CN101348504A - 一种钌多吡啶配合物及其制备方法与作为抗肿瘤药物的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开一种钌多吡啶配合物及其制备方法与作为抗肿瘤药物的应用，该钌多吡啶配合物是一类钌(II)配合物，分别以3′－脱氧腺苷或2′－脱氧腺苷作为主配体，用联吡啶(bpy)，二甲基联吡啶(dmbpy)，菲咯啉(phen)作为辅助配体。本发明是先将三氯化钌、多吡啶和氯化锂，溶于DMF中，氩气保护下加热回流8h制得晶体后再将该晶体与脱氧腺苷溶解于无水乙醇中，氩气保护下90℃回流5h，用柱层析纯化反应得到的固体粗产品后即得钌多吡啶配合物。本发明的钌多吡啶配合物可作为化学治疗药物用于肿瘤疾病的治疗。
Description
技术领域
本发明涉及药物化学技术领域，具体涉及一种钌多吡啶配合物及其制备方法与作为抗肿瘤药物的应用。
背景技术
肿瘤是严重威胁人类健康的重大疾病之一。临床上对肿瘤的治疗主要的是采用化学治疗的方法，但是目前使用的化学治疗药物比如顺铂等仍然存在较大的毒副作用以及肿瘤的耐药性问题，并且顺铂等抗肿瘤药物在水中溶解度较小，因此研制新的抗肿瘤药物对保护人民生命具有重要的现实意义。
钌配合物是目前国内外广泛研究的抗癌药物之一。与临床使用的顺铂等DNA烷化剂比较，钌配合物毒性相对较低，在生物组织中易于吸收并易于排泄，并易于被肿瘤组织吸收。钌(II)配合物作为药物前体，在体内被还原激活后，迅速地与生物分子结合，由于肿瘤细胞快速地消耗氧和其它养分，在细胞中是形成一个低氧的环境，肿瘤细胞更多地通过糖酵解来获得能量，并产生过量的乳酸，降低肿瘤细胞内的pH值。因此在肿瘤组织特别是在肿瘤组织的中心处，其电化学势相对于周围正常组织的低，更有利于钌(II)的聚集。有文献报道钌配合物NAMI-A能够有效抑制转移性肿瘤的生长；KP-1019等对肿瘤细胞具有显著的抑制作用，并且已经进入到临床研究，但是这些钌配合物稳定性相对较小，并且容易发生水解等副反应。
研究发现钌(II)多吡啶配合物能够以静电相互作用、沟面结合以及插入作用等方式与DNA分子缔合，并对DNA的三级结构产生微扰，并最终影响其生理功能的发挥。具有菲咯啉及其衍生物等芳香平面结构主插入配体的钌(II)多吡啶配合物与DNA分子有较强的亲合作用(结合常数为104～106M-1)，并且主插入配体上如果存在氢键或者吸电子取代基能够增强配合物与DNA分子的亲合力，在抗肿瘤药物研究中显现潜在的应用前景。
3′-脱氧腺苷，又称虫草素、虫草菌素、蛹虫草菌素，分子式为C10H13N5O3，分子量251，熔点230～231℃，溶于水、热乙醇和甲醇，不溶于苯、乙醚和氯仿，具有抑制艾氏腹水癌、S180等癌细胞以及调节免疫能力。
2′-脱氧腺苷，分子式为C10H13N5O3，分子量251，熔点186～189℃，溶于水、热乙醇和甲醇，不溶于苯、乙醚和氯仿，与3′-脱氧腺苷具有相类似的性质，能够干扰DNA，RNA的合成、具有抗肿瘤活性以及调节免疫能力。
以脱氧腺苷为主配体制备得到钌(II)多吡啶配合物，由于脱氧腺苷上糖元的存在，将能够显著增强配合物的水溶性，并能够增强其抗肿瘤活性，目前尚未见有相关报道。
发明内容
本发明的目的在于针对现有技术的不足，提供一种以3′-脱氧腺苷或2′-脱氧腺苷作为主配体的钌(II)多吡啶配合物。
本发明的另一个目的在于提供上述钌多吡啶配合物的制备方法。
本发明的另一个目的在于提供上述钌多吡啶配合物在作为抗肿瘤药物中的应用。
本发明的上述目的是通过如下方案予以实现的：
本发明的钌多吡啶配合物，其结构式如式(I)～式(VI)所示，是一类钌(II)配合物，分别以3′-脱氧腺苷或2′-脱氧腺苷作为主配体，用联吡啶(bpy)，菲咯啉(phen)，二甲基联吡啶(dmbpy)作为辅助配体：
本发明的钌多吡啶配合物的制备方法，其步骤如下：
(1)三氯化钌(RuCl3·nH2O)和多吡啶以及氯化锂溶于N，N-二甲基甲酰胺(DMF)中，氩气保护下加热回流后，冷却至室温，加入丙酮，摇匀，置冰箱冷冻过夜后，过滤，得晶体，将该晶体以冰水、丙酮洗至近无色，真空干燥；
(2)将上述干燥后的晶体和脱氧腺苷溶解于无水乙醇，加入无水碳酸氢钠或氢氧化钠调节反应液pH＝8.0～12.0，氩气保护下加热回流，反应结束后，过滤，旋干滤液，得到固体(棕红色)即为粗产品；
(3)用少量乙腈溶解上述粗产品，柱层析后，用乙腈∶乙醇混合溶剂洗脱，收集棕红色第三色带，旋干，真空干燥即得产品。
上述步骤(1)中，三氯化钌(RuCl3·nH2O)、多吡啶按1∶2的摩尔比例参加反应。
上述步骤(1)中，DMF其作用是作为反应溶剂，丙酮的作用是作为沉淀剂。
上述步骤(1)中，加热回流的温度为120℃，回流时间为8～12小时。
上述步骤(1)中，多吡啶为联吡啶、二甲基联吡啶、菲咯啉。
上述步骤(2)中，脱氧腺苷为3′-脱氧腺苷(虫草素)或2′-脱氧腺苷)。
上述步骤(2)中，步骤(1)干燥所得的晶体和脱氧腺苷的反应摩尔比为1∶1.2。
上述步骤(2)中，加热回流的温度为90℃，回流时间为5～8小时。
上述步骤(3)中，用少量乙腈溶解粗产品，这里乙腈的作用就是能将粗产品溶解即可，所以其具体量多少并不用格外限制，一般用约1.0mL的乙腈就可以，而且也可以用乙醇或者甲醇来代替乙腈溶解粗产品。
上述步骤(3)中，柱层析可采用中性氧化铝等各种填料的柱层析。
上述步骤(3)中，乙腈∶乙醇混合溶剂洗脱液，其乙腈∶乙醇＝1∶1(体积比)。
钌(II)配合物可以抑制DNA的复制，致突变活性以及诱导SOS修复系统，减少DNA的结合和RNA合成，这些都会严重影响肿瘤细胞的快速增殖，造成一定的细胞毒性。本发明的钌多吡啶配合物可作为化学治疗药物应用于肿瘤疾病的治疗中。
与现有技术相比，本发明具有如下有益效果：
1.本发明用脱氧腺苷作为主配体制备得到了一类钌(II)多吡啶配合物，该类型的钌(II)多吡啶配合物具有较强的水溶性。
2.本发明采用具有
结构特点的配体与钌多吡啶基团形成配合物的方法，在该结构单元中具有一个芳香胺基和一个伯胺基，中间以三个不饱和碳原子相连，在结构单元的其它位置，可以是碳原子或者是氮原子，或者有其它的取代基。
3.在体外实验中，用本发明的方法制备得到的钌(II)配合物具有比其前体钌多吡啶基团和脱氧腺苷更强的对肿瘤细胞的抑制活性。
具体实施方式
实施例1[Ru(bpy)2(3′-DOA)]Cl2(I)的制备
本实施例的[Ru(bpy)2(3′-DOA)]Cl2是以3′-脱氧腺苷为主配体，以联吡啶(bpy)为辅助配体的，其结构式如式(I)所示，其制备方法如下：
1.1 cis-[Ru(bpy)2Cl2]·2H2O的合成
将三氯化钌(RuCl3·nH2O)(1.56g，6mmol)，联吡啶(1.87g，12mmol)和氯化锂LiCl(1.68g，28mmol)，溶于15mlDMF中，氩气保护下加热回流8小时后，冷却至室温，加入50ml丙酮，摇匀，置冰箱冷冻过夜，过滤，得紫黑色微晶，以冰水、丙酮将洗至近无色，干燥，即得[Ru(bpy)2Cl2]·2H2O，产率71％(以联吡啶计算)。
1.2[Ru(bpy)2(3′-DOA)]Cl2的制备
将cis-[Ru(bpy)2Cl2]·2H2O(312.0mg，0.6mmol)，虫草素(140.7mg0.7mmol)，50ml无水乙醇加入100ml三口瓶中搅拌溶解，并加入无水碳酸氢钠调节反应液pH＝8，氩气保护下90℃回流5～8h，反应完毕后，过滤，旋干滤液，得到深棕红固体，即为粗产品。
用约1mL乙腈溶解上述粗产品，中性氧化铝柱层析，乙腈∶乙醇(V∶V，1∶1)混合溶液洗脱，收集棕红色第三色带，旋干，真空干燥，即得[Ru(bpy)2(3′-DOA)]Cl2，产率69％(以钌多吡啶计算)，ES-MS(m/z)：664。
实施例2[Ru(phen)2(3′-DOA)]Cl2(II)的制备
本实施例的[Ru(phen)2(3′-DOA)]Cl2是以3′-脱氧腺苷为主配体，以菲咯啉为辅助配体的，其结构式如式(II)所示，其制备方法如下：
2.1 cis-[Ru(phen)2Cl2]·2H2O的合成
将三氯化钌(RuCl3·nH2O)(1.56g，6mmol)，菲罗啉(2.16g，12mmol)，氯化锂LiCl(1.68g，28mmol)，溶于10mlDMF中，在氩气保护下回流8小时后，待反应物冷却至室温，向反应物中加入50ml丙酮，冷冻过夜，过滤，得到紫黑色晶体，以冰水和丙酮洗涤至近无色，真空干燥即得[Ru(phen)2Cl2]·2H2O，产率72％(产率以菲咯啉计算)。
2.2[Ru(phen)2(3′-DOA)]Cl2的制备
将cis-[Ru(phen)2Cl2]·2H2O(340.8mg，0.6mmol)，虫草素(140.7mg 0.7mmol)溶解于50mL无水乙醇中，搅拌下加入无水碳酸氢钠调节反应液pH＝8，氩气保护下90℃回流5～8h，反应结束后，过滤，旋干滤液，得到深棕红固体，即为粗产品。
用约1mL乙醇溶解上述粗产品，中性氧化铝柱层析，乙腈∶乙醇(V∶V，1∶1)混合溶液洗脱，收集棕红色第三色带，旋干，真空干燥，即得[Ru(phen)2(3′-DOA)]Cl2，产率65％，ES-MS(m/z)：712。
实施例3[Ru(dmbpy)2(3′-DOA)]Cl2(III)的制备
本实施例的[Ru(dmbpy)2(3′-DOA)]Cl2是以3′-脱氧腺苷为主配体，以二甲基联吡啶(dmbpy)为辅助配体的，其结构式如式(III)所示，其制备方法如下：
3.1 cis-[Ru(dmbpy)2Cl2]·2H2O的合成
将三氯化钌(RuCl3·nH2O)(1.56g，6mmol)，4，4′-二甲基-2，2′-联吡啶(2.21g，12mmol)和氯化锂LiCl(1.68g，28mmol)，溶于15mlDMF中，氩气保护下加热回流8小时后，冷却至室温，加入50ml丙酮，摇匀，置冰箱冷冻过夜，过滤，得紫黑色微晶，以冰水、丙酮洗至近无色，干燥，即得[Ru(dmbpy)2Cl2]·2H2O，产率70.0％(以二甲基联吡啶计算)。
3.2[Ru(dmbpy)2(3′-DOA)]Cl2的制备
在100ml三口瓶中加入cis-[Ru(dmbpy)2Cl2]·2H2O(345.6mg，0.6mmol)，虫草素(140.7mg，0.7mmol)和50ml无水乙醇搅拌溶解，再加入无水碳酸氢钠调节反应液pH＝8，氩气保护下90℃回流5～8h，反应完毕后，过滤，旋干滤液，得到深棕红固体，即为粗产品。
用约1mL乙腈溶解上述粗产品，中性氧化铝柱层析，乙腈∶乙醇(V∶V，1∶1)混合溶液洗脱，收集棕红色第三色带，旋干，真空干燥，即得[Ru(dmbpy)2(3′-DOA)]Cl2，产率69％，ES-MS(m/z)：719。
实施例4[Ru(bpy)2(2′-DOA)]Cl2(IV)的制备
本实施例的[Ru(bpy)2(2′-DOA)]Cl2是以2′-脱氧腺苷为主配体，以联吡啶为辅助配体的，其结构式如式(IV)所示，其制备方法如下：
4.1 cis-[Ru(bpy)2Cl2]·2H2O的合成
将三氯化钌(RuCl3·nH2O)(1.56g，6mmol)，联吡啶(1.87g，12mmol)和氯化锂LiCl(1.68g，28mmol)，溶于15ml DMF中，氩气保护下加热回流8小时后，冷却至室温，加入50ml丙酮，摇匀，置冰箱冷冻过夜，过滤，得紫黑色微晶，以冰水、丙酮洗至近无色，干燥，即得[Ru(bpy)2Cl2]·2H2O，产率71％(以联吡啶计算)。
4.2[Ru(bpy)2(2′-DOA)]Cl2的制备
向100ml三口瓶中加入cis-[Ru(bpy)2Cl2]·2H2O(312.0mg，0.6mmol)，2′-脱氧腺苷(140.7mg，0.7mmol)，50ml无水乙醇搅拌溶解，并加入无水碳酸氢钠调节反应液pH＝8，氩气保护下90℃回流5～8h，反应完毕后，过滤，旋干滤液，得到深棕红固体，即为粗产品。
用约1mL乙醇溶解上述粗产品，中性氧化铝柱层析，乙腈∶乙醇(V∶V，1∶1)混合溶液洗脱，收集棕红色第三色带，旋干，真空干燥，即得[Ru(bpy)2(2′-DOA)]Cl2，产率72％，ES-MS(m/z)：664。
实施例5[Ru(phen)2(2′-DOA)]Cl2(V)的制备
本实施例的[Ru(phen)2(2′-DOA)]Cl2是以2′-脱氧腺苷为主配体，以菲咯啉为辅助配体的，其结构式如式(V)所示，其制备方法如下：
5.1 cis-Ru(phen)2Cl2·2H2O的合成
将三氯化钌RuCl3·nH2O(1.56g，6mmol)，菲咯啉(2.16g，12mmol)，氯化锂LiCl(1.68g，28mmol)溶于10mlDMF中，在氩气保护下回流8小时后，待反应物冷却至室温，向反应物加入50ml丙酮，冷冻过夜，得到紫黑色晶体，用冷水、丙酮洗涤至近无色，真空干燥，即得[Ru(phen)2Cl2]·2H2O，产率72％(以菲咯啉计算)。
5.2[Ru(phen)2(2′-DOA)]Cl2的制备
将cis-[Ru(phen)2Cl2]·2H2O(340.8mg，0.6mmol)，2′-脱氧腺苷(140.7mg0.7mmol)溶于50mL无水乙醇中，搅拌，加入无水碳酸氢钠调节反应液pH＝8，氩气保护下90℃回流5～8h，反应结束后，过滤，旋干滤液，得到深棕红固体，即为粗产品。
用约1mL乙腈(或者乙醇)溶解上述粗产品，中性氧化铝柱层析，乙腈∶乙醇(V∶V，1∶1)混合溶液洗脱，收集棕红色第三色带，旋干，真空干燥，即得[Ru(phen)2(2′-DOA)]Cl2，产率67％，ES-MS(m/z)：712。
实施例6[Ru(dmbpy)2(2′-DOA)]Cl2(VI)的制备
本实施例的[Ru(dmbpy)2(2′-DOA)]Cl2是以2′-脱氧腺苷为主配体，以4，4′-二甲基-2，2′-联吡啶为辅助配体的，其结构式如式(VI)所示，其制备方法如下：
6.1cis-[Ru(dmbpy)2Cl2]·2H2O的合成
将三氯化钌(1.56g，6mmol)，4，4′-二甲基-2，2′-联吡啶(2.21g，12mmol)和氯化锂LiCl(1.68g，28mmol)，溶于15ml DMF中，氩气保护下加热回流8小时后，冷却至室温，加入50ml丙酮，摇匀，置冰箱冷冻过夜，过滤，得紫黑色微晶，以冰水、丙酮洗至近无色，干燥，即得[Ru(dmbpy)2Cl2]·2H2O，产率70.0％(以4，4′-二甲基-2，2′-联吡啶计算)。
6.2[Ru(dmbpy)2(2′-DOA)]Cl2的制备
向100ml三口瓶中加入cis-[Ru(dmbpy)2Cl2]·2H2O(345.6mg，0.6mmol)，2′-脱氧腺苷(140.7mg，0.7mmol)，50ml无水乙醇搅拌溶解，并加入无水碳酸氢钠调节反应液pH＝8，氩气保护下90℃回流5～8h，反应完毕后，过滤，旋干滤液，得到深棕红固体，即为粗产品。
用约1mL乙腈(或者乙醇)溶解上述粗产品，中性氧化铝柱层析，乙腈∶乙醇(V∶V，1∶1)混合溶液洗脱，收集棕红色第三色带，旋干，真空干燥，即得[Ru(dmbpy)2(2′-DOA)]Cl2，产率66％，ES-MS(m/z)：719。
实施例7钌配合物对A375皮肤癌细胞株生长的抑制
选择对数生长周期的细胞用0.25％胰蛋白酶消化，制备单细胞悬液，调整细胞密度为104个/ml，充分混匀，接种到96孔板中，每孔150μl，置于37℃5％CO2培养箱内培养。待细胞贴壁后弃去上清培养液，加入用RM1640稀释的样品，37℃，5％CO2继续培养48h。将长满单层细胞的培养板中的营养液弃掉，每孔加入100μl新鲜配制的0.5mg/ml MTT的无血清培养液，放入37℃，5％CO2温箱中继续培养4h。小心弃上清，并加入200μL MTT的DMSO溶液，微型超声振荡器混匀，在酶标仪上测定波长544nm处的光密度值。根据下列公式计算其抑制率：
肿瘤细胞生长抑制率(％)＝(OD对照-OD实验)/(OD对照-OD空白)×100％
实验结果见表1，实验结果均为三次平行实验的平均值。
表1钌配合物对皮肤癌细胞株A375的抑制作用
上述表1中，配合物浓度均为[Ru]＝5.0μM。
在实验条件下虫草素、2′-脱氧腺苷以及钌前体cis-[Ru(bpy)2-Cl2]·2H2O、cis-[Ru(ph)2Cl2]·2H2O、cis-[Ru(dmbpy)2Cl2]·2H2O对皮肤癌细胞株A375均不表现出明显的抑制活性，但是目标化合物1～6对皮肤癌细胞株A375的抑制率在52～42％之间，说明钌配合物在肿瘤的化学治疗中具有潜在的应用前景。
Claims (10)
1、一种钌(II)多吡啶配合物，其特征在于所述钌(II)多吡啶配合物是以3′-脱氧腺苷或2′-脱氧腺苷作为主配体，多吡啶作为辅助配体的钌(II)配合物，多吡啶是指联吡啶、二甲基联吡啶或菲咯啉。
2、根据权利要求1所述钌多吡啶配合物，其特征在于所述钌多吡啶配合物是指具有式(I)～式(VI)所示结构的配合物。
3、一种权利要求1所述钌多吡啶配合物的制备方法，其步骤如下：
(1)将三氯化钌、多吡啶和氯化锂，溶于N，N-二甲基甲酰胺中，氩气保护下加热回流后，冷却至室温，加入丙酮，摇匀，冷冻过夜后，过滤，得晶体，将该晶体以冰水、丙酮洗至近无色，真空干燥；
(2)将上述干燥后的晶体和脱氧腺苷溶解于无水乙醇中，加入无水碳酸氢钠或氢氧化钠调节反应液pH＝8～12，氩气保护下加热回流，反应结束后，过滤，旋干滤液，得到固体即为粗产品；
(3)用乙腈溶解上述粗产品，柱层析纯化，用乙腈∶乙醇混合溶液洗脱，收集棕红色第三色带，旋干，真空干燥，即得钌多吡啶配合物。
4、根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于步骤(2)中，所述的脱氧腺苷为3′-脱氧腺苷或者2′-脱氧腺苷。
5、根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于步骤(1)中，三氯化钌、多吡啶的反应摩尔比为1∶2。
6、根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于步骤(2)中，干燥后晶体和脱氧腺苷的反应摩尔比为1∶1.2。
7、根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于步骤(1)中，所述加热回流的温度为120℃，回流时间为8～12小时。
8、根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于步骤(2)中，所述加热回流的温度为90℃，回流时间为5～8小时。
9、根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于步骤(3)中，柱层析为中性氧化铝柱层析。
10、权利要求1或2所述钌多吡啶配合物在作为抗肿瘤药物中的应用。
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