CN101337957B - 一种野黄芩苷元衍生物、其制备方法和用途 - Google Patents
一种野黄芩苷元衍生物、其制备方法和用途 Download PDFInfo
- Publication number
- CN101337957B CN101337957B CN200810045871XA CN200810045871A CN101337957B CN 101337957 B CN101337957 B CN 101337957B CN 200810045871X A CN200810045871X A CN 200810045871XA CN 200810045871 A CN200810045871 A CN 200810045871A CN 101337957 B CN101337957 B CN 101337957B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- chromene
- trihydroxy
- oxygen
- hydroxy phenyl
- acid
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- MULCLRPFBZDKHF-UHFFFAOYSA-N Cc1cc(OC(c(cc2)ccc2O)=CC2=O)c2c(O)c1O Chemical compound Cc1cc(OC(c(cc2)ccc2O)=CC2=O)c2c(O)c1O MULCLRPFBZDKHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HFOHJTFWVJLPPI-UHFFFAOYSA-N NCc(c(OC(c(cc1)ccc1O)=CC1=O)c1c(O)c1O)c1O Chemical compound NCc(c(OC(c(cc1)ccc1O)=CC1=O)c1c(O)c1O)c1O HFOHJTFWVJLPPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明涉及一类新型的野黄芩苷元衍生物(I),以及它的制备方法和用途。药理实验证明,这类化合物具有明显的抗肿瘤活性,可用于制备抗肿瘤药物中的应用。
Description
技术领域
本发明属药物化学领域,涉及一类新型的野黄芩苷元衍生物,具体涉及野黄芩苷元8位Mannich碱衍生物、及其制备方法和在制备抗肿瘤药物中的应用。
背景技术
灯盏花是菊科飞蓬属植物短葶飞蓬Erigeron Breviscapine(vant)Hand Mass的全草,又名灯盏细辛、灯盏菊等,主要分布于我国南方各地。二十世纪70年代经临床验证,证明灯盏花粗提物对高血压、脑溢血、脑血栓形成、脑栓塞多发性神经炎、慢性珠网膜炎及其后遗症具有明显疗效,由此引起人们对灯盏花粗提物有效成分研究的广泛兴趣。经过多年研究,从灯盏花中分离鉴定了多种化学成分,如:吡喃酮类、黄酮类、内酯类、氨基酸类、多糖类等,并发现灯盏乙素(又名:野黄芩苷)是灯盏花提取物的主要活性成分,其粗提物作为心脑血管治疗药物已用于临床;研究表明,灯盏乙素还具有抗肿瘤、抗HIV病毒、抗肝纤维化、抗老年痴呆、神经保护等广泛药理活性。但灯盏乙素存在纯度低、溶解性差、生物利用度低、体内半衰期短、且毒副作用严重等问题,以灯盏乙素为先导物进行结构改造,以期发现药理活性及疗效更理想的治疗药物将具有重要意义。
对灯盏乙素的体内代谢研究发现,野黄芩苷元为其活性代谢物,具有较强生物活性,但野黄芩苷元的水溶性和脂溶性都较差,难透过生物膜,故吸收极差,生物利用度非常低。因此,以野黄芩苷元为先导物,通过化学结构修饰,增强其脂溶性或水溶性有可能发现药理活性更强的药物。对野黄芩苷元的构效关系研究表明:A环上羟基的存在是生物活性所必需,并且多个羟基相邻时,生物活性较高,当酚羟基甲基化或糖苷化则导致活性降低或消失;2,3-位双键被饱和后,由于分子失去平面性,导致生物活性大大降低;A环上8-位碳上有氨基、取代氨基或硝基取代时,则细胞毒性增强。基于上述研究结果,利用野黄芩苷元8-位H具有较强酸性的特征,通过Mannich反应引入含氮基团,以期改善目标物的溶解性,提高其生物利用度和增强药理活性。
发明内容
本发明的目的在于提供一类新型的野黄芩苷元衍生物(野黄芩苷元8位Mannich碱衍生物)及其药学上可接受的盐;
本发明的另一目的在于公开该类化合物的制备方法;
本发明的第三个目的在于公开该类化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
本发明所提供的野黄芩苷元8位Mannich碱衍生物的化学结构通式为:
式中:R1、R2可以相同或不同,R1、R2代表H、C1~C12脂肪烷烃、C3~C7脂肪环烷烃、取代的C3~C7脂肪环烷烃、芳基、供电子或吸电子取代的芳基、C1~C6脂肪醇及其酯、C1~C6羧酸及其酯、-CHR3COOH及其酯,或R1、R2分别与C、O及N原子环合形成四元环、五元环、六元环或七元环;其中,R3为氨基酸残基。
本发明所提出的野黄芩苷元衍生物可通过以下方法制备得到:
上述化学反应式给出了野黄芩苷元8位Mannich碱衍生物的合成方法。
以野黄芩苷元为起始原料,在溶剂中,经酸催化(也可不用酸催化)下与甲醛和有机胺(包括:伯胺、仲胺、氨基酸及其酯)发生Mannich反应,所得产物经重结晶或柱层析纯化,得野黄芩苷元8位Mannich碱衍生物。
其具体制备方法描述如下:
Mannich反应所用溶剂为:乙醚、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、水、C1~C6脂肪醇、二氯甲烷、氯仿、C3~C8脂肪酮、苯、正庚烷、甲苯、吡啶或上述两种溶剂的混合物,优选溶剂为二甲基亚砜、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、水、甲醇、丙酮、吡啶、甲醇-吡啶混合液;
Mannich反应所用酸催化剂为:各种质子酸或Lewis酸,优选酸催化剂为盐酸、三氟化硼乙醚、樟脑磺酸:
反应所用甲醛为甲醛水溶液、三聚甲醛、多聚甲醛、二甲氧基甲烷,优选甲醛为甲醛水溶液;
反应所用有机胺包括:有机伯胺、有机仲胺、氨基酸及其酯;
野黄芩苷元与甲醛和有机胺的摩尔投料比为1.0:1.0~5.0:1.0~5.0,优选摩尔投料比为1.0:3.0~4.0:3.0~4.0;
缩合反应温度为0~200℃,优选反应温度为室温~80℃;
缩合反应时间为2~72小时,优选反应时间为2~24小时。
本发明提供的野黄芩苷元衍生物可与任何合适的酸通过药学上常规成盐的方法得到其药物学上可接受的盐,所述的酸为无机酸(如:盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、磷酸等);有机酸(如:甲酸、乙酸、丙酸、苯甲酸、马来酸、富马酸、琥珀酸、酒石酸、柠檬酸等;烷基磺酸,如甲基磺酸、乙基磺酸等;芳基磺酸,如苯磺酸、对甲苯磺酸等)均可使用。
本发明的野黄芩苷元衍生物进行了如下的生物活性筛选:
1、抗肝癌细胞BEL-7402
将肝癌细胞BEL-7402分别消化计数,并接种于96孔板(5000个细胞/孔),24小时后以磷酸盐缓冲液(PBS,pH7.4)洗涤2遍,加入含不同浓度的药物,培养72小时;洗涤后,用0.4%磺酰罗丹明(SRB)溶液室温下染色15分钟,1%冰醋酸洗3遍,空气中将染色的细胞干燥,以10mmol/L Tris-HCl溶解,并用Dynatech MR7000仪测540nm波长的吸光度值,每株细胞独立重复3遍,计算药物对肝癌细胞BEL-7402生长的抑制率,试验结果见表1。
2、抗肺癌细胞A-549
将肺癌细胞A-549分别消化计数,并接种于96孔板(5000个细胞/孔),24小时后以磷酸盐缓冲液(PBS,pH7.4)洗涤2遍,加入含不同浓度的药物,培养72小时;洗涤后,用0.4%磺酰罗丹明(SRB)溶液室温下染色15分钟,1%冰醋酸洗3遍,空气中将染色的细胞干燥,以10mmol/L Tris-HCl溶解,并用Dynatech MR7000仪测540nm波长的吸光度值,每株细胞独立重复3遍,计算药物对肺癌细胞A-549生长的抑制率,试验结果见表2。
具体实施方式
实施例1
8-(N,N-二甲基)-亚甲胺基-5,6,7-三羟基-4-氧-2-(4-羟基苯基)-4H-1-苯并吡喃的制备
在反应瓶中依次加入二甲胺2.0mmol、37%甲醛水溶液2.0mmol、野黄芩苷元570mg(1.19mmol)、甲醇20ml和催化量盐酸,搅拌均匀,升温回流搅拌反应至原料反应完全,过滤析出的固体,滤饼用少量甲醇洗涤,干燥,所得粗品用N,N-二甲基甲酰胺和水的混合溶剂重结晶,得黄色粉末固体342.1mg,收率83.8%。1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ:12.67(brs,1H,5-OH),7.90(d,J=8.8Hz,2H,Ar’-H3,5),6.92(d,J=8.8Hz,2H,Ar’-H2,6),6.60(s,1H,Ar-H3),4.15(s,2H,CH2),2.56(s,6H,CH3);HR-TOFMS(+Q)m/z:344.1125([C18H18NO6+H]+计算值:344.1134)。
实施例2
8-(N-吗啉基)-亚甲胺基-5,6,7-三羟基-4-氧-2-(4-羟基苯基)-4H-1-苯并吡喃的制备
操作过程同实施例1,只是将二甲胺用吗啉替代,得8-(N-吗啉基)-亚甲胺基- 5,6,7-三羟基-4-氧-2-(4-羟基苯基)-4H-1-苯并吡喃的黄色粉末固体,收率72.4%。1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ:12.98(brs,1H,5-OH),7.96(d,J=8.8Hz,2H,Ar’-H3,5),6.95(d,J=8.8Hz,2H,Ar’-H2,6),6.80(s,1H,Ar-H3),4.03(s,2H,CH2),3.65(m,4H,2×CH2),2.71(m,4H,2×CH2);HR-TOFMS(+Q)m/z:386.1202([C20H19NO7+H]+计算值:386.1240)。
实施例3
8-(N-哌啶基)-亚甲胺基-5,6,7-三羟基-4-氧-2-(4-羟基苯基)-4H-1-苯并吡喃的制备
操作过程同实施例1,只是将二甲胺用哌啶替代,得8-(N-哌啶基)-亚甲胺基-5,6,7-三羟基-4-氧-2-(4-羟基苯基)-4H-1-苯并吡喃的黄色粉末固体,收率73.7%。1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ:12.73(brs,1H,5-OH),7.94(d,J=8.8Hz,2H,Ar’-H3,5),6.93(d,J=8.8Hz,2H,Ar’-H2,6),6.69(s,1H,Ar-H3),4.13(s,2H,CH2),2.78(m,4H,2×CH2),1.62(m,4H,2×CH2),1.49(m,2H,CH2);HR-TOFMS(+Q)m/z:384.1455([C21H21NO6+H]+计算值:384.1447)。
实施例4
8-(N-甲基-N-乙基)-亚甲胺基-5,6,7-三羟基-4-氧-2-(4-羟基苯基)-4H-1-苯并吡喃的制备
操作过程同实施例1,只是将二甲胺用N-甲基乙基胺替代,得8-(N-甲基-N-乙基)-亚甲胺基-5,6,7-三羟基-4-氧-2-(4-羟基苯基)-4H-1-苯并吡喃的黄色粉末固体,收率56.3%。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:12.70(brs,1H,5-OH),7.91(d,J=8.8Hz,2H,Ar’-H3,5),6.93(d,J=8.8Hz,2H,Ar’-H2,6),6.66(s,1H,Ar-H3),4.21(s,2H,CH2),2.91(d,J=7.2Hz,2H,CH2),2.53(s,3H,CH3),1.21(t,J=7.2Hz,3H,CH3);HR-TOFMS(+Q)m/z:384.1258([C19H19NO6+H]+计算值:358.1291)。
实施例5
8-(N-四氢吡咯基)-亚甲胺基-5,6,7-三羟基-4-氧-2-(4-羟基苯基)-4H-1-苯并吡喃的制备
操作过程同实施例1,只是将二甲胺用四氢吡咯替代,得8-(N-四氢吡咯基)-亚甲胺基-5,6,7-三羟基-4-氧-2-(4-羟基苯基)-4H-1-苯并吡喃的黄色粉末固体,收率38.1%。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:12.80(brs,1H,5-OH),7.90(d,J=8.8Hz,2H,Ar’-H3,5),6.92(d,J=8.8Hz,2H,Ar’-H2,6),6.63(s,1H,Ar-H3),4.30(s,2H,CH2),3.04(m,4H,2×CH2),1.88(m,4H,2×CH2);HR-TOFMS(+Q)m/z:370.1280([C20H19NO6+H]+计算值:370.1291)。
实施例6
8-(N,N-二异丙基)-亚甲胺基-5,6,7-三羟基-4-氧-2-(4-羟基苯基)-4H-1-苯并吡喃的制备
操作过程同实施例1,只是将二甲胺用二异丙胺替代,得8-(N,M二异丙基)-亚甲胺基-5,6,7-三羟基-4-氧-2-(4-羟基苯基)-4H-1-苯并吡喃的黄色粉末固体,收率78.2%。HR-TOFMS(+Q)m/z:400.1772([C22H25NO6+H]+计算值:400.1760)。
实施例7
8-(N,N-二环己基)-亚甲胺基-5,6,7-三羟基-4-氧-2-(4-羟基苯基)-4H-1-苯并吡喃的制备
操作过程同实施例1,只是将二甲胺用二环己胺替代,得8-(N,M二环己基)-亚甲胺基-5,6,7-三羟基-4-氧-2-(4-羟基苯基)-4H-1-苯并吡喃的黄色粉末固体,收率62.6%。HR-TOFMS(+Q)m/z:480.2380([C28H33NO6+H]+计算值:480.2386)。
实施例8
8-(N-叔丁基)-亚甲胺基-5,6,7-三羟基-4-氧-2-(4-羟基苯基)-4H-1-苯并吡喃的制备
在反应瓶中依次加入叔丁胺4.0mmol、37%甲醛水溶液4.0mmol、野黄芩苷元570mg(1.19mmol)、甲醇20ml和少量吡啶,搅拌均匀,室温搅拌反应至原料反应完全,过滤析出的固体,滤饼用少量甲醇洗涤,干燥,所得粗品用甲醇和水的混合溶剂重结晶,得黄色粉末固体245.16mg,收率55.5%。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:12.55(brs,1H,5-OH),7.84(d,J=8.8Hz,2H,Ar’-H3,5),6.90(d,J=8.8Hz,2H,Ar’-H2,6),6.53(s,1H,Ar-H3),4.22(s,2H,CH2),1.37(s,9H,3×CH3);HR-TOFMS(+Q)m/z:372.1457([C20H21NO6 +Hr计算值:372.1447)。
实施例9
8-(N-反式-4-甲基环己基)-亚甲胺基-5,6,7-三羟基-4-氧-2-(4-羟基苯基)-4H-1-苯并吡喃的制备
操作过程同实施例8,只是将叔丁胺用反式-4-甲基环己胺替代,得8-(N-反式-4-甲基环己基)-亚甲胺基-5,6,7-三羟基-4-氧-2-(4-羟基苯基)-4H-1-苯并吡喃的黄色粉末固体,收率36.6%。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:12.56(brs,1H,5-OH),7.85(d,J=8.8Hz,2H,Ar’-H3,5),6.91(d,J=8.8Hz,2H,Ar’-H2,6),6.55(s,1H,Ar-H3),4.28(s,2H,CH2),2.95(m,1H,HNCH),2.11(m,2H,CH2),1.72(m,2H,CH2),1.35(m,3H,CH2,CH),0.96(m,2H,CH2),0.85(d,J=6.0Hz,3H,CH3);HR-TOFMS(+Q)m/z:412.1756([C23H25NO6+H]+计算值:412.1760)。
实施例10
8-(N-异丙基)-亚甲胺基-5,6,7-三羟基-4-氧-2-(4-羟基苯基)-4H-1-苯并吡喃的制备
操作过程同实施例8,只是将叔丁胺用异丙胺替代,得8-(M异丙基)-亚甲胺基-5,6,7-三羟基-4-氧-2-(4-羟基苯基)-4H-1-苯并吡喃的黄色粉末固体,收率32.3%。1HNMR(DMSO-d6,400MHz)a12.56(brs,1H,5-OH),7.85(d,J=8.8Hz,2H,Ar’-H3,5),6.91(d,J=8.8Hz,2H,Ar’-H2,6),6.54(s,1H,Ar-H3),4.25(s,2H,CH2),3.31(m,1H,HNCH),1.28(d,J=6.4Hz,6H,2×CH3);HR-TOFMS(+Q)m/z:358.1306([C19H19NO6+H]+计算值:358.1291)。
实施例11
8-(N-环己基)-亚甲胺基-5,6,7-三羟基-4-氧-2-(4-羟基苯基)-4H-1-苯并吡喃的制备
操作过程同实施例8,只是将叔丁胺用环己胺替代,得8-(N-环己基)-亚甲胺基-5,6,7-三羟基-4-氧-2-(4-羟基苯基)-4H-1-苯并吡喃的黄色粉末固体,收率31.4%。1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ:12.57(brs,1H,5-OH),7.86(d,J=8.8Hz,2H,Ar’-H3,5),6.91(d,J=8.8Hz,2H,Ar’-H2,6),6.56(s,1H,Ar-H3),4.29(s,2H,CH2),3.02(m,1H,HNCH),2.07(m,2H,CH2),1.75(m,2H,CH2),1.59(m,1H,CH),1.122~1.403(m,5H,CH2);HR-TOFMS(+Q)m/z:398.1608([C22H23NO6+H]+计算值:398.1604)。
实施例12
8-(N-乙基)-亚甲胺基-5,6,7-三羟基-4-氧-2-(4-羟基苯基)-4H-1-苯并吡喃的制备
操作过程同实施例8,只是将叔丁胺用乙胺替代,得8-(N-乙基)-亚甲胺基-5,6,7-三羟基-4-氧-2-(4-羟基苯基)-4H-1-苯并吡喃的黄色粉末固体,收率64.3%。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:12.55(brs,1H,5-OH),7.87(d,J=8.4Hz,2H,Ar’-H3,5),6.91(d,J=8.4Hz,2H,Ar’-H2,6),6.63(s,1H,Ar-H3),4.25(s,2H,CH2),3.00(q,J=7.2Hz,2H,HNCH2),1.22(t,J=7.2Hz,3H,CH3);HR-TOFMS(+Q)m/z:344.1142([C18H17NO6+H]+计算值:344.1134)。
实施例13
8-(N-正丁基)-亚甲胺基-5,6,7-三羟基-4-氧-2-(4-羟基苯基)-4H-1-苯并吡喃的制备
操作过程同实施例8,只是将叔丁胺用正丁胺替代,得8-(N-正丁基)-亚甲胺基-5,6,7-三羟基-4-氧-2-(4-羟基苯基)-4H-1-苯并吡喃的黄色粉末固体,收率24.3%。1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ:12.58(brs,1H,5-OH),7.87(d,J=8.4Hz,2H,Ar’-H3,5),6.91(d,J=8.4Hz,2H,Ar’-H2,6),6.55(s,1H,Ar-H3),4.27(s,2H,CH2),2.93(t,J=7.2Hz,2H,HNCH2),1.61(m,2H,CH2),1.35(m,2H,CH2),0.88(t,J=7.2Hz,3H,CH3);HR-TOFMS(+Q)m/z:372.1438([C20H21NO6+H]+计算值:372.1447)。
实施例14
8-(N-环丙基)-亚甲胺基-5,6,7-三羟基-4-氧-2-(4-羟基苯基)-4H-1-苯并吡喃的制备
操作过程同实施例8,只是将叔丁胺用环丙胺替代,得8-(M环丙基)-亚甲胺基-5,6,7-三羟基-4-氧-2-(4-羟基苯基)-4H-1-苯并吡喃的黄色粉末固体,收率45.7%。HR-TOFMS(+Q)m/z:356.1125([C19H17NO6+H]+计算值:356.1134)。
实施例15
8-(N-甲基)-亚甲胺基-5,6,7-三羟基-4-氧-2-(4-羟基苯基)-4H-1-苯并吡喃的制备
操作过程同实施例8,只是将叔丁胺用甲胺水溶液替代,得8-(N-甲基)-亚甲胺基-5,6,7-三羟基-4-氧-2-(4-羟基苯基)-4H-1-苯并吡喃的黄色粉末固体,收率60.1%。HR-TOFMS(+Q)m/z:330.0991([C17H15NO6+H]+计算值:330.0978)。
实施例16
8-(N-羟乙基)-亚甲胺基-5,6,7-三羟基-4-氧-2-(4-羟基苯基)-4H-1-苯并吡喃的制备
操作过程同实施例8,只是将叔丁胺用乙醇胺替代,得8-(N-羟乙基)-亚甲胺基-5,6,7-三羟基-4-氧-2-(4-羟基苯基)-4H-1-苯并吡喃的黄色粉末固体,收率47.2%。HR-TOFMS(+Q)m/z:360.1065([C18H17NO7+H]+计算值:360.1083)。
实施例17
8-(N-苯甲基)-亚甲胺基-5,6,7-三羟基-4-氧-2-(4-羟基苯基)-4H-1-苯并吡喃的制备
操作过程同实施例8,只是将叔丁胺用苄胺替代,得8-(M苯甲基)-亚甲胺基-5,6,7-三羟基-4-氧-2-(4-羟基苯基)-4H-1-苯并吡喃的黄色粉末固体,收率48.8%。HR-TOFMS(+Q)m/z:406.1298([C23H19NO6+H]+计算值:406.1291)。
实施例18
(S)-N-[5,6,7-三羟基-4-氧-2-(4-羟基苯基)-4H-1-苯并吡喃-8-基]-丙氨酸
在反应瓶中依次加入(S)-丙氨酸3.0mmol、37%甲醛水溶液3.0mmol、野黄芩苷元570mg(1.19mmol)、甲醇25ml和少量吡啶,搅拌均匀,室温搅拌反应至原料反应完全,过滤析出的固体,滤饼用少量甲醇洗涤,干燥,所得粗品用甲醇-水混合溶剂重结晶,得黄色粉末固体263.0mg,收率57.1%。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:12.95(brs,1H,5-OH),7.99(d,J=8.4Hz,2H,Ar’-H3,5),6.94(d,J=8.4Hz,2H,Ar’-H2,6),6.77(s,1H,Ar-H3),4.30(s,2H,ArCH2),3.56(q,J=7.2Hz,1H,HNCH),1.37(d,J=7.2Hz,3H,CH3);HR-TOFMS(+Q)m/z:388.1030([C19H17NO8+H]+计算值:388.1032)。
实施例19
N-[5,6,7-三羟基-4-氧-2-(4-羟基苯基)-4H-1-苯并吡喃-8-基]-甘氨酸
操作过程同实施例18,只是将(S)-丙氨酸用甘氨酸替代,得N-[5,6,7-三羟基-4-氧-2-(4-羟基苯基)-4H-1-苯并吡喃-8-基]-甘氨酸的黄色粉末固体,收率29.6%。1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ:13.00(brs,1H,5-OH),8.00(d,J=8.4Hz,2H,Ar’-H3,5),6.94(d,J=8.4Hz,2H,Ar’-H2,6),6.77(s,1H,Ar-H3),4.34(s,2H,ArCH2),3.44(s,2HCH2);HR-TOFMS(+Q)m/z:374.0885([C18H15NO8+H]+计算值:374.0876)。
实施例20
β-[N-[5,6,7-三羟基-4-氧-2-(4-羟基苯基)-4H-1-苯并吡喃-8-基]]-丙氨酸
操作过程同实施例18,只是将(S)-丙氨酸用β-丙氨酸替代,得β-[N-[5,6,7-三羟基-4-氧-2-(4-羟基苯基)-4H-1-苯并吡喃-8-基]]-丙氨酸的黄色粉末固体,收率64.9%。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:12.88(brs,1H,5-OH),7.92(d,J=8.8Hz,2H,Ar’-H3,5),6.92(d,J=8.8Hz,2H,Ar’-H2,6),6.65(s,1H,Ar-H3),4.28(s,2H,ArCH2),3.12(t,J=6.4Hz,2H,HNCH2),2.58(t,J=6.4Hz,2H,CH2COOH);HR-TOFMS(+Q)m/z:388.1045([C19H17NO8+H]+计算值:388.1032)。
实施例21
(S)-N-[5,6,7-三羟基-4-氧-2-(4-羟基苯基)-4H-1-苯并吡喃-8-基]-脯氨酸
操作过程同实施例18,只是将(S)-丙氨酸用(S)-脯氨酸替代,得(S)-N-[5,6,7-三羟基-4-氧-2-(4-羟基苯基)-4H-1-苯并吡喃-8-基]-脯氨酸的黄色粉末固体,收率64.4%。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:12.97(brs,1H,5-OH),7.99(d,J=8.8Hz,2H,Ar’-H3,5),6.94(d,J=8.8Hz,2H,Ar’-H2,6),6.79(s,1H,Ar-H3),4.31(s,2H,ArCH2N),3.68(dd,J1=6.0Hz,J2=9.4Hz,1H,CHCOOH),3.15(qd,J1=2.4Hz,J2=9.4Hz,J3=17.0Hz,1H,NCH2),2.73(qd,J1=2.0Hz,J2=9.6Hz,J3=17.0Hz,1H,NCH2),2.25(m,1H,CH2),1.93(m,1H,CH2),1.87(m,1H,CH2),1.70(m,1H,CH2);HR-TOFMS(+Q)m/z:414.1197([C21H19NO8+H]+计算值:414.1189)。
实施例22
(S)-N-[5,6,7-三羟基-4-氧-2-(4-羟基苯基)-4H-1-苯并吡喃-8-基]-丝氨酸
操作过程同实施例18,只是将(S)-丙氨酸用(S)-丝氨酸替代,得(S)-N-[5,6,7-三羟基-4-氧-2-(4-羟基苯基)-4H-1-苯并吡喃-8-基]-丝氨酸的黄色粉末固体,收率51.3%。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:12.97(brs,1H,5-OH),7.99(d,J=8.8Hz,2H,Ar’-H3,5),6.93(d,J=8.8Hz,2H,Ar’-H2,6),6.78(s,1H,Ar-H3),4.38(s,2H,ArCH2N),3.87(dd,J1=4.0Hz,J2=11.2Hz,1H,CHCOOH),3.72(dd,J1=6.4Hz,J2=11.2Hz,1H,CH2OH),3.52(dd,J1=4.0Hz,J2=6.4Hz,1H,CH2OH);HR-TOFMS(+Q)m/z:404.1003([C19H17NO9+H]+计算值:404.0982)。
实施例23
(S)-N-[5,6,7-三羟基-4-氧-2-(4-羟基苯基)-4H-1-苯并吡喃-8-基]-天冬氨酸
操作过程同实施例18,只是将(S)-丙氨酸用(S)-天冬氨酸替代,得(S)-N-[5,6,7-三羟基-4-氧-2-(4-羟基苯基)-4H-1-苯并吡喃-8-基]-天冬氨酸的黄色粉末固体,收率55.2%。HR-TOFMS(+Q)m/z:432.0918([C20H17NO10+H]+计算值:432.0931)。
实施例24
(S)-N-[5,6,7-三羟基-4-氧-2-(4-羟基苯基)-4H-1-苯并吡喃-8-基]-苯丙氨酸
操作过程同实施例18,只是将(S)-丙氨酸用(S)-苯丙氨酸替代,得(S)-N-[5,6,7-三羟基-4-氧-2-(4-羟基苯基)-4H-1-苯并吡喃-8-基]-苯丙氨酸的黄色粉末固体,收率35.7%。HR-TOFMS(+Q)m/z:464.1360([C25H21NO8+H]+计算值:464.1345)。
实施例25
(S)-N-[5,6,7-三羟基-4-氧-2-(4-羟基苯基)-4H-1-苯并吡喃-8-基]-缬氨酸
操作过程同实施例18,只是将(S)-丙氨酸用(S)-缬氨酸替代,得(S)-N-[5,6,7-三羟基-4-氧-2-(4-羟基苯基)-4H-1-苯并吡喃-8-基]-缬氨酸的黄色粉末固体,收率43.5%。HR-TOFMS(+Q)m/z:416.1330([C21H21NO8+H]+计算值:416.1345)。
实施例26
γ-[N-[5,6,7-三羟基-4-氧-2-(4-羟基苯基)-4H-1-苯并吡喃-8-基]]-氨基丁酸
操作过程同实施例18,只是将(S)-丙氨酸用γ-氨基丁酸替代,得γ-[N-[5,6,7-三羟基-4-氧-2-(4-羟基苯基)-4H-1-苯并吡喃-8-基]]-氨基丁酸的黄色粉末固体,收率49.3%。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:12.67(brs,1H,5-OH),7.88(d,J=8.8Hz,2H,Ar’-H3,5),6.92(d,J=8.8Hz,2H,Ar’-H2,6),6.59(s,1H,Ar-H3),4.26(s,2H,ArCH2NH),2.96(t,J=7.2Hz,2H,NHCH2),2.34(t,J=7.2Hz,2H,CH2COOH),1.84(penta,J=7.2Hz,2H,CH2);HR-TOFMS(+Q)m/z:402.1179([C20H19NO8+H]+计算值:402.1189)。
实施例27
β-[N-[5,6,7-三羟基-4-氧-2-(4-羟基苯基)-4H-1-苯并吡喃-8-基]]-氨基丁酸
操作过程同实施例18,只是将(S)-丙氨酸用β-氨基丁酸替代,得β-[N-[5,6,7-三羟基-4-氧-2-(4-羟基苯基)-4H-1-苯并吡喃-8-基]]-氨基丁酸的黄色粉末固体,收率26.9%。1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ:12.80(brs,1H,5-OH),7.92(d,J=8.8Hz,2H,Ar’-H3,5),6.92(d,J=8.8Hz,2H,Ar’-H2,6),6.69(s,1H,Ar-H3),4.31(m,2H,ArCH2NH),3.41(m,1H,NHCH),2.48(m,2H,CH2COOH),1.31(d,J=6.4Hz,3H,CH3);HR-TOFMS(+Q)m/z:402.1162([C20H19NO8+H]+计算值:402.1189)。
实施例28生物活性测试结果
表一:化合物对肝癌细胞BEL-7402生长的抑制率
表二:化合物对肺癌细胞A-549生长的抑制率
本发明不限于上述实施例
Claims (8)
2.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐,其特征在于当分子中存在手性碳时,所述化合物为消旋体或光学活性体。
3.如权利要求1~2任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐,其特征在于所述的药学上可接受的盐是野黄芩苷元衍生物(I)与盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、磷酸、甲酸、乙酸、丙酸、苯甲酸、马来酸、富马酸、琥珀酸、酒石酸、柠檬酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸的盐。
4.如权利要求1~3任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐,其特征在于所述化合物选自:8-(N,N-二甲基)-亚甲胺基-5,6,7-三羟基-4-氧-2-(4-羟基苯基)-4H-1-苯并吡喃,8-(N-吗啉基)-亚甲胺基-5,6,7-三羟基-4-氧-2-(4-羟基苯基)-4H-1-苯并吡喃,8-(N-哌啶基)-亚甲胺基-5,6,7-三羟基-4-氧-2-(4-羟基苯基)-4H-1-苯并吡喃,8-(N-甲基-N-乙基)-亚甲胺基-5,6,7-三羟基-4-氧-2-(4-羟基苯基)-4H-1-苯并吡喃,8-(N-四氢吡咯基)-亚甲胺基-5,6,7-三羟基-4-氧-2-(4-羟基苯基)-4H-1-苯并吡喃,8-(N,N-二异丙基)-亚甲胺基-5,6,7-三羟基-4-氧-2-(4-羟基苯基)-4H-1-苯并吡喃,8-(N,N-二环己基)-亚甲胺基-5,6,7-三羟基-4-氧-2-(4-羟基苯基)-4H-1-苯并吡喃,8-(N-叔丁基)-亚甲胺基-5,6,7-三羟基-4-氧-2-(4-羟基苯基)-4H-1-苯并吡喃,8-(N-反式-4-甲基环己基)-亚甲胺基-5,6,7-三羟基-4-氧-2-(4-羟基苯基)-4H-1-苯并吡喃,8-(N-异丙基)-亚甲胺基-5,6,7-三羟基-4-氧-2-(4-羟基苯基)-4H-1-苯并吡喃,8-(N-环己基)-亚甲胺基-5,6,7-三羟基-4-氧-2-(4-羟基苯基)-4H-1-苯并吡喃,8-(N-乙基)-亚甲胺基-5,6,7-三羟基-4-氧-2-(4-羟基苯基)-4H-1-苯并吡喃,8-(N-正丁基)-亚甲胺基-5,6,7-三羟基-4-氧-2-(4-羟基苯基)-4H-1-苯并吡喃,8-(N-环丙基)-亚甲胺基-5,6,7-三羟基-4-氧-2-(4-羟基苯基)-4H-1-苯并吡喃,8-(N-甲基)-亚甲胺基-5,6,7-三羟基-4-氧-2-(4-羟基苯基)-4H-1-苯并吡喃,8-(N-羟乙基)-亚甲胺基-5,6,7-三羟基-4-氧-2-(4-羟基苯基)-4H-1-苯并吡喃,8-(N-苯甲基)-亚甲胺基-5,6,7-三羟基-4-氧-2-(4-羟基苯基)-4H-1-苯并吡喃,(S)-N-[5,6,7-三羟基-4-氧-2-(4-羟基苯基)-4H-1-苯并吡喃-8-基]-丙氨酸,N-[5,6,7-三羟基-4-氧-2-(4-羟基苯基)-4H-1-苯并吡喃-8-基]-甘氨酸,β-[N-[5,6,7-三羟基-4-氧-2-(4-羟基苯基)-4H-1-苯并吡喃-8-基]]-丙氨酸,(S)-N-[5,6,7-三羟基-4-氧-2-(4-羟基苯基)-4H-1-苯并吡喃-8-基]-脯氨酸,(S)-N-[5,6,7-三羟基-4-氧-2-(4-羟基苯基)-4H-1-苯并吡喃-8-基]-丝氨酸,(S)-N-[5,6,7-三羟基-4-氧-2-(4-羟基苯基)-4H-1-苯并吡喃-8-基]-天冬氨酸,(S)-N-[5,6,7-三羟基-4-氧-2-(4-羟基苯基)-4H-1-苯并吡喃-8-基]-苯丙氨酸,(S)-N-[5,6,7-三羟基-4-氧-2-(4-羟基苯基)-4H-1-苯并吡喃-8-基]-缬氨酸,γ-[N-[5,6,7-三羟基-4-氧-2-(4-羟基苯基)-4H-1-苯并吡喃-8-基]]-氨基丁酸,β-[N-[5,6,7-三羟基-4-氧-2-(4-羟基苯基)-4H-1-苯并吡喃-8-基]]-氨基丁酸。
6.如权利要求5所述的野黄芩苷元衍生物(I)或其药学上可接受的盐的制备方法,其特征在于Mannich反应所用有机胺为伯胺、仲胺、氨基酸及其酯。
7.如权利要求5所述的野黄芩苷元衍生物(I)或其药学上可接受的盐的制备方法,其特征在于,Mannich反应所用溶剂为:乙醚、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、水、C1~C6脂肪醇、二氯甲烷、氯仿、C3~C8脂肪酮、苯、正庚烷、甲苯、吡啶或上述两种溶剂的混合物;Mannich反应所用酸催化剂为:各种质子酸或Lewis酸;反应所用甲醛为甲醛水溶液、三聚甲醛、多聚甲醛、二甲氧基甲烷;野黄芩苷元与甲醛和有机胺的摩尔投料比为1.0∶1.0~5.0∶1.0~5.0;缩合反应温度为0~200℃;缩合反应时间为2~72小时。
8.如权利要求1~4任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备抗肿瘤药物中的应用。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN200810045871XA CN101337957B (zh) | 2008-08-22 | 2008-08-22 | 一种野黄芩苷元衍生物、其制备方法和用途 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN200810045871XA CN101337957B (zh) | 2008-08-22 | 2008-08-22 | 一种野黄芩苷元衍生物、其制备方法和用途 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN101337957A CN101337957A (zh) | 2009-01-07 |
CN101337957B true CN101337957B (zh) | 2011-02-09 |
Family
ID=40212138
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN200810045871XA Expired - Fee Related CN101337957B (zh) | 2008-08-22 | 2008-08-22 | 一种野黄芩苷元衍生物、其制备方法和用途 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN101337957B (zh) |
Families Citing this family (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN102731459B (zh) * | 2012-06-15 | 2014-05-28 | 南京中医药大学 | 灯盏乙素苷元Mannich衍生物及其制备方法和应用 |
CN104004037B (zh) * | 2014-06-12 | 2016-10-19 | 宜春学院 | 黄芩苷及其酯的8-位甲胺类衍生物及其制备方法 |
CN106117189B (zh) * | 2016-06-15 | 2019-02-01 | 张帆 | 乙酰基白杨素Mannich碱衍生物及其用途 |
CN108358879B (zh) * | 2017-09-04 | 2021-07-23 | 云南中医学院 | 灯盏乙素苷元醚类衍生物及其制备方法与应用 |
CN113549044B (zh) * | 2021-07-23 | 2024-01-23 | 中国药科大学 | 8-氮杂环取代色酮类衍生物及其制备方法与制药用途 |
-
2008
- 2008-08-22 CN CN200810045871XA patent/CN101337957B/zh not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN101337957A (zh) | 2009-01-07 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN101337957B (zh) | 一种野黄芩苷元衍生物、其制备方法和用途 | |
Wang et al. | Silver-promoted Friedel–Crafts reaction: concise total synthesis of (−)-ardeemin,(−)-acetylardeemin and (−)-formylardeemin | |
Pérard-Viret et al. | Cephalotaxus alkaloids | |
US20040186136A1 (en) | Deuterated 3-piperidinopropiophenone and medicaments containing said compounds | |
CN112110897B (zh) | 一种氘代克里唑蒂尼及其衍生物的制备方法 | |
SK14152002A3 (sk) | Spôsob prípravy citalopramu a antidepresívny farmaceutický prostriedok s obsahom citalopramu | |
Göksu et al. | An Alternative Synthesis of the Dopaminergic Drug 2‐Amino‐1, 2, 3, 4‐tetrahydronaphthalene‐5, 6‐diol (5, 6‐ADTN) | |
Lv et al. | Brønsted acid-catalyzed dynamic kinetic resolution of in situ formed acyclic N, O-hemiaminals: cascade synthesis of chiral cyclic N, O-aminals | |
Tomioka et al. | Design, synthesis, and antitumor activity of steganacin aza-analogues | |
Hu et al. | Synthesis and biological activity of amide derivatives of ginkgolide A | |
WO2004087716A1 (en) | Pyrrolo[(2,1-c)(1,4) benzodiazepines dimers as antitumour agents and process thereof | |
CN102399160B (zh) | 一种氯霉素的合成方法 | |
KR910002566B1 (ko) | 2,3,4,5,6,7-헥사하이드로-2,7-메타노-1,5-벤조옥사조닌 및 -1,4-벤조옥사조닌 화합물들, 이들의 제조방법 및 이들을 포함하는 약학적 조성물 | |
CN108912127B (zh) | 一种基于靛红骨架的苯并[b,e]氮杂卓化合物及其制备方法 | |
CN101475573B (zh) | 抗流感药物达菲中间体、合成方法及其用途 | |
KR101478253B1 (ko) | 아룸 팔래스티눔(Arum palaestinunBoiss) 유래 항암용 피페라지움 화합물 | |
Leeson et al. | Effects of five-membered ring conformation on bioreceptor recognition: identification of 3R-amino-1-hydroxy-4R-methylpyrrolidin-2-one (L-687,414) as a potent glycine/N-methyl-D-aspartate receptor antagonist | |
CN109320488B (zh) | 一种3-羟基黄酮及其衍生物的水相一锅合成方法 | |
CN109305970B (zh) | 1,7-二取代氨甲基-2,8-二羟基-Tr*ger’s Base催化剂制备及应用 | |
Fang et al. | Synthesis of biologically relevant steroidal spiro β-lactams from dienamides through the cascade 4-endo N-cyclization/aerobic oxidation sequence | |
CN102285896A (zh) | 一种广谱抗菌素氯霉素的合成方法 | |
CN102399161B (zh) | 一种氯霉素的制备方法 | |
Cheng et al. | Synthesis and glycosidase inhibition of C-7 modified casuarine derivatives | |
US6191279B1 (en) | Dipyrano-quinolinones useful as anti viral agents and a process for preparing the same | |
JP2007530507A (ja) | 3−アミノ−8−(1−ピペラジニル)−2h−1−ベンゾピラン−2−オンならびにその塩および水和物の製造方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C14 | Grant of patent or utility model | ||
GR01 | Patent grant | ||
C17 | Cessation of patent right | ||
CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20110209 Termination date: 20130822 |