CN101277947A - 一水合4-(4-溴-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(1-甲基哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一水合ZD6474，涉及一水合ZD6474的制备方法，涉及包含一水合ZD6474作为活性成分的药物组合物，涉及一水合ZD6474用于制造在温血动物(如人类)体内产生抗血管生成和/或降低血管渗透性作用的药物的用途，还涉及一水合ZD6474在治疗温血动物(如人类)体内与血管生成和/或提高的血管渗透性相关的病状(如癌症)的方法中的用途。

Description

一水合4-(4-溴-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(1-甲基哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉
本发明涉及ZD6474的新型形式。更具体地，本发明涉及一水合ZD6474，涉及一水合ZD6474的制备方法，涉及包含一水合ZD6474作为活性成分的药物组合物，涉及一水合ZD6474用于制造在温血动物(如人类)体内产生抗血管生成和/或降低血管渗透性作用的药物的用途，还涉及一水合ZD6474在治疗温血动物(如人类)体内与血管生成和/或提高的血管渗透性相关的疾病(如癌症)的方法中的用途。
正常的血管生成在包括胚胎发育、伤口愈合和女性生殖功能的几个部分在内的多种过程中起到重要作用。不需要的或病理性的血管生成与疾病状态相关，这类疾病包括糖尿病性视网膜病、银屑病、癌症、类风湿性关节炎、动脉粥样化、卡波济肉瘤(Kaposi′s sarcoma)和血管瘤(Fan等人，1995，Trends Pharmacol.Sci.16：57-66；Folkman，1995，NatureMedicine 1：27-31)。血管渗透性的改变被认为在正常和病理性生理过程中起到一定作用(Cullinan-Bove等人，1993，Endocrinology 133：829-837；Senger等人，1993，Cancer and Metastasis Reviews，12：303-324)。已经确定出具有体外内皮细胞生长促进活性的几种多肽，包括酸性和碱性成纤维细胞生长因子(aFGF & bFGF)及血管内皮生长因子(VEGF)。由于其受体的有限表达，与FGF相比，VEGF的生长因子活性对内皮细胞具有相对特异性。近来证据表明VEGF是正常血管生成和病理性血管生成(Jakeman等人，1993，Endocrinology，133：848-859；Kolch等人，1995，Breast Cancer Research and Treatment，36：139-155)以及血管渗透性(Connolly等人，1989，J.Biol.Chem.264：20017-20024)的重要刺激物。通过VEGF与抗体的螯合的VEGF拮抗作用可导致抑制肿瘤生长(Kim等人，1993，Nature 362：841-844)。
受体酪氨酸激酶(RTK)在生物化学信号跨越细胞质膜的传递过程中是重要的。这些跨膜分子的特征在于由通过质膜中的片段连接到细胞内酪氨酸激酶区域上的细胞外配体结合区域组成。配体与受体结合导致刺激与受体相关的酪氨酸激酶活性，这导致受体和其它细胞内分子上的酪氨酸残基的磷酸化。酪氨酸磷酸化的这些改变引发信号级联，导致各种细胞响应。迄今为止，已经识别出由氨基酸序列同源性确定的至少19种显著不同的RTK亚类。这些亚类之一目前由fms样酪氨酸激酶受体Flt-1、含激酶插入区域的受体KDR(也称为Flk-1)和另一种fms样酪氨酸激酶受体Flt-4组成。这些相关RTK、Flt-1和KDR中的两种已显示出以高亲合力结合VEGF(De Vries等人，1992，Science 255：989-991；Terman等人，1992，Biochem.Biophys.Res.Comm.1992，187：1579-1586)。VEGF与在异种细胞中表达的这些受体的结合与细胞蛋白的酪氨酸磷酸化状况的变化和钙通量的变化相关。
VEGF为血管发生和血管生成的关键刺激物。该细胞因子通过诱导内皮细胞增殖、蛋白酶表达和迁移、和细胞的随后组织化形成毛细管来诱导血管萌发显型(Keck，P.J.，Hauser，S.D.，Krivi，G.，Sanzo，K.，Warren，T.，Feder，J.和Connolly，D.T.，Science(Washington DC)，246：1309-1312，1989；Lamoreaux，W.J.，Fitzgerald，M.E.，Reiner，A.，Hasty，K.A.和Charles，S.T.，Microvasc.Res.，55：29-42，1998；Pepper，M.S.，Montesano，R.，Mandroita，S.J.，Orci，L.和Vassalli，J.D.，Enzyme Protein，49：138-162，1996.)。另外，VEGF诱导显著的血管渗透性(Dvorak，H.F.，Detmar，M.，Claffey，K.P.，Nagy，J.A.，van de Water，L.和Senger，D.R.，(Int.Arch.Allergy Immunol.，107：233-235，1995；Bates，D.O.，Heald，R.I.，Curry，F.E.和Williams，B.J.Physiol.(Lond.)，533：263-272，2001)，促进高渗透的未成熟血管网的形成，此为病理性血管生成的特征。
已经表明，单独的KDR激活就足以促进对VEGF的所有主要显型响应，包括内皮细胞增殖、迁移和存活以及血管渗透性的诱导(Meyer，M.，Clauss，M.，Lepple-Wienhues，A.，Waltenberger，J.，Augustin，H.G.，Ziche，M.，Lanz，C.，Büttner，M.，Rziha，H-J.和Dehio，C.，EMBO J.，18：363-374，1999；Zeng，H.，Sanyal，S.和Mukhopadhyay，D.，J.Biol.Chem.，276：32714-32719，2001；Gille，H.，Kowalski，J.，Li，B.，LeCouter，J.，Moffat，B，Zioncheck，T.F.，Pelletier，N.和Ferrara，N.，J.Biol.Chem.，276：3222-3230，2001)。
抑制VEGF作用的化合物在与血管生成和/或提高的血管渗透性相关的疾病治疗中具有价值，这类疾病例如癌症(包括白血病、多发性骨髓瘤和淋巴瘤)、糖尿病、牛皮癣、类风湿性关节炎、卡波济肉瘤(Kaposi′ssarcoma)、血管瘤、急性和慢性肾病、动脉粥样化、动脉再狭窄、自身免疫性疾病、急性炎症、过度瘢痕形成和粘连、子宫内膜异位、淋巴水肿、功能失调性子宫出血和具有视网膜血管增生的眼病，包括黄斑变性。
在WO 98/13354和WO 01/32651中描述了作为VEGF受体酪氨酸激酶抑制剂的喹唑啉衍生物。在WO 98/13354和WO 01/32651中描述了具有抗VEGF受体酪氨酸激酶(VEGF RTK)的活性同时具有一定的抗表皮生长因子(EGF)受体酪氨酸激酶(EGF RTK)的活性的化合物。
ZD6474是4-(4-溴-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(1-甲基哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉：
Figure A20068003633500051
ZD6474在WO 98/13354的宽公开范围内，并在WO 01/32651中例举。ZD6474为VEGF RTK的有力抑制剂，也具有一定的抗EGF RTK活性。在一系列模型中按每天一次口服给药，ZD6474已显示出产生广谱抗瘤活性(Wedge S.R.，Ogilvie D.J.，Dukes M.等人，Proc.Am.Assoc.Canc.Res.2001；42：摘要3126)。
WO 01/32651描述了ZD6474的制备。
在WO 01/32651的实施例2a中，制备并分离ZD6474盐酸盐。
在WO 01/32651的实施例2b中，制备和分离ZD6474游离碱。在分离步骤中，使用硫酸镁干燥产物。分离的ZD6474游离碱的元素分析表明其不含水。换言之，分离的ZD6474游离碱是无水形式。
在WO 01/32651的实施例2c中，制备和分离ZD6474盐酸盐。一方面，将分离的ZD6474盐酸盐溶解在二甲亚砜中并通过添加固体碳酸钾来转化成ZD6474游离碱(在二甲亚砜溶液中)。二甲亚砜溶液中的ZD6474游离碱是无水形式。随后通过添加三氟乙酸，将二甲亚砜溶液中的ZD6474游离碱转化成ZD6474的三氟乙酸盐。
在WO 01/32651的实施例2c的另一方面中，作为固体分离ZD6474游离碱。首先，通过使ZD6474盐酸盐悬浮在二氯甲烷中并用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤该悬浮液以提供ZD6474游离碱在二氯甲烷中的溶液，将分离的ZD6474盐酸盐转化成ZD6474游离碱。ZD6474游离碱的二氯甲烷溶液随后使用硫酸镁干燥，并蒸发去除挥发物。如本申请的实施例1那样重复该程序并提供结晶的无水形式的ZD6474游离碱。
由此，WO 01/32651公开了ZD6474盐酸盐和ZD6474游离碱。在WO 01/32651的实施例中作为固体获得的ZD6474游离碱是无水形式。
WO 01/32651中所述的用于制备ZD6474盐酸盐和ZD6474游离碱无水形式的方法也在涉及包括ZD6474的联合治疗的出版文献中描述和/或提及，例如WO 03/039551、WO 2004/014383、WO 2004/014426、WO2004/032937、WO 2004/071397和WO 2005/004870。
为避免疑问，除非另行指明，术语“ZD6474”在下文中用于表示ZD6474游离碱。
ZD6474的无水形式可以使用WO 01/32651中所述的方法制备。在本申请的实施例2中描述了制备和分离ZD6474游离碱的无水形式的另一方法。
ZD6474的无水形式在环境条件下是结晶固体。根据下文所述的方法在ZD6474的无水形式上进行差示扫描量热(DSC)分析，并显示由熔融引起的大的急锐的吸热线，其具有230℃至240℃的开始温度(图1)。要理解的是，DSC的开始温度和/或峰值温度值可以随机器或样品不同而略微变化，因此所列的值不被视为绝对的。
根据下文所述的方法在ZD6474的无水形式上进行热重量(TGA)分析并显示在熔融之前没有表现出重量损失(图1)。这象征着ZD6474的无水形式。
根据下文所述的方法在ZD6474的无水形式上进行Karl Fischer分析并产生0.01至0.23％重量/重量的数值。这象征着ZD6474的无水形式。
ZD6474的无水形式的特征在于，提供使用CuKα辐射测得的下列2θ值的至少一个：15.0°和21.4°。ZD6474的无水形式的特征在于，提供如图2中所示的CuKαX-射线粉末衍射图。在表1中显示10个最显著的峰。
表1ZD6474的无水形式的10个最显著的X-射线粉末衍射峰
  2-Theta角度(°2θ)   强度值   相对强度
  15.0   100   vs
  21.4   92.8   vs
  23.3   63.7   vs
  20.7   48.3   vs
  18.9   40.4   vs
  18.1   40.1   vs
  23.7   39.2   vs
  8.3   28.9   vs
  22.1   25.9   vs
  29.5   23.2   s
vs＝非常强；s＝强
根据下述方法进行动态蒸气吸附(DVS)分析并表明ZD6474的无水形式是非吸湿的(图3)。在95％相对湿度下，ZD6474的无水形式仅吸收0.63％重量/重量水，这表明没有转化成ZD6474的水合形式。因此，ZD6474的无水形式在DVS时标上是动力学稳定的。
确定药物活性化合物的替代性稳定形式是理想的。药物活性化合物的替代性稳定形式，例如替代性稳定结晶形式有利于工业规模的配制和加工。例如，稳定的结晶形式提供了低的在配制过程中转化成另一形式的风险，这提供了最终制剂性质的可预测性。
本发明涉及替代性ZD6474形式，例如与ZD6474的无水形式不同并在某些环境中具有改进的固态性质的形式的确定。例如，一方面，本发明涉及在含水体系和/或高湿环境中尤其有用的替代性ZD6474形式的确定。
替代性ZD6474形式的一个实例是ZD6474的水合形式。在WO01/32651中，其描述的化合物据说可以以溶剂合物形式以及非溶剂合物形式，例如水合形式存在。
WO 01/32651没有一处提到其中所述的特定化合物的特定水合物具有意外和/或有益的性质。
我们现在已经发现，ZD6474的一水合物形式是在环境温度和湿度下有利地稳定的ZD6474结晶形式。ZD6474的结晶一水合物形式尤其适合用在含水环境，例如水悬浮液制剂中和/或高湿环境中。此外，得自ZD6474的结晶一水合物形式的加工简单。例如，ZD6474的这种形式可以容易地在大约30-40℃的温度下大规模干燥(例如通过配制过程中的流化床干燥)而没有显著脱水，其可以在没有水合风险的情况下进行湿粒化，并可以储存在多种湿度下。另外，制备ZD6474的结晶一水合物形式的方法也能够简单去除特定的水溶性杂质。
根据本发明，提供了一水合ZD6474。一水合ZD6474容易结晶，高度结晶并且非吸湿(通过DVS测量)。
结晶形式的一水合ZD6474的特征在于，提供使用CuKα辐射测得的下列2θ值的至少一个：10.8°和21.0°。结晶形式的一水合ZD6474的特征在于，提供基本如图4中所示的X-射线粉末衍射图。在表2中显示10个最显著的峰：
表2ZD6474的一水合物形式的10个最显著的X-射线粉末衍射峰
  角度2-Theta(°2θ)   强度值   相对强度
  10.8   100   vs
  21.0   84.6   vs
  18.4   63.5   vs
  11.9   60.4   vs
  18.9   40.4   vs
  18.1   40.1   vs
  22.1   51.1   vs
  11.4   38.9   vs
  20.1   38.7   vs
  24.0   38.3   vs
vs＝非常强
根据本发明，提供结晶形式的一水合ZD6474，其中该一水合物的X-射线粉末衍射图具有至少一个位于大约2-θ＝10.8°的特征峰(specificpeak)。
根据本发明，提供结晶形式的一水合ZD6474，其中该一水合物的X-射线粉末衍射图具有至少一个位于大约2-θ＝21.0°的特征峰。
根据本发明，提供结晶形式的一水合ZD6474，其中该一水合物的X-射线粉末衍射图具有至少两个位于大约2-θ＝10.8°和21.0°的特征峰。
根据本发明，提供结晶形式的一水合ZD6474，其中该一水合物的X-射线粉末衍射图具有位于大约2-θ＝10.8°、21.0°、18.4°、11.9°、18.9°、18.1°、22.1°、11.4°、20.1°和24.0°的特征峰。
根据本发明，提供结晶形式的一水合ZD6474，其中该一水合物的X-射线粉末衍射图与图4中所示的X-射线粉末衍射图基本相同。
根据本发明，提供结晶形式的一水合ZD6474，其中该一水合物的X-射线粉末衍射图具有至少一个位于2-θ＝10.8°±0.5°2-θ的特征峰。
根据本发明，提供结晶形式的一水合ZD6474，其中该一水合物的X-射线粉末衍射图具有至少一个位于2-θ＝21.0°±0.5°2-θ的特征峰。
根据本发明，提供结晶形式的一水合ZD6474，其中该一水合物的X-射线粉末衍射图具有至少两个位于2-θ＝10.8°和21.0°的特征峰，其中所述值可以偏差±0.5°2-θ。
根据本发明，提供结晶形式的一水合ZD6474，其中该一水合物的X-射线粉末衍射图具有位于2-θ＝10.8、21.0、18.4、11.9、18.9、18.1、22.1、11.4、20.1和24.0°的特征峰，其中所述值可以偏差±0.5°2-θ。
根据本发明，提供结晶形式的一水合ZD6474，其中该一水合物的X-射线粉末衍射图具有至少一个位于2-θ＝10.8°的特征峰。
根据本发明，提供结晶形式的一水合ZD6474，其中该一水合物的X-射线粉末衍射图具有至少一个位于2-θ＝21.0°的特征峰。
根据本发明，提供结晶形式的一水合ZD6474，其中该一水合物的X-射线粉末衍射图具有至少两个位于2-θ＝10.8°和21.0°的特征峰。
根据本发明，提供结晶形式的一水合ZD6474，其中该一水合物的X-射线粉末衍射图具有位于2-θ＝10.8°、21.0°、18.4°、11.9°、18.9°、18.1°、22.1°、11.4°、20.1°和24.0°的特征峰。
根据本发明，提供结晶形式的一水合ZD6474，其中该一水合物具有如图4中所示的X-射线粉末衍射图。
在界定结晶形式的一水合ZD6474的X-射线粉末衍射峰的前述段落中，术语“位于大约”在辞句“……位于大约2-θ＝……”中用于表示峰的确切位置(即所列2-θ角度值)不应该被视为绝对值，因为本领域技术人员会认识到，峰的确切位置可以随机器不同、随样品不同、或由于所用测量条件的略微变化而略微变化。在一个实施方案中，大约2-θ＝10.8°是指平均2-θ＝10.8±0.5°，在另一实施方案中，2-θ＝10.8±0.2°，在再一实施方案中，2-θ＝10.8±0.1°。在前述段落中还应该指出，结晶形式的一水合ZD6474提供了与图4中所示的X-射线粉末衍射图“基本”相同的X-射线粉末衍射图。应该认识到，在本文中，术语“基本”的使用也旨在表明X-射线粉末衍射图的2-θ角度值可以随机器不同、随样品不同或由于所用测量条件的略微变化而略微变化，因此图中所示的峰位置也不被视为绝对值。
在一水合ZD6474上进行DSC分析(下面给出细节)并显示出由于脱水(从而产生ZD6474的无水形式)引起的具有50℃至120℃开始温度的大的宽的吸热线，以及由ZD6474的无水形式的熔融引起的具有230℃至240℃开始温度的大的窄的吸热线(图5)。
对一水合ZD6474进行TGA分析(下面给出细节)并显示出在69℃至111℃之间大约3.7％的重量损失(图5)，这相当于由一水合ZD6474产生的水合水损失。要理解的是，TGA的温度值可以随机器或样品不同而略微变化，因此所列的值不被视为绝对的。
对一水合ZD6474进行Karl Fischer分析(下面给出细节)并产生大约3.9％的数值，表明所有重量损失均由于水损失。本领域技术人员会认识到，一水合ZD6474中水的重量百分比为3.65％。
对在一水合ZD6474进行动态蒸气吸附(DVS)分析(下面给出细节)并表明一水合ZD6474是非吸湿的(图6)。DVS分析表明，一水合ZD6474在25℃和0％相对湿度下干燥的过程中基本(少于5％)不转化成ZD6474的无水形式。一水合ZD6474在0％相对湿度和25℃下储存时的重量变化百分比图(图7)表明，一旦去除表面湿度，重量损失速率极低。一水合ZD6474在0％相对湿度和40℃下储存时的重量变化百分比图(图8)表明，在此温度下，重量损失速率较快，但对于该环境中的水合化合物而言，仍然惊人地慢。因此，一水合ZD6474在DVS时标上动力学稳定。
如本申请的实施例3中所述(并如Zhu，H.J.，Yuen，C.，Grant，D.J.W.，Int.J.Pharm.，(1996)135(1，2)151-160中所述)进行淤浆实验以确定一水合ZD6474为最稳定结晶形式时的条件。这些实验表明，在25℃下，ZD6474的无水形式在小于或等于30％相对湿度下是热力学稳定形式。在25℃下，一水合ZD6474在大于或等于40％相对湿度下是热力学稳定形式。因此，在25℃和50％相对湿度下，一水合ZD6474是最稳定的形式。
当指出本发明涉及一水合ZD6474的结晶形式时，结晶度适当地大于大约60％，更适当大于大约80％，优选大于大约90％，更优选大于大约95％。最优选地，结晶度大于大约98％。
为避免疑问，术语“环境条件”是指环境温度和湿度。术语“环境温度”是指15至30℃的温度，特别是大约25℃的温度。术语“环境湿度”是指大约45至60％相对湿度。术语“相对湿度”是指相对于空气饱和时存在的量而存在的大气湿度量(％)。本领域技术人员会理解，相对湿度随湿含量和温度而变。
一水合ZD6474结晶形式提供与图4中所示的X-射线粉末衍射图基本相同的X-射线粉末衍射图并具有表2中所示的基本10个最显著峰(角度2-θ值)。要理解的是，X-射线粉末衍射图的2-θ值可以随机器或样品不同而略微变化，因此所列的值不被视为绝对的。
已知的是，可以获得随测量条件(例如所用设备或机器)具有一个或更多测量变化的X-射线粉末衍射图。特别地，公知的是，X-射线粉末衍射图中的强度可以随测量条件(例如优选取向)而波动。因此，应该理解的是，本发明的一水合ZD6474形式不限于提供与图4中所示的X-射线粉末衍射图相同的X-射线粉末衍射图的晶体，提供与图4中所示基本相同的X-射线粉末衍射图的任何晶体都落在本发明的范围内。X-射线粉末衍射领域技术人员能够判断X-射线粉末衍射图的基本相同性。
X-射线粉末衍射领域技术人员会认识到，例如尺寸大于30微米的颗粒和可能影响样品分析的非归一的纵横比可能影响峰的相对强度。技术人员也会认识到，样品在衍射计中的确切高度和衍射计的0校准可以影响反射位置。样品的表面平面度也可能具有小的影响。因此，所示衍射图数据不被视为绝对值(Jenkins，R & Snyder，R.L.‘Introduction to X-RayPowder Diffractometry’John Wiley & Sons 1996；Bunn，C.W.(1948)，Chemical Crystallography，Clarendon Press，London；Klug，H.P.&Alexander，L.E.(1974)，X-Ray Diffraction Procedures)。
通常，X-射线粉末衍射图中衍射角度的测量误差为+/-0.5°2-θ或更小，例如0.2°2-θ或理想地0.1°2-θ，当考虑图2和4中的X-射线粉末衍射图时和当阅读表1和2时，这类测量误差度应该计入考虑。此外，应该理解的是，强度可能随实验条件和样品制备(例如优选取向)而波动。
为避免疑问，术语“ZD6474游离碱”是指ZD6474游离碱的每一形式，而“无水ZD6474”是指ZD6474游离碱的特定无水形式，“一水合ZD6474”是指ZD6474游离碱的特定一水合物形式。
根据本发明的另一方面，提供了包含如上定义的一水合ZD6474以及可药用赋形剂或载体的药物组合物。
该组合物可以是适合口服的形式(例如片剂、锭剂、硬或软胶囊、水性悬浮液或油性悬浮液、乳剂、可分散粉末或颗粒、糖浆或酏剂)，适合吸入给药的形式(例如细碎粉末或液体气溶胶)，适合吹入的形式(例如细碎粉末)、适合肠道外注射的形式(例如用于静脉内、皮下、肌肉内或输液给药的无菌溶液、悬浮液或乳剂)、适合局部给药的形式(例如乳霜、油膏、凝胶或水性或油性溶液或悬浮液)、或适合直肠给药的形式(例如作为栓剂)。优选地，一水合ZD6474口服给药。一般而言，上述组合物可以使用传统赋形剂以传统方式制备。
本发明的组合物有利地呈现单位剂型。一水合ZD6474通常以10至500毫克/平米动物身体面积，例如大约0.3至15毫克/千克人的单位剂量施用于温血动物。考虑例如0.3至15毫克/千克，例如0.5至5毫克/千克的单位剂量，这通常是治疗有效剂量。单位剂型，例如片剂或胶囊，通常含有例如25至500毫克活性成分。优选地，使用0.5至5毫克/千克每日剂量。特定疾病的治疗性或预防性治疗所需的剂量必定随所治疗的主体、给药途径和要治疗的疾病严重性而变。相应地，治疗特定患者的从业医师可以确定最佳剂量。
根据本发明的另一方面，提供了用在人类或动物治疗法中的如上定义的一水合ZD6474。
本发明的另一特征是用作药物的如上定义的一水合ZD6474，方便地是用作在温血动物(如人类)体内产生抗血管生成和/或降低血管渗透性作用的药物的如上定义的一水合ZD6474。
因此，根据本发明的另一方面，提供了如上定义的一水合ZD6474用于制造在温血动物(如人类)体内产生抗血管生成和/或降低血管渗透性作用的药物的用途。
根据本发明的另一特征，提供了在需要治疗的温血动物(如人类)体内产生抗血管生成和/或降低血管渗透性作用的方法，其包括对所述动物施用有效量的如上定义的一水合ZD6474。
一水合ZD6474是抗血管生成和/或降低血管渗透性的试剂并可以作为唯一疗法使用或可以除了一水合ZD6474外还包括一种或多种其它物质和/或治疗。这类联合治疗可以通过独立治疗组分的同时、相继或单独给药来实现。在医疗肿瘤学领域中，普通实践是使用不同治疗形式的组合来治疗每一癌症患者。在医疗肿瘤学中，这类联合治疗的除一水合ZD6474外的其它一种或多种部分可以是：手术、放射疗法或化学疗法。这类化学疗法可以包括三种主要类别的治疗剂：
(i)其它抗血管生成剂，例如抑制血管内皮生长因子的那些(例如抗血管内皮细胞生长因子抗体贝伐单抗[阿瓦斯丁TM]，和通过与上文定义的不同的机制发挥作用的那些(例如三羧氨基喹啉(Linomide)、整联蛋白αvβ3功能的抑制剂、血管抑素、雷佐生(razoxin)、沙利度胺)，并包括血管靶向剂(例如combretastatin phosphate和国际专利申请WO00/40529、WO 00/41669、WO 01/92224、WO 02/04434和WO 02/08213中公开的化合物，和国际专利申请WO 99/02166中所述的血管破坏剂，该文献公开的内容经此引用并入本文(例如N-乙酰基秋水仙醇-O-磷酸酯))；
(ii)细胞生长抑制剂，例如抗雌激素剂(antioestrogens)(例如他莫昔芬、托瑞米芬、雷洛昔芬、屈洛昔芬、iodoxyfene)、雌激素受体下调剂(例如氟维斯群)、孕激素类(例如醋酸甲地孕酮)、芳香酶抑制剂(例如阿那曲唑、来曲唑、伏氯唑(vorazole)、依西美坦)、抗黄体酮类药物(antiprogestogens)、抗雄激素物质(例如氟他胺、尼鲁米特、比卡鲁胺、醋酸环丙氯地孕酮)、LHRH激动剂和拮抗剂(例如醋酸戈舍瑞林、luprolide、布舍瑞林)、5α-还原酶的抑制剂(例如非那甾胺)、抗入侵剂(例如金属蛋白酶抑制剂，例如马立马司他，和尿激酶血纤维蛋白溶酶原活化剂受体功能的抑制剂)、和生长因子功能的抑制剂(这类生长因子包括例如血小板源生长因子和肝细胞生长因子)，这类抑制剂包括生长因子抗体、生长因子受体抗体(例如抗-erbb2抗体曲妥珠单抗[赫赛汀TM]和抗-erbb1抗体西妥昔单抗[C225])、法尼基转移酶抑制剂、酪氨酸激酶抑制剂，例如表皮生长因子属抑制剂(例如EGFR属酪氨酸激酶抑制剂，例如N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉-4-胺(吉非替尼，ZD 1839)、N-(3-乙炔基苯基)-6，7-双(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-胺(埃罗替尼，OSI-774)和6-丙烯酰氨基-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉-4-胺(CI 1033))和丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂)；和
(iii)用在医疗肿瘤学中的抗增殖/抗肿瘤药及其组合，例如抗代谢物(例如抗叶酸物，如氨甲喋呤，氟嘧啶类，如5-氟尿嘧啶、替加氟、嘌呤和腺苷类似物、阿糖胞苷)；抗肿瘤抗生素(例如蒽环类，如阿霉素、博来霉素、多柔比星、柔红霉素、表阿霉素和依达比星，丝裂霉素C、放线菌素、光神霉素)；铂衍生物(例如顺铂、卡铂)；烷基化剂(例如氮芥、美法仑、苯丁酸氮芥、白消安、环磷酰胺、异环磷酰胺、亚硝基脲、塞替派)；抗有丝分裂剂(例如长春花生物碱，如长春新碱、长春花碱、长春地辛、长春瑞宾，和紫杉类，如紫杉醇、泰索帝)；拓扑异构酶抑制剂(例如表鬼臼毒素，如依托泊甙和替尼泊苷，安吖啶、拓扑替康、喜树碱以及伊立替康)以及酶(例如天门冬酰胺酶)和胸苷酸合成酶抑制剂(例如雷替曲塞)；
其它类型的化学治疗剂包括：
(iv)生物响应改性剂(例如干扰素)；
(v)抗体(例如依决洛单抗)；
(vi)反义疗法，例如指向上列靶的那些，例如ISIS 2503，一种反义抗-ras；
(vii)基因疗法，包括例如代替异常基因，例如异常p53或异常BRCA1或BRCA2的方法，GDEPT(基因导向酶前药疗法)方法，例如使用胞嘧啶脱氨酶、胸苷激酶或细菌硝基还原酶的那些，和提高患者对化学疗法或放射疗法的耐受性的方法，例如多重耐药基因疗法；和
(viii)免疫疗法，包括例如提高患者瘤细胞的免疫原性的体外和体内方法，例如用细胞因子(例如白介素2、白介素4和粒细胞巨噬细胞克隆刺激因子)转染，降低T-细胞无变应性(anergy)的方法、使用转染免疫细胞(例如细胞因子转染的树突细胞)的方法，使用细胞因子转染的瘤细胞系的方法，和使用抗独特型抗体。
例如，可以通过如上定义的一水合ZD6474与WO 99/02166中所述的血管靶向剂(例如N-乙酰基秋水仙醇-O-磷酸酯(WO 99/02166的实施例1))的同时、相继或单独给药实现这类联合治疗。
从WO 01/74360中获知，抗血管生成药(antiangiogenics)可以与抗高血压药结合。本发明的一水合ZD6474也可以与抗高血压药结合给药。抗高血压药是降低血压的药剂(参见，例如WO 01/74360，其经此引用并入本文)。
因此，根据本发明，提供了治疗与血管生成相关的疾病的方法，其包括对温血动物(如人类)施用有效量的如上定义的一水合ZD6474与抗高血压药的组合。
根据本发明的另一特征，提供了如上定义的一水合ZD6474与抗高血压药的组合用于制造治疗温血哺乳动物(如人类)体内与血管生成相关的疾病的药物的用途。
根据本发明的另一特征，提供了用于治疗温血哺乳动物(如人类)体内与血管生成相关的疾病的包含如上定义的一水合ZD6474与抗高血压药的药物组合物。
根据本发明的另一方面，提供了在温血动物(如人类)体内产生抗血管生成和/或降低血管渗透性作用的方法，其包括对所述动物施用有效量的如上定义的一水合ZD6474与抗高血压药。
根据本发明的另一方面，提供了如上定义的一水合ZD6474与抗高血压药的组合用于制造在温血哺乳动物(如人类)体内产生抗血管生成和/或降低血管渗透性作用的药物的用途。
优选的抗高血压药是钙通道阻滞药、血管紧张素转化酶抑制剂(ACE抑制剂)、血管紧张素II受体拮抗剂(A-II拮抗剂)、利尿剂、β-肾上腺素能受体阻滞药(β-阻滞药)、血管扩张剂和α-肾上腺素能受体阻滞药(α-阻滞药)。特别的抗高血压药是钙通道阻滞药、血管紧张素转化酶抑制剂(ACE抑制剂)、血管紧张素II受体拮抗剂(A-II拮抗剂)、和β-肾上腺素能受体阻滞药(β-阻滞药)，尤其是钙通道阻滞药。
如上所述，一水合ZD6474以其抗血管生成和/或降低血管渗透性作用受到关注。一水合ZD6474预计可用于多种疾病，包括癌症、糖尿病、牛皮癣、类风湿性关节炎、卡波济肉瘤(Kaposi′s sarcoma)、血管瘤、淋巴水肿、急性和慢性肾病、动脉粥样化、动脉再狭窄、自身免疫性疾病、急性炎症、过度瘢痕形成和粘连、子宫内膜异位、功能失调性子宫出血和具有视网膜血管增生的眼病，包括年龄相关性黄斑变性。癌症可能影响任何组织并包括白血病、多发性骨髓瘤和淋巴瘤。特别地，本发明的这类化合物预计有利地减缓例如结肠、乳腺、前列腺、肺和皮肤的原发性和再发性实体瘤的生长。更特别地，本发明的这类化合物预计抑制与VEGF相关的任何形式的癌症，包括白血病、多发性骨髓瘤和淋巴瘤，以及，例如，与VEGF相关的那些原发性和再发性实体瘤的生长，尤其是生长和蔓延显著取决于VEGF的那些肿瘤的生长，包括，例如结肠、乳腺、前列腺、肺、脑、外阴和皮肤的某些肿瘤。
除了其在治疗药物中的应用外，如上定义的一水合ZD6474也可用作评测VEGF受体酪氨酸激酶活性抑制剂在实验室动物(例如猫、狗、兔、猴、大鼠和小鼠)中的效果用的体外和体内试验系统的开发和标准化中的药理学工具以作为探寻新型治疗剂的一部分。
WO 01/32651中详述的和用于测试ZD6474的试验法如下：
(a)体外受体酪氨酸激酶抑制试验
该试验法测定受试化合物抑制酪氨酸激酶活性的能力。VEGF或表皮生长因子(EGF)受体细胞质域的编码DNA可以通过全基因合成法(Edwards M，International Biotechnology Lab 5(3)，19-25，1987)或通过克隆法获得。这些可以随后在合适的表达体系中表达以获得具有酪氨酸激酶活性的多肽。例如，通过昆虫细胞中重组蛋白的表达获得的VEGF和EGF受体细胞质域据发现表现出固有的酪氨酸激酶活性。在VEGF受体Flt(基因库登记号X51602)的情况下，Shibuya等人(Oncogene，1990，5：519-524)描述的为多数细胞质域编码的1.7kb DNA片段(从蛋氨酸783开始并包括终止密码子)从cDNA上分离并克隆到杆状病毒错位载体(例如pAcYM1(参见The Baculovirus Expression System：A Laboratory Guide，L.A.King and R.D.Possee，Chapman and Hall，1992)或pAc360或pBlueBacHis(可获自Invitrogen Corporation))中。这种重组构造与病毒DNA(例如Pharmingen BaculoGold)共转染到昆虫细胞(例如Spodopterafrugiperda 21(Sf21))中以制备重组杆状病毒。(重组DNA分子的装配方法和重组杆状病毒的制备和应用的细节可以在标准教科书中找到，例如Sambrook等人，1989，Molecular cloning-A Laboratory Manual，第二版，Cold Spring Harbour Laboratory Press和O′Reilly等人，1992，BaculovirusExpression Vectors-A Laboratory Manual，W.H.Freeman and Co，NewYork)。对于试验法中使用的其它酪氨酸激酶，可以以类似方式克隆和表达从蛋氨酸806(KDR，基因库登记号L04947和蛋氨酸668(EGF受体，基因库登记号X00588)开始的细胞质片段。
为了表达cFlt酪氨酸激酶活性，使Sf21细胞以3的感染多样性感染plaque-pure cFlt重组病毒并在48小时后收取。将收取的细胞用冰冷的磷酸盐缓冲盐水溶液(PBS)(10mM磷酸钠pH7.4，138mM氯化钠，2.7mM氯化钾)洗涤，然后再悬浮在冰冷的HNTG/PMSF(20mM Hepes pH 7.5，150mM氯化钠，10％v/v甘油，1％v/v Triton X100，1.5mM氯化镁，1mM乙二醇-双(β氨基乙基醚)N，N，N’，N’-四乙酸(EGTA)，1mM PMSF(苯基甲基磺酰基氟)中；PMSF在刚要使用之前由新制成的在甲醇中100mM溶液加入)，每1千万细胞使用1毫升HNTG/PMSF。将该悬浮液在4℃下以13,000rpm离心10分钟，去除上清液(酶储料)并等分储存在-70℃下。每一批新的储料酶在该试验法中通过用酶稀释剂(100mM Hepes pH7.4，0.2mM原钒酸钠，0.1％v/v Triton X100，0.2mM二硫苏糖醇)稀释来滴定。对于典型批料，储料酶用酶稀释剂稀释2000倍并对每一试验孔使用50微升稀释酶。
由含酪氨酸的无规共聚物，例如Poly(Glu，Ala，Tyr)6∶3∶1(SigmaP3899)制备底物储液，作为在PBS中的1毫克/毫升储料储存在-20℃下并用PBS稀释500倍以用于板涂布。
在试验前一天，将100微升稀释底物溶液分配到试验板(Nuncmaxisorp 96-孔免疫板)的所有孔中，将其密封并在4℃下放置过夜。
在试验当天，丢弃底物溶液并将试验板孔用PBST(含0.05％v/vTween 20的PBS)洗涤一次，用50mM Hepes pH 7.4洗涤一次。
将受试化合物用10％二甲亚砜(DMSO)稀释并将25微升稀释化合物转移到洗过的试验板的孔中。“完全(total)”对照孔含有10％DMSO以代替化合物。在所有试验孔中加入25微升含8μM腺苷-5’-三磷酸盐(ATP)的40mM氯化锰(II)，但含有氯化锰(II)而不含ATP的“空白”对照孔除外。为了启动反应，在每个孔中加入50微升的新稀释的酶，并将板在室温下培养20分钟。然后丢弃液体并将孔用PBST洗涤两次。在每个孔中加入用含有0.5％w/v牛血清白蛋白(BSA)的PBST稀释6000倍的100微升鼠IgG抗磷酸酪氨酸抗体(Upstate Biotechnology Inc.产品05-321)并将板在室温下培养1小时，然后丢弃液体并将孔用PBST洗涤两次。加入用含有0.5％w/v BSA的PBST稀释500倍的100微升辣根过氧化物酶(HRP)连接的羊抗鼠Ig抗体(Amersham产品NXA 931)并将板在室温下培养1小时，然后丢弃液体并将孔用PBST洗涤两次。将使用一个50毫克ABTS片剂(Boehringer 1204 521)在50毫升新制50mM磷酸盐-柠檬酸盐缓冲剂pH 5.0+0.03％过硼酸钠(每100毫升蒸馏水使用1个含过硼酸钠(PCSB)的磷酸盐柠檬酸盐缓冲剂胶囊(Sigma P4922)制成)中新制成的一百微升2，2’-连氮基-双(3-乙基苯噻唑啉-6-磺酸)(ABTS)溶液加入每个孔。然后将板在室温下培养20-60分钟直至使用板读数分光光度计在405纳米下测得的“完全”对照孔的光学密度值为大约1.0。使用“空白”(无ATP)和“完全”(无化合物)对照值测定产生50％酶活性抑制的受试化合物稀释范围。
(b)体外HUVEC增殖试验
该试验测定受试化合物抑制生长因子刺激的人脐静脉内皮细胞(HUVEC)增殖的能力。
在MCDB 131(Gibco BRL)+7.5％v/v胎牛血清(FCS)中分离HUVEC细胞并在96孔板中以1000个细胞/孔的浓度种在(在第2至8通道(passage))MCDB 131+2％v/v FCS+3μg/ml肝素+1μg/ml氢化可的松中。在最少4小时后，在它们中加入适当的生长因子(即VEGF 3ng/ml，EGF 3ng/ml或b-FGF 0.3ng/ml)和化合物。然后将培养物用7.5％二氧化碳在37℃下培养4天。在第4天，在培养物中脉冲加入1μCi/孔的氚化胸苷(Amersham产品TRA 61)并培养4小时。使用96孔板收集器(Tomtek)收集细胞，然后用Beta板计数器检测氚的并入。使用以cpm表示的并入细胞的放射能力测量化合物对生长因子刺激的细胞增殖的抑制。
(c)体内实体瘤疾病模型
该试验测量化合物抑制实体瘤生长的能力。
在雌性无胸腺的Swiss nu/nu小鼠的胁腹中，通过皮下注射在100微升50％(v/v)Matrigel的无血清培养基溶液中的1x106CaLu-6细胞/小鼠建立CaLu-6肿瘤异种皮移植。在细胞植入后的十天，将小鼠分成8-10组，从而实现相当的组平均体积。使用游标卡尺测量肿瘤并如下计算体积：(lxw)x√(lxw)x(π/6)，其中l是最长直径，w是与最长直径垂直的直径。每天口服受试化合物最少21天，对照动物接受化合物稀释剂。每周两次测量肿瘤。通过比较对照组与处理组的平均肿瘤体积，计算生长抑制程度，并使用t-试验和/或Mann-Whitney Rank Sum试验测定统计显著性。当p＜0.05时，化合物处理的抑制效果被视为显著。
本发明的化合物的毒物学可以例如使用如下所述的大鼠14天研究评估。
(d)在大鼠中的14天毒性试验
该试验测量化合物增加末梢股骨和近端胫骨的股骨骨骺生长板中的肥大区域的能力，并能够评估其它组织中的组织病理学变化。
血管生成是长骨伸长过程中软骨骨化中的必不可少事件，且生长板的血管入侵经教导取决于肥大软骨细胞引起的VEGF生成。在用特异性螯合VEGF的试剂处理后，表现出肥大软骨细胞区域的膨胀和血管生成的抑制，这类试剂例如(i)小鼠中的可溶VEGF受体嵌合体蛋白质(Flt-(1-3)-IgG)(Gerber，H-P.，Vu，T.H.，Ryan，A.M.，Kowalski，J.，Werb，Z.和Ferrara，N.VEGF couples hypertrophic cartilage remodelling，ossificationand angiogenesis during endochondral bone formation，Nature Med.，5：623-628，1999)和(ii)食蟹猴(cynomologus monkey)中的重组人化抗-VEGF单克隆IgG1抗体(Ryan，A.M.，Eppler，D.B.，Hagler，K.E.，Bruner，R.H.，Thomford，P.J.，Hall，R.L.，Shopp，G.M.和O′Niell，C.A.PreclinicalSafety Evaluation of rhuMAbVEGF，an antiangiogenic humanisedmonoclonal antibody，Tox.Path.，27：78-86，1999)。
VEGF受体酪氨酸激酶活性的抑制剂因此也应该抑制软骨的血管入侵，并增加生长动物中末梢股骨和近端胫骨的股骨骨骺生长板中的肥大区域。
最初通过悬浮在聚氧乙烯(20)山梨糖醇酐单油酸酯在去离子水中的1％(v/v)溶液中，通过在4℃下球磨过夜(至少15小时)，配制化合物。通过刚要定量进料之前搅拌，使化合物再悬浮。通过口服管饲法，每天一次用化合物(0.25毫升/100克体重)或载体喂饲Young AlderleyPark大鼠(来自Wistar，135-150克体重，4至8周大，每组5-6只)连续14天。在第15天，使用升高浓度的二氧化碳，人道杀死15只动物，并进行尸体检验(post-mortem)。收集一系列组织(包括股胫骨关节)并通过标准组织学技术加工以产生石蜡切片。将组织学切片用苏木精和曙红染色并通过光学显微术检测组织病理学。使用形态学图像分析法测量股骨和胫骨切片中末梢股骨和近端胫骨的股骨骨骺生长板。通过比较对照组和处理组的平均骨骺生长板区域来测定肥大区域的增加，并使用单尾t-试验测定统计显著性。当p＜0.05时，化合物处理的抑制性作用被视为显著。
如WO 01/32651中所公开，根据上述(a)、(b)、(c)和(d)测试的ZD6474(根据WO 01/32651的实施例2中所述的程序制备)产生下列结果：
(a)1.6μM的Flt-IC50
0.04μM的KDR-IC50
0.5μM的EGFR-IC50
(b)0.06μM的VEGF-IC50
0.17μM的EGF-IC50
＞3μM的Basal-IC50
(c)在50毫克/千克下78％的肿瘤生长抑制；p＜0.001(Mann-Whitney RankSum Test)；
(d)在雌鼠中在100毫克/千克/天下75％的骨骺生长板肥大增长；p＜0.001(单尾t-试验)。
如上定义的一水合ZD6474可以通过已知适用于制备化学相关化合物的任何方法制备。提供这类方法作为本发明的另一特征并如以下所述。必要的原材料可以通过有机化学的标准程序获得。ZD6474的无水形式可以根据WO 01/32651中所述的任何方法制备，参见WO 01/32651的具体实施例2b和2c。或者，必要的原材料可通过与在有机化学家的普通技术范围内的例举程序类似的程序获得。
下列方法构成本发明的另一方面。
一水合ZD6474的合成
(a)这类方法提供了本发明的另一方面并包含，例如，下列步骤：
(i)将ZD6474游离碱溶解在含水有机溶剂混合物中以形成溶液；
(ii)发生自发结晶；和
(iii)分离由此形成的结晶固体。
(b)另一这类方法提供了本发明的另一方面并包含，例如，下列步骤：
(i)将ZD6474游离碱溶解在含水有机溶剂混合物中以形成溶液；
(ii)加入一水合ZD6474的晶种以引发一水合ZD6474的结晶；和
(iii)分离由此形成的结晶固体。
对于上述(a)和(b)的部分(i)，所用有机溶剂可以是任何非溶剂合溶剂。术语“非溶剂合溶剂”是指不会与ZD6474形成结晶溶剂合物的溶剂。更具体地，有机溶剂包括水，水的量提供大约0.4至1.0，尤其是大约0.5至0.95的水活性。术语“水活性”是指底物(例如溶剂)中可得的水，其作为底物与在特定相对湿度下的周围环境平衡时存在的量的十进制分数。换言之，底物周围70％的平衡相对湿度是指底物具有0.70的水活性。例如对于上述(a)和(b)的部分(i)，有机溶剂可以是醚，例如四氢呋喃。特别地，四氢呋喃可以含有5至10体积％，特别是10％的水以提供含水有机溶剂混合物。换言之，该混合物可以含有95至90体积％，特别是90％的四氢呋喃和5至10体积％，特别是10％的水。
对于(a)和(b)的部分(i)，如果需要，该混合物可以被加热至回流直至发生溶解。或者，该混合物可以例如加热至低于溶剂混合物的回流温度的温度，只要基本所有固体材料发生溶解。要认识到，可以通过温热混合物的过滤去除少量不溶材料。
在上述(a)和(b)中，可以通过任何传统方法，例如通过过滤，分离由此形成的结晶固体。分离出的结晶固体可以随后干燥。例如，当结晶固体在不增湿的情况下干燥时，合适的干燥温度为大约20至30℃，尤其是大约25℃。当结晶固体在增湿的情况下干燥时，干燥温度为大约30至50℃，尤其是大约40℃。
下面借助下列非限制性实施例、数据和附图例示本发明，其中，除非另行指明：
(i)通过在真空中旋转蒸发来进行蒸发并在过滤去除残留固体，例如干燥剂后进行后加工(work-up)程序；
(ii)收率仅示例性给出而不必是可实现的最大值；
(iii)熔点未校正，并使用Mettler DSC820e测定；
(iv)最终产物的结构通过核(通常质子)磁共振(NMR)和质谱技术证实；质磁共振化学位移值以Δ标度测量，并如下显示峰多样性：s，单峰；d，双峰；t，三重峰；m，多重峰；br，宽；q，四重峰，quin，五重峰；所有样品均在Bruker DPX 400MHz上，在300K下，在所示溶剂中，以16次扫描，脉冲重复时间10秒处理。
(v)中间体通常不充分表征并通过NMR分析估测纯度；和
(vi)使用下列缩写：
RH     相对湿度
THF    四氢呋喃
IPA    异丙醇
DMSO   二甲亚砜
DSC    差示扫描量热法
TGA    热重量分析
v/v    体积/体积比
w/w    重量/重量比
实施例1：重复WO 01/32651的实施例2c的ZD6474游离碱分离步骤
如上所述，在WO 01/32651的实施例2c中，ZD6474游离碱作为固体分离。在WO 01/32651的实施例2c中，通过使ZD6474盐酸盐悬浮在二氯甲烷中并用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤该悬浮液以提供ZD6474游离碱在二氯甲烷中的溶液，将ZD6474盐酸盐转化成ZD6474游离碱。ZD6474游离碱的二氯甲烷溶液随后使用硫酸镁干燥，并蒸发去除挥发物。
在本申请的此实施例中，从由此提供ZD6474游离碱在二氯甲烷中的溶液(其用水洗涤)的步骤开始重复WO 01/32651的实施例2c的分离步骤。本领域技术人员会认识到，在分离步骤之前使用的制备ZD6474游离碱在二氯甲烷中的溶液的步骤与借助特定分离步骤提供的ZD6474的形式无关。另外，任何一个或多个中和步骤对提供的ZD6474的形式没有影响。
将ZD6474样品(250.5毫克)装在Wheaton一次性玻璃闪烁瓶中并加入二氯甲烷(10毫升)。将该瓶加盖并将混合物温和涡旋10分钟以使固体溶解。然后在溶液中加入水(5毫升)并将混合物剧烈摇振30秒。使该混合物静置2分钟，然后用玻璃吸移管去除二氯甲烷层并装在另一玻璃闪烁瓶中。在该溶液中加入硫酸镁并使该混合物涡旋以使固体充分分散。继续加入硫酸镁直至固体不再团块(clump)在一起而在涡旋时形成微细分散体。使该混合物静置过夜。然后过滤去除硫酸镁并用二氯甲烷(1毫升)漂洗。合并滤液和洗液并使其蒸发产生微细的白色结晶固体。然后通过XRPD(根据下述方法)分析该材料。XRPD迹线(图9)表明该材料是ZD6474的无水形式(见图2)。本领域技术人员会认识到，峰高度的任何差异归因于优选结晶取向。
实施例2：无水ZD6474的制备
根据WO 01/32651的实施例2b中所述的程序制备ZD6474游离碱。将ZD6474游离碱(10克)悬浮在四氢呋喃(50毫升)、水(25毫升)和乙酸正丁酯(40毫升)中，并将该悬浮液加热至回流以产生溶液。分离水相，过滤有机相并用四氢呋喃(5毫升)洗涤。加入乙酸正丁酯(60毫升)并将该混合物在大气压下蒸馏直至达到106℃的内容物温度。将所得ZD6474淤浆冷却并通过过滤分离固体，用乙酸乙酯(20毫升)洗涤并干燥提供无水ZD6474(9.2克，92％)；NMR谱(吡啶-d5)1.49(2H，m)，1.75-1.90(5H，m)，2.15(3H，s)，2.76(2H，m)，3.63(3H，s)，3.97(2H，d)，7.38(1H，ddd)，7.49(1H，dd)，7.64(1H，s)，7.88(1H，t)，7.89(1H，s)，9.01(1H，s)，10.37(1H，s)；质谱MH+475。
实施例3：在特定水活性下在含水异丙醇中的淤浆实验以研究不同相对 湿度下ZD6474的最稳定形式
将无水ZD6474(50毫克)和一水合ZD6474(50毫克)在水活性为0.3、0.4和0.5(分别相当于30％相对湿度，40％相对湿度和50％相对湿度)的不同比率的异丙醇/水中在25℃下制浆24小时。然后滤除所得材料并风干。这些实验表明，在25℃下，无水ZD6474是在≤30％相对湿度下的热力学稳定形式，一水合ZD6474是在≥40％相对湿度下的热力学稳定形式。
实施例4：一水合ZD6474的制备
根据WO 01/32651的实施例2b中所述的程序制备ZD6474游离碱。将ZD6474游离碱(10.06克)在环境温度下加入含水四氢呋喃(90％四氢呋喃/10％水，体积/体积)。将该混合物搅拌并升温至40℃直至所有固体溶解。在42℃下向该混合物中进一步加入ZD6474游离碱(1.44克)，并将该混合物搅拌20分钟以提供清澈溶液。将该溶液升温至50℃并在此温度下搅拌4小时。然后将溶液冷却至室温并搅拌12天以提供淤浆。在真空(600至700毫巴)下过滤所得固体并在空气中在真空(200毫巴)下干燥1小时。根据下述方法在干燥的ZD6474产物上进行Karl Fischer分析并产生3.904％的数值，其与一水合ZD6474相符；NMR谱(吡啶-d5)1.49(2H，m)，1.75-1.90(5H，m)，2.15(3H，s)，2.76(2H，m)，3.63(3H，s)，3.97(2H，d)，7.38(1H，ddd)，7.49(1H，dd)，7.64(1H，s)，7.88(1H，t)，7.89(1H，s)，9.01(1H，s)，10.37(1H，s)；质谱MH+475。
实施例5：一水合ZD6474的另一制备方法
在设定于30℃的温控玻璃反应器中制备。在该容器中装入无水ZD6474。向其中加入3相对体积的四氢呋喃(稳定化的)和7相对体积的纯净水(即对于1千克ZD6474，使用3升THF和7升水)。将该内容物搅动形成乳脂色淤浆。反应通常在不到1小时内完成，但可以在1小时后提取小的淤浆样品，过滤，然后获取粉末XRD谱以证实这一点。在分流布氏(Buchner)漏斗上过滤分离固体。将反应容器用2相对体积的水洗涤。然后在布氏漏斗中使用反应容器洗液作为滤饼的置换洗液。使用添加到反应容器中的另外2相对体积的水进行进一步洗涤，其再用于洗涤滤饼。
将固体转移到真空炉中并在环境温度下干燥至干。在干燥过程中，将固体定期制浆。干燥非常缓慢，通常350克批料的干燥花费大约2周。
实施例6：一水合ZD6474的另一制备方法
根据WO 01/32651的实施例2b中所述的程序制备ZD6474游离碱。在温控玻璃反应容器中，将ZD6474游离碱(10.06克)在环境温度下加入含水四氢呋喃(90％四氢呋喃/10％水，体积/体积)。将该混合物搅拌并升温至40℃直至所有固体溶解。在42℃下向该混合物中进一步加入ZD6474游离碱(1.44克)，并将该混合物搅拌20分钟以提供清澈溶液。任选在此时将该溶液筛分。然后将该溶液升温至50℃并在此温度搅拌4小时。然后将该溶液冷却至室温并搅拌1天以提供淤浆。然后提取小的淤浆样品过滤，并获得粉末XRD谱。如果XRD谱表明所有无水ZD6474已经转化成一水合物，如下详述将其分离。如果XRD谱显示无水ZD6474和一水合ZD6474的混合物，则将该溶液在环境温度下，理想地在20℃下再搅拌4小时然后再测试。如果XRD谱显示几乎所有都是无水ZD6474，则一水合ZD6474的晶种(0.1-1重量％理论最终收率)和该溶液在环境温度下，理想地在大约20℃下再搅拌4小时，然后可以再测试。可以重复该过程直至所有无水ZD6474转化成一水合ZD6474。
在分流布氏漏斗上通过过滤分离固体。用2相对体积的水洗涤反应容器。然后在布氏漏斗中使用反应容器洗液作为滤饼的置换洗液。使用添加到反应容器中的另外2相对体积的水进行进一步洗涤，其再用于洗涤滤饼。
将固体转移到真空炉中并在环境温度下干燥至干。在干燥过程中，将固体定期制浆。干燥非常缓慢，通常350克批料的干燥花费大约2周。
附图简述
图1：无水ZD6474的DSC和TGA热分析图-以℃计的温度绘制在横轴上，热流/％重量损失绘制在纵轴上。上部图是TGA图，下部图是DSC图。TGA图y轴上的刻度如该图中所示为2毫克，DSC图y轴上的刻度如该图中所示为10mW。
图2：无水ZD6474的X-射线粉末衍射图-2θ值绘制在横轴上，相对线强度(计数)绘制在纵轴上。
图3：无水ZD6474在25℃下的DVS等温线图-目标相对湿度在横轴上，质量变化(％)在纵轴上，其中菱形代表周期1吸附，正方形代表周期1解吸，三角形代表周期2吸附，正方形代表周期2解吸。
图4：一水合ZD6474的X-射线粉末衍射图-2θ值绘制在横轴上，相对线强度(计数)绘制在纵轴上。
图5：一水合ZD6474的DSC和TGA热分析图-以℃计的温度绘制在横轴上，热流/％重量损失绘制在纵轴上。上部图是TGA图，下部图是DSC图。TGA图y轴上的刻度如该图中所示为2毫克，DSC图y轴上的刻度如该图中所示为10mW。
图6：一水合ZD6474在25℃下的DVS等温线图-目标相对湿度(％)在横轴上，质量变化(％)在纵轴上，其中菱形代表周期1吸附，正方形代表周期1解吸，三角形代表周期2吸附，正方形代表周期2解吸。
图7：一水合ZD6474在0％相对湿度和25℃下的DVS等温线图-以分钟计的时间在横轴上，质量变化(初始重量的％)在纵轴上。
图8：一水合ZD6474在0％相对湿度和40℃下的DVS等温线图-以分钟计的时间在横轴上，质量变化(初始重量的％)在纵轴上。
图9：在本申请的实施例1中形成的无水ZD6474的X-射线粉末衍射图-2θ值绘制在横轴上，相对线强度(计数)绘制在纵轴上。
所用技术细节
X-射线粉末衍射
表3
Figure A20068003633500261
*相对强度来自用固定狭缝测得的衍射图
分析设备：Siemens D5000，使用石英校准。
通过将结晶ZD6474材料的样品安装在Siemens单晶硅(SSC)晶片底座上并借助显微镜载玻片将样品铺开成薄层，测定X-射线粉末衍射谱。样品以30转/分钟旋转(以改进计数统计学)并使用波长1.5406埃的CuKα辐射，用在40kV和40mA下操作的铜长-细焦点管产生的X-射线照射。准直的X-射线源通过设为V20的自动可变发散狭缝，反射的辐射被引导通过2毫米抗散射狭缝和0.2毫米检测器狭缝。在θ-θ模式中在2°至40°2-θ的范围内，样品在每0.02度2-θ增量下曝光1秒(连续扫描模式)。运行时间为31分41秒。该设备配有闪烁计数器作为检测器。借助用Diffract+软件操作的Dell Optiplex 686NT 4.0Workstation进行控制和数据捕获。X-射线粉末衍射领域的技术人员会认识到，例如尺寸大于30微米的颗粒和可能影响样品分析的非单一纵横比可能影响峰的相对强度。技术人员也会认识到，样品在衍射计中的确切高度和衍射计的0校准可以影响反射位置。样品的表面平面度也可能具有小的影响。因此，所示衍射图数据不被视为绝对值。
动态蒸气吸附
分析设备：Surface Measurements Systems Dynamic Vapour SorptionAnalyser(表面测量系统动态蒸气吸附分析器)，用饱和盐溶液，例如氯化钠校准。
大约5毫克在指定温度下容纳在石英储器中的材料一式双份地承受在下列相对湿度(RH)：0、20、40、60、80、95、80、60、40、20、0％RH下流速200毫升/分钟氮气的润湿氮气。
始终使用原位天平监测特定相对湿度下的材料重量直至其根据每分钟0.002重量％变化(经过10分钟平均化)的重量标准是稳定的。如果重量仍然改变，则其留在特定相对湿度下直至重量稳定(直至最多12小时)。
差示扫描量热法(DSC)
分析设备：Mettler DSC820e
使用铟金属作为标准校准，通过热回流DSC进行DSC。通常将装在配有穿孔盖的40微升铝盘中的少于5毫克材料以10℃/分钟的恒定加热速率在25℃至325℃的温度范围内加热。使用氮气吹扫气体-流速100毫升/分钟。
关于DSC的进一步信息，读者参考：DSC/TGA Instrumental analysis1986 Christian & O′Reilly，Allyn and Bacon出版ISBN00205086853。
热重量分析(TGA)
分析设备：Mettler TG851，使用标准校准重量进行重量校准。
通常将装在70微升alox(氧化铝)坩锅中的3至12毫克材料以10℃/分钟的恒定加热速率在25℃至325℃的温度范围内加热，同时始终使用原位天平监测重量。使用氦气吹扫气体-流速50毫升/分钟。
关于TGA的进一步信息，读者参考：DSC/TGA Instrumental analysis(1986)Christian & O′Reilly，Allyn and Bacon出版ISBN00205086853。
Karl Fischer水含量
分析设备：Mitsubishi Moisture Meter CA-05.通常使用大约50毫克材料。
关于Karl Fischer水含量测量的进一步信息，读者参考：Skoog，West和Holler的Fundamentals of Analytical Chemistry(1996)，Brooks/Cole出版ISBN0-03-005938-0

Claims (11)

1.一水合ZD6474。
2.根据权利要求1的一水合ZD6474，其为结晶形式，其中该一水合物的X-射线粉末衍射图具有至少一个位于大约2-θ＝10.8°的特征峰。
3.根据权利要求1的一水合ZD6474，其为结晶形式，其中该一水合物的X-射线粉末衍射图具有至少一个位于大约2-θ＝21.0°的特征峰。
4.根据权利要求1的一水合ZD6474，其为结晶形式，其中该一水合物的X-射线粉末衍射图具有至少两个位于大约2-θ＝10.8和21.0°的特征峰。
5.根据权利要求1的一水合ZD6474，其为结晶形式，其中该一水合物的X-射线粉末衍射图具有位于大约2-θ＝10.8°、21.0°、18.4°、11.9°、18.9°、18.1°、22.1°、11.4°、20.1°和24.0°的特征峰。
6.根据权利要求1的一水合ZD6474，其为结晶形式，其中该一水合物的X-射线粉末衍射图与图4中所示的X-射线粉末衍射图基本相同。
7.一种药物组合物，其包含根据权利要求1至6任一项的一水合ZD6474以及可药用赋形剂或载体。
8.制备处于结晶形式的如权利要求1至6任一项所述的一水合ZD6474的方法，其包括：
(i)将ZD6474游离碱溶解在含水有机溶剂混合物中以形成溶液；
(ii)发生自发结晶；和
(iii)分离由此形成的结晶固体。
9.如权利要求8所述的制备处于结晶形式的一水合ZD6474的方法，其中含水有机溶剂混合物包含90体积％的四氢呋喃和10体积％的水。
10.如权利要求1至6任一项所述的一水合ZD6474用于制造在温血动物如人类体内产生抗血管生成和/或降低血管渗透性作用的药物的用途。
11.在需要治疗的温血动物如人类体内产生抗血管生成和/或降低血管渗透性作用的方法，其包括对所述动物施用有效量的如权利要求1至6任一项所述的一水合ZD6474。
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