CN101333208B

CN101333208B - 3,4-o-异亚丙基-3,4-二羟基丁醛的制备方法

Info

Publication number: CN101333208B
Application number: CN200710042791A
Authority: CN
Inventors: 张福利; 邱友春; 张椿年
Original assignee: Shanghai Institute of Pharmaceutical Industry
Current assignee: Shanghai Institute of Pharmaceutical Industry
Priority date: 2007-06-27
Filing date: 2007-06-27
Publication date: 2012-10-17
Anticipated expiration: 2027-06-27
Also published as: CN101333208A

Abstract

本发明提供了一种3，4-O-异亚丙基-3，4-二羟基丁醛的制备方法。在该方法中，1，2-O-异亚丙基-1，2，4-丁三醇(II)在碱及催化剂(III)的存在下用TCCA(三氯异氰脲酸)作为氧化剂进行氧化反应制得3，4-O-异亚丙基-3，4-二羟基丁醛(I)。与现有技术相比，本发明温和快速、操作简便、收率高，且所用氧化剂对环境友好、价廉易得、适于规模化生产。

Description

3,4-O-异亚丙基-3,4-二羟基丁醛的制备方法

技术领域

本发明涉及药物合成中间体3，4-O-异亚丙基-3，4-二羟基丁醛的制备方法。

背景技术

3，4-O-异亚丙基-3，4-二羟基丁醛(I)是许多天然产物全合成中的重要合成子，比如抗菌素灰绿链霉素和马杜霉素(Griseoviridin and Madumycin；J.Org.Chem.，1986，51(26)：5111-5123)、大环内酯MacrolactinA(Tetrahedron Lett.，2000，41：3463-3466)、多聚乙酰Callystatin A(J.Org.Chem.，2005，70(12)：4762-4773)等，文献报道其合成方法按原料划分主要有如下两种制法：

一种是以1，2-O-异亚丙基-1，2-二羟基丁酸甲酯或乙酯(IV)为原料经DIBAL-H(二异丁基氢化铝)[Chem.Lett.，1984，8：1389-1392；Tetrahedron：Asym.，1998，9(8)：1359-1368；]于低温(-78℃)无水无氧条件下还原为3，4-O-异亚丙基-3，4-二羟基丁醛(I)。该方法反应条件过于苛刻，且所用还原剂DIBAL-H价格昂贵，易燃易爆。

另一种是以1，2-O-异亚丙基-1，2，4-丁三醇(II)为原料经氧化剂氧化为3，4-O-异亚丙基-3，4-二羟基丁醛(I)。

目前所用氧化剂主要有如下几类：

(1)Swern氧化(-78℃，DMSO，(COCl)₂，CH₂Cl₂，Et₃N)[J.Am.Chem.Soc.，1988，110(14)：4533-4540；J.Org.Chem.，2005，70(12)：4762-4773；J.Org.Chem.，2006，71(6)：2538-2541]；

(2)铬类氧化剂如Collins试剂(CrO₃·2Py)[Tetrahedron Lett.，1982，23(47)：4883-4886；J.Org.Chem.，1986，51(26)：5111-5123]、PCC(氯铬酸吡啶嗡盐)[Tetrahedron，1979，35：933-940；J.Chem.Soc.Perkin Trans.I，1987：2183-2188；J.Heterocycl.Chem.，2005，42(6)：1127-1133]、PDC(重铬酸吡啶嗡盐)[Tetrahedron，2004，60：43-49]；

(3)Dess-Martin试剂(Dess-Martin periodinane：1，1，1-三乙氧基-1，1-二氢-1，2-苯碘酰-3-酮)[Chem.Europ.J.，2005，11：2525-2536]。

Swern氧化所需条件苛刻，需要低温及无水无氧操作，只能用于实验室小规模制备；含铬氧化剂环境污染大，不利于环境保护；Dess-Martin试剂则存在制备困难及价格昂贵等缺点。

中国专利CN96114464.5公开了一种用于将伯醇和仲醇氧化成醛和酮的方法，包括将醇在等摩尔量碱的存在下用式III所示化合物作为催化剂以TCCA(三氯异氰脲酸)作为氧化剂将伯醇氧化成醛的步骤。该方法中，醇和氧化剂的摩尔比是大约1:1到1:1.25(以活性氯为准)的比例，由于一分子TCCA含三个活性氯，折算成醇与TCCA分子的摩尔比例应为1:0.33到1:0.42之间，但我们参照此法进行氧化时原料无法氧化完全，收率太低。

发明内容

本发明需要解决的技术问题是公开一种3，4-O-异亚丙基-3，4-二羟基丁醛的制备方法，以克服上述现有技术存在的缺陷，提供更有利于规模化生产的制备方法。

因此，本发明提供一种3，4-O-异亚丙基-3，4-二羟基丁醛的制备方法，包括将1，2-O-异亚丙基-1，2，4-丁三醇(II)在碱及催化剂(III)的存在下用TCCA(三氯异氰脲酸)作为氧化剂进行氧化反应制得3，4-O-异亚丙基-3，4-二羟基丁醛(I)，反应式和(III)的结构式如下：

其中：R₁和R₂都表示氢或含1～6个碳原子的烷氧基，或者一个是氢而另一个是羟基、腈基、含1～6个碳原子的烷氧基、含1～6个碳原子的烷基羰氧基、含1～6个碳原子的烷基羰基氨基或芳基羰氧基。

所述的碱为醋酸钠，其与1，2-O-异亚丙基-1，2，4-丁三醇(II)的摩尔比为1～5，优选为1.5～3.5。

所述的催化剂(III)为2，2，6，6-四甲基哌啶-1-氧自由基(R₁＝R₂＝H时，简称为TEMPO)及其衍生物，其是已知的化合物，其制法已有文献报道，例如欧洲专利EP0574666和EP0574667或Rozantsev等人发表的文章[Synthesis，1971：190-202]。

对于本发明中的氧化反应，催化剂(III)的加入是必不可少的，其用量相对于1，2-O-异亚丙基-1，2，4-丁三醇(II)为0.01～10mol％，优选为0.1～1mol％。

氧化剂TCCA与1，2-O-异亚丙基-1，2，4-丁三醇(II)的摩尔比为0.34～1.1。

所述的化合物I为(S)-3，4-O-异亚丙基-3，4-二羟基丁醛或(R)-3，4-O-异亚丙基-3，4-二羟基丁醛。

在本发明中，理论上一分子TCCA能氧化三分子原料，同时产生三分子HCl。由于原料1，2-O-异亚丙基-1，2，4-丁三醇(II)及产物3，4-O-异亚丙基-3，4-二羟基丁醛(I)均含有缩丙酮保护基，其对酸敏感，很容易被反应中生成的HCl破坏而降低收率及产物纯度。因此加入适当的碱吸收反应中产生的HCl有利于原料及产物的稳定。醋酸钠作为一种廉价、温和的有机碱在有机溶剂中溶解度较大，且可以与醋酸组成缓冲体系，因此本发明优选醋酸钠作为碱来使用。参考中国专利CN96114464.5，醇与TCCA分子的摩尔比例在1:0.33到1:0.42之间，醋酸钠与1，2-O-异亚丙基-1，2，4-丁三醇(II)的摩尔比为1倍时，反应缓慢且不完全，收率偏低；当其用量增加太多时又造成不必要的浪费，因此碱与1，2-O-异亚丙基-1，2，4-丁三醇(II)的摩尔比优选为1.5～3.5倍。

在本发明范围内合适作氧化反应的有机溶剂可以是二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、乙酸丁酯、丙酮等，优选为二氯甲烷。

所述的氧化反应可进行的温度范围在-20℃～60℃，优选为0℃～40℃。

根据本发明，醇II可以先和有机溶剂、氧化剂TCCA混合后再加入如式III所表示的催化剂引发反应，也可以是先将醇II与催化剂III预先加入有机溶剂中再加入氧化剂TCCA，加料顺序并不是本发明的关键。

与现有技术相比，本发明的氧化反应具有如下优点：

1.反应温和快速，操作简便。本发明的反应在有机溶剂中进行，不需要如Swern氧化的低温及苛刻的无水条件；温度控制在-20℃～60℃，较佳的反应温度为0℃～40℃；在催化剂的催化作用下进行氧化反应的时间为5～25分钟。

2.所用氧化剂对环境友好、价廉易得，适于规模化生产。本发明使用的氧化剂为三氯异氰脲酸(TCCA)，是一种广泛使用的大宗化工产品，和其他的试剂(DIBAL-H、PCC、PDC、Dess-Martin试剂、Swern氧化)相比，具有价格低廉、性质稳定、使用安全环保、便于运输储存等优点。

3.催化剂的用量小、效率高。本发明中使用催化剂的量相对于原料为0.01～10mol％，优选为0.1～1mol％。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明作进一步阐述，但这些实施例不对本发明构成任何限制。

实施例1

在装有电磁搅拌、温度计及氯化钙干燥管的250ml四颈瓶中依次加入120ml二氯甲烷、10.0g(S)-1，2-O-异亚丙基-1，2，4-丁三醇(II)、11.23g醋酸钠和11mg TEMPO，冰水浴冷至内温0～5℃后加入7.07g TCCA(三氯异氰脲酸，含量：90％，下同)，撤去冰水浴，于室温下反应15分钟后过滤反应液，所得滤液依次经饱和Na₂CO₃水溶液、饱和食盐水洗涤，无水MgSO₄干燥，经减压蒸馏得到7.73g无色透明液体产物(S)-3，4-O-异亚丙基-3，4-二羟基丁醛(I)[GC：98.0％；bp：56-57℃/3mmHg；¹H-NMR(CDCl₃，400MHz)：1.36(3H，s)，1.41(3H，s)，2.60-2.85(2H，m)，3.58(1H，dd)，4.17(1H，dd)，4.52(1H，m)，9.79(1H，s)；ESI-MS m/z：[m+Na]⁺167]。

实施例2

在装有电磁搅拌、温度计及氯化钙干燥管的250ml四颈瓶中依次加入120ml二氯甲烷、8.42g醋酸钠、10.0g(S)-1，2-O-异亚丙基-1，2，4-丁三醇(II)和10.61g TCCA，冰水浴冷至内温0～5℃后滴加入0.11g TEMPO的5ml二氯甲烷溶液，撤去冰水浴，于室温下反应15分钟后过滤反应液，所得滤液依次经饱和Na₂CO₃水溶液、饱和食盐水洗涤，无水MgSO₄干燥，减压蒸除溶剂得到8.71g无色透明液体产物(S)-3，4-O-异亚丙基-3，4-二羟基丁醛(I)。

实施例3

在装有电磁搅拌、温度计及氯化钙干燥管的250ml四颈瓶中依次加入120ml二氯甲烷、10.0g(R)-1，2-O-异亚丙基-1，2，4-丁三醇(II)、11.23g醋酸钠和7.07g TCCA，冰水浴冷至内温0～5℃后加入40mg TEMPO，撤去冰水浴，于室温下反应10分钟后过滤反应液，所得滤液依次经饱和Na₂CO₃水溶液、饱和食盐水洗涤，无水MgSO₄干燥，减压蒸去溶剂得到8.56g无色透明液体产物(R)-3，4-O-异亚丙基-3，4-二羟基丁醛(I)[¹H-NMR(CDCl₃，400MH_z)：1.35(3H，s)，1.41(3H，s)，2.57-2.85(2H，dd)，3.58(1H，m)，4.17(1H，m)，4.51(1H，m)，9.77(1H，t)]。

实施例4

在装有电磁搅拌、温度计及氯化钙干燥管的250ml四颈瓶中依次加入120ml二氯甲烷、10.0g(S)-1，2-O-异亚丙基-1，2，4-丁三醇(II)、19.66g醋酸钠和30mg TEMPO，冰水浴冷至内温0～5℃后加入6.19g TCCA(三氯异氰脲酸，含量：90％，下同)，撤去冰水浴，于30℃下反应20分钟后过滤反应液，所得滤液依次经饱和Na₂CO₃水溶液、饱和食盐水洗涤，无水MgSO₄干燥，减压蒸除溶剂后得到8.12g无色透明液体产物(S)-3，4-O-异亚丙基-3，4-二羟基丁醛(I)。

实施例5

在装有电磁搅拌、温度计及氯化钙干燥管的250ml四颈瓶中依次加入120ml二氯甲烷、10.0g(S)-1，2-O-异亚丙基-1，2，4-丁三醇(II)、11.23g醋酸钠和35mg4-羟基TEMPO(4-羟基-2，2，6，6-四甲基哌啶-1-氧自由基)，冰水浴冷至内温0～5℃后加入8.84g TCCA，撤去冰水浴，于室温下反应15分钟后过滤反应液，所得滤液依次经饱和Na₂CO₃水溶液、饱和食盐水洗涤，无水MgSO₄干燥，减压蒸除溶剂后得到8.76g无色透明液体产物(S)-3，4-O-异亚丙基-3，4-二羟基丁醛(I)。

实施例6

在装有电磁搅拌、温度计及氯化钙干燥管的250ml四颈瓶中依次加入120ml二氯甲烷、10.0g(S)-1，2-O-异亚丙基-1，2，4-丁三醇(II)、11.23g醋酸钠和0.11g4-苯甲酰氧基TEMPO(4-苯甲酰氧基-2，2，6，6-四甲基哌啶-1-氧自由基)，冰水浴冷至内温0～5℃后加入8.84g TCCA，撤去冰水浴，于30℃下反应25分钟后过滤反应液，所得滤液依次经饱和Na₂CO₃水溶液、饱和食盐水洗涤，无水MgSO₄干燥，减压蒸除溶剂后得到8.89g无色透明液体产物(S)-3，4-O-异亚丙基-3，4-二羟基丁醛(I)。

实施例7

在装有电磁搅拌、温度计及氯化钙干燥管的500ml四颈瓶中依次加入200ml二氯甲烷、10.0g(S)-1，2-O-异亚丙基-1，2，4-丁三醇(II)、28.08g醋酸钠和30mg TEMPO，冰水浴冷至内温0～5℃后加入6.19g TCCA(三氯异氰脲酸，含量：90％，下同)，撤去冰水浴，于30℃下反应20分钟后过滤反应液，所得滤液依次经饱和Na₂CO₃水溶液、饱和食盐水洗涤，无水MgSO₄干燥，减压蒸除溶剂后得到8.03g无色透明液体产物(S)-3，4-O-异亚丙基-3，4-二羟基丁醛(I)。

实施例8

在装有电磁搅拌、温度计及氯化钙干燥管的250ml四颈瓶中依次加入120ml二氯甲烷、5.62g醋酸钠、10.0g(S)-1，2-O-异亚丙基-1，2，4-丁三醇(II)和17.69g TCCA，冰水浴冷至内温0～5℃后滴加入0.11g TEMPO的5ml二氯甲烷溶液，撤去冰水浴，于室温下反应15分钟后过滤反应液，所得滤液依次经饱和Na₂CO₃水溶液、饱和食盐水洗涤，无水MgSO₄干燥，减压蒸除溶剂得到7.95g浅黄色油状产物(S)-3，4-O-异亚丙基-3，4-二羟基丁醛(I)。

比较例1

参考中国专利CN96114464.5，在装有电磁搅拌、温度计及氯化钙干燥管的250ml四颈瓶中依次加入100ml二氯甲烷、10.00g(S)-1，2-O-异亚丙基-1，2，4-丁三醇(II)和7.43g TCCA，冷却到内温-10℃，30分钟内滴加入50mg TEMPO的10ml二氯甲烷溶液，然后在0℃下反应80分钟后过滤反应液，所得滤液依次经饱和NaHCO₃水溶液、饱和食盐水洗涤，无水MgSO₄干燥，经减压蒸馏得到3.8g(S)-3，4-O-异亚丙基-3，4-二羟基丁醛(I)。

比较例2

在装有电磁搅拌、温度计及氯化钙干燥管的250ml四颈瓶中依次加入100ml乙酸乙酯、10.00g(S)-1，2-O-异亚丙基-1，2，4-丁三醇(II)和50mgTEMPO，维持内温25～30℃下加入16.71g TCCA的30ml乙酸乙酯溶液，然后在40℃下反应5分钟后过滤反应液，所得滤液依次经饱和NaHCO₃水溶液、饱和食盐水洗涤，无水MgSO₄干燥，减压蒸去溶剂得到7.8g黄色油状产物(S)-3，4-O-异亚丙基-3，4-二羟基丁醛(I)。

比较例3

在装有电磁搅拌、温度计及氯化钙干燥管的500ml四颈瓶中依次加入300ml乙酸乙酯、27.22g(S)-1，2-O-异亚丙基-1，2，4-丁三醇(II)和15mgTEMPO，冰水浴冷至内温0～5℃后滴加入43.00g TCCA的200ml乙酸乙酯溶液，5分钟内滴完，撤去冰水浴，于30℃下反应10分钟后过滤反应液，所得滤液依次经饱和NaHCO₃水溶液、饱和食盐水洗涤，无水MgSO₄干燥，减压蒸去溶剂得到23.05g黄色油状产物(S)-3，4-O-异亚丙基-3，4-二羟基丁醛(I)。

比较例4

在装有电磁搅拌、温度计及氯化钙干燥管的250ml四颈瓶中依次加入120ml二氯甲烷、10.0g(S)-1，2-O-异亚丙基-1，2，4-丁三醇(II)和40mgTEMPO，冰水浴冷至内温0～5℃后加入17.0g TCCA，撤去冰水浴，于室温下反应15分钟后过滤反应液，所得滤液依次经饱和Na₂CO₃水溶液、饱和食盐水洗涤，无水MgSO₄干燥，减压蒸去溶剂得到8.0g黄色油状产物(S)-3，4-O-异亚丙基-3，4-二羟基丁醛(I)。

比较例5

在装有电磁搅拌、温度计及氯化钙干燥管的250ml四颈瓶中依次加入80ml二氯甲烷、5.0g(S)-1，2-O-异亚丙基-1，2，4-丁三醇(II)和50mg TEMPO，冰水浴冷至内温5～10℃后滴加入9.30g TCCA的50ml乙酸乙酯溶液，3分钟滴完，撤去冰水浴，于室温下反应15分钟后过滤反应液，所得滤液依次经饱和Na₂CO₃水溶液、饱和食盐水洗涤，无水MgSO₄干燥，减压蒸去溶剂得到3.95g黄色油状产物(S)-3，4-O-异亚丙基-3，4-二羟基丁醛(I)。

Claims

1.一种3，4-O-异亚丙基-3，4-二羟基丁醛的制备方法，包括将1，2-O-异亚丙基-1，2，4-丁三醇(II)在醋酸钠及催化剂(III)的存在下用三氯异氰脲酸作为氧化剂进行氧化反应制得3，4-O-异亚丙基-3，4-二羟基丁醛(I)，反应式如下：

其中：R₁和R₂都表示氢或含1～6个碳原子的烷氧基，或者一个是氢而另一个是羟基、腈基、含1～6个碳原子的烷基羰基氨基或芳基羰氧基；TCCA表示三氯异氰脲酸；

其中所述的醋酸钠与1，2-O-异亚丙基-1，2，4-丁三醇(II)的摩尔比为1～5；

所述催化剂(III)的用量相对于1，2-O-异亚丙基-1，2，4-丁三醇(II)为0.01～10mol％；

所述氧化剂三氯异氰脲酸与1，2-O-异亚丙基-1，2，4-丁三醇(II)的摩尔比为0.34～1.1。

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的醋酸钠与1，2-O-异亚丙基-1，2，4-丁三醇(II)的摩尔比为1.5～3.5。

3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的催化剂(III)的用量相对于1，2-O-异亚丙基-1，2，4-丁三醇(II)为为0.1～1mol％。

4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的化合物I为(S)-3，4-O-异亚丙基-3，4-二羟基丁醛或(R)-3，4-O-异亚丙基-3，4-二羟基丁醛。