。有用的说明包括混合量和给予量以及频率。告知工具可用于说明使用本发明的益处，以及告知将本发明给予动物的已批准方法。
[0063]在又一方面。本发明提供本发明的组合物用于制备药物的用途。另一方面，本发明提供所述组合物用于制备保持和/或改善动物健康的药物的用途，例如用于减少动物组织或体液中以升高水平存在的促炎物质量。一般来说，如下制备药物：将化合物或组合物与赋形剂、缓冲剂、粘合剂、增塑剂、着色剂、稀释剂、压片剂、润滑剂、调味剂、润湿剂和本领域技术人员已知可用于制备药物的其它成分混合，并配制适于给予动物的药物。
[0064]本发明不限于本文描述的具体方法、方案和试剂，因为它们可改变。此外，本文所用术语仅为了阐述具体实施方案的目的，并非意欲限制本发明范围。除非上下文明确指出，否则本文和随附权利要求中使用的单数形式“一个”、“一种”和“所述”包括提及物的复数。同样，词语“包含”、“含有”和“包括”解释为包含性而不是排除性的。
[0065]除非另有说明，否则本文使用的所有技术和科学术语以及任何首字母缩写词都具有与本发明领域一般技术人员通常理解相同的含义。在本发明实践中，尽管可使用与本文所述相似或相当的任何方法和材料，但本文描述了优选的方法、装置和材料。
[0066]本文提及的所有专利、专利申请和出版物，都以法律允许的程度在此引作参考，用于描述和公开可用于本发明的化合物、方法、技术、步骤、工艺、文章以及其中公开的其它组合物和方法。但是，不能依据先有发明将本文解释为承认本发明没有权利先于这些公开内容。
实施例
[0067]本发明可由其优选实施方案的实施例进一步阐述，但要理解的是，纳入这些实施例仅用于阐述目的，并非意欲限制本发明范围，除非另有明确说明。
实施例1
[0068]该实施例表明，富含至少一种ω-3脂肪酸的食物组合物在体内降低动物体液中的促炎物质的局部和系统水平。
[0069]将40只小猎犬随机分为2组(即对照组和测试组)，使它们的齿龈组织达到最佳健康状态(预防、每天刷牙、每天洗必泰擦拭)。在1周的时间段内，对照组接受依据干物质重量含＜0.01％EPA和高达0.01％DHA的食物。第二组(测试组)接受和对照组相同的食物，但该食物富含以重量计0.48％-0.59％的EPA以及0.5％-0.61％的DHA。在余下的12周，这些狗持续接受它们的指定食物。
[0070]在此1周时间段后，对这些狗再进行预防，然后对与炎症、尤其是齿龈炎相关的参数监测12周。这些参数为牙垢、齿龈炎、牙缝液(CF)体积、CF PGE2、CF LTB4、CF C反应蛋白(CRP)、牙沟IL-1βmRNA、牙沟IL-6mRNA、牙沟TNFαmRNA、牙沟iNOS mRNA、牙沟COX-2mRNA、血清PGE2、血清LTB4、血清CRP、血液IL-1βmRNA、血液IL-6mRNA、血液TNFαmRNA、血液iNOS mRNA和血液COX-2mRNA。纳入牙垢作为参比检测，以能够确定炎症或促炎物质的任何衰减都是缘于ω-3脂肪酸，而不单单是牙垢的减少。用于分析mRNA和任何特定分子的方法都是技术人员已知的常规方法。结果示于表1。
表1
组平均值
Figure A20068005029200201
Figure A20068005029200211
Figure A20068005029200221
[0071]如在表1中所示，对照组和测试组之间的牙垢累积没有差异。该结果是意料之中的，并证实了对照的有效性。此外，两个组之间的齿龈炎评分或CF体积也没有差异。
[0072]如在表1中所示，CF PGE2水平(对CF体积标准化)在喂饲富含ω-3脂肪酸的食物的狗中降低的程度超过喂饲对照食物的狗。在研究结束时，对照组的CF PGE2水平(由基线)降低38％，而测试组由基线降低68％。另外，在研究结束时，喂饲富含ω-3脂肪酸的食物的动物的CF PGE2比对照动物平均低52％。
[0073]此外，如在表1中所示，在对照动物中随时间变化的CF LTB4水平(对CF体积标准化)与喂饲富含ω-3脂肪酸的食物的动物相比没有差异。该分布型反映了血清LTB4水平。此外，CF CRP水平(对CF体积标准化)在对照动物和喂饲富含ω-3脂肪酸食物的动物中没有差异。要指出的是，该分布型反映了血清CRP水平。
[0074]然而，与对照组相比，喂饲富含ω-3脂肪酸的食物的狗在研究的第16天具有降低的血清IL-6水平。对照组中的动物具有的IL-6mRNA平均为基线的225倍高，喂饲富含ω-3脂肪酸的食物的动物具有的IL-6mRNA平均为基线的70倍高，或有69％的差异。由驻留于牙沟的细胞收集的IL-6mRNA水平未显示出类似的响应。
[0075]此外，喂饲富含ω-3脂肪酸的食物的动物具有的血清iNOS水平随时间变化定向下降。喂饲对照食物的动物具有的iNOSmRNA平均为基线的17倍高，喂饲富含ω-3脂肪酸的食物的动物具有的iNOS mRNA平均为基线的8倍高，或有56％的差异。相反，由驻留于牙沟中的细胞收集的iNOS mRNA水平未显示出类似的响应。
[0076]对于随时间变化的血清COX-2水平，结果表明，在研究的第16天，含有ω-3脂肪酸的食物减少了COX-2的量。喂饲对照食物的动物具有的COX-2mRNA平均为基线的23倍高，喂饲富含ω-3脂肪酸的食物的动物具有的COX-2mRNA平均为基线的7倍高，或有71％的差异。由驻留于牙沟的细胞收集的COX-2mRNA水平未显示出类似响应。
[0077]这些结果表明，促炎物质的局部和系统水平在喂饲富含ω-3脂肪酸的食物组合物的动物中被降低。
[0078]本文描述的方法使用技术人员众所周知的实验室技术，并可参见实验室指南，例如Sambrook，J.等，Molecular Cloning：ALaboratory Manual，第3版，Cold Spring Harbor Laboratory Press，ColdSpring Harbor，NY(2001)；Spector，D.L.等，Cells：A Laboratory Manual，Cold Spring Harbor Laboratory Press，Cold Spring Harbor，NY(1998)；和Hampton R.等，Serological Methods：A Laboratory Manual，APS Press，St Paul，MN(1990)。
[0079]在本说明书中，公开了本发明典型的优选实施方案，尽管采用了具体的术语，但它们仅以其一般和描述的意义使用，并非用于限制在后附权利要求中提出的本发明范围的目的。根据上面的教导，显然本发明可能存在很多修改和变化。因此，应该理解，在本发明后附权利要求范围内可以不同于具体阐述来实施本发明。

Claims (25)

1.一种减少在动物组织或体液中以升高水平存在的促炎物质量的方法，所述方法包括口服给予所述动物减少促炎物质量的、含有至少一种ω-3脂肪酸的组合物。
2.权利要求1的方法，其中以基于干物质的重量计所述组合物含有至少约0.1％的ω-3脂肪酸。
3.权利要求1的方法，其中所述升高水平与口腔疾病相关。
4.权利要求3的方法，其中所述口腔疾病包括牙垢沉积。
5.权利要求1的方法，其中所述动物为食肉目动物。
6.权利要求1的方法，其中所述动物为犬或猫。
7.权利要求1的方法，其中所述动物为伴侣动物。
8.权利要求1的方法，其中所述促炎物质为细胞因子或酶。
9.权利要求1的方法，其中所述促炎物质选自IL-6、iNOS和COX-2。
10.权利要求1的方法，其中所述ω-3脂肪酸选自ALA、EPA、DHA及其组合。
11.权利要求1的方法，其中所述组合物为食物、训练用食物、补充物或玩具的形式。
12.权利要求11的方法，其中所述组合物为以基于干物质的重量计含有约0.1％至约20％的总ω-3脂肪酸的食物。
13.一种减少在动物的局部生物流体或组织中以升高水平存在的促炎物质量的方法，所述方法包括口服给予所述动物减少促炎物质量的、含有至少一种ω-3脂肪酸的组合物。
14.权利要求13的方法，其中以基于干物质的重量计所述组合物含有至少约0.1％的ω-3脂肪酸。
15.权利要求13的方法，其中所述动物为犬或猫。
16.权利要求13的方法，其中所述动物为伴侣动物。
17.权利要求13的方法，其中所述促炎物质以升高水平存在于齿龈组织中。
18.权利要求13的方法，其中所述促炎物质以升高水平存在于缝隙液中。
19.一种用于在动物中预防、减轻或治疗口腔疾病继发性炎性疾病的方法，所述方法包括口服给予所述动物减少促炎物质量的、含有至少一种ω-3脂肪酸的组合物。
20.权利要求19的方法，其中以基于干物质的重量计所述组合物含有至少约0.1％的ω-3脂肪酸。
21.一种选择用于给予动物的组合物的方法，所述方法包括：
对动物中有或没有口腔疾病继发性炎性疾病进行评价；并
基于所述评价选择组合物，
其中，如果所述评价指示存在炎性疾病，则选定的组合物为减少促炎物质量的、含有至少一种ω-3脂肪酸的组合物。
22.一种适于将ω-3脂肪酸给予动物的药盒，所述药盒视情况在单一包装的独立容器中或在实际包装的独立容器中含有至少一种ω-3脂肪酸和以下的至少一种：(1)一种或多种适于动物消耗的成分，(2)关于如何混合ω-3脂肪酸和其它药盒组分以产生可用于减少在动物组织或体液中以升高水平存在的促炎物质量的组合物的说明，和(3)关于如何使用ω-3脂肪酸和本发明的其它组分的说明。
23.一种用于告知关于以下的一项或多项的信息或说明的工具：(1)使用减少在动物组织或体液中以升高水平存在的促炎物质量的ω-3脂肪酸，(2)混合ω-3脂肪酸和本发明的其它组分，(3)给予动物单独的或与本发明的其它元素组合的ω-3脂肪酸，和(4)使用本发明的药盒减少在动物组织或体液中以升高水平存在的促炎物质量，所述工具包括含有所述信息或说明的文件、数字存储介质、光学存储介质、音频播放或视频显示。
24.权利要求23的工具，所述工具选自展示的万维网站点、小册子、产品标签、包装插页、广告或视频显示。
25.包含至少一种ω-3脂肪酸的组合物用于制备减少在动物组织或体液中以升高水平存在的促炎物质量的药物的用途。
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