CN101331134A - 稠合杂环衍生物、含有其的药物组合物和其药用用途 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了用作预防或治疗性激素依赖性疾病等等的药剂的化合物。即，本发明提供了由下列通式(I)表示的稠合杂环衍生物、含有其的药物组合物、其医学用途等等。在式(I)中，环A表示5元环状不饱和烃或5元杂芳基；RA表示卤素、烷基、烯基、炔基、羧基、烷氧基、氨基甲酰基、烷基氨基甲酰基等等；环B表示芳香基或杂芳基；RB表示卤素、烷基、羧基、烷氧基、氨基甲酰基、烷基氨基甲酰基等等；E1和E2表示氧原子等等；U表示单键或亚烷基；X表示由Y、－SO2－Y、－O－(亚烷基)－Y、－O－Z代表的基团，其中Y表示Z、氨基等等；Z表示环烷基、杂环烷基、芳香基、杂芳基等等；等等。
Description
技术领域
本发明涉及稠合杂环衍生物。
更具体地说，本发明涉及稠合杂环衍生物，其具有对促性腺激素释放激素的拮抗活性，并且可以用于预防或治疗性激素依赖性疾病，例如良性前列腺肥大、子宫肌瘤、子宫内膜异位、子宫纤维瘤、性早熟、闭经、经前期综合征、痛经等等，或其前体药物，或其药学可接受的盐，或其水合物或溶剂化物，和含有其的药物组合物，等等。
背景技术
促性腺素释放激素(GnRH，GnRH也称为促黄体素释放激素：LHRH，以下称为“GnRH”)是由10个氨基酸组成的肽：pGlu-His-Trp-Ser-Tyr-Gly-Leu-Arg-Pro-Gly-NH2)，其从下丘脑分泌。分泌入垂体门静脉中的GnRH通过据认为存在于垂体前叶的受体，GnRH受体，可以促进产生和分泌垂体前叶激素的促性腺激素，促黄体生成激素∶LH和卵泡刺激素∶FSH。这些促性腺激素影响生殖腺、卵巢和睾丸，促进卵泡生长、排卵和黄体化以及精子发生，并且还促进性激素例如雌激素、黄体酮和雄激素的产生和分泌(参见非专利参考文献1)。因此，特异性和选择性作用于GnRH受体的拮抗剂应该控制GnRH的活性，并且控制促性腺激素和性激素的产生和分泌，并因此有望用作预防或治疗性激素依赖性疾病的药剂。
作为抑制GnRH受体、GnRH受体功能的药剂，超激动剂已经用作治疗性激素依赖性疾病例如前列腺癌、乳腺癌和子宫内膜异位等等的药剂。GnRH受体超激动剂结合GnRH受体，并且发挥初始暂时性促性腺激素分泌-刺激效果，所谓的“骤发(flare-up)现象”，而后通过引起促性腺激素消耗和GnRH受体向下调节进行抑制来抑制功能。因此，GnRH受体超激动剂有个问题，即通过最初促进促性腺激素的分泌可以短暂地加重疾病。另一方面，GnRH受体拮抗剂(以下称为“GnRH拮抗剂”)的抑制机理是抑制与GnRH受体的结合，因此，有望迅速发挥抑制效果，而不会分泌促性腺激素。在这些年中，作为GnRH拮抗剂，已经开发了肽类GnRH拮抗剂例如阿巴瑞克和西曲瑞克，并且用于治疗前列腺癌、不孕等等。然而，由于这些肽类GnRH拮抗剂的口服吸收率差，它们皮下或肌肉给药。由此，需要开发可以口服给药的非肽GnRH拮抗剂，其中可以降低注射部位的局部反应性并且可以灵活调节剂量(参见非专利参考文献2)。
作为具有非肽GnRH拮抗活性的稠合嘧啶衍生物，描述在专利参考文献1和2中的化合物是已知的。然而，描述在专利参考文献1中的任何一个化合物具有与嘧啶环稠合的5元杂环和在5元杂环上的芳基取代基。此外，描述在专利参考文献2中的化合物是与芳族6元环稠合的嘧啶衍生物，并且不总是具有足够高的口服吸收性。在近来公布的专利参考文献3中，描述了与具有非肽GnRH拮抗活性的5元杂环稠合的嘧啶衍生物。然而，除化合物具有磺胺或酰胺基以外，关于化合物没有具体说明，并且没有关于口服给药的血液动力学的具体说明。
此外，作为具有与5元杂环稠合的嘧啶环的化合物，举例说明了各种化合物，在专利参考文献4中作为丝氨酸蛋白酶抑制剂，在专利参考文献5中作为凝血因子Xa抑制剂，在专利参考文献6中作为除草剂等等。然而，这些参考文献没有描述或提出本发明的具有与5元杂环稠合的嘧啶环的化合物具有GnRH拮抗活性。
非专利参考文献1：Hyojun Seirigaku(Standard Physiology)，第5版，Igakusyoin，882-891页。
非专利参考文献2：Sanka to Fujinka(Obstetrics and Gynecology)，2004，Vol.71，No.3，280-285页和301-307页。
专利参考文献1：国际公布No.WO96/24597文本。
专利参考文献2：国际公布No.WO2005/019188文本。
专利参考文献3：国际公布No.WO2006/083005文本。
专利参考文献4：美国专利公布No.2003/0004167说明书。
专利参考文献5：国际公布No.WO00/39131文本。
专利参考文献6：日本专利公布(Tokuhyo)No.H6-510992公报。
发明内容
发明目的
本发明目的是提供具有GnRH拮抗活性的化合物。
发明手段
为了解决上述问题，本发明人进行了认真研究。结果，最新发现，与5元杂环稠合的嘧啶衍生物，由下列通式(I)表示，具有出色的GnRH拮抗活性，并且和与芳族6元环稠合的嘧啶衍生物相比较，发挥更出色的口服血液动力学，由此形成本发明的基础。
即，本发明涉及：
[1]由通式(I)表示的稠合杂环衍生物、或其前体药物、或其药学可接受的盐、或其水合物或溶剂化物：
[化学式1]
其中A环表示5元环状不饱和烃或5元杂芳基；
RA表示卤素原子，氰基，硝基，任选取代的低级烷基，任选取代的低级烯基，任选取代的低级炔基，羟基亚氨基甲基，任选取代的(低级烷基)磺酰基，任选取代的(低级烷基)亚磺酰基，四唑基，OW1，SW1，COW1，COOW1，NHCOW1，NHCONW2W3，NW2W3，CONW2W3或SO2NW2W3，其中W1至W3独立地表示氢原子或任选取代的低级烷基，或者W2和W3可以与相邻的氮原子结合在一起形成任选取代的环氨基；
m表示0至3的整数；
B环表示芳基或杂芳基；
RB表示卤素原子，氰基，任选取代的低级烷基，OW4，COW4，COOW4或CONW5W6，其中W4至W6可以与相邻的氮原子结合在一起，形成任选取代的环氨基；
n表示0至2的整数；
E1表示氧原子、硫原子或N-CN；
E2表示氧原子或NH；
U表示单键或任选取代的低级亚烷基；
X表示由下列表示的基团：Y，-CO-Y，-SO2-Y，-S-L-Y，-O-L-Y，-CO-L-Y，-COO-L-Y，-SO-L-Y，-SO2-L-Y，-S-Z，-O-Z或-COO-Z，其中L表示任选取代的低级亚烷基；
Y表示由Z或-NW7W8代表的基团，其中W7和W8独立地表示氢原子，任选取代的低级烷基或Z，条件是W7和W8不同时是氢原子；或者W7和W8可以与邻近的氮原子结合在一起形成任选取代的环状氨基；
Z表示任选稠合和任选取代的环烷基，任选稠合和任选取代的杂环烷基，任选稠合和任选取代的芳基或任选稠合和任选取代的杂芳基；
[2]如上述[1]所述的稠合杂环衍生物、或其前体药物、或其药学可接受的盐、或其水合物或溶剂化物，其中A环表示5元杂芳基环；
[3]如上述[2]所述的稠合杂环衍生物、或其前体药物、或其药学可接受的盐、或其水合物或溶剂化物，其中环A的5元杂芳基环是由下式表示的任一噻吩环：
[化学式2]
[4]如上述[3]所述的稠合杂环衍生物、或其前体药物、或其药学可接受的盐、或其水合物或溶剂化物，其中A环的5元杂芳基环是由下式表示的噻吩环：
[化学式3]
[5]如上述[1]至[4]的任一项所述的稠合杂环衍生物、或其前体药物、或其药学可接受的盐、或其水合物或溶剂化物，其中RA表示卤素原子，任选取代的低级烷基，COOW1或CONW2W3，其中W1至W3独立地表示氢原子或任选取代的低级烷基，或者W2和W3可以与相邻的氮原子结合在一起形成任选取代的环状氨基；
[6]如上述[5]所述的稠合杂环衍生物、或其前体药物、或其药学可接受的盐、或其水合物或溶剂化物，其中RA表示被选自羟基、羧基和氨基甲酰基的任意基团取代的低级烷基；羧基；或氨基甲酰基；
[7]如上述[1]至[6]的任一项所述的稠合杂环衍生物、或其前体药物、或其药学可接受的盐、或其水合物或溶剂化物，其中m表示0或1；
[8]如上述[7]所述的稠合杂环衍生物、或其前体药物、或其药学可接受的盐、或其水合物或溶剂化物，其中m表示1，并且A环是其中RA结合到下列通式表示的A环位置的噻吩环：
[化学式4]
[9]如上述[1]至[8]的任一项所述的稠合杂环衍生物、或其前体药物、或其药学可接受的盐、或其水合物或溶剂化物，其中E1表示氧原子；
[10]如上述[1]至[9]的任一项所述的稠合杂环衍生物、或其前体药物、或其药学可接受的盐、或其水合物或溶剂化物，其中E2表示氧原子；
[11]如上述[1]至[10]的任一项所述的稠合杂环衍生物、或其前体药物、或其药学可接受的盐、或其水合物或溶剂化物，其中B环表示苯环、噻吩环或吡啶环；
[12]如上述[11]所述的稠合杂环衍生物、或其前体药物、或其药学可接受的盐、或其水合物或溶剂化物，其中B环是由下式表示的任何环：
[化学式5]
[13]如上述[12]所述的稠合杂环衍生物、或其前体药物、或其药学可接受的盐、或其水合物或溶剂化物，其中n是1或2，并且B环是其中RB结合到下式表示的B环位置的任何环：
[化学式6]
在式中，RB具有如上述的相同含义，并且当存在两个RB时，它们可以彼此相同或不同；
[14]如上述[12]或[13]所述的稠合杂环衍生物、或其前体药物、或其药学可接受的盐、或其水合物或溶剂化物，其中B环是由下式表示的任何环：
[化学式7]
[15]如上述[1]至[14]的任一项所述的稠合杂环衍生物、或其前体药物、或其药学可接受的盐、或其水合物或溶剂化物，其中RB表示卤素原子；任选取代的低级烷基；OW4其中W4表示氢原子或任选取代的低级烷基；或者氰基；
[16]如上述[15]所述的稠合杂环衍生物、或其前体药物、或其药学可接受的盐、或其水合物或溶剂化物，其中RB表示卤素原子，或可以被卤素原子取代的低级烷基，或OW4其中W4表示氢原子或任选取代的低级烷基；
[17]如上述[16]所述的稠合杂环衍生物、或其前体药物、或其药学可接受的盐、或其水合物或溶剂化物，其中RB表示氟原子、氯原子、或OW4其中W4表示低级烷基；
[18]如上述[1]至[17]的任一项所述的稠合杂环衍生物、或其前体药物、或其药学可接受的盐、或其水合物或溶剂化物，其中U表示单键、亚甲基或亚乙基；
[19]如上述[1]至[18]的任一项所述的稠合杂环衍生物、或其前体药物、或其药学可接受的盐、或其水合物或溶剂化物，其中X表示由下列表示的基团：Y，-S-L-Y，-O-L-Y，-CO-L-Y，-SO2-L-Y，-S-Z或-O-Z，其中L、Y和Z具有与上述相同的含义；
[20]如上述[19]所述的稠合杂环衍生物、或其前体药物、或其药学可接受的盐、或其水合物或溶剂化物，其中U表示单键，X表示由下列表示的基团：-S-L-Y，-O-L-Y，-CO-L-Y或-SO2-L-Y，其中L和Y具有与上述相同的含义；
[21]如上述[19]所述的稠合杂环衍生物、或其前体药物、或其药学可接受的盐、或其水合物或溶剂化物，其中U表示亚甲基，X表示由Y、-S-Z或-O-Z表示的基团，其中Y表示-NW7W8，其中W7和W8独立地表示氢原子、任选取代的低级烷基或Z，条件是W7和W8不同时是氢原子；或者W7和W8可以与相邻的氮原子结合在一起形成任选取代的环状氨基，其中Z具有与上述相同的含义；
[22]如上述[19]所述的稠合杂环衍生物、或其前体药物、或其药学可接受的盐、或其水合物或溶剂化物，其中U表示亚乙基，X表示Y，条件是Y表示Z并且Z具有与上述相同的含义；
[23]如上述[1]至[20]的任一项所述的稠合杂环衍生物、或其前体药物、或其药学可接受的盐、或其水合物或溶剂化物，其中L表示C1-3亚烷基；
[24]如上述[1]至[23]的任一项所述的稠合杂环衍生物、或其前体药物、或其药学可接受的盐、或其水合物或溶剂化物，其中Z表示任选稠合和任选取代的芳基；
[25]一种药物组合物，包括如上述[1]至[24]的任一项所述的稠合杂环衍生物、或其前体药物、或其药学可接受的盐、或其水合物或溶剂化物作为活性成分；
[26]如上述[25]所述的药物组合物，其是促性腺素释放激素拮抗剂；
[27]如上述[25]所述的药物组合物，其是用于预防或治疗性激素依赖性疾病的药剂、生殖调节剂、避孕剂、排卵诱导剂或用于预防性激素依赖性癌症的手术后复发的药剂；
[28]如上述[27]所述的药物组合物，其中性激素依赖性疾病选自良性前列腺肥大，子宫肌瘤，子宫内膜异位，子宫纤维瘤，性早熟，闭经，经前期综合征，痛经，多囊卵巢综合症，红斑狼疮，多毛症，身材矮小，睡眠障碍，痤疮，秃发，阿尔茨海默氏病，不孕，肠易激综合症，前列腺癌，子宫癌，卵巢癌，乳腺癌和垂体肿瘤；
[29]如上述[25]所述的药物组合物，其中组合物是口服制剂；和用于预防或治疗性激素依赖性疾病的方法，用于生殖调节、避孕、排卵诱导或预防性激素依赖性癌症的手术后复发的方法，其包括施用有效量的所述杂环衍生物；所述杂环衍生物用于制备药物组合物的用途；一种药物组合物，其包括与选自下列的至少一种药物的组合：促性腺素释放激素激动剂、化学治疗剂、肽类促性腺素释放激素拮抗剂、5α-还原酶抑制剂、α-肾上腺素受体抑制剂、芳香化酶抑制剂、肾上腺雄激素产生抑制剂和激素治疗剂；等等。
发明效果
由于本发明的稠合杂环衍生物(I)或其前体药物、或其药学可接受的盐、或其水合物或溶剂化物具有出色的GnRH拮抗活性，它可以控制促性腺素释放激素的作用，并控制促性腺激素和性激素的产生和分泌，因而，它可以用作预防或治疗性激素依赖性疾病的药剂。
本发明的最佳实施方式
用于本说明书中的术语的含义如下。
术语“5元环状不饱和烃”是指具有一或两个双键的5元烃环。
术语“杂芳基”是指具有1或多个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子的单环杂芳基，例如噻唑，噁唑，异噻唑，异噁唑，吡啶，嘧啶，吡嗪，哒嗪，吡咯，呋喃，噻吩，咪唑，吡唑，噁二唑，噻二唑，三唑，四唑，呋咱等等。
术语“任选取代的”是指可以具有取代基。
术语“5元杂芳基”是指如上所述的5元单环杂芳基，例如，可以用噻唑、噁唑、异噻唑、异噁唑、吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、吡唑、噁二唑、噻二唑、三唑和呋咱环等等举例说明。
术语“芳基”是指苯基。
术语“卤素原子”是指氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。
术语“低级烷基”是指任选支化的具有1至6个碳原子的烷基，例如甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，异戊基，新戊基，叔戊基，己基等等。
术语“低级烯基”是指任选支化的具有2至6个碳原子的烯基，例如乙烯基，烯丙基，1-丙烯基，异丙烯基，1-丁烯基，2-丁烯基，2-甲基烯丙基等等。
术语“低级炔基”是指任选支化的具有2至6个碳原子的炔基，例如乙炔基、2-丙炔基等等。
术语“(低级烷基)磺酰基”是指被上述低级烷基取代的磺酰基。
术语“(低级烷基)亚磺酰基”是指被上述低级烷基取代的亚磺酰基。
术语“低级亚烷基”是指任选支化的具有1至6个碳原子的亚烷基，例如亚甲基，亚乙基，甲基亚甲基，三亚甲基，二甲基亚甲基，乙基亚甲基，甲基亚乙基，丙基亚甲基，异丙基亚甲基，二甲基亚乙基，丁基亚甲基，乙基甲基亚甲基，五亚甲基，二乙基亚甲基，二甲基三亚甲基，六亚甲基，二乙基亚乙基等等。
术语“C1-3亚烷基”是指具有1至3个碳原子的上述低级亚烷基。
术语“低级烷氧基”是指任选支化的、具有1至6个碳原子的烷氧基，例如甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基，丁氧基，异丁氧基，仲丁氧基，叔丁氧基，戊氧基，异戊氧基，新戊氧基，叔戊氧基，己氧基等等。
术语“(低级烷氧基)羰基”是指任选支化的、具有2至7个碳原子的烷氧羰基。
术语“(低级烷基)硫基”是指任选支化的、具有1至6个碳原子的烷硫基。
术语“环烷基”是指具有3至8个碳原子的单环环烷基，可以例如，可以举例说明的单环环烷基如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基等等。
术语“杂环烷基”是指具有1或多个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子且任选具有1或2个氧代基团的3至8元杂环烷基，例如吡咯烷基，哌啶基，氧代哌啶基，吗啉基，哌嗪基，氧代哌嗪基，硫代吗啉基，氮杂环庚烷基，二氮杂环庚烷基，氧杂氮杂环庚烷基，硫杂氮杂环庚烷基，二氧代硫杂氮杂环庚烷基，azokanyl，四氢呋喃基，四氢吡喃基等等。在环中具有硫原子的情况下，硫原子可以被氧化。
术语“任选稠合”是指可以与选自上述环烷基、上述杂环烷基、上述芳基和上述杂芳基的环稠合。作为“稠合环烷基、“稠合杂环烷基”、“稠合芳基”和“稠合杂芳基”，可以例举例如吲哚基、异氮茚基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、吲唑基、苯并咪唑基、喹啉基、异喹啉基、酞嗪基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌琳基、中氮茚基、萘啶基、喋啶基、茚满基、萘基、1，2，3，4-四氢萘基、二氢吲哚基、异二氢氮茚基、2，3，4，5-四氢苯并[b]氧杂卓基、6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯基、苯并二氢吡喃基等等，自由价可以在任何一个环上。
术语“环状氨基”是指具有至少一个氮原子的基团，该氮原子在上述任选稠合的杂环烷基之中的环中具有结合位点。可以例举例如，1-吡咯烷基，1-哌啶基，1-哌嗪基，4-吗啉基，4-硫吗啉基，2，3，4，5，6，7-六氢-1H-氮杂卓-1-基，1-二氢吲哚基，2-异二氢氮茚基，3，4-二氢-1，5-二氮杂萘-1(2H)-基，1，2，3，4-四氢喹啉-1-基，3，4-二氢喹啉-1(2H)-基，3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基，八氢喹啉-1(2H)-基，八氢异喹啉-2(1H)-基，全氢喹啉-1-基，2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基，2，3-二氢-4H-1，4-苯并噻嗪-4-基，3，4-二氢喹喔啉-1(2H)-基，2，3-二氢-4H-吡啶[3，2-b][1，4]噁嗪-4-基，2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂卓-1-基，1，3，4，5-四氢-2H-2-苯并氮杂卓-2-基，3，4-二氢-1，5-苯并氧杂卓-5(2H)-基，2，3-二氢-4，1-苯并硫氮杂卓-1(5H)-基，3，4-二氢-1，5-苯并硫氮杂卓-5(2H)-基，2，3-二氢-4，1-苯并氧氮杂卓-1(5H)-基，2，3，4，5-四氢-1H-1，5-苯并二氮杂卓-1-基，2，3，4，5-四氢-1H-1，4-苯并二氮杂卓-1-基，5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[3，2-b]氮杂卓-4-基，3，4，5，6-四氢-1-苯并吖辛因-1(2H)-基等等。
术语“(二)(低级烷基)氨基”是指被上述低级烷基单或二取代的氨基。在二-取代的氨基中，两个低级烷基可以不同，并且两个低级烷基可以与邻近的氮原子结合在一起，形成环状氨基。
术语“(二)(低级烷基)氨基甲酰基”是指被上述低级烷基单或二取代的氨基甲酰基。在二-取代的氨基中，两个低级烷基可以不同，并且两个低级烷基可以与邻近的氮原子结合在一起，形成环状氨基。
术语“酰基”是指任选支化的、具有2至7个碳原子的脂肪族羧酰基，环烷基羧酰基，杂环烷基羧酰基，芳基羧酰基，或杂芳基羧酰基。
术语“酰氨基”是指被上述酰基取代的氨基。
在通式(I)中，对于环A，5元杂芳基是优选的，噻吩环是更优选的，由下式代表的噻吩环特别优选的：
[化学式8]
对于RA，优选卤素原子、任选取代的低级烷基、COOW1、CONW2W3，其中W1至W3独立地表示氢原子或任选取代的低级烷基，或W2和W3可以与邻近的氮原子结合在一起，形成任选取代的环状氨基等等，更优选被选自羟基、羧基和氨基甲酰基的基团取代的低级烷基、以及羧基或氨基甲酰基，羧基是最优选的。如果m是2或2以上，RA可以相同或不同。对于m，0或1是优选的，并且当m是1时，对于环上具有RA的环A，由下式表示的噻吩环是特别优选的：
[化学式9]
在这种情况下，对于RA，任选取代的低级烷基、COOW1或CONW2W3是更优选的，其中W1至W3独立地表示氢原子或任选取代的低级烷基，或W2和W3可以与邻近的氮原子结合在一起，形成任选取代的环状氨基。
在通式(I)中，对于E1，氧原子是优选的。对于E2，优选氧原子。
在通式(I)中，对于环B，苯环、噻吩环或吡啶环是优选的，苯环或噻吩环是更优选的。在这种情况下，环B的结合位点优选是如下式表示的：
[化学式10]
并更优选如下式表示的：
[化学式11]
其中左键表示与稠合嘧啶环的氮原子的键，右键表示与U的键。
如果n是1或2，对于环上具有RB的环B，由下式表示的苯环、噻吩环或吡啶环：
[化学式12]
其中不与RB结合的键的左键表示与稠合嘧啶环的氮原子的键，右键表示与U的键。对于RB，卤素原子、任选取代的低级烷基、OW4(其中W4表示氢原子或任选取代的低级烷基)、氰基等等是优选的，卤素原子、低级烷基(其可以被卤素原子取代)或OW4是更优选的，氟原子、氯原子或OW4(其中W4是低级烷基)是特别优选的。如果n是2，两个RB可以相同或不同。此外，如果环上具有RB的环B是由下式表示的苯环、噻吩环或吡啶环：
[化学式13]
其中不与RB1和RB2的任一个结合的键的左键表示与稠合嘧啶环的氮原子的键，右键表示与U的键，对于RB1，氟原子或氯原子是优选的，对于RB2，氟原子、甲氧基或乙氧基是优选的，并且甲氧基是更优选的。
在通式(I)中，优选U是单键、亚甲基或亚乙基。
特别是，(i)当U是单键时，对于X，优选由-S-L-Y、-O-L-Y、-CO-L-Y或-SO2-L-Y代表的基团，其中L表示任选取代的低级亚烷基；Y表示Z或-NW7W8，其中W7和W8独立地表示氢原子、任选取代的低级烷基或Z，条件是两者不同时是氢原子，或W7和W8可以与邻近的氮原子结合在一起，形成任选取代的环状氨基；Z表示任选稠合与任选取代的环烷基、任选稠合与任选取代的杂环烷基、任选稠合与任选取代的芳基或任选稠合与任选取代的杂芳基，(ii)当U是亚甲基时，对于X，优选由Y代表的基团，条件是Y表示-NW7W8，其中W7和W8独立地表示氢原子、任选取代的低级烷基或Z，条件是两者不同时是氢原子，且优选W7是Z，或W7和W8可以与邻近的氮原子结合在一起，形成任选取代的环状氨基、-S-Z或-O-Z，(iii)当U是亚乙基时，对于X，优选Y，条件是Y是Z，且Z具有如以上所定义的相同含义，这是由于它们产生良好的血液动力学。
对于L，C1-3低级亚烷基是优选的。
对于Z，任选稠合和任选取代的杂芳基或任选稠合和任选取代的芳基是优选的，任选稠合和任选取代的芳基是更优选的。在Z中，对于任选取代的杂芳基或任选取代的芳基可以具有的取代基，卤素原子、任选取代的低级烷基或任选取代的低级烷氧基是优选的，卤素原子、可以被卤素原子、低级烷氧基或羟基取代的低级烷基、或可以被卤素原子、低级烷氧基或羟基取代的低级烷氧基是更优选的。
对于任选取代的环状氨基、任选取代的环烷基或任选取代的杂环烷基可以具有的取代基，可以例举例如氧代基团、卤素原子、氰基、羟基、任选取代的低级烷基、环烷基、任选取代的低级烷氧基、任选取代的(低级烷基)硫基、羧基、任选取代的(低级烷氧基)羰基、氨基甲酰基、(二)(低级烷基)氨基甲酰基、任选取代的芳基、芳氧基、杂芳基、杂芳氧基、酰氨基等等，并且可以存在相同或不同的两个或多个选自这些基团的基团，条件是对于RA中的任选取代的环状氨基NW2W3形式可以具有的取代基，从上述中排除含有芳基的基团。
对于任选取代的芳基或任选取代的杂芳基可以具有的取代基，可以例举例如卤素原子、硝基、氰基、羟基、任选取代的低级烷基、环烷基、任选取代的低级烷氧基、任选取代的(低级烷基)硫基、羧基、任选取代的(低级烷氧基)羰基、氨基甲酰基、(二)(低级烷基)氨基甲酰基、芳基、芳氧基、杂芳基、杂芳氧基、酰胺基等等，并且可以存在相同或不同的两个或多个选自这些基团的基团。
在任选稠合和任选取代的环烷基、任选稠合和任选取代的杂环烷基、任选稠合和任选取代的芳基以及任选稠合和任选取代的杂芳基中，上述取代基可以在稠环中的相同或不同的环中存在。
如果Z是任选稠合和任选取代的环烷基或任选稠合和任选取代的杂环烷基，对于该基团可以具有的取代基，任选取代的芳基或是杂芳基是优选的。
对于任选取代的低级烷基、任选取代的低级亚烷基、任选取代的低级烯基、任选取代的低级炔基、任选取代的(低级烷基)磺酰基、任选取代的(低级烷基)亚磺酰基、任选取代的低级烷氧基、任选取代的(低级烷基)硫基或任选取代的(低级烷氧基)羰基可以具有的取代基，可以例举卤素原子、氰基、羟基、低级烷氧基、(低级烷基)硫基、氨基、(二)(低级烷基)氨基、羧基、(低级烷氧基)羰基、氨基甲酰基、(二)(低级烷基)氨基甲酰基、芳基、杂芳基等等，并且可以存在相同或不同的两个或多个选自这些基团的基团，条件是在RA中，从上述中排除含有芳基或杂芳基的基团。
本发明的由通式(I)表示的稠合杂环衍生物的制备方法的实例如下所示。
[方法1]
在本发明的由通式(I)表示的稠合杂环衍生物中，可以制备其中E1是氧原子的化合物，例如，利用方法1。
[化学式14]
在式中，R1表示腈基或(低级烷氧基)羰基，环A、环B、RA、RB、m、n、E2、U和X具有如以上所定义的相同含义。
步骤1-1
可以通过将胺化合物(1)在惰性溶剂(例如，四氢呋喃，二氯甲烷，其混合溶剂等等)中，使用试剂例如光气、双光气、三光气等等，在碱(例如三乙胺，N，N-二异丙基乙胺，吡啶等等)的存在下，通常在冰冷却至回流温度下，处理30分钟至1天，转化为异氰酸根合化合物(2)。
步骤1-2
本发明的脲化合物(4)或稠合杂环衍生物(Ia)可以如下制备：在惰性溶剂(例如四氢呋喃，二氯甲烷等等)中，在存在或不存在碱(例如三乙胺，N，N-二异丙基乙胺，吡啶，4-二甲基氨基吡啶等等)的条件下，通常在冰冷却至回流温度下，异氰酸根合化合物(2)与胺化合物(3)反应1小时至3天。
步骤1-3
本发明的稠合杂环衍生物(Ia)可以如下制备：使脲化合物(4)在惰性溶剂(例如四氢呋喃，二氯甲烷，甲醇，乙醇，N，N-二甲基甲酰胺，水等等)中，在存在或不存在碱(例如三乙胺，N，N-二异丙基乙胺，吡啶，4-二甲基氨基吡啶，甲醇钠，乙醇钠，氢化钠，氢氧化钠等等)的条件下，通常在冰冷却至回流温度下，为期5分钟至3天。
[方法2]
在本发明的由通式(I)表示的稠合杂环衍生物中，可以制备其中E2是氧原子的化合物，例如利用方法2。
[化学式15]
在式中，环A、环B、RA、RB、m、n、U和X具有如以上所定义的相同含义。
步骤2-1
酰胺化合物(6)可以通过将羧酸化合物(5)和胺化合物(3)以通常使用的酰基氯方法或缩合剂进行缩合来制备。酰基氯方法可以如下进行：例如，在惰性溶剂(二氯甲烷，1，2-二氯乙烷或甲苯)中，在存在或不存在添加剂(例如，N，N-二甲基甲酰胺等等)的条件下，通常在冰冷却至回流温度下，使用试剂例如亚磺酰氯、草酰氯等等处理羧酸化合物(5)30分钟至1天，转化成酰基氯，在惰性溶剂(吡啶，二氯甲烷，四氢呋喃，水等等)中，在存在或不存在碱(三乙胺，N，N-二异丙基乙胺，吡啶，4-二甲基氨基吡啶，碳酸钾，碳酸氢钠等等)的条件下，通常在冰冷却至回流温度下，使酰基氯与胺化合物(3)反应1小时至3天。缩合剂方法可以如下进行：例如，在惰性溶剂(N，N-二甲基甲酰胺，二氯甲烷或四氢呋喃)中，在添加剂(1-羟基苯并三唑等等)的存在下，在存在或不存在碱(三乙胺，N，N-二异丙基乙胺，吡啶，4-二甲基氨基吡啶等等)的条件下，通常在室温下至回流温度下，使用缩合剂(1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐，二环己基碳二亚胺等等)，使羧酸化合物(5)与胺化合物(3)反应1小时至3天。
步骤2-2
胺化合物(7)可以如下制备：利用通常使用的催化还原方法或金属氢配位化合物还原法等等，将酰胺化合物(6)的硝基还原。催化还原方法可以如下进行：例如，在惰性溶剂(甲醇，乙醇，乙酸乙酯，四氢呋喃，乙酸等等)中，使用催化剂(钯-碳粉等等)，通常在室温至回流温度下，处理酰胺化合物(6)1小时至3天。金属氢配位化合物还原法可以如下进行：例如，在惰性溶剂(甲醇，乙醇，四氢呋喃等等)中，使用还原剂(硼氢化钠等等)，在添加剂(溴化镍(II)等等)的存在下，通常在冰冷却至室温下，处理酰胺化合物(6)30分钟至1天。
步骤2-3
本发明的稠合杂环衍生物(Ib)可以如下制备：在惰性溶剂(四氢呋喃，二氯甲烷，N，N-二甲基甲酰胺等等)中，使用试剂例如光气、双光气、三光气、1，1’-羰基二-1H-咪唑等等，在存在或不存在碱(三乙胺，N，N-二异丙基乙胺，吡啶，4-二甲基氨基吡啶，氢化钠等等)的条件下，通常在冰冷却至回流温度下，处理胺化合物(7)30分钟至1天。
步骤2-4
本发明的稠合杂环衍生物(Ic)可以如下制备：在惰性溶剂(四氢呋喃，N，N-二甲基甲酰胺，甲醇或乙醇)中，使用试剂例如二硫化碳等等，在碱(三乙胺，N，N-二异丙基乙胺，氢化钠，氢氧化钠，氢氧化钾等等)的存在下，通常在冰冷却至回流温度下，处理胺化合物(7)1小时至3天。
步骤2-5
本发明的稠合杂环衍生物(Id)可以如下制备：在惰性溶剂(四氢呋喃，N，N-二甲基甲酰胺，甲醇或乙醇等)中，使用试剂例如二苯基氰基碳亚胺酯等等，在碱(三乙胺，N，N-二异丙基乙胺，氢化钠，氢氧化钠，氢氧化钾等等)的存在下，通常在冰冷却至回流温度下，处理胺化合物(7)1小时至3天。
[方法3]
上述方法1或2中，用作起始原料的胺化合物(3)也可以如下获得：利用常规还原法等等，将商业上可得到的、或利用文献中所描述的方法或组合常规合成方法等等合成的硝基化合物(8)还原。例如，其可以通过下列方法3制备。
[化学式16]
在式中，环B、RB、n、U和X具有如以上所定义的相同含义。
步骤3
胺化合物(3)可以如下制备：利用通常使用的催化还原方法或金属氢配位化合物还原法等等，将硝基化合物(8)还原。催化还原方法可以如下进行：例如，在惰性溶剂(甲醇，乙醇，乙酸乙酯，四氢呋喃，乙酸等等)中，使用催化剂(钯-碳粉，铑-碳粉，铂-碳粉等等)，通常在室温下至回流温度下，处理硝基化合物(8)1小时至3天。金属氢配位化合物还原法可以如下进行：例如，在惰性溶剂(甲醇，乙醇，四氢呋喃等等)中，使用还原剂(硼氢化钠等等)，在添加剂(溴化镍(II)等等)的存在下，通常在冰冷却至室温下，处理硝基化合物(8)30分钟至1天。
此外，当上述方法中使用或制备的化合物具有在反应条件下改变或是抑制反应进展的官能团时，不用说，可以利用本领域技术人员通常使用的合适的保护基来保护该基团，并且可以在合适的步骤中去掉保护基。
本发明的由通式(I)表示的稠合杂环衍生物，可以通过使其与制备前体药物的试剂反应，转变为前体药物，其中转化了它的羧基、羟基和/或氨基。此外，本发明的由通式(I)表示的稠合杂环衍生物的前体药物，在下面文献中所描述的生理条件下，可以是转变为本发明化合物(I)的化合物：“Iyakuhin no Kaihatsu”(Development of medicines，药物开发)，Vol.7，Molecular design(分子设计)，pp.163-198，由Hirokawasyoten(Hirokawa Book Store)出版。
用常规方法，由通式(I)表示的稠合杂环衍生物或其前体药物可以转变为其药学可接受的盐。对于这种盐，可以例举例如：与无机酸例如盐酸、硝酸等等的盐；与有机酸例如乙酸、甲磺酸等等的盐；和钠盐和钾盐；与有机碱例如N，N’-二苄基乙二胺、2-氨基乙醇等等的加成盐。
有时，可以在纯化或制备其盐的过程中，获得形式由通式(I)表示的稠合杂环衍生物或其前体药物的水合物或溶剂化物。对于本发明的药物组合物，可以使用稠合杂环衍生物或其前体药物、或其药学可接受的盐或其水合物或溶剂化物。
此外，有时由通式(I)表示的稠合杂环衍生物或其前体药物具有互变异构体、几何异构体和/或光学异构体。对于本发明的药物组合物，可以使用其任一异构体和混合物。
本发明的稠合杂环衍生物(I)具有出色的GnRH拮抗活性，并且可以控制促性腺激素释放技术的作用以及控制促性腺激素和性激素的产生和分泌。因而，本发明的稠合杂环衍生物(I)或其前体药物、或其药学可接受的盐、或其水合物或溶剂化物作为预防或治疗性激素依赖性疾病的药剂，所述疾病例如良性前列腺肥大，子宫肌瘤，子宫内膜异位，子宫纤维瘤，性早熟，闭经，经前期综合征，痛经，多囊卵巢综合症，红斑狼疮，多毛症，身材矮小，睡眠障碍，痤疮，秃发，阿尔茨海默氏病，不孕，肠易激综合症，前列腺癌，子宫癌，卵巢癌，乳腺癌和垂体肿瘤；作为生殖调节剂、避孕剂和排卵诱导剂或预防性激素依赖性癌症的手术后复发的药剂等等极为有用。
可以通过将本发明的稠合杂环衍生物(I)或其前体药物、或其药学可接受的盐、或其水合物或溶剂化物与常规药学载体混合来制备药物组合物。
可以任选按照如下所述的剂型组合使用药学载体。对于药学载体，可以例举，例如，赋形剂例如乳糖等等；润滑剂例如硬脂酸镁等等；崩解剂例如羧甲纤维素等等；粘合剂例如羟丙基甲基纤维素等等；表面活质例如聚乙二醇等等；起泡剂例如碳酸氢钠等等；溶解助例如环糊精等等；酸性剂例如柠檬酸等等；稳定剂例如依地酸钠等等；pH调节剂例如磷酸盐等等。
对于本发明的药物组合物的剂型，可以举例，例如，口服给药制剂，如粉、颗粒剂、细粒剂、干糖浆剂、片剂、胶囊等等；肠胃外给药制剂，如注射剂、膏状剂、栓剂等等，口服给药制剂是优选的。
优选，制备上述制剂的方式是使得本发明的由通式(I)所表示的化合物或其药学可接受的盐、或其水合物或溶剂化物在制剂中的适当剂量，在口服给药情况下，为每个成年人每天0.1至1,000毫克的范围内，在肠胃外注射的情况下，大约在每个成年人每天0.01至100毫克的范围内。
此外，本发明的药物组合物可以包括其它药物。所述其它药物的实例可以例举，包括GnRH激动剂(例如，乙酸亮丙瑞林，戈那瑞林，布舍瑞林，曲普瑞林，戈舍瑞林，那法瑞林，组氨瑞林，地洛瑞林，meterelin，lecirelin等等)，化疗剂(例如，异环磷酰胺，阿霉素，培洛霉素，顺铂，环磷酰胺，5-FU，UFT，氨甲喋呤，丝裂霉素C，米托蒽醌，紫杉醇，多烯紫衫醇(dotaxel)等等)，肽GnRH拮抗剂(例如，西曲瑞克，加尼瑞克，阿巴瑞克，ozarelix，伊妥瑞克，地加瑞克(degarelix)，替维瑞克等等)，5α-还原酶抑制剂(例如，非那雄胺，度他雄胺等等)，α-肾上腺素受体抑制剂(例如，坦洛新，西洛多辛，乌拉地尔等等)，芳香化酶抑制剂(例如，法倔唑，来曲唑，阿那曲唑，福美斯坦等等)，肾上腺雄激素产生抑制剂(例如，利阿唑等等)，激素治疗剂(例如，抗雌激素剂例如他莫昔芬，氟维司群等等，促孕药剂例如甲羟基孕酮等等，雄性激素剂，雌激素剂和抗雄性激素剂例如奥生多龙，氟他胺，尼鲁米特，比卡鲁胺等等)等等。
实施例
利用下列实施例和试验例进一步更详细地举例说明本发明。然而，本发明并不局限于其中。
参考例1
2-氯-5-(3，4-二氢喹啉-1(2H)-基磺酰基)苯胺
向1，2，3，4-四氢喹啉(3.12克)和碳酸氢钠(2.66克)的四氢呋喃(60毫升)悬浮液中依次加入水(6毫升)和4-氯-3-硝基苯磺酰氯(5.4克)的四氢呋喃(30毫升)溶液，并在室温下搅拌混合物过夜。用乙酸乙酯稀释反应混合物，并将得到的混合物用水、1mol/L盐酸、水和盐水依次洗涤，用无水硫酸镁干燥。减压除去溶剂，得到1-[(4-氯-3-硝基苯基)磺酰基]-1，2，3，4-四氢喹啉(5.0克)。将该物质溶于四氢呋喃(45毫升)中。在冰冷却下，向该溶液中加入甲醇(45毫升)、溴化镍(II)(0.15克)和硼氢化钠(1.61克)，并将混合物在相同温度下搅拌30分钟。然后将混合物在室温下搅拌30分钟。用乙酸乙酯稀释反应混合物，并将得到的混合物用饱和碳酸氢钠水溶液、水和盐水依次洗涤，用无水硫酸镁干燥。减压除去溶剂，用硅胶柱层析纯化残余物(洗脱液：正己烷/乙酸乙酯＝3/1)，得到标题化合物(4.33克)。
参考例2至11
按类似于参考例1中所描述的方式，使用相应的起始原料，获得描述在表1至2中的参考例2至11的化合物。
参考例12
2-氯-5-(3，4-二氢喹啉-1(2H)-基甲基)苯胺
在冰冷却下，向4-氯-3-硝基苄醇(1克)的二氯甲烷(10毫升)溶液中加入三乙胺(1.12毫升)和甲磺酰氯(0.5毫升)，并在室温下搅拌混合物10小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，并将得到的混合物用水和盐水依次洗涤，用无水硫酸镁干燥。减压除去溶剂，得到(4-氯-3-硝基苄基)甲磺酸酯(1.08克)。将该物质溶于乙腈(4毫升)-乙醇(4毫升)中。向该溶液中加入1，2，3，4-四氢喹啉(1.62克)和催化量的碘化钠，并在60℃搅拌混合物过夜。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，并将得到的混合物用水和盐水依次洗涤，用无水硫酸镁干燥。减压除去溶剂，用硅胶柱层析纯化残余物(洗脱液：正己烷/乙酸乙酯＝3/1)，得到1-(4-氯-3-硝基苄基)-1，2，3，4-四氢喹啉(1.22克)。将该物质溶于四氢呋喃(12毫升)中。在冰冷却下，向该溶液中加入甲醇(12毫升)、溴化镍(II)(44毫克)和硼氢化钠(0.46克)，并在相同温度下搅拌混合物30分钟。然后将混合物在室温下搅拌30分钟。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，并将得到的混合物用饱和碳酸氢钠水溶液、水和盐水依次洗涤，用无水硫酸镁干燥。减压除去溶剂，用硅胶柱层析纯化残余物(洗脱液：正己烷/乙酸乙酯＝3/1)，得到标题化合物(0.79克)。
参考例13
3-苄氧基-6-氯苯胺
将4-氯-3-硝基苯酚(0.13克)溶于N，N-二甲基甲酰胺(3毫升)中。向该溶液中加入碳酸钾(0.31克)和苄基溴(0.14毫升)，并在室温下搅拌混合物2小时。将反应混合物用乙醚稀释，并将得到的混合物用水和盐水依次洗涤，用无水硫酸镁干燥。减压除去溶剂，并将残余物溶于四氢呋喃(3毫升)中。在冰冷却下，向该溶液中加入甲醇(3毫升)、溴化镍(II)(8毫克)和硼氢化钠(85毫克)，并在相同温度下搅拌混合物30分钟。然后将混合物在室温下搅拌30分钟。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，并将得到的混合物用饱和碳酸氢钠水溶液、水和盐水依次洗涤，用无水硫酸镁干燥。减压除去溶剂，得到标题化合物(0.15克)。
参考例14至17
按类似于参考例13中所描述的方式，使用相应的起始原料，获得描述在表2中的参考例14至17的化合物。
参考例18
3-(2-苯乙基)苯胺
将3-溴硝基苯(1克)、苯乙烯(1.7毫升)、乙酸钯(II)(95毫克)、三(2-甲基苯基)膦(0.3克)和N，N-二异丙胺(5毫升)的混合物回流加热24小时。将反应混合物用乙醚稀释，并将得到的混合物用1mol/L盐酸、水和盐水依次洗涤，用无水硫酸镁干燥。减压除去溶剂，用硅胶柱层析纯化残余物(洗脱液：正己烷/乙酸乙酯＝10/1)，得到3-((E)-2-苯基乙烯基)硝基苯(0.76克)。向所获得的3-((E)-2-苯基乙烯基)硝基苯(0.26克)的甲醇(10毫升)溶液中加入10％钯-碳粉末(50毫克)，并在室温下、在氢气氛下搅拌混合物2小时。过滤除去不溶性物质，减压浓缩滤液，得到标题化合物(0.22克)。
参考例19
2-氨基噻吩-3，4-二羧酸二乙基酯
在室温下，用30分钟向硫(6.9克)、丙酮酸乙酯(25克)和氰乙酸乙酯(24.4克)的N，N-二甲基甲酰胺(130毫升)混合物中加入三乙胺(21.8克)，并在50℃搅拌反应混合物2小时。向反应混合物中加入水(1升)和盐水(50毫升)，并将得到的混合物用乙醚(250毫升)提取三次。将提取物用无水硫酸镁干燥，用硅胶柱层析纯化(洗脱液：乙醚)，得到标题化合物(28.2克)。
参考例20
1-(2-氟-6-甲氧基苯基)乙醇
在-78℃，向2-氟-6-甲氧苯甲醛(0.5克)的四氢呋喃(10毫升)溶液中加入甲基锂(1.15摩尔/升乙醚溶液，3.4毫升)，并在相同温度下搅拌混合物1小时。然后将混合物在室温下搅拌30分钟。向反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液，并用乙醚提取得到的混合物。将提取物用水和盐水依次洗涤，用无水硫酸镁干燥。减压除去溶剂，得到标题化合物(0.45克)。
参考例21
2-氟-5-[1-(2-氟-6-甲氧基苯基)乙氧基]苯胺
在室温下，向4-氟-3-硝基苯酚(按照国际公布WO97/39064所描述程序合成该化合物)(0.2克)、1-(2-氟-6-甲氧基苯基)乙醇(0.22克)和三苯基膦(0.4克)的四氢呋喃(1.5毫升)溶液中加入二异丙基偶氮二羧酸酯(40％甲苯溶液，0.84毫升)，并在室温下搅拌混合物2小时。减压浓缩反应混合物，用硅胶柱层析纯化残余物(洗脱液：正己烷-正己烷/乙酸乙酯＝8/1)，得到2-氟-5-[1-(2-氟-6-甲氧基苯基)乙氧基]-1-硝基苯(0.15克)。将该物质溶于四氢呋喃(3毫升)中。在冰冷却下，向该溶液中加入甲醇(3毫升)、溴化镍(II)(5毫克)和硼氢化钠(55毫克)，并在相同温度下搅拌混合物30分钟。然后将混合物在室温下搅拌30分钟。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，并将得到的混合物用饱和碳酸氢钠水溶液、水和盐水依次洗涤，用无水硫酸镁干燥。减压除去溶剂，用硅胶柱层析纯化残余物(洗脱液：正己烷/乙酸乙酯＝3/1)，得到标题化合物(0.11克)。
参考例22至29
按类似于参考例13或参考例21中所描述的方式，使用相应的起始原料，获得描述在表3至4中描述的参考例22至29的化合物。
参考例30
1-[4-氟-3-(叔丁氧羰基氨基)苯基]-2-甲基-1-丙酮
在-20℃，向浓硫酸(10毫升)中加入1-(4-氟苯基)-2-甲基-1-丙酮(2.92克)，并在相同温度下搅拌该混合物15分钟。在-20℃，向混合物中加入发烟硝酸(1.4毫升)和浓硫酸(4.2毫升)的混合物，并在相同温度下搅拌混合物20分钟。向反应混合物中加入冰(100克)，并将混合物搅拌下升温至室温。用乙酸乙酯提取混合物，依次用水(三次)、饱和碳酸氢钠水溶液(两次)、盐水洗涤提取物，用无水硫酸钠干燥。减压除去溶剂，用硅胶柱层析纯化残余物(洗脱液：正己烷/乙酸乙酯＝95/5-85/15)，得到1-(4-氟-3-硝基苯基)-2-甲基-1-丙酮(1.8克)。将该物质溶于乙醇(5毫升)中。向溶液中加入10％钯-碳粉末(0.36克)，并在室温下、在氢气氛下搅拌混合物2小时。过滤除去不溶性物质，减压浓缩滤液。用硅胶柱层析纯化残余物(洗脱液：正己烷/乙酸乙酯＝90/10-83/17)，得到1-(3-氨基-4-氟苯基)-2-甲基-1-丙酮(1.45克)。将该物质溶于四氢呋喃(33毫升)中。向溶液中加入4-二甲基氨基吡啶(0.29克)和二(叔丁基)二碳酸酯(3.49克)，并回流加热该混合物1.5小时。将反应混合物倒入0.5摩尔/升盐酸中，并用乙酸乙酯提取得到的混合物。将提取物用水和盐水依次洗涤，用无水硫酸钠干燥。减压除去溶剂，用硅胶柱层析纯化残余物(洗脱液：正己烷-正己烷/乙酸乙酯＝95/5)，得到1-{4-氟-3-[N，N-二(叔丁氧羰基)氨基]苯基}-2-甲基-1-丙酮(1.8克)。将该物质溶于甲醇(15毫升)中。向该溶液中加入碳酸钾(1.96克)，并在60℃下搅拌混合物30分钟。将反应混合物冷却至室温。向混合物中加入水和盐水，并将得到的混合物用乙酸乙酯提取。用盐水洗涤提取物，并用无水硫酸钠干燥。减压除去溶剂，用硅胶柱层析纯化残余物(洗脱液：正己烷/乙酸乙酯＝5/1)，得到标题化合物(1.14克)。
参考例31
1-(3-氨基-4-氟苯基)-2-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-甲基-1-丙酮
在70℃，在氩气氛中，将1-[4-氟-3-(叔丁氧基羰基氨基)苯基]-2-甲基-1-丙酮(0.11克)、2-溴-4-氟茴香醚(0.057毫升)、乙酸钯(II)(4.5毫克)、三(叔丁基)四氟硼酸膦(5.8毫克)和叔丁醇钠(96毫克)在四氢呋喃(1毫升)中的混合物搅拌3天。向反应混合物中加入水，并将混合物搅拌10分钟。将混合物倒入1摩尔/升盐酸中，并用乙酸乙酯提取得到的混合物。将提取物用水和盐水依次洗涤，用无水硫酸钠干燥。减压除去溶剂，用硅胶柱层析纯化残余物(洗脱液：正己烷/乙酸乙酯＝10/1)，得到1-[4-氟-3-(叔丁氧羰基氨基)苯基]-2-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-甲基-1-丙酮(45毫克)。将该物质溶于盐酸(4摩尔/升乙酸乙酯溶液，3毫升)，并将混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物倒入饱和碳酸氢钠水溶液中，并用乙酸乙酯提取得到的混合物。用盐水洗涤提取物，并用无水硫酸钠干燥。减压除去溶剂，用氨丙基硅胶柱层析纯化残余物(洗脱液：正己烷/乙酸乙酯＝4/1-3/1)，得到标题化合物(25毫克)。
参考例32至35
按类似于参考例31中所描述的方式，使用相应的起始原料，获得描述在表4至5中的参考例32至35的化合物。
参考例36
3-(1-苯基乙硫基)苯胺
向3-巯基苯胺(1克)和碳酸钾(1.21克)的N，N-二甲基甲酰胺(20毫升)混合物中加入1-苯乙基溴(1.2毫升)，并在室温下搅拌混合物2小时。向反应混合物中加入水，并将得到的混合物用乙酸乙酯提取。将提取物用水和盐水依次洗涤，用无水硫酸镁干燥。减压除去溶剂，用硅胶柱层析纯化残余物(洗脱液：正己烷-正己烷/乙酸乙酯＝1/1)，得到标题化合物(1.78克)。
参考例37
按类似于参考例36中所描述的方式，使用相应的起始原料，获得描述在表5中的参考例37的化合物。
参考例38
3-(1-甲基-1-苯基乙硫基)苯胺
向水(1.6毫升)-浓硫酸(1.6毫升)的混合溶液中加入3-硝基硫苯酚(0.5克)，并在室温下搅拌混合物1小时。向混合物中加入α-甲基苯乙烯(0.38克)的四氢呋喃(1.6毫升)溶液，并在室温下搅拌混合物30分钟。将反应混合物倒入冰水中，并将得到的混合物用乙酸乙酯提取。用水、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水依次洗涤提取物，用无水硫酸镁干燥。减压除去溶剂，用硅胶柱层析纯化残余物(洗脱液：正己烷-正己烷/乙酸乙酯＝3/2)，得到3-(1-甲基-1-苯基乙硫基)硝基苯(0.88克)。将该物质溶于四氢呋喃(10毫升)中。在冰冷却下，向该溶液中加入甲醇(10毫升)、溴化镍(II)(35毫克)和硼氢化钠(0.37克)，并在相同温度下搅拌混合物30分钟。然后在室温下搅拌混合物1小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，并将得到的混合物用饱和碳酸氢钠水溶液、水和盐水依次洗涤，用无水硫酸镁干燥。减压除去溶剂，用硅胶柱层析纯化残余物(洗脱液：正己烷-正己烷/乙酸乙酯＝3/2)，得到标题化合物(0.69克)。
参考例39
3-氨基-4-氟-N-甲基-N-苯基苯酰胺
向4-氟-3-硝基苯甲酸(2克)的二氯甲烷(50毫升)溶液中加入N，N-二甲基甲酰胺(0.01毫升)和草酰氯(6.86克)，并在室温下搅拌混合物1小时。减压浓缩反应混合物。将残余物的四氢呋喃(10毫升)溶液加入到N-甲基苯胺(1.22克)和碳酸氢钠(2.72克)的四氢呋喃(20毫升)混合物中，并在室温下搅拌混合物过夜。将反应混合物倒入水中，并将得到的混合物用乙酸乙酯提取。用1摩尔/升盐酸、水和盐水依次洗涤提取物，用无水硫酸镁干燥。减压除去溶剂，得到4-氟-3-硝基-N-甲基-N-苯基苯酰胺(2.95克)。将该物质溶于四氢呋喃(50毫升)中。在冰冷却下，向该溶液中加入甲醇(50毫升)、溴化镍(II)(0.12克)和硼氢化钠(1.26克)，并在相同温度下搅拌混合物30分钟。然后将混合物在室温下搅拌30分钟。将反应混合物倒入饱和碳酸氢钠水溶液中，并用乙酸乙酯提取得到的混合物。将提取物用水和盐水依次洗涤，用无水硫酸镁干燥。减压除去溶剂，用硅胶柱层析纯化残余物(洗脱液：正己烷-正己烷/乙酸乙酯＝1/1)，得到标题化合物(2.33克)。
参考例40
按类似于参考例39中所描述的方式，使用相应的起始原料，获得描述在表5中的参考例40的化合物。
参考例41至42
按类似于参考例21中所描述的方式，使用相应的起始原料，获得描述在表5中的参考例41至42的化合物。
参考例43
4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯磺酰氯
在室温下，将3-氟-4-硝基苯酚(2.56克)、碳酸钾(4.5克)和碘代甲烷(4.63克)的N，N-二甲基甲酰胺(15毫升)混合物搅拌过夜。将反应混合物倒入水中，并将得到的混合物用乙醚洗涤。将提取物用水洗涤两次，用无水硫酸镁干燥。减压除去溶剂，得到3-氟-4-硝基茴香醚(2.56克)。将该物质溶于1，2-二氯乙烷(13毫升)中。向溶液中加入氯磺酸(1.3毫升)，并将混合物回流加热4小时。将反应混合物用二氯甲烷稀释，并将得到的混合物用水和盐水依次洗涤，用无水硫酸镁干燥。减压除去溶剂，用硅胶柱层析纯化残余物(洗脱液：正己烷/乙酸乙酯＝2/1)，得到标题化合物(0.51克)。
参考例44至69
按类似于参考例1中所描述的方式，使用相应的起始原料，获得描述在表6至9中的参考例44至69的化合物。
参考例70
4-氨基-5-甲基噻吩-2，3-二羧酸二甲基酯盐酸盐
在冰冷却下，向甲醇(15毫升)中加入钠(0.38克)，并在相同温度下搅拌混合物，直到钠溶解为止。向反应混合物中加入2-巯基丙酸乙酯(1.81克)和富马酸二甲基酯(2.17克)，并将混合物回流加热3小时。将反应混合物冷却至室温。向混合物中加入水(100毫升)，用乙醚洗涤得到的混合物。将水层在冰中冷却，通过加入2摩尔/L盐酸进行酸化，并用乙酸乙酯提取得到的混合物两次。将提取物合并，用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。减压除去溶剂，用硅胶柱层析纯化残余物(洗脱液：正己烷/乙酸乙酯＝4/1-3/1)，得到5-甲基-4-氧代-2，3-二甲氧基羰基四氢噻吩(2.68克)。将该物质溶于甲醇(8毫升)中。向溶液中加入盐酸羟胺(0.92克)，并将混合物回流加热2小时。将反应混合物冷却至室温。向混合物中加入乙酸乙酯(24毫升)，并将得到的混合物搅拌10分钟。过滤收集沉淀，用乙酸乙酯洗涤，减压干燥，得到标题化合物(0.77克)。
参考例71至72
按类似于参考例30中所描述的方式，使用相应的起始原料，获得描述在表9中的参考例71至72的化合物。
参考例73至77
按类似于参考例31中所描述的方式，使用相应的起始原料，获得描述在表9至10中的参考例73至77的化合物。
参考例78
4-溴-2-(叔丁氧羰基氨基)-1-氟苯
在冰冷却下，向1-溴-4-氟-3-硝基苯(1.56克)、溴化镍(II)(78毫克)、甲醇(28毫升)和四氢呋喃(28毫升)的混合物中加入硼氢化钠(805毫克)，并在相同温度下搅拌混合物30分钟。将混合物在室温下搅拌30分钟，并将反应混合物倒入饱和碳酸氢钠水溶液中。将得到的混合物用乙酸乙酯提取。将提取物用水和盐水依次洗涤，用无水硫酸钠干燥。减压除去溶剂，得到5-溴-2-氟苯胺(1.3克)。将该物质溶于四氢呋喃(30毫升)中。向溶液中加入4-二甲基氨基吡啶(0.26克)和二(叔丁基)二碳酸酯(3.1克)，并回流加热该混合物1.5小时。将反应混合物倒入0.5摩尔/升盐酸中，并用乙酸乙酯提取得到的混合物。将提取物用水和盐水依次洗涤，用无水硫酸钠干燥。减压除去溶剂。向残余物中加入甲醇(21毫升)和碳酸钾(2.94克)，并将混合物回流加热2小时。向反应混合物中加入水，并将混合物倒入盐水中。将得到的混合物用乙酸乙酯提取，用无水硫酸钠干燥提取物。减压除去溶剂，用硅胶柱层析纯化残余物(洗脱液：正己烷/乙酸乙酯＝95/5)，得到标题化合物(1.72克)。
参考例79
2-(3-氨基-4-氟苯基)-1-(2-甲氧基苯基)-2-甲基-1-丙酮
在60℃，在氩气氛下，将1-(2-甲氧基苯基)-2-甲基-1-丙酮(0.58克)、4-溴-2-(叔丁氧羰基氨基)-1-氟苯(0.94克)、乙酸钯(II)(37毫克)、三(叔丁基)四氟硼酸膦(47毫克)和叔丁醇钠(0.78克)的四氢呋喃(10毫升)混合物搅拌过夜。向反应混合物中加入水，并将混合物搅拌10分钟。将混合物倒入1摩尔/升盐酸中，并用乙醚提取得到的混合物。将提取物用水和盐水依次洗涤，用无水硫酸钠干燥。减压除去溶剂，用硅胶柱层析纯化残余物(洗脱液：正己烷/乙酸乙酯＝95/5-85/15)，得到2-[3-(叔丁氧羰基氨基)-4-氟苯基]-1-(2-甲氧基苯基)-2-甲基-1-丙酮(0.91克)。向所获得的2-[3-(叔丁氧羰基氨基)-4-氟苯基]-1-(2-甲氧基苯基)-2-甲基-1-丙酮(0.34克)中加入盐酸(4摩尔/升乙酸乙酯溶液，3毫升)，并在室温下搅拌混合物3小时。将反应混合物倒入饱和碳酸氢钠水溶液中，并用乙酸乙酯提取得到的混合物。用无水硫酸钠干燥提取物，减压除去溶剂，得到标题化合物(0.22克)。
参考例80至81
按类似于参考例79中所描述的方式，使用相应的起始原料，获得描述在表10中的参考例80至81的化合物。
参考例82
按类似于描述在参考例21中的方式，使用苯酚和4-氯-3-硝基苄醇分别代替4-氟-3-硝基苯酚和1-(2-氟-6-甲氧基苯基)乙醇，获得描述在表11中的参考例82的化合物。
参考例83
2-氯-5-(2-苯乙基)苯胺
向4-氯-3-硝基苯甲醛(1克)和苄基三苯基溴化鏻(2.34克)的甲苯(35毫升)悬浮液中加入氢化钠(55％，0.28克)，并在室温下搅拌混合物过夜。向反应混合物中加入1摩尔/升盐酸，并用二氯甲烷提取得到的混合物。用盐水洗涤提取物，用无水硫酸镁干燥，减压除去溶剂。用硅胶柱层析纯化残余物(洗脱液：正己烷/乙酸乙酯＝10/1)，得到2-氯-5-((Z)-2-苯基乙烯基)-1-硝基苯(0.79克)。将获得的2-氯-5-((Z)-2-苯基乙烯基)-1-硝基苯(0.16克)溶于乙醇(6毫升)-甲醇(2毫升)中。向溶液中加入5％铑-碳粉末(20毫克)和吗啉(5毫克)，并在室温下、在氢气氛围下搅拌混合物过夜。过滤除去不溶性物质，减压浓缩滤液。用硅胶柱层析纯化残余物(洗脱液：正己烷/乙酸乙酯＝5/1)，得到标题化合物(87毫克)。
参考例84
1-(叔丁氧羰基氨基)-5-乙炔基-2-氟苯
在80℃，将4-溴-2-(叔丁氧羰基氨基)-1-氟苯(0.57克)、三甲硅烷基乙炔(0.55毫升)、四(三苯基膦)钯(0)(23毫克)和碘化铜(I)(7毫克)的N，N-二异丙胺(5.7毫升)混合物搅拌过夜。将反应混合物冷却至室温，用乙醚稀释混合物。过滤除去不溶性物质，减压浓缩滤液。用硅胶柱层析纯化残余物(洗脱液：正己烷/乙酸乙酯＝15/1)，得到1-(叔丁氧基羰基氨基)-2-氟-5-三甲基甲硅烷基乙炔基苯(0.6克)。将该物质溶于四氢呋喃(10毫升)中。向溶液中加入四(正丁基)氟化铵(1摩尔/升四氢呋喃溶液，2.4毫升)，并在室温下搅拌混合物1小时。减压浓缩反应混合物，用硅胶柱层析纯化残余物(洗脱液：正己烷/乙酸乙酯＝20/1-10/1)，得到标题化合物(0.34克)。
参考例85
2-溴-3，4-二氟茴香醚
在-78℃，向3，4-二氟茴香醚(2毫升)的四氢呋喃(50毫升)溶液中加入正丁基锂(2.67摩尔/升正己烷溶液，6.95毫升)，并在相同温度下搅拌混合物30分钟。向反应混合物中加入溴(1.04毫升)，并在-78℃搅拌混合物15分钟。在冰冷却下，将混合物搅拌1小时。向反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液，并用乙醚提取得到的混合物。用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水依次洗涤提取物，用无水硫酸钠干燥。减压除去溶剂，用硅胶柱层析纯化残余物(洗脱液：正己烷-正己烷/乙酸乙酯＝9/1)，得到标题化合物(0.91克)。
参考例86
2-氟-5-(2-苯乙基)苯胺
在室温下，将1-(叔丁氧羰基氨基)-5-乙炔基-2-氟苯(0.11克)、碘苯(0.1克)、四(三苯基膦)钯(0)(16毫克)和碘化铜(I)(5毫克)的N，N-二异丙胺(2毫升)混合物搅拌过夜。将反应混合物用乙酸乙酯稀释。过滤除去不溶性物质，减压浓缩滤液。用硅胶柱层析纯化残余物(洗脱液：正己烷/乙酸乙酯＝10/1)，得到1-(叔丁氧羰基氨基)-2-氟-5-苯基乙炔基苯(0.14克)。将该物质溶于乙酸乙酯(30毫升)中。向溶液中加入10％钯-碳粉末(50毫克)，并在室温下、在氢气氛下搅拌混合物2小时。过滤除去不溶性物质，减压浓缩滤液，得到1-(叔丁氧羰基氨基)-2-氟-5-(2-苯乙基)苯(0.11克)。将该物质中加入盐酸(4摩尔/升乙酸乙酯溶液，3毫升)，并将混合物在室温下搅拌1小时。将反应混合物倒入饱和碳酸氢钠水溶液中，并用乙酸乙酯提取得到的混合物。用无水硫酸钠干燥提取物，减压除去溶剂。用硅胶柱层析纯化残余物(洗脱液：正己烷/乙酸乙酯＝8/1-5/1)，得到标题化合物(53毫克)。
参考例87至99
按类似于参考例86中所描述的方式，使用相应的起始原料，获得描述在表11至13中的参考例87至99的化合物。
参考例100
2-氟-4-甲氧基-5-(2-苯乙基)苯胺
在室温下，将2-溴-5-氟-4-硝基茴香醚(0.46克)、苯乙炔(67毫克)、四(三苯基膦)钯(0)(38毫克)和碘化铜(I)(13毫克)的N，N-二异丙胺(5毫升)混合物搅拌过夜。用乙酸乙酯稀释反应混合物。过滤除去不溶性物质，减压浓缩滤液。用硅胶柱层析纯化残余物(洗脱液：正己烷/乙酸乙酯＝10/1-5/1)，得到5-氟-4-硝基-2-苯基乙炔基茴香醚(0.18克)。将该物质溶于乙酸乙酯(5毫升)中。向溶液中加入10％钯-碳粉末(0.45克)，并在室温下、在氢气氛下搅拌混合物3小时。过滤除去不溶性物质，减压浓缩滤液。用硅胶柱层析纯化残余物(洗脱液：正己烷/乙酸乙酯＝10/1-4/1)，得到标题化合物(87毫克)。
参考例101
2-氟-5-[2-(2-甲氧基苯基)-1，1-二甲基乙基]苯胺
向2-[3-(叔丁氧羰基氨基)-4-氟苯基]-1-(2-甲氧基苯基)-2-甲基-1-丙酮(0.59克)的四氢呋喃(7.5毫升)-水(0.75毫升)的混合物中加入硼氢化钠(0.17克)，并在室温下搅拌混合物1小时。将反应混合物用水稀释，并将得到的混合物用乙酸乙酯提取。用盐水洗涤提取物，并用无水硫酸钠干燥。减压除去溶剂，用硅胶柱层析纯化残余物(洗脱液：正己烷/乙酸乙酯＝4/1)，得到2-[3-(叔丁氧羰基氨基)-4-氟苯基]-1-(2-甲氧基苯基)-2-甲基-1-丙醇(0.54克)。将该物质溶于乙醇(8毫升)-四氢呋喃(3毫升)中。向溶液中加入2摩尔/升盐酸(0.2毫升)和10％钯-碳粉末(0.27克)，并在室温下、在氢气氛下搅拌混合物5小时。向反应混合物中加入碳酸氢钠，搅拌混合物10分钟。过滤除去不溶性物质，减压浓缩滤液。用硅胶柱层析纯化残余物(洗脱液：正己烷/乙酸乙酯＝7/1)，得到2-[3-(叔丁氧羰基氨基)-4-氟苯基]-1-(2-甲氧基苯基)-2-甲基丙烷(0.15克)。将该物质中加入盐酸(4摩尔/升乙酸乙酯溶液，3毫升)，并将混合物在室温下搅拌1小时。将反应混合物倒入饱和碳酸氢钠水溶液中，并用乙酸乙酯提取得到的混合物。用无水硫酸钠干燥提取物，减压除去溶剂，得到标题化合物(0.11克)。
参考例102
4-氯-3-硝基苯硫酚
在冰冷却下，向浓盐酸(30毫升)中加入4-氯-3-硝基苯胺(5.18克)，并在相同温度下搅拌混合物5分钟。向混合物中加入亚硝酸钠(3.1克)的水(30毫升)溶液。将混合物加热至50℃。向混合物中加入O-乙基二硫代碳酸钾(14.4克)的水(60毫升)溶液，在50℃搅拌混合物1小时。将反应混合物冷却至室温，用乙醚提取混合物两次。合并提取物，用1摩尔/升氢氧化钠水溶液、水和盐水依次洗涤，用无水硫酸镁干燥。减压除去溶剂，用硅胶柱层析纯化残余物(洗脱液：正己烷-正己烷/乙酸乙酯＝7/3)，得到O-乙基S-(4-氯-3-硝基苯基)二硫代碳酸酯(2.96克)。将该物质溶于四氢呋喃(50毫升)中。在冰冷却下，将溶液加入到氢化锂铝(1.62克)的四氢呋喃(50毫升)悬浮液中，并在室温下搅拌混合物10分钟。将反应混合物在冰中冷却。向混合物中加入水(1.8毫升)、15％氢氧化钠水溶液(1.8毫升)和水(5.4毫升)，并在室温下搅拌混合物30分钟。过滤除去不溶性物质，用乙酸乙酯稀释稀释。用1摩尔/升盐酸、水和盐水依次洗涤得到的混合物，用无水硫酸镁干燥。减压除去溶剂，用硅胶柱层析纯化残余物(洗脱液：正己烷/乙酸乙酯＝9/1-1/9)，得到标题化合物(1.28克)。
参考例103
5-苄硫基-2-氯苯胺
向4-氯-3-硝基苯硫酚(0.4克)和苄基溴(0.3毫升)的N，N-二甲基甲酰胺(6毫升)溶液中加入碳酸钾(0.44克)，并在室温下搅拌混合物15分钟。向反应混合物中加入水，并将得到的混合物用乙酸乙酯提取。将提取物用水和盐水依次洗涤，用无水硫酸镁干燥。减压除去溶剂，用硅胶柱层析纯化残余物(洗脱液：正己烷-正己烷/乙酸乙酯＝9/1)，得到1-苄硫基-4-氯-3-硝基苯(0.54克)。将该物质溶于甲醇(5毫升)-四氢呋喃(5毫升)中。在冰冷却下，向该溶液中加入溴化镍(II)(21毫克)和硼氢化钠(0.22克)，并在相同温度下搅拌混合物30分钟。在室温下搅拌混合物1小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，并将得到的混合物用饱和碳酸氢钠水溶液、水和盐水依次洗涤，用无水硫酸镁干燥。减压除去溶剂，用硅胶柱层析纯化残余物(洗脱液：正己烷-正己烷/乙酸乙酯＝1/1)，得到标题化合物(0.38克)。
参考例104
2-氟-5-巯基苯胺
向5-溴-2-氟苯胺(4.15克)、3-巯基丙酸甲酯(2.62克)、4，5-二(二苯基膦基)-9，9-二甲基氧杂蒽(0.63克)和N，N-二异丙基乙胺(5.64克)的1，4-二噁烷(80毫升)混合物中加入三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(0.3克)，并在氩气氛中将混合物回流加热过夜。过滤除去不溶性物质，减压浓缩滤液。用硅胶柱层析纯化残余物(洗脱液：正己烷/乙酸乙酯＝20/1-5/1-2/1)，得到2-氟-5-(2-甲氧基羰基乙硫基)苯胺(4.62克)。将该物质溶于四氢呋喃(120毫升)中。在-78℃，向溶液中加入叔丁醇钾(1摩尔/升四氢呋喃溶液，80.6毫升)，并在相同温度下搅拌混合物15分钟。向反应混合物中加入1摩尔/升盐酸(81毫升)，并将混合物升温至室温，搅拌5分钟。将混合物倒入乙酸乙酯中，分离有机层。将有机层用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。减压除去溶剂，用硅胶柱层析纯化残余物(洗脱液：正己烷/乙酸乙酯＝4/1)，得到标题化合物(1.85克)。
参考例105
2-氟-6-甲氧苄醇
向2-氟-6-甲氧苯甲醛(0.63克)的四氢呋喃(5毫升)溶液中加入水(0.5毫升)和硼氢化钠(0.17克)，并在室温下搅拌混合物1小时。将反应混合物用水稀释，并将得到的混合物用乙醚提取。用盐水洗涤提取物，减压除去溶剂，得到标题化合物(0.58克)。
参考例106至107
按类似于参考例105中所描述的方式，使用相应的起始原料，获得描述在表14中的参考例106至107的化合物。
参考例108
2-氟-6-甲氧苄基溴
在冰冷却下，向2-氟-6-甲氧苄醇(0.78克)和三乙胺(0.91毫升)的乙酸乙酯(12毫升)溶液中加入甲磺酰氯(0.43毫升)，并在相同温度下搅拌混合物30分钟。过滤除去不溶性物质，用乙酸乙酯(4毫升)洗涤不溶性物质。将滤液和洗液合并。向混合物中加入溴化锂-一水合物(2.62克)，在55℃搅拌混合物2小时。将反应混合物倒入水中，并将得到的混合物用乙酸乙酯提取。将有机提取物用水和盐水依次洗涤，用无水硫酸镁干燥。减压除去溶剂，用硅胶柱层析纯化残余物(洗脱液：正己烷-正己烷/乙酸乙酯＝7/3)，得到标题化合物(0.82克)。
参考例109至110
按类似于参考例108中所描述的方式，使用相应的起始原料，获得描述在表14中的参考例109至110的化合物。
参考例111
2-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-丙醇
向5-氟-2-甲氧苯甲醛(1克)的丙酮(4毫升)溶液中加入高锰酸钾(1.54克)的水(16毫升)溶液，并将混合物回流加热4小时。将反应混合物冷却至室温。向混合物中加入2摩尔/升氢氧化钠水溶液(5.2毫升)，过滤除去不溶性物质。将滤液用乙酸乙酯洗涤。通过加入2摩尔/L盐酸将水层酸化，并用乙酸乙酯提取混合物两次。将提取物合并，用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。减压除去溶剂，用硅胶柱层析纯化残余物(洗脱液：正己烷/乙酸乙酯＝1/1-乙酸乙酯)，得到5-氟-2-甲氧基苯甲酸(0.66克)。将该物质溶于N，N-二甲基甲酰胺(15毫升)中。向该溶液中加入碳酸钾(0.63克)和碘代甲烷(0.26毫升)，并在室温下搅拌混合物2小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，并将得到的混合物用水和盐水依次洗涤，用无水硫酸镁干燥。减压除去溶剂，得到5-氟-2-甲氧基苯甲酸甲酯(0.7克)。将该物质溶于四氢呋喃(10毫升)中。在冰冷却下，向溶液中加入甲基碘化镁(3.0摩尔/升乙醚溶液，3.82毫升)，并在室温下搅拌混合物2小时。向反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液，并用乙酸乙酯提取得到的混合物。将提取物用水和盐水依次洗涤，用无水硫酸镁干燥。减压除去溶剂，用硅胶柱层析纯化残余物(洗脱液：正己烷-正己烷/乙酸乙酯＝1/1)，得到标题化合物(0.65克)。
参考例112至113
按类似于参考例111中所描述的方式，使用相应的起始原料，获得描述在表14中的参考例112至113的化合物。
参考例114
2-氟-5-(2-氟苄硫基)苯胺
向2-氟-5-巯基苯胺(0.13克)和2-氟苄基溴(0.12毫升)的N，N-二甲基甲酰胺(5毫升)溶液中加入碳酸钾(0.25克)，并在室温下搅拌混合物30分钟。将反应混合物用乙醚稀释，并将得到的混合物用水(两次)和盐水依次洗涤，用无水硫酸镁干燥。减压除去溶剂，用硅胶柱层析纯化残余物(洗脱液：正己烷/乙酸乙酯＝6/1)，得到标题化合物(0.17克)。
参考例115至126
按类似于参考例114中所描述的方式，使用相应的起始原料，获得描述在表15至16中的参考例115至126的化合物。
参考例127
2-氟-5-(1-甲基-1-苯基乙硫基)苯胺
在室温下，向水(10毫升)和浓硫酸(10毫升)的混合物中依次加入2-氟-5-巯基苯胺(1.85克)和2-苯基-2-丙醇(1.76克)的四氢呋喃(10毫升)溶液，并在室温下搅拌混合物1小时。将反应混合物倒入冰水中，并将得到的混合物用乙酸乙酯提取。用水、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水依次洗涤提取物，用无水硫酸镁干燥。减压除去溶剂，用硅胶柱层析纯化残余物(洗脱液：正己烷/乙酸乙酯＝6/1-3/1)，得到标题化合物(1.55克)。
参考例128至141
按类似于参考例127中所描述的方式，使用相应的起始原料，获得描述在表16至18中的参考例128至141的化合物。
参考例142
4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯酚
向4-氟-2-甲氧基苯酚(1.42克)和三乙胺(1.67毫升)的二氯甲烷(20毫升)溶液中加入氯甲酸乙酯(1.05毫升)，并在室温下搅拌混合物3天。将反应混合物倒入0.5摩尔/升盐酸中，并用乙醚提取得到的混合物。将提取物用水和盐水依次洗涤，用无水硫酸钠干燥。减压除去溶剂。在冰冷却下，向残余物中加入浓硫酸(7毫升)，并在相同温下搅拌混合物15分钟。在冰冷却下，向混合物中逐滴加入发烟硝酸(0.7毫升)和浓硫酸(1毫升)的混合物，并在相同温度下搅拌混合物30分钟。将反应混合物倒入冰中，并将得到的混合物在室温下搅拌30分钟。用乙酸乙酯提取混合物。将提取物用水(两次)和盐水依次洗涤，用无水硫酸镁干燥。减压除去溶剂，用硅胶柱层析纯化残余物(洗脱液：正己烷/乙酸乙酯＝90/10-67/33)，得到2-乙氧基羰基氧基-5-氟-4-硝基茴香醚(0.48克)。向该物质中加入甲醇(8毫升)和碳酸氢钠(0.31克)，并在室温下搅拌混合物42小时。将反应混合物倒入0.5摩尔/升盐酸中，并用乙酸乙酯提取得到的混合物。将提取物用水和盐水依次洗涤，用无水硫酸钠干燥。减压除去溶剂。将残余物悬浮在混合溶剂(正己烷/乙酸乙酯＝4/1)中，过滤收集，减压干燥，得到标题化合物(0.25克)。
参考例143至147
按类似于参考例142中所描述的方式，使用相应的起始原料，获得描述在表18至19中的参考例143至147的化合物。
参考例148
2-乙氧基-4-氟-5-硝基苯酚
向4’-氟-2’-羟苯乙酮(3.08克)、碳酸铯(13.0克)和碘化钠(0.6克)的N，N-二甲基甲酰胺(20毫升)悬浮液中加入溴乙烷(2.24毫升)，并在室温下搅拌混合物过夜。将反应混合物倒入水中，并将得到的混合物用乙醚提取。将提取物用水和盐水依次洗涤，用无水硫酸钠干燥。减压除去溶剂。在冰冷却下，向残余物和4，4’-硫基二(6-叔丁基-邻甲酚)(39毫克)的二氯甲烷(57.6毫升)溶液中加入3-氯过苯甲酸(4.97克)，并将混合物回流加热过夜。将反应混合物在冰中冷却。向混合物中加入10％亚硫酸钠水溶液，并将得到的混合物搅拌20分钟。分离有机层，用水(三次)、饱和碳酸氢钠水溶液、水和盐水依次洗涤，用无水硫酸钠干燥。减压除去溶剂，并将残余物溶于甲醇(10毫升)-四氢呋喃(20毫升)中。向溶液中加入甲醇钠(28％甲醇溶液，5毫升)，并在室温下搅拌混合物1小时。将反应混合物倒入0.5摩尔/升盐酸中，并用乙酸乙酯提取得到的混合物。用盐水洗涤提取物，并用无水硫酸钠干燥。减压除去溶剂，得到2-乙氧基-4-氟苯酚(3.0克)。按类似于参考例142中所描述的方式，使用该物质代替4-氟-2-甲氧基苯酚，获得标题化合物。
参考例149
按类似于参考例20中所描述的方式，使用相应的起始原料，获得描述在表19中的参考例149的化合物。
参考例150
2-[2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙氧基]苄醇
向2-羟基苄醇(0.4克)和碳酸钾(0.67克)的N，N-二甲基甲酰胺(6毫升)悬浮液中加入2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙基溴(1.05毫升)，并在室温下搅拌混合物过夜。将反应混合物用乙醚稀释，并将得到的混合物用水、1摩尔/升氢氧化钠水溶液、水和盐水依次洗涤，用无水硫酸镁干燥。减压除去溶剂，用硅胶柱层析纯化残余物(洗脱液：正己烷/乙酸乙酯＝5/1)，得到标题化合物(0.32克)。
参考例151
按类似于参考例150中所描述的方式，使用相应的起始原料，获得描述在表19中的参考例151的化合物。
参考例152
2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基甲基)苄醇
向1，2-苯二甲醇(2克)和咪唑(1.13克)的N，N-二甲基甲酰胺(30毫升)溶液中加入叔丁基二甲基氯硅烷(2.08克)，并在室温下搅拌混合物3天。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，并将得到的混合物用1摩尔/L盐酸、水和盐水依次洗涤，用无水硫酸镁干燥。减压除去溶剂，用硅胶柱层析纯化残余物(洗脱液：正己烷-正己烷/乙酸乙酯＝3/2)，得到标题化合物(1.46克)。
参考例153至154
按类似于参考例152中所描述的方式，使用相应的起始原料，获得描述在表20中的参考例153至154的化合物。
参考例155
2，3-二氟-6-(2-甲氧基乙氧基)苄醇
向2，3-二氟-6-羟基苯甲醛(0.63克)和碳酸钾(0.83克)的N，N-二甲基甲酰胺(4毫升)悬浮液中加入2-甲氧基乙基溴(0.45毫升)，并在室温下搅拌混合物3天。将反应混合物倒入水中，并将得到的混合物用乙醚提取。将提取物用水和盐水依次洗涤，用无水硫酸钠干燥。减压除去溶剂，用硅胶柱层析纯化残余物(洗脱液：正己烷/乙酸乙酯＝85/15-60/40)，得到2，3-二氟-6-(2-甲氧基乙氧基)苯甲醛(0.62克)。将该物质溶于四氢呋喃(6毫升)中。向溶液中加入水(0.6毫升)和硼氢化钠(0.12克)，并将混合物在室温下搅拌1小时。将反应混合物用水稀释，并将得到的混合物用乙酸乙酯提取。用盐水洗涤提取物，并用无水硫酸钠干燥。减压除去溶剂，得到标题化合物(0.61克)。
参考例156至159
按类似于参考例155中所描述的方式，使用相应的起始原料，获得描述在表20中的参考例156至159的化合物。
参考例160
1-(2，3-二氟-6-甲氧基苯基)-1-环丁醇
在-78℃，向3，4-二氟茴香醚(2.47克)的四氢呋喃(50毫升)溶液中加入正丁基锂(2.67摩尔/升正己烷溶液，6.5毫升)，并在相同温度下搅拌混合物30分钟。向反应混合物中加入环丁酮(1克)的四氢呋喃(20毫升)溶液，并在相同温度下搅拌混合物30分钟。向反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液，并用乙醚提取得到的混合物。将提取物用水和盐水依次洗涤，用无水硫酸镁干燥。减压除去溶剂，用硅胶柱层析纯化残余物(洗脱液：正己烷/乙酸乙酯＝5/1)，得到标题化合物(2.69克)。
参考例161
2-氯-5-(1-甲基-1-苯基乙氧基)苯胺
向4-氯-3-硝基苯酚(0.5克)、三(正丁基)膦(0.72毫升)和2-苯基-2-丙醇(0.26克)的四氢呋喃(5毫升)溶液中加入1，1’-氮杂双(N，N-二甲基甲酰胺)(0.5克)，并在60℃搅拌混合物20小时。用乙醚稀释反应混合物，并过滤除去不溶性物质。减压浓缩滤液，用硅胶柱层析纯化残余物(洗脱液：正己烷-正己烷/乙酸乙酯＝10/1)，得到2-氯-5-(1-甲基-1-苯基乙氧基)-1-硝基苯(0.19克)。将该物质溶于四氢呋喃(3.5毫升)中。在冰冷却下，向该溶液中加入甲醇(3.5毫升)、溴化镍(II)(11毫克)和硼氢化钠(0.12克)，并在相同温度下搅拌混合物30分钟。然后将混合物在室温下搅拌30分钟。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，并将得到的混合物用饱和碳酸氢钠水溶液、水和盐水依次洗涤，用无水硫酸镁干燥。减压除去溶剂，用硅胶柱层析纯化残余物(洗脱液：正己烷/乙酸乙酯＝3/1)，得到标题化合物(0.14克)。
参考例162至166
按类似于参考例161中所描述的方式，使用相应的起始原料，获得描述在表21中的参考例162至166的化合物。
参考例167至308
按类似于参考例13或参考例21中所描述的方式，使用相应的起始原料，获得描述在表22至41中的参考例167至308的化合物。
参考例309
4-氰基-2-氟-5-(2，3-二氟-6-甲氧基苄氧基)苯胺
按类似于参考例78所描述的方式，使用4-溴-2-氟-5-(2，3-二氟-6-甲氧基苄氧基)苯胺代替5-溴-2-氟苯胺，合成4-溴-2-氟-5-(2，3-二氟-6-甲氧基苄氧基)-1-(叔丁氧羰基氨基)苯。在220℃(外部温度)，将该化合物(0.24克)和氰化铜(I)(90毫克)的N-甲基-2-吡咯烷酮(pyrroridone)(1毫升)的混合物中搅拌30分钟。将反应混合物倒入水中，并将得到的混合物用乙酸乙酯提取。将提取物用水和盐水依次洗涤，用无水硫酸钠干燥。减压除去溶剂，用硅胶柱层析纯化残余物(洗脱液：正己烷/乙酸乙酯＝2/1-1/1)，得到标题化合物(54毫克)。
参考例310
4-氟-3-(2，3-二氟-6-甲氧基苄氧基)苯胺
在室温下，将4-氟-3-羟基苯甲酸(0.19克)、2，3-二氟-6-甲氧苄基溴(0.6克)和碳酸钾(0.5克)的N，N-二甲基甲酰胺(3毫升)悬浮液搅拌8小时。将反应混合物倒入水中，并将得到的混合物用乙醚提取。将提取物用水和盐水依次洗涤，用无水硫酸钠干燥。减压除去溶剂，并将残余物溶于四氢呋喃(6毫升)中。向溶液中加入甲醇(3毫升)、水(3毫升)和氢氧化锂-一水合物(0.5克)，并在室温下搅拌混合物1小时。向反应混合物中加入1摩尔/升盐酸(15毫升)，并用乙酸乙酯提取得到的混合物。将提取物用水和盐水依次洗涤，用无水硫酸钠干燥。减压除去溶剂。将残余物悬浮在混合溶剂(正己烷/乙酸乙酯＝4/1)中，过滤收集，减压干燥，得到4-氟-3-(2，3-二氟-6-甲氧基苄氧基)苯甲酸(0.31克)。将该物质溶于1，4-二噁烷(4毫升)中。向该溶液中加入三乙胺(0.41毫升)和二苯基膦酰叠氮化物(0.21毫升)，并在室温下搅拌混合物1小时。然后将混合物回流加热4小时。向反应混合物中加入1摩尔/升氢氧化钠水溶液(4毫升)，并在室温下搅拌混合物1小时。将反应混合物倒入饱和碳酸氢钠水溶液中，并用乙酸乙酯提取得到的混合物。用盐水洗涤提取物，并用无水硫酸钠干燥。减压除去溶剂，用硅胶柱层析纯化残余物(洗脱液：正己烷/乙酸乙酯＝2/1-1/1)，得到粗品。向粗品中加入二氯甲烷，过滤除去不溶性物质。减压除去滤液的溶剂，得到标题化合物(70毫克)。
参考例311至321
按类似于参考例13或参考例21中所描述的方式，使用相应的起始原料，获得描述在表41至43中的参考例311至321的化合物。
参考例322
按类似于参考例160中所描述的方式，使用相应的起始原料，获得描述在表43中的参考例322的化合物。
参考例323至324
按类似于参考例161中所描述的方式，使用相应的起始原料，获得描述在表43中的参考例323至324的化合物。
参考例325
2，3-二氟-6-甲氧基苯酚
在冰冷却下，向2，3-二氟-6-甲氧苯甲醛(2.58克)的二氯甲烷(45毫升)溶液中加入3-氯过苯甲酸(5.97克)，并将混合物回流加热过夜。将反应混合物在冰中冷却。向混合物中加入10％亚硫酸钠水溶液，并将得到的混合物搅拌20分钟。分离有机层，用水(两次)、饱和碳酸氢钠水溶液、水和盐水依次洗涤，用无水硫酸镁干燥。减压除去溶剂，并将残余物溶于四氢呋喃(15毫升)-甲醇(7.5毫升)中。向溶液中加入甲醇钠(28％甲醇溶液，3.75毫升)，并在室温下搅拌混合物1小时。将反应混合物倒入1摩尔/升盐酸中，并用乙酸乙酯提取得到的混合物。将提取物用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。减压除去溶剂，用硅胶柱层析(洗脱液：正己烷-正己烷/乙酸乙酯＝2/3)和氨丙基硅胶柱层析(洗脱液：乙酸乙酯/甲醇＝9/1-3/2)依次纯化残余物，得到标题化合物(1.7克)。
参考例326
按类似于参考例325中所描述的方式，使用相应的起始原料，获得描述在表43中的参考例326的化合物。
参考例327
2，4-二氟-5-硝基苄醇
在冰冷却下，向2，4-二氟苯甲醛(2.27克)的二氯甲烷(6毫升)溶液中加入浓硫酸(6毫升)，并搅拌混合物15分钟。在冰冷却下，向混合物中加入发烟硝酸(1毫升)，并在相同温度下搅拌混合物30分钟。然后在室温下搅拌混合物1小时。用乙酸乙酯稀释反应混合物。向混合物中加入水，并将有机层分离。将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液(两次)、水和盐水依次洗涤，用无水硫酸镁干燥。减压除去溶剂，用硅胶柱层析纯化残余物(洗脱液：正己烷-正己烷/乙酸乙酯＝7/3)，得到2，4-二氟-5-硝基苯甲醛(2.63克)。将获得的2，4-二氟-5-硝基苯甲醛(1克)溶于四氢呋喃(15毫升)中。向溶液中加入硼氢化钠(0.3克)，并将混合物在室温下搅拌5分钟。向反应混合物中加入1摩尔/升盐酸，并用乙酸乙酯提取得到的混合物。将提取物用水和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。减压除去溶剂，用硅胶柱层析纯化残余物(洗脱液：正己烷-正己烷/乙酸乙酯＝1/1)，得到标题化合物(0.76克)。
参考例328
按类似于参考例327中所描述的方式，使用相应的起始原料，获得描述在表43中的参考例328的化合物。
参考例329至331
按类似于参考例21所描述的方式，使用2，3-二氟-6-甲氧基苯酚或2，3-二氟-6-(2-甲氧基乙氧基)酚和4-氟-3-硝基苄醇或2，4-二氟-5-硝基苄醇或4-氟-2-甲氧基-5-硝基苄醇分别代替4-氟-3-硝基苯酚和1-(2-氟-6-甲氧基苯基)乙醇，获得表44所描述的参考例329至331的化合物。
参考例332
2，3-二氟-6-(2-甲氧基乙氧基)苯胺
向3，4-二氟苯酚(1.43克)和碳酸铯(4.89克)的N，N-二甲基甲酰胺(10毫升)悬浮液中加入2-甲氧基乙基溴(0.94毫升)，并在室温下搅拌混合物4天。将反应混合物倒入水中，并将得到的混合物用乙醚提取。用1摩尔/升氢氧化钠水溶液、水和盐水依次洗涤提取物，用无水硫酸钠干燥。减压除去溶剂，并将残余物溶于四氢呋喃(39毫升)中。在-78℃，向溶液中加入正丁基锂(2.64摩尔/升正己烷溶液，3.25毫升)，并在相同温度下搅拌混合物30分钟。向反应混合物中加入干冰(10克)，并在室温下搅拌混合物30分钟。通过加入2摩尔/L盐酸将反应混合物酸化，并用乙酸乙酯提取得到的混合物。将提取物用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。减压除去溶剂，得到2，3-二氟-6-(2-甲氧基乙氧基)苯甲酸(1.48克)。将获得的2，3-二氟-6-(2-甲氧基乙氧基)苯甲酸(0.5克)溶于1，4-二噁烷(10毫升)中。向溶液中加入三乙胺(0.45毫升)和二苯基膦酰基叠氮化物(0.61毫升)，并在室温下搅拌混合物过夜。向反应混合物中加入乙醇(0.99克)，并将混合物回流加热5小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，并将得到的混合物用1摩尔/L盐酸、水和盐水依次洗涤，用无水硫酸镁干燥。减压除去溶剂。向残余物的乙醇(10毫升)悬浮液中加入5摩尔/L氢氧化钠水溶液(4.3毫升)，并将混合物回流加热2小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，并将得到的混合物用水(两次)和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。减压除去溶剂，用硅胶柱层析纯化残余物(洗脱液：正己烷/乙酸乙酯＝3/1)，得到标题化合物(75毫克)。
参考例333
按类似于参考例332中所描述的方式，使用相应的起始原料，获得描述在表44中的参考例333的化合物。
参考例334
2-氟-5-[N-(2，6-二氟苯基)-N-甲基氨基]甲基-4-甲氧基苯胺
在室温下，向4-氟-2-甲氧基-5-硝基苄醇(0.3克)的二氯甲烷(5毫升)溶液中加入三乙胺(0.31毫升)和甲磺酰氯(0.14毫升)，并搅拌混合物3小时。将反应混合物用二氯甲烷稀释，并将得到的混合物用水和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。减压除去溶剂，并将残余物溶于乙腈(2毫升)-乙醇(2毫升)中。向溶液中加入催化量的碘化钠和2，6-二氟苯胺(0.45毫升)，并在60℃搅拌混合物过夜。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，并将得到的混合物用水和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。减压除去溶剂，用硅胶柱层析纯化残余物(洗脱液：正己烷-正己烷/乙酸乙酯＝2/3)，得到5-氟-2-[N-(2，6-二氟苯基)氨基]甲基-4-硝基茴香醚(0.41克)。将该物质溶于N，N-二甲基甲酰胺(3毫升)中。在冰冷却下，向溶液中加入氢化钠(55％，84毫克)，并在相同温下搅拌混合物5分钟。向该反应混合物中加入碘代甲烷(0.096毫升)，并在室温下搅拌混合物过夜。向反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液，并用乙酸乙酯提取得到的混合物。将提取物用水和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。减压除去溶剂，用硅胶柱层析纯化残余物(洗脱液：正己烷-正己烷/乙酸乙酯＝1/1)，得到5-氟-2-[N-(2，6-二氟苯基)-N-甲基氨基]甲基-4-硝基茴香醚(0.17克)。将该物质溶于甲醇(3毫升)-四氢呋喃(3毫升)中。在冰冷却下，向该溶液中加入溴化镍(II)(5毫克)和硼氢化钠(52毫克)，并在相同温度下搅拌混合物15分钟。在室温下搅拌混合物15分钟。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，并将得到的混合物用饱和碳酸氢钠水溶液、水和盐水依次洗涤，用无水硫酸镁干燥。减压除去溶剂，用硅胶柱层析纯化残余物(洗脱液：正己烷-正己烷/乙酸乙酯＝3/2)，得到标题化合物(0.12克)。
参考例335
按类似于参考例334中所描述的方式，使用相应的起始原料，获得描述在表44中的参考例335的化合物。
参考例336
2-氟-5-[N-(2-氟-6-甲氧基苯基)-N-甲基氨基]甲基苯胺
向4-氟-3-硝基苯甲酸(1.57克)的二氯甲烷(25毫升)溶液中加入N，N-二甲基甲酰胺(0.005毫升)和草酰氯(4.32克)，并在室温下搅拌混合物1小时。减压浓缩反应混合物。将残余物的四氢呋喃(5毫升)溶液加入到2-氟-6-甲氧基苯胺(1.2克)和碳酸氢钠(2.14克)的四氢呋喃(10毫升)悬浮液中，并在室温下搅拌混合物过夜。将反应混合物倒入水中，并将得到的混合物用乙酸乙酯提取。用1摩尔/升盐酸、水和盐水依次洗涤提取物，用无水硫酸镁干燥。减压除去溶剂。将残余物悬浮在二氯甲烷中，过滤收集，减压干燥，得到4-氟-3-硝基-N-(2-氟-6-甲氧基苯基)苯甲酰胺(1.1克)。将该物质溶于N，N-二甲基甲酰胺(12毫升)中。在冰冷却下，向该溶液中加入氢化钠(55％，172毫克)和碘代甲烷(0.76克)，并在室温下搅拌混合物过夜。将反应混合物倒入水中，并将得到的混合物用乙酸乙酯提取。将提取物用水(三次)和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。减压除去溶剂，得到4-氟-3-硝基-N-(2-氟-6-甲氧基苯基)-N-甲基苯甲酰胺(1.15克)。将获得的4-氟-3-硝基-N-(2-氟-6-甲氧基苯基)-N-甲基苯甲酰胺(0.3克)溶于甲醇(10毫升)-四氢呋喃(10毫升)中。在冰冷却下，向该溶液中加入溴化镍(II)(10毫克)和硼氢化钠(0.11克)，并在相同温度下搅拌混合物30分钟。将混合物在室温下搅拌30分钟。将反应混合物倒入饱和碳酸氢钠水溶液中，并用乙酸乙酯提取得到的混合物。将提取物用水和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。减压除去溶剂，得到3-氨基-4-氟-N-(2-氟-6-甲氧基苯基)-N-甲基苯甲酰胺(0.27克)。将该物质溶于四氢呋喃(8毫升)中。向溶液中加入硼烷-四氢呋喃络合物(1摩尔/升四氢呋喃溶液，3.3毫升)，并将混合物回流加热2小时。在冰冷却下，向反应混合物中加入甲醇，并将混合物搅拌10分钟。将混合物倒入饱和碳酸氢钠水溶液中，并用乙酸乙酯提取得到的混合物。将提取物用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。减压除去溶剂，用硅胶柱层析纯化残余物(洗脱液：正己烷/乙酸乙酯＝3/1)，得到标题化合物(0.11克)。
参考例337至340
按类似于参考例336中所描述的方式，使用相应的起始原料，获得描述在表45中的参考例337至340的化合物。
参考例341至342
按类似于参考例325中所描述的方式，使用相应的起始原料，获得描述在表45中的参考例341至342的化合物。
参考例343至344
按类似于参考例21所描述的方式，分别使用2，3-二氟-6-(2-乙氧基乙氧基)苯酚或2，3-二氟-6-[2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙氧基]苯酚和4-氟-3-硝基苄醇代替4-氟-3-硝基苯酚和1-(2-氟-6-甲氧基苯基)乙醇，获得表45所描述的参考例343至344的化合物。
参考例345
4-氟-3-硝基-2-甲氧基苯甲酸
在冰冷却下，向4-氟-2-甲氧基苯酸(0.96克)中加入浓硫酸(6毫升)，并将混合物搅拌15分钟。在冰冷却下，向混合物中加入浓硝酸(0.6毫升)，并在相同温度下搅拌混合物1小时。向反应混合物中加入冰，并在室温下将得到的混合物搅拌10分钟。用乙酸乙酯提取混合物。将提取物用水(两次)和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。减压除去溶剂。向残余物中加入混合溶剂(正己烷/乙酸乙酯＝2/1)，过滤收集不溶性物质，减压干燥，得到标题化合物(0.78克)。
参考例346
按类似于参考例336中所描述的方式，使用相应的起始原料，获得描述在表46中的参考例346的化合物。
实施例1
5-甲氧羰基-3-[2-氯-5-(3，4-二氢喹啉-1(2H)-基磺酰基)苯基]噻吩并[3，4-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮
向4-氨基噻吩-2，3-二羧酸二甲基酯盐酸盐(0.5克)和三乙胺(0.84毫升)的四氢呋喃(10毫升)悬浮液中加入三光气(0.41克)的四氢呋喃(5毫升)溶液，并将混合物在60℃搅拌1小时。过滤除去不溶性物质，减压浓缩滤液。将残余物溶于四氢呋喃(8毫升)中。将溶液加入到2-氯-5-(3，4-二氢喹啉-1(2H)-基磺酰基)苯胺(0.64克)和4-二甲基氨基吡啶(0.49克)的四氢呋喃(8毫升)溶液中，并在60℃搅拌混合物2小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，并将得到的混合物用1摩尔/L盐酸和盐水依次洗涤，用无水硫酸镁干燥。减压除去溶剂，并将残余物溶于甲醇(15毫升)中。向溶液中加入甲醇钠(28％甲醇溶液，1.15毫升)，并在室温下搅拌混合物10分钟。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，并将得到的混合物用1摩尔/L盐酸、水和盐水依次洗涤，用无水硫酸镁干燥。减压除去溶剂，用硅胶柱层析纯化残余物(洗脱液：正己烷/乙酸乙酯＝1/1)，得到标题化合物(0.65克)。
实施例2至21
按类似于实施例1所描述的方式，使用相应的起始原料，获得表47至49所描述的实施例2至21的化合物。然而，在实施例6的情况下，使用乙醇和乙醇钠分别代替甲醇和甲醇钠。
实施例22
5-羧基-3-[2-氯-5-(3，4-二氢喹啉-1(2H)-基磺酰基)苯基]噻吩并[3，4-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮
向5-甲氧羰基-3-[2-氯-5-(3，4-二氢喹啉-1(2H)-基磺酰基)苯基]噻吩并[3，4-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮(0.2克)的甲醇(12毫升)-四氢呋喃(4毫升)溶液中加入氢氧化锂-一水合物(0.16克)，并在60℃搅拌混合物过夜。向反应混合物中加入1摩尔/升盐酸，过滤收集沉淀的晶体。用水洗涤晶体，减压干燥，得到标题化合物(0.18克)。
实施例23至29
按类似于实施例1和实施例22所描述的方式，使用相应的起始原料，获得表50至51所描述的的实施例23至29的化合物。
实施例30
5-氨甲酰基-3-[2-氯-5-(3，4-二氢喹啉-1(2H)-基磺酰基)苯基]噻吩并[3，4-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮
向5-羧基-3-[2-氯-5-(3，4-二氢喹啉-1(2H)-基磺酰基)苯基]噻吩并[3，4-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮(14毫克)的四氢呋喃(1毫升)溶液中加入1，1’-羰基二-1H-咪唑(9毫克)，并在室温下搅拌混合物1小时。向反应混合物中加入28％氨水溶液(0.5毫升)，并在室温下搅拌混合物1小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，并将得到的混合物用水和盐水依次洗涤，用无水硫酸镁干燥。减压除去溶剂，用硅胶柱层析纯化残余物(洗脱液：二氯甲烷/甲醇＝10/1)，得到标题化合物(13毫克)。
实施例31
5-甲基氨基甲酰基-3-[2-氯-5-(3，4-二氢喹啉-1(2H)-基磺酰基)苯基]噻吩并[3，4-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮
按类似于实施例30所描述的方式，使用相应的起始原料，获得标题化合物。
实施例32
5-(1-羟基-1-甲基乙基)-3-[2-氯-5-(3，4-二氢喹啉-1(2H)-基磺酰基)苯基]噻吩并[3，4-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮
在冰冷却下，向5-甲氧羰基-3-[2-氯-5-(3，4-二氢喹啉-1(2H)-基磺酰基)苯基]噻吩并[3，4-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮(0.1克)的四氢呋喃(10毫升)溶液中加入甲基碘化镁(3摩尔/升乙醚溶液，0.19毫升)，并在室温下搅拌混合物过夜。向反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液，并用乙酸乙酯提取得到的混合物。将提取物用水和盐水依次洗涤，用无水硫酸镁干燥。减压除去溶剂，用硅胶柱层析纯化残余物(洗脱液：正己烷/乙酸乙酯＝1/1)，得到标题化合物(85毫克)。
实施例33
5-羟甲基-3-[2-氯-5-(3，4-二氢喹啉-1(2H)-基磺酰基)苯基]噻吩并[3，4-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮
在冰冷却下，向5-甲氧羰基-3-[2-氯-5-(3，4-二氢喹啉-1(2H)-基磺酰基)苯基]噻吩并[3，4-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮(0.2克)的四氢呋喃(4毫升)溶液中加入二异丁基氢化铝(1.01摩尔/升甲苯溶液，1.5毫升)，并搅拌混合物1小时。向反应混合物中加入乙酸乙酯，并搅拌混合物10分钟。向混合物中加入1摩尔/升盐酸，并用乙酸乙酯提取得到的混合物。将提取物用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。减压除去溶剂，用硅胶柱层析纯化残余物(洗脱液：正己烷/乙酸乙酯＝1/1)，得到标题化合物(0.11克)。
实施例34
5-甲酰基-3-[2-氯-5-(3，4-二氢喹啉-1(2H)-基磺酰基)苯基]噻吩并[3，4-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮
向5-羟甲基-3-[2-氯-5-(3，4-二氢喹啉-1(2H)-基磺酰基)苯基]噻吩并[3，4-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮(77毫克)的N，N-二甲基甲酰胺(2.1毫升)溶液中加入二氧化锰(IV)(0.77克)，并在室温下搅拌混合物过夜。用乙酸乙酯稀释反应混合物，并过滤除去不溶性物质。将滤液用水和盐水依次洗涤，用无水硫酸镁干燥。减压除去溶剂，用硅胶柱层析纯化残余物(洗脱液：正己烷/乙酸乙酯＝1/1)，得到标题化合物(32毫克)。
实施例35
5-甲氧羰基-3-{2-氟-5-[1-(2-氟-6-甲氧基苯基)乙氧基]苯基}噻吩并[3，4-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮
向4-氨基噻吩-2，3-二羧酸二甲基酯盐酸盐(90毫克)和三乙胺(0.15毫升)的四氢呋喃(3毫升)混合物中加入三光气(74毫克)的四氢呋喃(3毫升)溶液，并在60℃搅拌混合物30分钟。过滤除去不溶性物质，减压浓缩滤液。将残余物溶于四氢呋喃(3毫升)中。将溶液加入到2-氟-5-[1-(2-氟-6-甲氧基苯基)乙氧基]苯胺(0.1克)和4-二甲基氨基吡啶(88毫克)的四氢呋喃(3毫升)溶液中，并在60℃搅拌混合物过夜。向反应混合物中加入1摩尔/升盐酸，并用乙酸乙酯提取得到的混合物。将提取物用水和盐水依次洗涤，用无水硫酸镁干燥。减压除去溶剂，并将残余物溶于甲醇(5毫升)中。向溶液中加入甲醇钠(28％甲醇溶液，0.21毫升)，并在室温下搅拌混合物15分钟。向反应混合物中加入1摩尔/升盐酸，并用乙酸乙酯提取得到的混合物。将提取物用水和盐水依次洗涤，用无水硫酸镁干燥。减压除去溶剂，用硅胶柱层析纯化残余物(洗脱液：正己烷/乙酸乙酯＝1/2)，得到标题化合物(0.14克)。
实施例36至47
按类似于实施例35所描述的方式，使用相应的起始原料，获得表52至53所描述的实施例36至47的化合物。
实施例48
5-羧基-3-{2-氟-5-[1-(2-氟-6-甲氧基苯基)乙氧基]苯基}噻吩并[3，4-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮
向5-甲氧羰基-3-{2-氟-5-[1-(2-氟-6-甲氧基苯基)乙氧基]苯基}噻吩并[3，4-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮(0.12克)和甲醇(3毫升)的混合物中加入氢氧化锂-一水合物(99毫克)，并在50℃搅拌混合物1小时。通过加入1摩尔/升盐酸将反应混合物酸化，过滤收集沉淀的晶体。用水洗涤晶体，减压干燥，得到标题化合物(0.11克)。
实施例49至60
按类似于实施例48所描述的方式，使用相应的起始原料，获得表53至55所描述的实施例49至60的化合物。
实施例61至65
按类似于实施例35所描述的方式，使用相应的起始原料，获得表55所描述的实施例61至65的化合物。
实施例66至70
按类似于实施例48或实施例93所描述的方式，使用相应的起始原料，获得表55至56所描述的实施例66至70的化合物。
实施例71
按类似于实施例35所描述的方式，使用相应的起始原料，获得表56所描述的实施例71的化合物。
实施例72
5-甲氧羰基-3-[3-(1-苯乙基亚磺酰基)苯基]噻吩并[3，4-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮
向5-甲氧羰基-3-[3-(1-苯乙基硫基)苯基]噻吩并[3，4-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮(50毫克)的丙酮(3毫升)-水(0.6毫升)溶液中加入碳酸氢钠(24毫克)和OXONE(注册商标)(84毫克)，并在室温下搅拌混合物30分钟。将反应混合物用乙酸乙酯提取，并将提取物用1摩尔/L盐酸、水和盐水依次洗涤，用无水硫酸镁干燥。减压除去溶剂。将残余物悬浮在甲醇中，过滤收集，减压干燥，得到标题化合物(45毫克)。
实施例73
5-甲氧羰基-3-[3-(1-苯乙基磺酰基)苯基]噻吩并[3，4-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮
向5-甲氧羰基-3-[3-(1-苯乙基硫基)苯基]噻吩并[3，4-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮(50毫克)的丙酮(3毫升)-水(0.6毫升)溶液中加入碳酸氢钠(77毫克)和OXONE(注册商标)(0.28克)，并在室温下搅拌混合物30分钟。将反应混合物用乙酸乙酯提取，并将提取物用1摩尔/L盐酸、水和盐水依次洗涤，用无水硫酸镁干燥。减压除去溶剂。将残余物悬浮在甲醇中，过滤收集，减压干燥，得到标题化合物(48毫克)。
实施例74至76
按类似于实施例35所描述的方式，使用相应的起始原料，获得表56至57所描述的实施例74至76的化合物。
实施例77
按类似于实施例73所描述的方式，使用相应的起始原料，获得表57所描述的实施例77的化合物。
实施例78
按类似于实施例35所描述的方式，使用相应的起始原料，获得表57所描述的实施例78的化合物。
实施例79至82
按类似于实施例48所描述的方式，使用相应的起始原料，获得表57所描述的实施例79至82的化合物。
实施例83
按类似于实施例73和实施例48所描述的方式，使用相应的起始原料，获得表58所描述的实施例83的化合物。
实施例84至87
按类似于实施例48所描述的方式，使用相应的起始原料，获得表58所描述的实施例84至87的化合物。
实施例88
按类似于实施例73和实施例48所描述的方式，使用相应的起始原料，获得表58所描述的实施例88的化合物。
实施例89至92
按类似于实施例35所描述的方式，使用相应的起始原料，获得表58至59所描述的实施例89至92的化合物。
实施例93
5-羧基-3-[2-氟-5-(N-甲基-N-苯氨基甲酰)苯基]噻吩并[3，4-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮
在室温下，将5-甲氧羰基-3-[2-氟-5-(N-甲基-N-苯氨基甲酰)苯基]噻吩并[3，4-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮(0.18克)和氢氧化锂-一水合物(0.17克)的四氢呋喃(6毫升)-甲醇(3毫升)-水(3毫升)混合物中搅拌2小时。将反应混合物倒入1摩尔/升盐酸中，并用乙酸乙酯提取得到的反应混合物。用盐水洗涤提取物，并用无水硫酸钠干燥。减压除去溶剂，用硅胶柱层析纯化残余物(洗脱液：二氯甲烷/甲醇＝8/1)，得到标题化合物(0.12克)。
实施例94
按类似于实施例35和实施例93所描述的方式，使用相应的起始原料，获得表59所描述的实施例94的化合物。
实施例95至97
按类似于实施例93所描述的方式，使用相应的起始原料，获得表59所描述的实施例95至97的化合物。
实施例98至100
按类似于实施例35所描述的方式，使用相应的起始原料，获得表59至60所描述的实施例98至100的化合物。
实施例101至103
按类似于实施例48所描述的方式，使用相应的起始原料，获得表60所描述的实施例101至103的化合物。
实施例104至108
按类似于实施例1所描述的方式，使用相应的起始原料，获得表61所描述的实施例104至108的化合物。
实施例109至201
按类似于实施例1和实施例48或实施例93所描述的方式，使用相应的起始原料，获得表61至74所描述的实施例109至201的化合物。
实施例202
5-羧基-3-[2-氟-5-(1-甲基-1-苯乙基磺酰基)苯基]噻吩并[3，4-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮
按类似于实施例35所描述的方式，使用2-氟-5-(1-甲基-1-苯基乙硫基)苯胺代替2-氟-5-[1-(2-氟-6-甲氧基苯基)乙氧基]苯胺，获得5-甲氧羰基-3-[2-氟-5-(1-甲基-1-苯乙基硫基)苯基]噻吩并[3，4-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮。将该化合物(0.1克)溶于二氯甲烷(2毫升)中。向溶液中加入3-氯过苯甲酸(92毫克)，并在室温下搅拌混合物过夜。将反应混合物倒入水中。向混合物中加入1摩尔/L硫代硫酸钠水溶液，并用乙酸乙酯提取得到的混合物。将提取物用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。减压除去溶剂，用硅胶柱层析纯化残余物(洗脱液：正己烷/乙酸乙酯＝1/1-1/2)，得到5-甲氧羰基-3-[2-氟-5-(1-甲基-1-苯乙基磺酰基)苯基]噻吩并[3，4-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮(0.1克)。按类似于实施例93所描述的方式，使用所获得的5-甲氧羰基-3-[2-氟-5-(1-甲基-1-苯乙基磺酰基)苯基]噻吩并[3，4-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮代替5-甲氧羰基-3-[2-氟-5-(N-甲基-N-苯氨基甲酰)苯基]噻吩并[3，4-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮，获得标题化合物。
实施例203至232
按类似于实施例202所描述的方式，使用相应的起始原料，获得表75至79所描述的实施例203至232的化合物。
实施例233
5-羧基-3-[2-氟-5-(2，3-二氟-6-甲氧基苄氧基)-4-甲氧基苯基]噻吩并[3，4-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮
在冰冷却下，向4-氨基噻吩-2，3-二羧酸二甲基酯盐酸盐(0.13克)和三乙胺(0.21毫升)的四氢呋喃(5毫升)悬浮液中加入三光气(99毫克)，并在60℃搅拌混合物30分钟。用乙酸乙酯稀释反应混合物，并过滤除去不溶性物质。减压浓缩滤液，并将残余物溶于四氢呋喃(4毫升)中。将溶液加入到2-氟-5-(2，3-二氟-6-甲氧基苄基氧基)-4-甲氧基苯胺(0.16克)和4-二甲基氨基吡啶(0.12克)的四氢呋喃(4毫升)溶液中，并在60℃搅拌混合物3天。将反应混合物通过IST ISOLUTE SCX，并用乙酸乙酯洗脱。减压浓缩洗脱液，并将残余物溶于甲醇(5毫升)中。向溶液中加入甲醇钠(28％甲醇溶液，0.29毫升)，并在室温下搅拌混合物30分钟。向反应混合物中加入1摩尔/升盐酸，并用乙酸乙酯提取得到的混合物。用盐水洗涤提取物，用无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂。在室温下，将残余物和氢氧化锂-一水合物(0.21克)的四氢呋喃(4毫升)-甲醇(2毫升)-水(2毫升)混合物搅拌30分钟。将反应混合物倒入1摩尔/升盐酸中，并用乙酸乙酯提取得到的反应混合物。将提取物用水和盐水依次洗涤，用无水硫酸钠干燥。减压除去溶剂，用硅胶柱层析纯化残余物(洗脱液：正己烷/乙酸乙酯＝1/2-乙酸乙酯)，得到标题化合物(0.13克)。
实施例234至391
按类似于实施例233所描述的方式，使用相应的起始原料，获得表79至102所描述的实施例234至391的化合物。
实施例392
按类似于实施例35和实施例33所描述的方式，使用相应的起始原料，获得表102所描述的实施例392的化合物。
实施例393至395
按类似于实施例30所描述的方式，使用相应的起始原料，获得表102所描述的实施例393至395的化合物。
实施例396
5-羧基-3-{2-氟-5-[2，3-二氟-6-(2-羟乙氧基)苄氧基]苯基}噻吩并[3，4-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮
在冰冷却下，向4-氨基噻吩-2，3-二羧酸二甲基酯盐酸盐(0.11克)和三乙胺(0.19毫升)的四氢呋喃(5毫升)悬浮液中加入三光气(84毫克)，并在60℃搅拌混合物30分钟。用乙酸乙酯稀释反应混合物，并过滤除去不溶性物质。减压浓缩滤液，并将残余物溶于四氢呋喃(4毫升)中。将溶液加入到2-氟-5-{2，3-二氟-6-[2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙氧基]苄氧基}苯胺(0.17克)和4-二甲基氨基吡啶(99毫克)的四氢呋喃(4毫升)溶液中，并在60℃搅拌混合物过夜。将反应混合物通过ISTISOLUTE SCX，并用乙酸乙酯洗脱。减压浓缩洗脱液，并将残余物溶于甲醇(4毫升)中。向溶液中加入甲醇钠(28％甲醇溶液，0.23毫升)，并在室温下搅拌混合物30分钟。向反应混合物中加入1摩尔/升盐酸，并用乙酸乙酯提取得到的混合物。用盐水洗涤提取物，并用无水硫酸钠干燥。减压除去溶剂，并将残余物溶于四氢呋喃(4毫升)中。向溶液中加入四(正丁基)氟化铵(1摩尔/升四氢呋喃溶液，1.2毫升)，并在室温下搅拌混合物3小时。将反应混合物倒入1摩尔/升盐酸中，并用乙酸乙酯提取得到的反应混合物。用1摩尔升盐酸盐酸、水和盐水依次洗涤提取物，用无水硫酸钠干燥。减压除去溶剂。在室温下，将残余物和氢氧化锂-一水合物(0.17克)的四氢呋喃(5毫升)-甲醇(2.5毫升)-水(2.5毫升)混合物搅拌30分钟。向反应混合物中加入1摩尔/升盐酸，并用乙酸乙酯提取得到的混合物。将提取物用水和盐水依次洗涤，用无水硫酸钠干燥。减压除去溶剂，用硅胶柱层析纯化残余物(洗脱液：乙酸乙酯)，得到标题化合物(0.13克)。
实施例397至410
按类似于实施例396所描述的方式，使用相应的起始原料，获得表102至104所描述的实施例397至410的化合物。
实施例411至416
按类似于实施例233所描述的方式，使用相应的起始原料，获得表104至105所描述的实施例411至416的化合物。
实施例417
5-乙氧羰基-3-{2-氟-5-[2，3-二氟-6-(2-羟基乙氧基)苄氧基]苯基}噻吩并[3，4-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮
向5-羧基-3-{2-氟-5-[2，3-二氟-6-(2-羟乙氧基)苄氧基]苯基}噻吩并[3，4-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮(0.65克)的乙醇(10毫升)-四氢呋喃(5毫升)悬浮液中加入对甲苯磺酸-一水合物(24毫克)，并在90℃(外部温度)搅拌混合物过夜。减压浓缩反应混合物，用硅胶柱层析纯化残余物(洗脱液：正己烷/乙酸乙酯＝1/2-1/4)，得到标题化合物(0.39克)。
实施例418
5-乙氧羰基-3-(5-{6-[2-(乙氧基羰基氧基)乙氧基]-2，3-二氟苄氧基}-2-氟苯基)噻吩并[3，4-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮
向5-乙氧羰基-3-{2-氟-5-[2，3-二氟-6-(2-羟乙氧基)苄氧基]苯基}噻吩并[3，4-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮(80毫克)的乙酸乙酯(2毫升)悬浮液中加入吡啶(0.036毫升)和氯甲酸乙酯(0.021毫升)，并在室温下搅拌混合物过夜。将反应混合物倒入1摩尔/升盐酸中，并用乙酸乙酯提取得到的反应混合物。将提取物用水和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。减压除去溶剂，用硅胶柱层析纯化残余物(洗脱液：正己烷/乙酸乙酯＝1/2)，得到标题化合物(38毫克)。
实施例419
按类似于实施例418所描述的方式，使用相应的起始原料，获得表106所描述的实施例419的化合物。
实施例420至426
按类似于实施例233所描述的方式，使用相应的起始原料，获得表106至107所描述的实施例420至426的化合物。
实施例427
按类似于实施例396所描述的方式，使用相应的起始原料，获得表107所描述的实施例427的化合物。
实施例428
按类似于实施例233所描述的方式，使用相应的起始原料，获得表107所描述的实施例428的化合物。
表1至46和表47至107分别显示了上述参考例1至346和实施例1至428的化合物的化学结构和1H-NMR数据。
在这些表中的缩写：“Ref No.”、“Ex No.”、“Strc”和“Solv”分别表示参考例编号、实施例编号、化学结构和1H-NMR的测定溶剂。
[表1]
[表2]
[表3]
[表4]
[表5]
[表6]
[表7]
[表8]
[表9]
[表10]
[表11]
[表12]
[表13]
[表14]
[表15]
[表16]
[表17]
[表18]
[表19]
[表20]
[表21]
[表22]
[表23]
[表24]
[表25]
[表26]
[表27]
[表28]
[表29]
[表30]
[表31]
[表32]
[表33]
[表34]
[表35]
[表36]
[表37]
[表38]
[表39]
[表40]
[表41]
[表42]
[表43]
[表44]
[表45]
[表46]
[表47]
[表48]
[表49]
[表50]
[表51]
[表52]
[表53]
[表54]
[表55]
[表56]
[表57]
[表58]
[表59]
[表60]
[表61]
[表62]
[表63]
[表64]
[表65]
[表66]
[表67]
[表68]
[表69]
[表70]
[表71]
[表72]
[表73]
[表74]
[表75]
[表76]
[表77]
[表78]
[表79]
[表80]
[表81]
[表82]
[表83]
[表84]
[表85]
[表86]
[表87]
[表88]
[表89]
[表90]
[表91]
[表92]
[表93]
[表94]
[表95]
[表96]
[表97]
[表98]
[表99]
[表100]
[表101]
[表102]
[表103]
[表104]
[表105]
[表106]
[表107]
[试验实施例1]
1)克隆和构建表达人类GnRH受体1(GnRHR1)的载体
使用衍生自人类垂体的cDNA(BECTON DICKINSON)作为模板，将Kakar等人报道的编码人类GnRHR1的45至1115bp的DNA片段(检索号L03380)通过PCR方法扩增，并将其插入到pcDNA3.1(+)(Invitrogen)的多克隆位点。插入的DNA序列与先前报道的序列完美匹配。
2)表达人类GnRH受体1的HEK293(人类胚肾)细胞的制备
使用Lipofectamine 2000(Invitrogen)，利用脂质转染法，将引入人类GnRHRl基因的表达载体转染到培养的HEK293细胞中(培养基：MEM，10％FCS，含有抗生素、非必需氨基酸和丙酮酸)。转染之后，将细胞培养2天，并用于检查。
3)GnRH拮抗效果的分析
通过GnRH-刺激细胞中的钙水平的变化，评价化合物对于人类GnRHRl的拮抗效果。将短暂表达人类GnRHRl的HEK293细胞的培养基除去之后，将细胞用每孔200μL洗涤缓冲液(Hank′s平衡盐液，20mM N-2-羟乙基哌嗪-N’-2-乙磺酸，1.3mM氯化钙，0.5mM氯化镁，0.4mM硫酸镁)洗涤。将100μL Ca2+敏感染料溶液(FLIPR钙分析试剂盒(Molecular Devices))加入到孔中，并将细胞在37℃、在5％CO2下培养1小时。然后，在下列条件下，使用FLEX STATION(Molecular Devices)测定细胞内钙水平。在升温至37℃的装置中，将50μL用测定缓冲液(洗涤缓冲液，含有0.1％白蛋白牛血清)稀释的试验化合物加入到孔中。在1分钟之后，将50μL的5nM GnRH加入到孔中。使用对数图(logitplot)，计算抑制50％GnRH-刺激的细胞内钙通量时的药物浓度(IC50值)(表108)。
[表108]
| 实施例号码 | IC50(nM) |
| 2 | 199 |
| 3 | 80 |
| 17 | 101 |
| 22 | 2 |
| 25 | 85 |
| 31 | 272 |
| 48 | 29 |
| 95 | 19 |
| 146 | 10 |
| 191 | 17 |
| 202 | 20 |
| 233 | 15 |
| 367 | 15 |
| 414 | 42 |
| 420 | 29 |
| 对照化合物1 | 61 |
| 对照化合物2 | 3 |
[试验实施例2]
口服可吸收性分析
1)制备静脉注射尾静脉之后药物浓度的测定样品
对于实验动物，使用禁食过夜的SD大鼠(Charles River，雄性，7周龄，170-210克)。通过加入0.2毫升N，N-二甲基乙酰胺、0.798毫升生理盐水和0.002毫升2N NaOH，将1毫克试验化合物溶解，而后制备1.0毫克/毫升溶液。测定大鼠的体重，并将试验化合物溶液静脉注射到未麻醉大鼠的尾静脉中，剂量为1毫升/千克(1毫克/千克)。用26G注射针头和1毫升注射器进行尾静脉的静脉注射。收集血液的取样时间是静脉注射尾静脉以后的2、15、60、120、240和360分钟。将血液离心，并将血浆用作测定血液中药物浓度的样品。
2)制备口服给药之后药物浓度的测定样品
对于实验动物，使用禁食过夜的SD大鼠(Charles River，雄性，7周龄，170-210克)。通过加入0.2毫升N，N-二甲基乙酰胺、9.794毫升的0.5％甲基纤维素钠水溶液和0.006毫升2N NaOH，将3毫克试验化合物溶解，而后制备0.3毫克/毫升溶液。测定大鼠的体重，并将试验化合物溶液口服给药，剂量为10毫升/千克(3毫克/千克)。口服给药用大鼠胃管和2.5毫升注射器进行。收集血液的取样时间是口服给药以后的15、30、60、120、240和360分钟。将血液离心，并将血浆用作测定血液中药物浓度的样品。
3)测定药物浓度
按照通常的方法，向上述1)和2)中获得的0.025毫升血浆中加入0.1毫升适当的内标物质，而后通过加入0.875毫升乙腈来进行去蛋白作用。离心之后，将0.005毫升上清液注入到LC-MS/MS中。在如下条件下，利用LC-MS/MS方法测定血浆中的药物浓度。按照通常的方法，向0.05毫升空白血浆中适当加入内标物质和不同的试验化合物，进行类似于如上所述的操作，而后作出标准曲线。
LC
仪器：Agilent1100
柱：Cadenza C18 3μM 4.6X 50mm
流动相：10mM乙酸铵水溶液(pH值4.5)(A)/乙腈(B)((A)/(B)的时间和比例示于表109中)
柱温：40℃
流速：0.5mL/min
MS/MS
仪器：API-4000
电离法：ESI(Turbo Ion Spray)
[表109]
| 时间(分钟) | A(％) | B(％) |
| 0.0 | 90 | 10 |
| 3.0 | 90 | 10 |
| 4.0 | 10 | 90 |
| 7.0 | 10 | 90 |
| 7.1 | 90 | 10 |
| 12.0 | 90 | 10 |
由上述方法所获得的各个时间的血浆药物浓度，由PharsightCorporation用WinNonlin Professional估算通过试验化合物的尾静脉静脉注射和口服给药的各个血浆药物浓度-时间曲线下面积，而后基于下式计算生物利用度(％)。
生物利用度(％)＝{[(口服给药的血浆药物浓度-时间曲线下面积)/3]/(尾静脉静脉注射的血浆药物浓度-时间曲线下面积)}x100
在口服给药中，最大血浆药物浓度(Cmax)、生物利用度和给药以后360分钟的血浆药物浓度(C360)示于表110至112中。
[表110]
| 试验化合物 | Cmax(ng/mL) |
| 实施例22 | 342 |
| 实施例48 | 14460 |
| 实施例95 | 322 |
| 实施例146 | 17917 |
| 实施例191 | 13504 |
| 实施例202 | 1308 |
| 实施例233 | 24959 |
| 实施例271 | 17582 |
| 实施例367 | 14120 |
| 实施例414 | 25560 |
| 实施例420 | 15169 |
| 对照化合物1 | ＜10 |
| 对照化合物2 | 10 |
[表111]
| 试验化合物 | 生物利用度(％) |
| 实施例22 | 11 |
| 实施例48 | 65 |
| 对照化合物1 | ＜1 |
| 对照化合物2 | ＜1 |
[表112]
| 试验化合物 | C360 |
| 实施例146 | A |
| 实施例202 | B |
| 实施例233 | A |
| 实施例271 | A |
| 实施例367 | A |
| 实施例414 | A |
| 实施例420 | B |
| 对照化合物1 | ＜10 |
| 对照化合物2 | ＜10 |
A：＞1000ng/mL
B：300ng/mL至1000ng/mL
在表110至112中，对照化合物1是上述专利参考文献2所描述的实施例6(4)的磺酰胺化合物，对照化合物2是上述专利参考文献2所描述的实施例31的磺酰胺化合物。
如上所述，本发明的稠合杂环衍生物在血液动力学方面，例如口服利用度和持续性上，比对照化合物更优越。例如，实施例48、146、191、202、233、271、367、414和420的稠合杂环衍生物，比具有磺酰胺基的实施例22的化合物和具有酰胺基的实施例95的化合物产生更出色的利用度，由此，更优选其作为口服给药的药物组合物。此外，实施例146、202、233、271、367、414和420的稠合杂环衍生物，更优选实施例146、233、271、367和414，在口服给药之后6小时保持它们的血液浓度，且在持续性方面比对照化合物更优越。因此，本发明的稠合杂环衍生物可以用作长效制剂，基本上不用缓释基料例如羟烷基纤维素、烷基纤维素等等。
工业实用性
本发明的稠合杂环衍生物(I)或其前体药物、或其药学可接受的盐、或其水合物或溶剂化物具有出色的GnRH拮抗活性，并因此通过控制促性腺素释放激素的效果和控制促性腺激素和性激素的产生和分泌，可以用作预防或治疗性激素依赖性疾病的药剂。因此，本发明可以提供预防或治疗下列疾病的药剂：良性前列腺肥大，子宫肌瘤，子宫内膜异位，子宫纤维瘤，性早熟，闭经，经前期综合征，痛经，多囊卵巢综合症，红斑狼疮，多毛症，身材矮小，睡眠障碍，痤疮，秃发，阿尔茨海默氏病，不孕，肠易激综合症，前列腺癌，子宫癌，卵巢癌，乳腺癌或垂体肿瘤，并用作生殖调节剂，避孕剂，排卵诱导剂或预防性激素依赖性癌症的手术后复发的药剂，等等。
Claims (47)
1.由通式(I)表示的稠合杂环衍生物、或其前体药物、或其药学可接受的盐、或其水合物或溶剂化物：
[化学式1]
其中环A表示5元环状不饱和烃或5元杂芳基；
RA表示卤素原子，氰基，硝基，任选取代的低级烷基，任选取代的低级烯基，任选取代的低级炔基，羟基亚氨基甲基，任选取代的(低级烷基)磺酰基，任选取代的(低级烷基)亚磺酰基，四唑基，OW1，SW1，COW1，COOW1，NHCOW1，NHCONW2W3，NW2W3，CONW2W3或SO2NW2W3，其中W1至W3独立地表示氢原子或任选取代的低级烷基，或者W2和W3可以与邻近的氮原子结合在一起形成任选取代的环状氨基；
m表示0至3的整数；
环B表示芳基或杂芳基；
RB表示卤素原子，氰基，任选取代的低级烷基，OW4，COW4，COOW4或CONW5W6，其中W4至W6独立地表示氢原子或任选取代的低级烷基，或者W5和W6可以与邻近的氮原子结合在一起形成任选取代的环状氨基；
n表示0至2的整数；
E1表示氧原子、硫原子或N-CN；
E2表示氧原子或NH；
U表示单键或任选取代的低级亚烷基；
X表示由下列代表的基团：Y，-CO-Y，-SO2-Y，-S-L-Y，-O-L-Y，-CO-L-Y，-COO-L-Y，-SO-L-Y，-SO2-L-Y，-S-Z，-O-Z或-COO-Z，其中L表示任选取代的低级亚烷基；
Y表示由Z或-NW7W8代表的基团，其中W7和W8独立地表示氢原子、任选取代的低级烷基、或Z，条件是W7和W8不同时是氢原子；或者W7和W8可以与邻近的氮原子结合在一起形成任选取代的环状氨基；
Z表示任选稠合和任选取代的环烷基，任选稠合和任选取代的杂环烷基，任选稠合和任选取代的芳基，或任选稠合和任选取代的杂芳基。
2.根据权利要求1所述的稠合杂环衍生物、或其前体药物、或其药学可接受的盐、或其水合物或溶剂化物，其中环A表示5元杂芳基环。
3.根据权利要求2所述的稠合杂环衍生物、或其前体药物、或其药学可接受的盐、或其水合物或溶剂化物，其中环A的5元杂芳基环是由下式表示的任一噻吩环：
[化学式2]
4.根据权利要求3所述的稠合杂环衍生物、或其前体药物、或其药学可接受的盐、或其水合物或溶剂化物，其中环A的5元杂芳基环是由下式表示的噻吩环：
[化学式3]
5.根据权利要求1至4的任一项所述的稠合杂环衍生物、或其前体药物、或其药学可接受的盐、或其水合物或溶剂化物，其中RA表示卤素原子、任选取代的低级烷基、COOW1或CONW2W3，其中W1至W3独立地表示氢原子或任选取代的低级烷基，或者W2和W3可以与邻近的氮原子结合在一起形成任选取代的环状氨基。
6.根据权利要求5所述的稠合杂环衍生物、或其前体药物、或其药学可接受的盐、或其水合物或溶剂化物，其中RA表示被选自羟基、羧基和氨基甲酰基的任意基团取代的低级烷基；羧基；或氨基甲酰基。
7.根据权利要求1至6的任一项所述的稠合杂环衍生物、或其前体药物、或其药学可接受的盐、或其水合物或溶剂化物，其中m表示0或1。
8.根据权利要求7所述的稠合杂环衍生物、或其前体药物、或其药学可接受的盐、或其水合物或溶剂化物，其中m表示1，环A是噻吩环，其中RA与环A结合的位置如下列通式表示：
[化学式4]
9.根据权利要求1至8的任一项所述的稠合杂环衍生物、或其前体药物、或其药学可接受的盐、或其水合物或溶剂化物，其中E1表示氧原子。
10.根据权利要求1至9的任一项所述的稠合杂环衍生物、或其前体药物、或其药学可接受的盐、或其水合物或溶剂化物，其中E2表示氧原子。
11.根据权利要求1至10的任一项所述的稠合杂环衍生物、或其前体药物、或其药学可接受的盐、或其水合物或溶剂化物，其中环B表示苯环、噻吩环或吡啶环。
12.根据权利要求11所述的稠合杂环衍生物、或其前体药物、或其药学可接受的盐、或其水合物或溶剂化物，其中环B是由下式表示的任何环：
[化学式5]
13.根据权利要求12所述的稠合杂环衍生物、或其前体药物、或其药学可接受的盐、或其水合物或溶剂化物，其中n是1或2，环B是其中RB与下式表示的环B位置结合的任何环：
[化学式6]
在式中，RB具有如以上所定义的相同含义，当两个RB存在时，它们可以彼此相同或不同。
14.根据权利要求12或13所述的稠合杂环衍生物、或其前体药物、或其药学可接受的盐、或其水合物或溶剂化物，其中环B是由下式表示的任何环：
[化学式7]
15.根据权利要求1至14的任一项所述的稠合杂环衍生物、或其前体药物、或其药学可接受的盐、或其水合物或溶剂化物，其中RB表示卤素原子；任选取代的低级烷基；OW4其中W4表示氢原子或任选取代的低级烷基；或者氰基。
16.根据权利要求15所述的稠合杂环衍生物、或其前体药物、或其药学可接受的盐、或其水合物或溶剂化物，其中RB表示卤素原子，或可以被卤素原子取代的低级烷基，或OW4其中W4表示氢原子或任选取代的低级烷基。
17.根据权利要求16所述的稠合杂环衍生物、或其前体药物、或其药学可接受的盐、或其水合物或溶剂化物，其中RB表示氟原子、氯原子或OW4，其中W4表示低级烷基。
18.根据权利要求1至17的任一项所述的稠合杂环衍生物、或其前体药物、或其药学可接受的盐、或其水合物或溶剂化物，其中U表示单键、亚甲基或亚乙基。
19.根据权利要求1至18的任一项所述的稠合杂环衍生物、或其前体药物、或其药学可接受的盐、或其水合物或溶剂化物，其中X表示由下列代表的基团：Y，-S-L-Y，-O-L-Y，-CO-L-Y，-SO2-L-Y，-S-Z或-O-Z，其中L、Y和Z具有如以上所定义的相同含义。
20.根据权利要求19所述的稠合杂环衍生物、或其前体药物、或其药学可接受的盐、或其水合物或溶剂化物，其中U表示单键，X表示由下列代表的基团：-S-L-Y，-O-L-Y，-CO-L-Y或-SO2-L-Y，其中L和Y具有如以上所定义的相同含义。
21.根据权利要求19所述的稠合杂环衍生物、或其前体药物、或其药学可接受的盐、或其水合物或溶剂化物，其中U表示亚甲基，X表示由Y代表的基团，其中Y表示-NW7W8，其中W7和W8独立地表示氢原子、任选取代的低级烷基、或Z，条件是W7和W8不同时是氢原子；或者W7和W8可以与邻近的氮原子结合在一起形成任选取代的环状氨基、-S-Z或-O-Z，其中Z具有如以上所定义的相同含义。
22.根据权利要求19所述的稠合杂环衍生物、或其前体药物、或其药学可接受的盐、或其水合物或溶剂化物，其中U表示亚乙基，X表示Y，条件是Y表示Z、并且Z具有如以上所定义的相同含义。
23.根据权利要求1至20的任一项所述的稠合杂环衍生物、或其前体药物、或其药学可接受的盐、或其水合物或溶剂化物，其中L表示C1-3亚烷基。
24.根据权利要求1至23的任一项所述的稠合杂环衍生物、或其前体药物、或其药学可接受的盐、或其水合物或溶剂化物，其中Z表示任选稠合和任选取代的芳基。
25.一种药物组合物，其包括权利要求1至24的任一项所述的稠合杂环衍生物、或其前体药物、或其药学可接受的盐、或其水合物或溶剂化物作为活性成分。
26.根据权利要求25所述的药物组合物，其是促性腺素释放激素拮抗剂。
27.根据权利要求25所述的药物组合物，其是用于预防或治疗性激素依赖性疾病的药剂、生殖调节剂、避孕剂、排卵诱导剂或用于预防性激素依赖性癌症手术后复发的药剂。
28.根据权利要求27所述的药物组合物，其中性激素依赖性疾病选自良性前列腺肥大，子宫肌瘤，子宫内膜异位，子宫纤维瘤，性早熟，闭经，经前期综合征，痛经，多囊卵巢综合症，红斑狼疮，多毛症，身材矮小，睡眠障碍，痤疮，秃发，阿尔茨海默氏病，不孕，肠易激综合症，前列腺癌，子宫癌，卵巢癌，乳腺癌和垂体肿瘤。
29.根据权利要求25所述的药物组合物，其中所述组合物是口服制剂。
30.预防或治疗性激素依赖性疾病的方法，该方法包括：施用有效量的根据权利要求1至24任一项所述的稠合杂环衍生物、或其前体药物、或其药学可接受的盐、或其水合物或溶剂化物。
31.权利要求30所述的方法，其中性激素依赖性疾病选自良性前列腺肥大，子宫肌瘤，子宫内膜异位，子宫纤维瘤，性早熟，闭经，经前期综合征，痛经，多囊卵巢综合症，红斑狼疮，多毛症，身材矮小，睡眠障碍，痤疮，秃发，阿尔茨海默氏病，不孕，肠易激综合症，前列腺癌，子宫癌，卵巢癌，乳腺癌和垂体肿瘤。
32.用于生殖调节、避孕、诱导排卵或预防性激素依赖性癌症手术后复发的方法，包括施用有效量的权利要求1至24的任一项所述的稠合杂环衍生物、或其前体药物、或其药学可接受的盐、或其水合物或溶剂化物。
33.根据权利要求1至24的任一项所述的稠合杂环衍生物、或其前体药物、或其药学可接受的盐、或其水合物或溶剂化物在制备预防或治疗性激素依赖性疾病的药物组合物中的用途。
34.根据权利要求1至24的任一项所述的稠合杂环衍生物、或其前体药物、或其药学可接受的盐、或其水合物或溶剂化物在制备用于生殖调节、避孕、诱导排卵或预防性激素依赖性癌症的手术后复发的药物组合物中的用途。
35.根据权利要求25所述的药物组合物，其包括与选自下列的至少一种药物的组合：促性腺素释放激素激动剂，化疗剂，肽类促性腺素释放激素拮抗剂，5α-还原酶抑制剂，α-肾上腺素受体抑制剂，芳香化酶抑制剂，肾上腺雄激素产生抑制剂和激素治疗剂。
36.根据权利要求35所述的药物组合物，其中促性腺素释放激素激动剂选自乙酸亮丙瑞林，戈那瑞林，布舍瑞林，曲普瑞林，戈舍瑞林，那法瑞林，组氨瑞林，地洛瑞林，meterelin和lecirelin。
37.根据权利要求35所述的药物组合物，其中化疗剂选自异环磷酰胺，阿霉素，培洛霉素，顺铂，环磷酰胺，5-FU，UFT，氨甲喋呤，丝裂霉素C，米托蒽醌，紫杉醇和多烯紫衫醇。
38.根据权利要求35所述的药物组合物，其中肽类促性腺激素释放激素拮抗剂选自西曲瑞克，加尼瑞克，阿巴瑞克，ozarelix，伊妥瑞克，地加瑞克和替维瑞克。
39.根据权利要求35所述的药物组合物，其中5α-还原酶抑制剂选自非那雄胺和度他雄胺。
40.根据权利要求35所述的药物组合物，其中α-肾上腺素受体抑制剂选自坦洛新、西洛多辛和乌拉地尔。
41.根据权利要求35所述的药物组合物，其中芳香化酶抑制剂选自法倔唑、来曲唑、阿那曲唑和福美斯坦。
42.根据权利要求35所述的药物组合物，其中肾上腺雄激素产生抑制剂是利阿唑。
43.根据权利要求35所述的药物组合物，其中激素治疗剂选自抗雌激素剂、促孕剂、雄激素剂、雌激素剂和抗雄性激素剂。
44.根据权利要求30或31所述的预防或治疗性激素依赖性疾病的方法，其包括与选自下列的至少一种药物的组合给药：促性腺素释放激素激动剂、化疗剂、肽类促性腺素释放激素拮抗剂、5α-还原酶抑制剂、α-肾上腺素受体抑制剂、芳香化酶抑制剂、肾上腺雄激素产生抑制剂和激素治疗剂。
45.根据权利要求32所述的生殖调节、避孕、排卵诱导或预防性激素依赖性癌症的手术后复发的方法，其包括与选自下列的至少一种药物的组合给药：促性腺素释放激素激动剂、化疗剂、肽促性腺素释放激素拮抗剂、5α-还原酶抑制剂、α-肾上腺素受体抑制剂、芳香化酶抑制剂、肾上腺雄激素产生抑制剂和激素治疗剂。
46.(A)根据权利要求1至24的任一项所述的稠合杂环衍生物、或其前体药物、或其药学可接受的盐、或其水合物或溶剂化物和(B)选自促性腺素释放激素激动剂、化疗剂、肽类促性腺素释放激素拮抗剂、5α-还原酶抑制剂、α-肾上腺素受体抑制剂、芳香化酶抑制剂、肾上腺雄激素产生抑制剂和激素治疗剂的至少一种药物，在制备用于预防或治疗性激素依赖性疾病的药物组合物中的用途。
47.(A)根据权利要求1至24的任一项所述的稠合杂环衍生物、或其前体药物、或其药学可接受的盐、或其水合物或溶剂化物和(B)选自促性腺素释放激素激动剂、化疗剂、肽类促性腺素释放激素拮抗剂、5α-还原酶抑制剂、α-肾上腺素受体抑制剂、芳香化酶抑制剂、肾上腺雄激素产生抑制剂和激素治疗剂的至少一种药物，在制备用于生殖调节、避孕、诱导排卵或防止性激素依赖性癌症的手术后复发的药物组合物中的用途。
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Cited By (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102753557A (zh) * | 2010-02-10 | 2012-10-24 | 橘生药品工业株式会社 | 稠合杂环衍生物的盐及其晶体 |
| CN102753557B (zh) * | 2010-02-10 | 2015-10-14 | 橘生药品工业株式会社 | 稠合杂环衍生物的盐及其晶体 |
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Legal Events
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