CN101342343A

CN101342343A - 一种治疗贫血的药物组合物

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Publication number: CN101342343A
Application number: CNA2008100511162A
Authority: CN
Inventors: 朱继忠; 刘传贵; 于永嘉; 王福文; 王文杰; 王秀丽; 张广民
Original assignee: HUAKANG PHARMACEUTICAL CO Ltd JILIN
Current assignee: HUAKANG PHARMACEUTICAL CO Ltd JILIN
Priority date: 2008-08-27
Filing date: 2008-08-27
Publication date: 2009-01-14
Anticipated expiration: 2028-08-27
Also published as: CN101342343B

Abstract

本发明涉及一种治疗贫血的药物组合物，属于中药。包含有按如下重量份数比的活性物质：党参水提物15－35份，山药水提物8－20份，薏苡仁水提物15－35份，陈皮水提物10－30份，法半夏水提物8－16份，草豆蔻水提物5－15份，大枣水提物18－40份，硫酸亚铁15－30份，甘草浸膏10－25份。本发明应用于治疗贫血、具有健脾和胃，益气生血的作用。用于缺铁性贫血属脾胃虚弱，气血两虚证，证见：面色萎黄，头晕、纳差、心悸气短、食后腹胀、神疲倦怠、失眠健忘、大便溏泻、舌淡或有齿痕，脉细弱等。

Description

一种治疗贫血的药物组合物

技术领域

本发明涉及一种中药组合物，用于治疗贫血病。

背景技术

脾胃虚弱，气血两虚的缺铁性贫血在临床属常见、多发病，尤以妇女、儿童多见，在发展中国家儿童的发病率高达30％-90％，我国7岁以下儿童患病率也达64％(新药与临床，1994年.13卷2期)，孕妇患病率也很高。联合国粮食农组织与世界卫生组织把缺铁性贫血定为世界尤其是发展中国家的四大营养缺乏之一，此症引起机体代谢紊乱，影响儿童智力、免疫功能及生长发育，必须及时给予有效的防治。目前临床多用单纯铁剂治疗。但常有胃肠道副作用，患者不能坚持服用，致使贫血长期得不到纠正，现市售中成药虽可改善症状，但在提高血红蛋白及血清铁含量方面，收效甚微，特别是儿童用药品种单一，我们采用健脾生血法，制成含中药制剂，经多年临床证实其疗效好，基本无副作用，但疗程长，服用不便，在此基础上用现代科学方法进行改革，旨在经过一系列化学，制剂、药理、质量标准的研究工作，使其成为治疗缺铁性贫血的理想药物。

发明内容

本发明提供一种治疗贫血的药物组合物，用于治疗贫血病。

中医脏象学说认为，“脾主运化”。脾吸收胃腐熟的水谷精微，将其精微物质上输于肺，由肺贯注心脉，转输全身，以营养五脏六腑，四肢百骸，以及皮毛、筋肉各个器官。气血的生成与脾有密切关系，故有“脾为后天之本，气血生化之源”之说。《灵枢·决气篇》的“中焦受气取汁，变化而赤是谓血”，这是对脾为“气血生化之源”的高度概括。在正常生理状态下，胃能受纳，脾能运化，水谷精微能转化为气血，才能维持机体正常生理活动。若脾胃虚弱，功能失职，则可出现气血两虚证候。

缺铁性贫血是临床常见病、多发病。通过临床观察，患者以面色萎黄，倦怠乏力，心悸气短，失眠多梦，头目眩晕，食欲不振，大便不调，舌体胖大，舌质淡，脉细弱无力等为主要临床表现，属中医的“萎黄”、“血虚”范畴。其基本病机是脾胃虚弱而致的气血两虚证，需益气健脾生血，用健脾生血法治疗。

缺铁性贫血的主要病因为铁元素缺乏，临床上除引起贫血症状外，由于消化酶的分泌受抑，常见有消化道症状。采用铁剂治疗，虽能纠正贫血，但可使消化道症状加重，使患者不能坚持用药，贫血长期得不到纠正。根据患者临床证侯，以中医的理法方药及辨证施治理论而拟定的键脾生血片能调理患者脾胃功能，促进脾胃对水谷精微物质的受纳、吸收、运化，使水谷精微转化为气血，又有和胃降逆，治疗消化道症状的作用。

方中党参甘温，益气补中，为健脾益气之良药，在方中为主药；山药甘平，有健脾益气兼有补肾之功，薏苡仁、陈皮、法半夏三药合用有健脾祛湿，和胃降逆之力，在方中为辅药；佐以草豆蔻理气和胃，大枣调理中焦，且枣肉有补血之效；绿矾一味，《医林纂要》曰：“矾红，攻亦略同白矾，色赤入心血分，治诸血病，从容平缓而有奇功，……，又能敛气，且不必忌盐，盖平肝即以和脾，补心即以生土也”。依据《张三丰仙传方》载伐木丸云：“治脾土虚弱，肝木气盛，肝乘脾土，病心腹中满，或黄肿如土色，服此能助土益元”。故绿矾在方中亦为佐药，以增强益气生血之功；使以甘草和中健脾，并调理和药性。综观全方，具有益气健脾，和胃养血之功。

本发明采取的技术方案是：包含有按如下重量份数比的活性物质：

党参水提物15-35份，山药水提物8-20份，薏苡仁水提物15-35份，陈皮水提物10-30份，法半夏水提物8-16份，草豆蔻水提物5-15份，大枣水提物18-40份，硫酸亚铁15-30份，甘草浸膏10-25份。

本发明中的上述各种提取物可以通过现有技术中任意的提取方法获得。优选为：

党参水提物：加5-10倍量水，煎煮1-3次，每次1-3小时，滤过，浓缩。

山药水提物：加5-10倍量水，煎煮1-3次，每次1-3小时，滤过，浓缩。

薏苡仁水提物：加5-10倍量水，煎煮1-3次，每次1-3小时，滤过，浓缩。

陈皮水提物：加5-10倍量水，煎煮1-3次，每次1-3小时，滤过，浓缩。

法半夏水提物：加5-10倍量水，煎煮1-3次，每次1-3小时，滤过，浓缩。

草豆蔻水提物：加5-10倍量水，煎煮1-3次，每次1-3小时，滤过，浓缩。

大枣水提物：加5-10倍量水，煎煮1-3次，每次1-3小时，滤过，浓缩。

硫酸亚铁：绿矾加5-10倍量水，煎煮1-3次，每次1-3小时，滤过，浓缩。

甘草浸膏：加5-10倍量水，煎煮1-3次，每次1-3小时，滤过，浓缩或药典方法(加水煎煮三次，每次2小时)。

本发明可与一种或多种药学上可接受的载体或辅料配制成药剂。

上述药学上可接受的载体是指药学领域常规的药物载体或辅料，例如：稀释剂、赋形剂和水等，填充剂如淀粉、糊精、蔗糖、甘露醇、乳糖，微晶纤维素等；粘合剂如纤维素衍生物、藻酸盐、明胶和聚乙烯吡咯烷酮；润湿剂如甘油：崩解剂如甲基淀粉钠，羟丙纤维素，交联羧甲基纤维素，琼脂、碳酸钙和碳酸氢钠；吸收促进剂如季铵化合物；表面活性剂如十六烷醇、吐温80、十二烷基硫酸钠；吸附载钵如高岭土和皂粘土；润滑剂如滑石粉、硬脂酸钙和镁、微粉硅胶和聚乙二醇等。另外在药剂中还可以含有其它辅剂如香味剂、甜味剂等。

本发明制成的药剂可通过口服、直肠或肠胃外给药的方式施用于患者。用于口服时，可将其制成常规的固体制剂如片剂、胶囊、粉剂、颗粒剂等，制成液体制剂如水或油悬浮剂其它液体制剂如糖浆、合剂、酏剂等；用于肠胃外给药时，可将其制成注射用的溶液、粉针、水或油性悬浮剂等。本发明优选的形式是片剂、包衣片剂、胶囊、颗粒剂、合剂和粉针、注射液。

本发明及其药剂的施用量可根据用药途径、患者年龄、体重、所治疗的疾病的类型和严重程度等变化，其日剂量可以是1.5g～3g，优选1.8g～2g。

本发明应用于治疗贫血、具有健脾和胃，益气生血的作用。用于缺铁性贫血属脾胃虚弱，气血两虚证，证见：面色萎黄，头晕、纳差、心悸气短、食后腹胀、神疲倦怠、失眠健忘、大便溏泻、舌淡或有齿痕，脉细弱等。

具体实施方式

下面通过本发明药物的治疗缺铁性贫血临床实验来进一步验证本发明。本发明以下简称益中生血片。

临床观察病例418例，其中包括治疗组318例，对照组100例，现将试验报告如下。

一般资料

一、病例来源：

根据益中生血片临床试验计划的要求，选择了住院和门诊患者，共计418例，其中治疗组318例、对照组100组。五个临床试验参加单位中朝阳医院观察治疗组112组，对照组30例；北京中医医院观察治疗组62例，对照组40例；西苑医院观察治疗组64例，对照组30组；协和医院、北京医院分别观察治疗组50、30例；在418例患者中，住院病人173例，占病人总数41.4％；门诊病人245例，占58.6％。符合住院病人不少于1/3的要求。

二、性别

418例中，男性60例，女性358例，男∶女＝1∶5.97，两组患者性别比较如表1所示：

表1.两组患者性别分布

两组患者性别比较，经X²＝0.7486，P＞0.05，无显著性差异，具有可比性。

三、年龄：见表2。

表2.两组患者年龄分布比较

两组患者年龄比较，经X检验，X＝0.6796，P＞0.05，平均年龄经T检验，P＞0.05，具有可比性.治疗组318例，有一例未记录年龄。

四、病情：

按贫血程度分三级(轻、中、重)，如表3所示

表3.两组患者临床病情比较

两组病情比较，经Ridit分析P＞0.05，说明两组有可比性。

五、病程：如表4所示

表4两组患者病程分析

两组患者病程经Ridit分析，P＞0.05，平均病程经t检验，P＞0.05，具有可比性。(治疗组318例中有二例无病程记录)

六、两组患者中医证侯比较，如表5所示

表5两组患者中医证侯比较

治疗前两组患者中医证侯比较，经X²检验，P＞0.05，有可比性。

七、治疗前两组患者Hb、RBC比较，见表6

表6.治疗前两组患者Hb、RBC比较

两组患者Hb、RBC经t检验，P＞0.05，有可比性。

八、治疗前两组患者血清铁或铁蛋白比较见表7。

表7.治疗前两组患者血清铁或铁蛋白比较

治疗前两组患者血清铁或铁蛋白比较，经t检验，P＞0.05，有可比性。

病例选择

一、西医诊断标准与病情分型标准

1.诊断标准：

根据《血液学诊断及疗效标准》(张之南主编)拟定以下标准确诊为缺血性贫血：

(1)小细胞2低色素贫血：男性Hb＜120g/L，女性Hb＜110g/L，MCV＜80f1，同时RDW＞14.2％，MCH＜26pg，MCHC＜0.31；红细胞形态有明显低色素表现。

(2)有明显的缺铁病因和临床表现。

(3)血清铁＜8.95umol/L(50ug/dl)，总铁结合力＞64.44umol/L(＞360g/dl)。

(4)运铁蛋白饱和度＜0.15。

(5)骨髓铁染色显示骨髓小粒可染铁消失，铁粒幼红细胞＜15％。

(6)红细胞游离液原卟啉＞0.9umol/L(＞50ug/dl)全血，或血液锌原卟啉(ZPP)＞60ug/dl全血，或FEP/Hb＞4.5ug/gHb。

血清铁蛋白(SF)＜14ug/L。铁剂治疗有效。符合第1条及第2~8条任何以上者可诊断为缺铁性贫血。

2.病情分级标准：按贫血的程度分三级(轻、中、重)，如表8。

表8.贫血轻重程度分级标准

二、中医辨证标准：(参照“中药新药治疗脾虚证的临床研究指导原则”制定)脾胃虚弱、气血两虚证：面色萎黄、头晕心悸、纳差、气短、食后腹胀、大便糖稀、神疲倦怠、失眠健忘、舍淡有齿痕、太薄白、脉细弱。

三、病例入选标准：

1、凡符合以上西医诊断标准，中医辨证属于脾胃虚弱、气血两虚者均为入选病例；

2、两组病例选择尽可能为出诊者，或曾用西药及其它中药治疗一月以上无效患者也可入选；

3、要求观察病例的三分之一为住院病人。

四、病例排除标准：

1、合并妊娠、哺乳、慢性酗酒、嗜酒者；

2、慢性感染性贫血、肾性贫血、肝性贫血、铁粒幼细胞性贫血、海洋性贫血；

3、恶性肿瘤所造成的贫血；

4、儿童不作为观察对象；

5、符合缺铁性贫血诊断标准，但中医辨证不属脾胃虚弱者。

试验方法

一、分组方法

采用随机分组对照原则进行，分为治疗组与对照组，根据《临床药理学》(李家泰主编)中随机表分配比例投药。

二、治疗方法：

1、治疗组采用益中生血片，每次服6片，每日三次。

2、对照组采用血宝，每次服5粒，每日三次。(吉林省浑江市第二制药厂出品，批号：吉卫药准字(85)430321)

治疗期间，停用有治疗缺铁性贫血作用的其它中西药。

三、疗程：四周为一疗程。

四、观察项目：

临床证侯：面色萎黄、头晕心悸、纳差、气短、食后腹胀、大便糖稀、神疲倦怠、失眠健忘、舌象、脉象。

理化检查：

1、血常规：血红蛋白、红细胞计数、白细胞、血小板、网织红细胞计数；

2、血生化检查：血清铁、总铁结合力或血清铁蛋白、肝功能、肾功能。

五、观察方法：

1、治疗前后进行血常规及血化检查，并填写表格；

2、治疗中每周进行血常规检查，并作记录。

试验结果

一、疗效判定标准：

(一)、中医证侯疗效判定标准：面色萎黄、头晕心悸、纳差、气短、食后腹胀、大便糖稀、神疲倦怠、失眠健忘、舌、脉象均分为四级，依照益中生血片临床试验方案统一计分。

(二)、参照《内科学》五版教材及《血液病诊断及疗效标准》，拟定以下标准。

1.临床痊愈：

(1)临床证侯全部消失或积分≤2。

(2)Hb：男性＞120g/L，女性＞110g/L。

(3)RBC：男性＞4.0×10¹²/L，女性＞3.5×10¹²/L。

(4)血清铁(或铁蛋白)、总铁结合力、铁饱和度基本恢复正常。

2.显效：

(1)临床证侯基本消失或积分下降≥2/3。

(2)Hb增加30～50g/L。

(3)RBC增加1.0～5×10¹²/L。

(4)血清铁(或铁蛋白)、铁饱和度升高≥50％，总铁结合力降低≥50％。

3.有效：

(1)临床证侯有所改善，积分下降≥1/3。

(2)Hb增加10～30g/L；

(3)RBC增加0.5～1.0×10¹²/L

(4)血清铁(或铁蛋白)、铁饱和度升高≥30％，总铁结合力降低≥30％。

4、无效：(1)临床证侯未见改善，各项指标均无好转。

(三)、结果统计学处理：

根据以上疗效标准，分析试验结果，对计量数据，进行t检验；对计数数据，进行X²检验；对等级资料，进行Ridit分析；然后得出临床试验的最终结论。

二.疗效分析：

益中生血片治疗缺铁性贫血总疗效，见表9；

表9.益中生血片治疗缺铁性贫血总疗效统计

经Ridit分析P＜0.01，治疗组疗效明显高于对照组。

两组显效率比较：X²＝183.51 p＜0.01；治疗组显效率明显高于对照组。

两组总有效率比较：X²＝167.88 P＜0.01；治疗组总有效率明显高于对照组。

(二)随机对照试验组三个医院疗效，见表10。

表10.随机对照试验组三个医院疗效统计

经Ridit分析P＜0.01，治疗组疗效明显高于对照组。

两组显效率比较：X²＝168.53 p＜0.01；治疗组显效率明显高于对照组。

两组总有效率比较：X²＝134.96 P＜0.01；治疗组总有效率明显高于对照组。

(三)、开放组两个医院疗效，见表11。

表11.开放组两个医院疗效统计

随机对照组试验组三个医院治疗组与开放组两个医院治疗组显效率、总有效率比较无明显差异。

(四)各医院之间疗效比较.见表12

表12.各医院之间疗效比较

五个医院治疗组各疗效组疗效经Ridit分析，P＞0.05，无明显差异。

三个医院对照组各疗效组疗效经Ridit分析，P＞0.05，无明显差异。

(五)两组证侯疗效比较.表13。

表13.两组证侯疗效比较

结论：治疗组治疗前后证候经X²检验较治疗前均有明显改善。

对照组治疗前后证候经X²检验较治疗前除食后腹胀外均无明显改变。

治疗后两组证候改善情况经X²检验，治疗组疗效明显优于对照组。

(六)：两组治疗前后Hb、RBC比较，见表14。

表14.治疗前后Hb、RBC比较

结论：治疗后两组Hb、RBC均有明显提高，两组比较，有非常显著差异。

(七).两组治疗前后血清铁或铁蛋白比较，见表15。

表15.两组治疗前后血清铁或铁蛋白比较

结论：治疗组治疗前后血清铁或铁蛋白比较，治疗后血清铁或铁蛋白较治疗前显著提高。对照组治疗前后血清铁或铁蛋白比较，治疗后血清铁或铁蛋白较治疗组血清铁或铁蛋白比较无明显差异，治疗后治疗组血清铁蛋白较对照组显著提高。

(八)病情与疗效关系，见表16。

表16.病情与疗效关系

经Ridit分析：①治疗组和对照组的疗效均与病情轻重无关；

②治疗组中轻型、中型、重型组疗效均明显高于对照组。

两组轻型显效率比较：X2＝73.03 P＜0.01 治疗组显效率明显高于对照组。

两组中型显效率比较：X2＝108.05 P＜0.01 治疗组显效率明显高于对照组。

两组重型显效率比较：P＜0.05 治疗组显效率明显高于对照组。

(九).病程与疗效关系见表17

三.安全性检查：

治疗组318例用药测定肝功能，除2例sGPT轻度升高(34^2u，41^u)外，余都正常，用药后此2例sGPT正常，用药后317例(1例未查)肝功能均正常.对照组100例用药前测定肝功能，除1例sGPT轻度升高(84^2u)外，余都正常，用药后100例全部正常。治疗组318例用药前测定肾功能(BUN，Cr)，除2例BUN略偏高外，316例正常，用药后此2例BUN均下降，用药后另316例肾功能正常.对照组100例用药前测定肾功能，99例正常，1例BUN稍高，用药后BUN下降，另99例肾功能正常。说明益中生血片是安全的。

四.不良反应：

318例用药病人中12例出现轻度胃肠道反应(4％)，8例表现为胃脘部轻度不适：恶心，烧灼感，减量后(4片/次，日三次)症状消失，能继续用药；2例大便次数增多，减量后(4片/次，日三次)症状消失，1例有肠鸣，1例有轻度腹痛，均不影响继续用药，2例有口干多饮，不影响继续用药。

五.随访情况：

益中生血片停药4周时共随访治疗组33例，其中24例Hb保持稳定或继续上升，完成疗程时Hb107.8±11.8g/L，停药4周时Hb120.2±15.7g/L，9例Hb下降，完成疗程时Hb117.8±8.0g/L，停药2-4周时Hb106.8±9.9g/L。停药2-4周后Hb下降者都是因月经量过多引起缺铁性贫血的女性病人。

六.退出，失访，剔除病例情况分析；

共剔除8例(8/426)，占病例总数的2.0％，其中治疗组3例，对照组5例.剔除的治疗组3例均为上消化道出血病人，病人虽有贫血，但不是长期慢性失血照成，血清铁蛋白在正常范围内；剔除的对照组5例，其中2例与被剔除的治疗组3例情况相同，另3例无有关化验结果支持为肯定的缺铁性贫血，未能确诊。

讨论

缺铁性贫血是临床常见并，多发病。患者多表现为面色萎黄，头晕心悸，纳差，气短，食后腹胀，大便糖稀，心疲倦怠，失眠健忘，色淡，脉细等症候。缺铁性贫血的辨证分型一般分为脾虚型，心脾两虚型，脾肾阳虚型，可见脾虚在缺铁性贫血的病机中占有重要地位。而属于脾胃虚弱，气血两虚证者占绝大多数。

益中生血片由党参，山药，薏苡仁，大枣，绿矾等组成，功能健脾和胃，益气生血，治疗脾胃虚弱，气血两虚证，用以治疗缺铁性贫血伴脾胃虚弱，气血两虚症候病人，取得了良好疗效。

益中生血片治疗属脾胃虚弱，气血两虚的缺铁性贫血病人，以血宝作为对照药.用益中生血片6片/次，日三次，治疗4周.病人2周后Hb和RBC开始上升，4周后达到正常，血清铁和血清铁蛋白相应上升，临床症状也随之明显改善.治疗组318例病人，临床治愈占64.8％，显效22.3％，，总有效率45.0％参加实验五个医院的治疗结果经Redit分析，各医院之间疗效(包括对照组和治疗组)无明显差异，说明疗效的可重复性.益中生血片对脾胃虚弱，气血两虚症候有良好的疗效，治疗前症候积分和均值9.48±4.36，治疗后症候积分和均值0.96±1.75.症候基本消失，明显优于对照组.益中生血片治疗后，血清铁和血清铁蛋白显著提高，而对照药作用则不明显，提示益中生血片确有补血效果。益中生血片治疗过程中，仅4％出现轻度的肠胃不适，继续用药或减量(6片/次-4-5片/次，日3次)，症状大多消失，病人能耐受，不影响继续用药和疗效。用药后无一例病人出现肝肾功能异常，说明该药是安全的.益中生血片停药4周时共随访治疗组33例，其中24例Hb保持稳定或继续上升，9例Hb下降，系因月经量过多引起缺铁性贫血的女性患者。对此类患者应首先治疗原发病，并适当延长疗程有望提高治愈率。

以上结果说明益中生血片确有健脾和胃，益气生血的功效，治疗属脾胃虚弱，气血两虚的缺铁性贫血病人有确切疗效，是一种高效，安全的补血中药制剂。

实施例1

党参水提物15g，山药水提物8g，薏苡仁水提物15g，陈皮水提物10g，法半夏水提物8g，草豆蔻水提物5g，大枣水提物18g，硫酸亚铁15g，甘草浸膏10g。

实施例2

党参水提物25g，山药水提物14g，薏苡仁水提物25g，陈皮水提物20g，法半夏水提物12g，草豆蔻水提物10g，大枣水提物29g，硫酸亚铁22.5g，甘草浸膏17.5g。

实施例3

党参水提物35g，山药水提物20g，薏苡仁水提物35g，陈皮水提物30g，法半夏水提物16g，草豆蔻水提物15g，大枣水提物40g，硫酸亚铁30g，甘草浸膏25g。

Claims

1、一种治疗贫血的药物组合物，其特征在于包含有按如下重量份数比的活性物质：

2、如权利要求1所述的治疗贫血的药物组合物，其特征在于包含有按如下重量份数比的活性物质：

党参水提物20-30份，山药水提物10-18份，薏苡仁水提物20-30份，陈皮水提物15-25份，法半夏水提物10-15份，草豆蔻水提物7-13份，大枣水提物22-35份，硫酸亚铁18-26份，甘草浸膏12-20份。

3、如权利要求1所述的中药组合物在制备抗贫血的药物中的应用。

4、如权利要求1所述的中药组合物在制备健脾和胃的药物中的应用。

5、如权利要求1所述的中药组合物在制备益气生血的药物中的应用。

6、如权利要求1所述的中药组合物在制备抗神疲倦怠的药物中的应用。

7、如权利要求1所述的中药组合物在制备抗食后腹胀的药物中的应用。

8、如权利要求1所述的中药组合物在制备提高血清铁的药物中的应用。