CN101297968B - 猪血清免疫球蛋白微球新剂型的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种猪血清免疫球蛋白微球新剂型的制备方法，步骤如下：(1)将猪血清免疫球蛋白溶解在水相缓冲溶液中，该溶液(A)的pH值为2.5-7.0，猪血清免疫球蛋白的含量为0.5-10.0毫克/毫升；(2)将上述含猪血清免疫球蛋白的酸性溶液(A)加入到亲水亲油平衡值为9≤HLB≤15的液态的非离子型表面活性剂溶液中，或双亲性油酯中，或他们的混合液中混合成为溶液(B)；(3)将溶液(B)加入至亲水亲油平衡值为0≤HLB≤9的液态的油相中，或亲油性乳化剂中，或油相与亲油性乳化剂的混合液中，溶液(B)与其的比例为1∶1至1∶9，使这两种溶液在温度5-30℃下搅拌混合，成为油相制剂(C)。本发明可使血清免疫球蛋白的包埋率提高到60-92％。
Description
技术领域
本发明属于生物药物的制备技术，特别涉及一种猪血清免疫球蛋白微球新剂型的制备方法。
背景技术
猪血清免疫球蛋白是猪产生的抗感染物质，抗体产生是猪在漫长演化过程中形成的对抗病原体入侵的最有效天然保护剂。具有抗体活性的免疫球蛋白与体内的免疫细胞和免疫器官一起共同构建动物机体免疫力的五大功能：(1)防御功能、免疫稳定功能、免疫监视功能、修复功能、由浆细胞产生能与细菌、病毒产生特异性结合的免疫球蛋白。猪用免疫球蛋白的功能：提高仔猪免疫力，防止疾病感染；调节胃肠功能，防止营养性下痢；治疗常见的细菌、病毒性传染病。如传染性胃肠炎、仔猪黄白痢、红痢、流行性腹泻、细小病毒病、痢疾。
目前，猪血清免疫球蛋白都是以注射的途径给药有较好的治疗效果，多者每天需要注射1-2次，连用2-5天，给养殖业主的使用带来很多不便，因此将其制成饮水、口服制剂便成为人们追求的目标。如果在此方面有所突破，将会产生巨大的社会和经济效益。但直接将这些生物药物饮水、口服，由于胃肠道内酶的降解消化及肠道的吸收屏障，使其利用度很低，治疗效果较差。
因此，提供一种猪血清免疫球蛋白微球新剂型的制备方法，有效预防和防治各种猪病原性疾病，是该技术领域科研人员急需开发的新课题之一。
发明内容
本发明的目的是为克服已有技术的不足之处，提供一种制备简单、应用方便、效果显著的猪血清免疫球蛋白微球新剂型的制备方法。
一种猪血清免疫球蛋白微球新剂型的制备方法，其特征在于包括如下步骤：
(1)将一定量的猪血清免疫球蛋白溶解在水相缓冲溶液中，该溶液(A)的pH值为2.5-7.0，猪血清免疫球蛋白的含量为0.5-10.0毫克/毫升；
(2)将上述含猪血清免疫球蛋白的酸性溶液(A)加入到亲水亲油平衡值(HLB)为9≤HLB≤15的液态的非离子型表面活性剂溶液中，或双亲性油酯中，或他们的混合液中；所述溶液(A)与这些表面活性剂，或双亲性油酯，或他们的混合液的比例为1∶4至1∶40；该两种溶液在温度5-30℃下进行搅拌，使其均匀的混合在一起，成为一种透明的溶液(B)；
(3)将溶液(B)加入至亲水亲油平衡值为0≤HLB≤9的液态的油相中，或亲油性乳化剂中，或油相与亲油性乳化剂的混合液中，溶液(B)与其的比例为1∶1至1∶9，使这两种溶液在温度5-30℃下搅拌混合，最终成为一种透明的油相制剂(C)，在4-10℃下保存。
所述步骤(2)中的表面活性剂，或双亲性油酯，或他们的混合液采用以下一种或两种以上混合：十甘油单辛酸酯、聚乙二醇-8-甘油辛酸/癸酸酯、吐温80。
所述步骤(2)中的搅拌温度为5-30℃、搅拌速度为100-1800转/分、搅拌时间为0.4-4小时。
所述步骤(3)中的亲油性溶液或乳化剂为：甘油油酸酯、聚甘油-3-油酸酯、聚乙二醇-6-甘油单油酸酯。
所述步骤(3)中的搅拌温度为5-30℃、搅拌速度为100-1800转/分、搅拌时间为0.4-4.0小时。
本发明方法的有益效果是：具有制备工艺简单，容易实现，应用方便，所需成本低等特点，该方法采用毒性小，口服安全的分散剂及油相等材料，使猪血清免疫球蛋白均匀的分散溶解到油相中，最终成为一种透明的猪血清免疫球蛋白油相制剂。采用该方法制成的油相制剂体外实验表明，它在不同的pH(2-11)溶液中，都能发生乳化作用，并且猪血清免疫球蛋白基本上仍然包裹在油中而不进入水相。因此在饮水、口服时，能比较好的抵抗胃肠道酶的降解作用，且容易吸收，更好的发挥抗病毒药效。采用该本发明的方法制成猪血清免疫球蛋白微球，可使血清免疫球蛋白的包埋率提高到60-92％，在人工胃液中释放药物小于10％，在人工肠液中释放药物80％以上，可实现血清免疫球蛋白的肠定向释放。
具体实施方式
以下结合实施例，对依据本发明提供的具体实施方式详述如下：
实施例1
一种猪血清免疫球蛋白微球新剂型的制备方法，其特征在于具体实施步骤如下：
(1)在8ml pH为4.5的溶液中加入50.0mg猪血清免疫球蛋白，使其溶解(A溶液)；
(2)取聚乙二醇-8-甘油辛酸/癸酸酯40.0ml，将A溶液加入搅拌混合成48ml。搅拌速度：500转/分；时间：3.0小时；温度：20℃(B溶液)；
(3)取聚甘油-3-油酸酯152ml，将B溶液加入搅拌混合成200ml，搅拌速度：500转/分，时间：3.0小时，温度：20℃(C溶液)；混合均匀，存放于冰箱中冷藏。
采用该本方法制成猪血清免疫球蛋白微球，可使血清免疫球蛋白的包埋率提高到81.2％，在人工胃液中2h内释放药物为31.6％，在人工肠液中释放药物82.5％，可实现血清免疫球蛋白的肠定向释放。
实施例2
一种猪血清免疫球蛋白微球新剂型的制备方法，其特征在于具体实施步骤如下：
(1)在10ml pH＝3.5的溶液中加入猪天然白细胞血清免疫球蛋白20.0mg，使其溶解(溶液A)；
(2)取吐温80 14ml，十甘油单辛酸酯26ml，混合均匀，然后将溶液A加入混合，搅拌均匀；搅拌速度：1000转/分；时间：2.5小时；温度：18℃(溶液B)；
(3)取甘油油酸酯150ml，将上述B溶液加入混合成200ml；搅拌速度：1000转/分；时间：2.5小时；温度：18℃(C溶液)；混合均匀，存放于冰箱中冷藏。
采用该本方法制成猪血清免疫球蛋白微球，可使血清免疫球蛋白的包埋率提高到85.1％，在人工胃液中2h内释放药物为33.3％，在人工肠液中释放药物80.2％，可实现血清免疫球蛋白的肠定向释放。
应用实例1
河北省农安县黄鱼圈一养猪户，饲养150头商品猪，2005年10月16日患气喘病，用卡那霉素、庆大霉素效果不明显，而且死亡率较高，15～20公斤猪死亡率达25％，40～75公斤猪死亡率达10％左右。在这种情况下，临床应用免疫球蛋白，每头猪按2毫升拌料口服，每天1次，连用3天，土霉素碱拌料，4～5天痊愈。
应用实例2
浙江省嘉兴市秀洲区一养猪专业户，从外引进213头仔猪，2006年10月初发病已死亡30多头，兽医站张兽医师前去诊治，解剖症状：猪全身发绀，特别耳背与腋下腹部、四肢较严重。眼结膜潮红，眼屎增多，口腔溃疡。猪全身淋巴结出血，肿胀并呈大理石样，会厌软骨、膀胱、肾脏及皮下黏膜等均有针尖样出血点，脾脏出血点明显，肺有气喘病病变及大叶性肺炎。临床诊断为非典型猪瘟、喘气病和肺炎。畜主已用过抗菌素、磺胺等，效果不好。对23头皮肤发绀，食欲废绝，体温高烧不退的病猪用免疫球蛋白，首次用量每头拌料口服3毫升，一天一次，第二天，第三天每次用1.5毫升口服，连用3天，并注射阿莫仙和恩诺沙星控制继发感染，一周后痊愈。
应用实例3
河北省邢台市某养猪专业户，2007年2月份，产仔猪10窝，产仔120头，发病死亡80头(水肿病和蓝耳病混合感染)，用免疫球蛋白，一头猪1天1次拌料口服1.0毫升，连用三次，除第一天死亡4头外，其余病情得到了完全控制。
上述参照实施例对该猪血清免疫球蛋白微球新剂型的制备方法进行的详细描述，是说明性的而不是限定性的，可按照所限定范围列举出若干个实施例，因此在不脱离本发明总体构思下的变化和修改，应属本发明的保护范围之内。
Claims (1)
1.一种猪血清免疫球蛋白微球新剂型的制备方法，其特征在于包括如下步骤：
(1)将一定量的猪血清免疫球蛋白溶解在水相缓冲溶液中，该溶液A的pH值为2.5-7.0，猪血清免疫球蛋白的含量为0.5-10.0毫克/毫升；
(2)将上述含猪血清免疫球蛋白的酸性溶液A加入到亲水亲油平衡值(HLB)为9≤HLB≤15的液态的非离子型表面活性剂溶液中，或双亲性油酯中，或他们的混合液中；所述溶液A与这些表面活性剂，或双亲性油酯，或他们的混合液的比例为1∶4至1∶40；该两种溶液在温度5-30℃下进行搅拌，使其均匀的混合在一起，成为一种透明的溶液B；
所述表面活性剂，或双亲性油酯，或他们的混合液采用以下一种或两种以上混合：聚乙二醇-8-甘油辛酸/癸酸酯、吐温80、十甘油单辛酸酯；
(3)将溶液B加入至亲水亲油平衡值为0≤HLB≤9的液态的油相中，或亲油性乳化剂中，或油相与亲油性乳化剂的混合液中，溶液B与其的比例为1∶1至1∶9，使这两种溶液在温度5-30℃下搅拌混合，最终成为一种透明的油相制剂C，在4-10℃下保存；
所述亲油性溶液或乳化剂为：甘油油酸酯、聚甘油-3-油酸酯、聚乙二醇-6-甘油单油酸酯。
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| 傅顺,等.聚(ε- 己内酯) - 聚乙二醇- 聚(ε- 己内酯) 两亲三嵌段共聚物蛋白大分子药物微球的研究.《制剂技术》.2007,第18卷2432－2434. |
| 傅顺,等.聚(ε- 己内酯)- 聚乙二醇- 聚(ε- 己内酯) 两亲三嵌段共聚物蛋白大分子药物微球的研究.《制剂技术》.2007,第18卷2432-2434. * |
| 周绍兵,等.生物降解高分子蛋白微球的制备.《西 南 交 通 大 学 学 报》.2005,第40卷(第5期),625-627. * |
| 李孝红，等.口服聚酯聚醚疫苗蛋白微球的制备研究.《高 分 子 学 报》.1999,(第2期),156－161. * |
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