CN101277913A - 分级立体异构化合物的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种通过在手性拆分剂存在下蒸馏分离而分级具有至少一个醇基和/或至少一个氨基的立体异构化合物的方法，所述手性拆分剂呈具有至少一个源自通式(I)的化合物的配体的金属配合物的形式。
Description
本发明涉及一种分级具有至少一个醇基和/或氨基的化合物的方法。
手性醇和胺例如为在精细化学和药物化学中需要的原料。它们尤其是作为增味剂和调味剂或作为药物的前体用于设计具有非线性光学性能的材料。可行的最成本有效地提供手性醇具有很大重要性。手性醇可以各种方法制备和分离。首先它们可直接获得或在合适的化学转变之后由可天然获得的，也称作手性源(chiral pool)的化合物获得。另外可通过不对称合成制备手性醇，即其中所得立体异构产物(对映异构体或非对映异构体)以不等量获得的反应。此外，可以以外消旋物拆分通过手性拆分而由外消旋醇获得手性醇。当对应的外消旋醇易于获得时，这种手性拆分特别有利。用于立体异构醇的手性拆分的各种方法是已知的。因此，可借助酶、金属配合物或有机小分子作为催化剂而以对映差异(enantiodifferentiation)使其经受动力学外消旋物拆分。然而，所用催化剂仅适合于非常有限数量的醇和/或生产催化剂的高成本导致该方法在经济上不利。此外，已知通过吸附分离方法在光学活性固定相上分级立体异构醇。就此而言，可使立体异构物质混合物连续分级为两种不同级分的SMB色谱法(模拟移动床色谱法)正变得日益重要。该技术的一个缺点源自待使用手性固定相的较高成本，以及需要使用必须在单独的步骤中从中取出立体异构体的溶剂。另外，已知通过蒸馏，特别是萃取精馏而借助手性拆分剂(选择剂)分级外消旋化合物。
FR-A-2,176,621描述了一种通过萃取蒸馏分级光学异构体的方法。这包括非常一般的使用拆分剂，该拆分剂能与光学对映体形成不同稳定性的配合物，从而相对于物理性能，特别是沸点获得差异。
EP-A-0970936描述了一种分级光学异构体的方法，其中使它们以逆流方法与包含拆分剂的拆分液体和稀释剂接触并通过吸附分离、蒸馏分离或膜分离而分级光学异构体。所用手性拆分剂为糖类和糖类衍生物，尤其是环糊精和环糊精衍生物。这些拆分剂的缺点为它们必须在精细的合成中建立，这导致该方法经济上不利。
本发明基于如下目的：提供一种能使具有至少一个醇基和/或氨基的立体异构化合物尽可能经济地分级的方法。
我们已经发现该目的通过一种通过在手性拆分剂存在下蒸馏分离而分级立体异构化合物，特别是醇的方法而实现，所述手性拆分剂为源自通式I的化合物的金属配合物：
其中：
R1、R2、R3和R4相互独立地为烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，其中烷基可具有1、2、3、4或5个选自如下的取代基：环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、烷氧基、环烷氧基、杂环烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、羟基、硫醇基、聚氧化烯、聚亚烷基亚胺、COOH、羧酸根、SO3H、磺酸根、NE1E2、NE1E2E3A-、卤素、硝基、酰基或氰基，其中E1、E2和E3在每种情况下为相同或不同的选自氢、烷基、环烷基或芳基的基团，以及A-为阴离子等价物，
且其中环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基R1、R2、R3和R4可各自具有1、2、3、4或5个选自烷基和上述对烷基R1-R4提及的取代基的取代基，或
R1与R2和/或R3与R4与连接它们的碳原子一起为任选额外与环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基稠合1、2或3次的5-8元环，其中该环和存在的话稠合基团可各自相互独立地具有1、2、3或4个选自如下的取代基：烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、羟基、硫醇基、聚氧化烯、聚亚烷基亚胺、烷氧基、卤素、COOH、羧酸根、SO3H、磺酸根、NE4E5、NE4E5E6A-、硝基、烷氧羰基、酰基或氰基，其中E4、E5和E6在每种情况下为相同或不同的选自氢、烷基、环烷基和芳基的基团，以及A-为阴离子等价物，
X与其键合的氧原子一起为任选与环烷基、杂环烷基、芳基和/或杂芳基稠合一次或两次的5-8元杂环，其中稠合基团可各自相互独立地具有1、2、3或4个选自如下的取代基：烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、羟基、硫醇基、聚氧化烯、聚亚烷基亚胺、烷氧基、卤素、COOH、羧酸根、SO3H、磺酸根、NE7E8、NE7E8E9A-、硝基、烷氧羰基、酰基或氰基，其中E7、E8和E9在每种情况下为相同或不同的选自氢、烷基、环烷基和芳基的基团，以及A-为阴离子等价物，和/或X可具有1、2、3或4个选自上述对稠合基团提及的取代基的取代基，和/或X可插入1或2个任选取代的杂原子。
对本发明而言，“手性化合物”为具有至少一个手性中心(例如具有至少一个不对称原子，尤其是至少一个不对称C原子或P原子)，具有手性轴、手性平面或螺纹(screw thread)的化合物。术语“手性拆分剂”包括具有至少一个手性配体的拆分剂。
“非手性化合物”为非手性的化合物。
“外消旋混合物”也称作“外消旋物”，指两种相互作为影相和镜像的化学化合物的等摩尔量混合物。
术语“外消旋拆分”指将外消旋混合物分离成以纯净形式或至少富集形式包含相互作为影相和镜像的单个化合物的级分。因此在本发明意义上，甚至获得组分的非等摩尔量混合物也存在外消旋物拆分。
“立体异构体”为成分相同但在三维空间中原子排列不同的化合物。
“对映异构体”为相互作为影相至镜像的立体异构体。在不对称合成中获得的对映体过量(ee)得自如下式：ee[％]＝(R-S)/(R+S)×100。R和S为CIP体系对于两种对映异构体的描述符并表示不对称原子上的绝对构型。对映体(enantiopure)纯化合物(ee＝100％)也称作“纯手性化合物”。
本发明方法导致富含特定立体异构体的产物。所达到的“对映异构体过量”(ee)通常为至少1％。
“非对映异构体”为相互不是对映异构体的立体异构体。
在下文中术语“烷基”包括直链和支化的烷基。就此而言优选直链或支化的C1-C20烷基，更优选C1-C12烷基，特别优选C1-C8烷基，非常特别优选C1-C6烷基。烷基的实例尤其为甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、2-丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、2-戊基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、1，2-二甲基丙基、1，1-二甲基丙基、2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、正己基、2-己基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、1，1-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、1，1，2-三甲基丙基、1，2，2-三甲基丙基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1-乙基-2-甲基丙基、正庚基、2-庚基、3-庚基、2-乙基戊基、1-丙基丁基、正辛基、2-乙基己基、2-丙基庚基、壬基、癸基。
术语“烷基”还包括通常可具有1、2、3、4或5个，优选1、2或3个，特别优选1个选自环烷基、芳基、杂芳基、卤素、NE1E2、NE1E2E3+、COOH、羧酸根、-SO3H和磺酸根的取代基的取代烷基。
对本发明而言，术语“亚烷基”表示优选具有1-6个，尤其是1-4个碳原子的直链或支化亚烷基。其中包括亚甲基(-CH2-)、亚乙基(-CH2-CH2-)、亚正丙基(-CH2-CH2-CH2-)、亚异丙基(-CH2-CH(CH3)-)等。
对本发明而言，术语“环烷基”包括未取代或取代的环烷基，优选C3-C8环烷基，例如环戊基、环己基或环庚基，在被取代的情况下其通常可具有1、2、3、4或5个，优选1、2或3个，特别优选1个优选选自对烷基提及的取代基的取代基。
对本发明而言，术语“杂环烷基”包括通常具有4-7个，优选5或6个环原子的饱和的环脂族基团，其中1或2个环碳原子被优选选自元素氧、氮和硫的杂原子替换且其可任选被取代，其中在被取代的情况下这些杂环脂族基团可具有1、2或3个，优选1或2个，特别优选1个选自烷基、芳基、COORf、COO-M+和NE1E2，优选烷基的取代基。这类杂环脂族基团的可提及的实例为吡咯烷基、哌啶基、2，2，6，6-四甲基哌啶基、咪唑烷基、吡唑烷基、噁唑烷基、吗啉烷基(morpholidinyl)、噻唑烷基、异噻唑烷基、异噁唑烷基、哌嗪基、四氢噻吩基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、二噁烷基。
对本发明而言，术语“芳基”包括未取代或取代的芳基，优选表示苯基、甲苯基、二甲苯基、2，4，6-三甲基苯基、萘基、芴基、蒽基、菲基或并四苯基、4’-联苯基、3’-联苯基、2’-联苯基，特别优选苯基、4’-联苯基或萘基，其中在被取代的情况下这些芳基通常可具有1、2、3、4或5个，优选1、2或3个，特别优选1个选自烷基、烷氧基、羧基、羧酸根、-SO3H、磺酸根、NE1E2、亚烷基-NE1E2、硝基、氰基或卤素的取代基。
对本发明而言，术语“杂芳基”包括未取代或被取代的杂环芳族基团，优选吡啶基、喹啉基、吖啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、吲哚基、嘌呤基、吲唑基、苯并三唑基、1，2，3-三唑基、1，3，4-三唑基和咔唑基，其中在被取代的情况下这些杂环芳族基团通常可具有1、2或3个选自如下的取代基：烷基、烷氧基、酰基、羧基、羧酸根、-SO3H、磺酸根、NE1E2、亚烷基-NE1E2或卤素。
上述对术语“烷基”、“环烷基”、“芳基”、“杂环烷基”和“杂芳基”的解释对应地适用于术语“烷氧基”、“环烷氧基”、“芳氧基”、“杂环烷氧基”和“杂芳氧基”。
对本发明而言，术语“酰基”表示通常具有2-11个，优选2-8个碳原子的烷酰基或芳酰基，例如乙酰基、丙酰基、丁酰基、戊酰基、己酰基、庚酰基、2-乙基己酰基、2-丙基庚酰基、苯甲酰基或萘甲酰基。
基团E1-E12相互独立地选自氢、烷基、环烷基和芳基。基团NE1E2、NE4E5、NE7E8和NE10E11优选表示N，N-二甲基氨基、N-乙基-N-甲基氨基、N，N-二乙基氨基、N，N-二丙基氨基、N，N-二异丙基氨基、N，N-二正丁基氨基、N，N-二-叔丁基氨基、N，N-二环己基氨基或N，N-二苯基氨基。
卤素表示氟、氯、溴和碘，优选氟、氯和溴。
阳离子等价物指单电荷的阳离子或对应于单个正电荷的多电荷阳离子的部分。优选使用碱金属，尤其是Na+、K+、Li+离子或鎓离子如铵离子，一-、二-、三-、四烷基铵离子，鏻离子、四烷基鏻离子或四芳基鏻离子。
在优选实施方案中，在通式I的化合物中的取代基R1与R2和/或R3与R4为未连接在一起的基团。R1、R2、R3和R4优选相互独立地选自式II.a-II.c的基团：
Ra、Rb、Rc、Rd、Re和Rf相互独立地为氢、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、酰基、卤素、三氟甲基、C1-C4烷氧羰基或羧基。
在优选实施方案中，基团R1、R2、R3和R4选自式II.a的基团，其中Ra、Rb和Rc相互独立地为氢，C1-C4烷基，特别优选甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基或叔丁基，C1-C4烷氧基，优选甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基，芳基，优选苯基，卤素，优选氟或氯，三氟甲基，甲氧羰基或乙氧基羰基。在优选实施方案中，Ra、Rb和Rc为氢。
在另一优选实施方案中，基团R1、R2、R3和R4选自式II.b的基团，其中Ra、Rb、Rc、Rd、Re和Rf相互独立地为氢，C1-C4烷基，特别优选甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基或叔丁基，C1-C4烷氧基，优选甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基，卤素，优选氟或氯，三氟甲基，甲氧羰基或乙氧基羰基。优选基团Ra-Rf中的1、2或3个相互独立地选自C1-C4烷基，特别优选甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基或叔丁基，C1-C4烷氧基，优选甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基，卤素，优选氟或氯，三氟甲基，甲氧羰基或乙氧基羰基以及余下的基团Ra-Rf为氢。在优选实施方案中，Ra、Rb、Rc、Rd、Re和Rf为氢。
在另一优选实施方案中，基团R1、R2、R3和R4选自式II.c的基团，其中Ra、Rb、Rc、Rd、Re和Rf相互独立地为氢，C1-C4烷基，特别优选甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基或叔丁基，C1-C4烷氧基，优选甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基，卤素，优选氟或氯，三氟甲基，甲氧羰基或乙氧基羰基。优选基团Ra-Rf中的1、2或3个相互独立地选自C1-C4烷基，特别优选甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基或叔丁基，C1-C4烷氧基，优选甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基，卤素，优选氟或氯，三氟甲基，甲氧羰基或乙氧基羰基以及余下的基团Ra-Rf为氢。在优选实施方案中，Ra、Rb、Rc、Rd、Re和Rf为氢。
特别优选R1、R2、R3和R4均为苯基，均为4-联苯基或均为2-萘基。
在另一优选实施方案中，R1与R2和/或R3与R4与连接它们的碳原子一起为任选额外与环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基稠合1、2或3次的5-8元杂环，其中该杂环和存在的话稠合基团可各自相互独立地具有1、2、3或4个选自如下的取代基：烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、羟基、硫醇基、聚氧化烯、聚亚烷基亚胺、烷氧基、卤素、COOH、羧酸根、SO3H、磺酸根、NE4E5、NE4E5E6A-、硝基、烷氧羰基、酰基或氰基，其中E4、E5和E6在每种情况下为相同或不同的选自氢、烷基、环烷基和芳基的基团，以及A-为阴离子等价物。
桥联基团X优选选自式C＝O、C＝S和CR5R6的基团，其中：R5和R6相互独立地为烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，其中烷基可具有1、2、3、4或5个选自如下的取代基：环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、烷氧基、环烷氧基、杂环烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、羟基、硫醇基、聚氧化烯、聚亚烷基亚胺、COOH、羧酸根、SO3H、磺酸根、NE10E11、NE10E11E12A-、卤素、硝基、酰基或氰基，其中E10、E11和E12在每种情况下为相同或不同的选自氢、烷基、环烷基或芳基的基团，以及A-为阴离子等价物，
且其中环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基R5和R6可各自具有1、2、3、4或5个选自烷基和上述对烷基R5-R6提及的取代基的取代基，或
R5和R6与连接它们的碳原子一起为任选额外与环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基稠合1、2或3次的5-8元杂环，其中该杂环和存在的话稠合基团可各自相互独立地具有1、2、3或4个选自如下的取代基：烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、羟基、硫醇基、聚氧化烯、聚亚烷基亚胺、烷氧基、卤素、COOH、羧酸根、SO3H、磺酸根、NE13E14、NE13E14E15A-、硝基、烷氧羰基、酰基或氰基，其中E4、E5和E6在每种情况下为相同或不同的选自氢、烷基、环烷基和芳基的基团，以及A-为阴离子等价物。
R5和R6优选均为C1-C4烷基，尤其是均为甲基。
优选式I化合物为选自式I.1的化合物的那些：
其中R1、R2、R3、R4、R5和R6具有上述含义。
在用于分级立体异构体，特别是醇的本发明方法中，优选使用源自Ia、IIa、IIIa、IVa或Va族、Ib-VIIIb族、镧系元素或锕系元素的金属的金属配合物。金属优选选自B、Al、Ga、In、Tl、Si、Ge、Sn、Pb、As、Sb、Bi、Ti、Zr、V、Cr、Mo、W、Mn、Fe、Ru、Os、Co、Rh、Ir、Ni、Pd、Pt、Cu、Ag、Au、Zn和Cd。金属尤其为Al、Ga、In。
如果待分级的化合物为立体异构的一元醇，则金属优选为能够形成稳定的三价氧化态的金属。这些金属优选选自Al、Ga和In。因此，该金属尤其为Al。
如果待分级的化合物为具有两个选自醇基和/或氨基的官能团的立体异构化合物，则适合作为该金属的金属优选为那些能够形成稳定的四价氧化态的金属。这些金属尤其包括Ti、Zr、Ge、Sn。因此该金属尤其为钛。
在该实施方案中，因此待分级的化合物尤其选自二醇、氨基醇和二胺。这些化合物优选具有两个羟基或两个氨基或一个羟基和一个氨基，在每种情况下基团互为α和β位。合适的化合物在下文中提及。
除了上述式I的配体之外，拆分剂还可具有至少一个优选选自如下的其它配体：醇、硫醇、胺、卤化物、链烷烃、羧酸酯、乙酰丙酮化物、芳基磺酸酯、烷基磺酸酯、氢化物、含氮杂环、芳族和杂芳族化合物。
用作手性拆分剂的金属配合物优选选自通式I.a的化合物：
其中：R1、R2、R3、R4和X具有上述含义，
M为金属，优选Al，和
L选自烷氧基、环烷氧基、芳氧基、芳基烷氧基、烷硫基、环烷硫基、芳硫基、芳基烷硫基、N，N-二烷基氨基、N，N-二环烷基氨基、N，N-二芳基氨基、N，N-二芳基烷基氨基、N-芳基-N-烷基氨基、N-芳基-N-芳基烷基氨基、烷基、环烷基、芳基或芳基烷基。
L优选源自用于分级的立体异构醇。
在替代的优选实施方案中，L选自任选被取代的酚类。取代的酚类可优选具有1、2、3或4个选自开头对“芳基”提及的取代基的取代基。就此而言，优选的酚类在2位具有至少一个取代基。苯酚的取代基优选选自C1-C4烷基，特别优选甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基或叔丁基、C1-C4烷氧基，优选甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基，叔丁氧基，卤素，优选氟或氯，三氟甲基，甲氧羰基或乙氧基羰基。进一步优选未取代的酚类。
在特别优选的实施方案中，L选自沸点比待分离的外消旋物高的醇或酚。
金属配合物优选通过使用三醇化铝如乙醇铝(三乙醇铝)、正丙醇铝、异丙醇铝、正丁醇铝、仲丁醇铝、叔丁醇铝、苯酚铝等而制备。
用作手性拆分剂的金属配合物优选选自通式I.b的化合物：
其中：
n取决于金属M的价态，为1或2，
R1、R2、R3、R4和X具有上述含义，
M为金属，优选Al或Ti，和
L选自烷氧基、环烷氧基、芳氧基、芳基烷氧基、烷硫基、环烷硫基、芳硫基、芳基烷硫基、N，N-二烷基氨基、N，N-二环烷基氨基、N，N-二芳基氨基、N，N-二芳基烷基氨基、N-芳基-N烷基氨基、N-芳基-N-芳基烷基氨基、烷基、环烷基、芳基或芳基烷基。
L优选源自用于分级的立体异构醇。
在替换的优选实施方案中，L选自任选被取代的酚类。取代的酚类可优选具有1、2、3或4个选自开头对“芳基”提及的取代基的取代基。就此而言，优选的酚类在2位具有至少一个取代基。酚类的取代基优选选自C1-C4烷基，特别优选甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基或叔丁基，C1-C4烷氧基，优选甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基，卤素，优选氟或氯，三氟甲基，甲氧羰基或乙氧基羰基。进一步优选未取代的酚类。
在特别优选的实施方案中，L选自沸点比待分离的外消旋物高的醇或酚。
金属配合物优选通过使用三醇化铝如乙醇铝(三乙醇铝)、正丙醇铝、异丙醇铝、正丁醇铝、仲丁醇铝、叔丁醇铝、苯酚铝等，或四醇化钛如乙醇钛、正丙醇钛、异丙醇钛、正丁醇钛、仲丁醇钛、叔丁醇钛、苯酚钛等而制备。
用作手性拆分剂的金属配合物优选选自通式I.b1或I.b2的化合物：
其中：
R1、R2、R3和R4具有上述含义，和
R7选自C1-C25烷氧基，优选C1-C8烷氧基和苯氧基。
下列实施例显示了某些合适的拆分剂：
根据本发明使用的手性拆分剂导致具有至少一个醇基和/或氨基的立体异构化合物，特别是醇(例如其中包括对映异构体化合物)的沸点差异，或使具有至少一个醇基和/或氨基的立体异构化合物，特别是醇(例如其中包括对映异构体化合物)的预先存在沸点差异增加。
用于分级的混合物优选包含两种立体异构化合物，特别是醇。立体异构化合物优选为醇的对映异构体。
立体异构化合物特别优选为通式(III)的醇：
其中：
R5和R6相互独立地选自烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，其中各基团可任选被取代；
R7为氢或具有对R5和R6所给含义中的一种，和
其中取代基R5、R6和R7各自相互不同。
通式(III)的立体异构化合物尤其为这些化合物的对映异构体。
合适的烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基取代基为开头所提及的那些。
烷基优选为C1-C8烷基。环烷基优选为C3-C8环烷基。芳基优选为苯基或萘基，特别是苯基。
取代基R5和R6优选相互独立地为未取代或任选被卤素取代的C1-C4烷基，特别是任选被取代的苄基，或任选被卤素、氰基、硝基、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基取代的芳基，尤其是任选被取代的苯基或萘基。在该实施方案中R7优选为氢。
可用于本发明方法中且可提及的一元醇的实例如下：
(RS)1-苯基乙醇、(RS)-2-丁炔醇、(RS)-2-戊炔醇、(RS)1-苯基丙醇、(RS)1-(4-氯苯基)乙醇、(RS)1-(4-氯苯基)丙醇、(RS)2-氯-1-苯基乙醇、(RS)3-氯-1-苯基丙醇、(RS)2-氯-1-(4-氯苯基)乙醇、(RS)3-氯-1-(4-氯苯基)丙醇、(RS)2-氯-1-(3-氯苯基)乙醇、(RS)3-氯-1-(3-氯苯基)丙醇、(RS)2-氯-1-(2-氯苯基)乙醇、(RS)3-氯-1-(2-氯苯基)丙醇、(RS)1-(4-硝基苯基)乙醇、(RS)1-(4-硝基苯基)丙醇、(RS)1-萘基乙醇、(RS)1-萘基丙醇、(RS)1-(6-甲氧基萘基)乙醇、(RS)1-(6-甲氧基萘基)丙醇、(RS)2-氯-1-萘基乙醇、(RS)3-氯-1-萘基丙醇、(RS)2-氯-1-(6-甲氧基萘基)乙醇、(RS)3-氯-1-(6-甲氧基萘基)丙醇、(RS)1-(4-甲基苯基)乙醇、(RS)1-(4-甲基苯基)丙醇、(RS)2-氯-1-(4-甲基苯基)乙醇、(RS)3-氯-1-(4-甲基苯基)丙醇、(RS)1-(4-乙基苯基)乙醇、(RS)1-(4-乙基苯基)丙醇、(RS)2-氯-1-(4-乙基苯基)乙醇、(RS)3-氯-1-(4-乙基苯基)丙醇、(RS)1-(4-甲氧基苯基)乙醇、(RS)1-(4-甲氧基苯基)丙醇、(RS)2-氯-1-(4-甲氧基苯基)乙醇、(RS)3-氯-1-(4-甲氧基苯基)丙醇、(RS)1-(2-甲基苯基)乙醇、(RS)1-(2-甲基苯基)丙醇、(RS)2-氯-1-(2-甲基苯基)乙醇、(RS)3-氯-1-(2-甲基苯基)丙醇、(RS)1-(2-乙基苯基)乙醇、(RS)1-(2-乙基苯基)丙醇、2-氯-1-(2-乙基苯基)乙醇、(RS)3-氯-1-(2-乙基苯基)丙醇、(RS)1-(2-甲氧基苯基)乙醇、(RS)1-(2-甲氧基苯基)丙醇、2-氯-1-(2-甲氧基苯基)乙醇、(RS)3-氯-1-(2-甲氧基苯基)丙醇、(RS)1-(3-甲基苯基)乙醇、(RS)1-(3-甲基苯基)丙醇、(RS)2-氯-1-(3-甲基苯基)乙醇、(RS)3-氯-1-(3-甲基苯基)丙醇、(RS)1-(3-乙基苯基)乙醇、(RS)1-(3-乙基苯基)丙醇、(RS)2-氯-1-(3-乙基苯基)乙醇、(RS)3-氯-1-(3-乙基苯基)丙醇、(RS)1-(3-甲氧基苯基)乙醇、(RS)1-(3-甲氧基苯基)丙醇、(RS)2-氯-1-(3-甲氧基苯基)乙醇、(RS)3-氯-1-(3-甲氧基苯基)丙醇和(RS)1-(1，3)-苯并间二氧杂环戊烯乙醇。
在另一优选变型中，用于分级的混合物包含尤其选自二醇、氨基醇和二胺的立体异构化合物。这些化合物优选具有两个羟基或两个氨基或一个羟基和一个氨基，在每种情况下基团互为α和β位。立体异构化合物优选为对映异构体或非对映异构体。
立体异构化合物特别优选为通式(IV)的化合物：
其中：
X1和X2相互独立地为O或NR14，其中R14选自氢、烷基、环烷基和芳基，其中各基团可任选被取代；
N为0或1；以及
其中条件是R8和R9相互不同，和/或R10和R11相互不同，和/或存在的话R12和R13相互不同，
R8、R9、R10、R11相互独立地选自氢、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，其中各基团可任选被取代；或
R8与R10与将它们连接在一起的碳原子一起形成3-8元的饱和或不饱和的非芳族碳环，该碳环任选被取代且可包含其它稠合的饱和、不饱和或芳族碳环或杂环；或
如果X1和/或X2为NR14，则R8与R14和/或R10与R14与在每种情况下将它们连接在一起的原子一起可形成任选被取代的含氮环；
R12和R13相互独立地具有对R8、R9、R10、R11所给含义中的一种；或R12与R8与将它们连接在一起的碳原子一起形成3-8元饱和或部分不饱和碳环，该碳环任选被取代且可包含其它稠合的饱和、部分不饱和或芳族碳环或杂环；或
如果X1和/或X2为NR14，则R12与R14和/或R13与R14与在每种情况下将它们连接在一起的原子一起可形成任选被取代的含氮环。
合适的烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基取代基为开头提及的那些。
烷基优选为C1-C8烷基。环烷基优选为C3-C8环烷基。芳基优选为苯基或萘基，特别是苯基。
特别优选的式(IV)的化合物为其中n为0的那些。
R12和R13进一步优选相互独立地为氢或C1-C6烷基，其中基团R12和R13可相同或相互不同。
可用于本发明方法且具有两个可为醇和/或胺的互为α和β位的官能团的立体异构化合物的可提及的实例为如下外消旋混合物：
1，2-丙二醇、3-氯-1，2-丙二醇、3-溴-1，2-丙二醇、1，2-丁二醇、2，3-丁二醇、1，4-二氯-2，3-丁二醇、2-甲基-2，3-丁二醇、1，2-戊二醇、1，2-环戊二醇、反-1，2-环戊二醇、1，2-己二醇、1，2-环己二醇、反-1，2-环己二醇、3，3-二甲基-1，2-丁二醇、1，2-庚二醇、2，3-庚二醇、1，2-环庚二醇、反-1，2-环庚二醇、1，2-辛二醇、7-辛烯-1，2-二醇、1-苯基-1，2-乙二醇、1-苯基-1，2-丙二醇、2-苯基-1，2-丙二醇、1-异丙烯基-4-甲基-1，2-环己二醇、1，2，3，4-四氢-2，3-萘二酚、2-氨基-3-羟基丁醇(苏氨醇)、1-氨基-2-丙醇、2-氨基-1-丙醇、1-氨基-2-丁醇、2-氨基-1-丁醇、2-氨基-2-甲基-1-丙醇、2-氨基-3-甲基-1-丁醇(缬氨醇)、2-氨基-1-戊醇、2-氨基-4-甲基巯基-1-丁醇(蛋氨醇)、2-氨基-3-甲基-1-戊醇(异亮氨醇)、2-氨基-4-甲基-1-戊醇(亮氨醇)、2-氨基-3，3-二甲基-1-丁醇(叔亮氨醇)、2-氨基-1-己醇、2-氨基环己醇、2-乙基氨基-1-丁醇、2-氨基-1-苯基乙醇、2-氨基-2-苯基乙醇(α-苯基甘氨醇)、2-氨基-3-苯基-1-丙醇(苯丙氨醇)、2-氨基-1-苯基-1-丙醇、2-氨基-3-(对氯苯基)-1-丙醇、2-苄基氨基-1-丙醇、2-氨基-2-甲基-3-苯基-1-丙醇、1-氨基-2-茚醇、2-氨基-1-茚醇、3-氨基-1，2，3，4-四氢-2-萘酚、2-氨基-3-(a-咪唑基)丙醇(组氨醇)、2-(羟基甲基)吡咯烷(脯氨醇)，1，2-亚丙基二胺、2-甲基-1，2-丙二胺、1，2-环戊二胺、反-1，2-环戊二胺、1，2-环己二胺、反-1，2-环己二胺、1，1-二(4-茴香基)-2-异丙基乙二胺(daipen)、1，3-丁二醇、1，3-戊二醇、2，2，4-三甲基-1，3-戊二醇、1，3-环己二醇、2-甲基-2，4-戊二醇、2，4-戊二醇、3-甲基-2，4-戊二醇、1，3-环己二胺和3-氨基-2-甲基-1-苯基-1-丙醇。
本发明方法通过使待分级的立体异构体与如上所述的手性拆分剂接触并使其同时和/或依次经受蒸馏分离而进行。
本发明所用拆分剂导致的待分级立体异构化合物之间的沸点差异使得可通过蒸馏进行分级。原则上这可通过熟练技术人员已知的常规蒸馏方法进行。合适的蒸馏处理设备包括蒸馏塔如可配有泡罩、穿孔板、穿孔盘、阀、侧出口等的盘式塔，蒸发器如薄膜式蒸发器、Sambay蒸发器等及其组合。
当然还可将惰性溶剂用于使拆分剂与待分级立体异构化合物接触和/或用于分离。就此而言，优选溶剂为可如下所述作为萃取蒸馏进行蒸馏的溶剂。通常适合的溶剂的实例为芳族化合物如甲苯和二甲苯，烃或烃的混合物。卤化，尤其是氯化的烃或芳族化合物如2-氯萘也是合适的。其它的合适溶剂为脂族或芳族羧酸与链烷醇的酯如Texanol
(2，2，4-三甲基-1，3-戊二醇单丁酯)或palatinols。此外，合适的溶剂为醚，优选二芳基醚如二苯醚，以及二烷基醚如二正丁基醚或聚醚如Lutrols
(聚乙二醇)。此外，合适的溶剂为羧酰胺，例如N，N-二烷基羧酰胺如二甲基甲酰胺和二甲基乙酰胺，以及二甲基乙酰苯胺或内酰胺，例如N-烷基内酰胺如N-甲基吡咯烷酮。含硫溶剂如二甲亚砜或环丁砜也是合适的。还可将工业白油、导热油和传热流体如Marlotherms
，Dowtherms
，Therminol
用作溶剂。还可使用酮类如环己酮等。还可将所谓的“离子液体”用作溶剂。它们为液体盐，例如N，N′-二烷基咪唑鎓盐如N-丁基-N′-甲基咪唑鎓盐，四烷基铵盐如四正丁基铵盐，N-烷基吡啶鎓盐如正丁基吡啶鎓盐、四烷基鏻盐如三己基(十四烷基)鏻盐如四氟硼酸盐、乙酸盐、四氯铝酸盐、六氟磷酸盐、氯化物和甲苯磺酸盐。待分离的外消旋物本身可用作其它合适溶剂。
在本发明方法的优选实施方案中，分离通过萃取蒸馏进行。萃取蒸馏为原则上已知用于分级其相对挥发性仅有微小区别或共沸的组分混合物的方法。萃取蒸馏通过加入也称作萃取剂的额外(选择性)溶剂而进行，该溶剂优选具有比待分级混合物高的沸点。
优选用于萃取蒸馏的额外溶剂在进行分级的压力下具有比最高沸点的立体异构体的沸点高至少5℃，特别优选至少10℃的沸点。
适合于萃取蒸馏的额外溶剂为前面提及的那些。
优选使用的额外溶剂为其中所用手性拆分剂在分级条件下的溶解度为至少20g/l，尤其是50g/l的溶剂。
本方法可在大气压力下或在降低或升高的压力下进行。本方法优选在减压下以使得塔顶温度小于200℃，优选小于150℃，特别优选小于100℃的方式进行。
本发明蒸馏通常在0.01-900毫巴，优选0.1-500毫巴的压力下进行。
在拆分剂存在下的萃取蒸馏可重复超过一次。重复次数取决于对映异构体或非对映异构体产物的所需纯度，且可通过本身已知的方法由熟练技术人员测定。
借助如下非限制性实施例更详细地说明本发明。
实施例：
实施例1：
使用产自(4R，5R)-双(羟基二苯基甲基)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环和Al(O-异丙基)3的手性选择剂分离外消旋1-苯基乙醇
在手套箱中将50ml二苯醚加入15毫摩尔(7.0g)(4R，5R)-双(羟基二苯基甲基)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环和15毫摩尔(3.1g)三异丙醇铝中。将所得悬浮液在保护气体中在90℃下搅拌15分钟。随后，加入30毫摩尔(3.7g)外消旋1-苯基乙醇，持续搅拌90分钟，然后将所得异丙醇在约20毫巴下蒸馏出。然后，在90℃和1毫巴下，蒸馏出约1ml苯基乙醇。通过手性GC检验样品，显示其组成为58％(R)-1-苯基乙醇和42％(S)-1-苯基乙醇。在水解蒸馏残余物之后，通过手性GC检验残余物中剩余的1-苯基乙醇。发现其组成为46.6％(R)-苯基乙醇和53.4％(S)-苯基乙醇。
GC：具有如下前置柱的柱转换：25m*0.25mm Optioma-1(Macherey &Nagel)
FD＝0.5μm，手性柱：30m*0.25mm BGB174S(BGB-Analytikvertrieb)
FD＝0.25μm；炉温：115℃12’，5°/*，200℃；前置柱：1.4巴H2，手性柱：1.1巴H2；柱转换：在1.9分钟处至手性柱；R-1-苯基乙醇的保留时间＝9.4分钟；S-1-苯基乙醇的保留时间＝9.8分钟。
实施例2：
使用产自(4R，5R)-双(羟基二(4’-联苯基)甲基)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环和Al(O-异丙基)3的手性选择剂分离外消旋1-苯基乙醇
在手套箱中将50ml二苯醚加入15毫摩尔(7.0g)(4R，5R)-双(羟基二(4’-联苯基)甲基)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环和15毫摩尔(3.1g)三异丙醇铝中。将所得悬浮液在保护气体中在90℃下搅拌15分钟。随后，加入30毫摩尔(3.7g)外消旋1-苯基乙醇，并蒸馏出约1ml苯基乙醇。通过手性GC检验样品，显示其组成为53.4％(R)-1-苯基乙醇和46.6％(S)-1-苯基乙醇。
GC：具有如下前置柱的柱转换：25m*0.25mm Optioma-1(Macherey &Nagel)
FD＝0.5μm，手性柱：30m*0.25mm BGB174S(BGB-Analytikvertrieb)
FD＝0.25μm；炉温：115℃12’，5°/*，200℃；前置柱：1.4巴H2，手性柱：1.1巴H2；柱转换：在1.9分钟处至手性柱；R-1-苯基乙醇的保留时间＝9.4分钟；S-1-苯基乙醇的保留时间＝9.8分钟。
实施例3：
使用产自(4R，5R)-双(羟基二苯基甲基)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环和Ti(O-异丙基)4的手性选择剂分离外消旋1，2-丙二醇
在手套箱中将6.5毫摩尔(3.0g)(4R，5R)-双(羟基二苯基甲基)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环和6.5毫摩尔(1.83g)四异丙醇钛放入20ml二苯醚中。将所得黄色溶液在保护气体中在90℃下搅拌60分钟。随后加入13毫摩尔(0.98g)外消旋1，2-丙二醇并再搅拌10分钟，然后在约20毫巴下将所得异丙醇蒸馏出。随后，在1毫巴和90℃下蒸馏出约0.75g二苯醚和1，2-丙二醇的混合物。通过气相色谱法(Chirasil Dex CB，TFA衍生)测定的(S)-1，2-丙二醇的对映异构体过量为16％。
实施例4：
使用产自(4R，5R)-双(羟基二苯基甲基)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环和Ti(O-异丙基)4的手性选择剂分离外消旋1，2-丙二醇
在手套箱中将6.5毫摩尔(3.0g)(4R，5R)-双(羟基二苯基甲基)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环和6.5毫摩尔(1.83g)四异丙醇钛放入20ml二苯醚中。将所得黄色溶液在保护气体中在90℃下搅拌60分钟。随后加入26毫摩尔(1.96g)外消旋1，2-丙二醇并再搅拌10分钟，然后在约20毫巴下将所得异丙醇蒸馏出。随后，在1毫巴和90℃下蒸馏出约0.75g二苯醚和1，2-丙二醇的混合物。通过气相色谱法(Chirasil Dex CB，TFA衍生)测定的(S)-1，2-丙二醇的对映异构体过量为7.4％。
实施例5：
使用产自(4R，5R)-双(羟基二苯基甲基)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环和Ti(O-异丙基)4的手性选择剂分离外消旋2-氨基-1-丙醇
在手套箱中将6.5毫摩尔(3.0g)(4R，5R)-双(羟基二苯基甲基)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环和6.5毫摩尔(1.83g)四异丙醇钛放入20ml二苯醚中。将所得黄色溶液在保护气体中在90℃下搅拌60分钟。随后加入13毫摩尔(0.97g)外消旋2-氨基-1-丙醇并再搅拌10分钟，然后在约20毫巴下将所得异丙醇蒸馏出。随后，在1毫巴和90℃下蒸馏出约0.75g二苯醚和2-氨基-1-丙醇的混合物。通过气相色谱法(Chirasil Dex CB，TFA衍生)测定的(S)-2-氨基-1-丙醇的对映异构体过量为6.3％。
实施例6：
使用产自(4R，5R)-双(羟基二苯基甲基)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环和Al(O-异丙基)3的手性选择剂分离外消旋1-苯基乙醇(选择剂∶醇比例为0.5∶1)
在手套箱中将6.4毫摩尔(3.0g)(4R，5R)-双(羟基二苯基甲基)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环和6.4毫摩尔(1.31g)三异丙醇铝放入20ml二苯醚中。将所得悬浮液在保护气体中在90℃下搅拌60分钟。随后加入12.8毫摩尔(1.56g)外消旋1-苯基乙醇并再搅拌10分钟，然后在约20毫巴下将所得异丙醇蒸馏出。随后，在1毫巴和90℃下作为蒸馏物获得1.2g(R)-1-苯基乙醇和(S)-1-苯基乙醇的混合物。通过气相色谱法(BGB174S，BGB-Analytikvertrieb)测定的(R)-1-苯基乙醇的对映异构体过量为12.0％。
实施例7：
使用产自(4R，5R)-双(羟基二苯基甲基)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环和Al(O-异丙基)3的手性选择剂分离外消旋1-苯基乙醇(选择剂∶醇比例为2∶1)
在手套箱中将9.9毫摩尔(4.6g)(4R，5R)-双(羟基二苯基甲基)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环和9.9毫摩尔(2.02g)三异丙醇铝放入30ml二苯醚中。将所得悬浮液在保护气体中在90℃下搅拌60分钟。随后加入4.95毫摩尔(0.60g)外消旋1-苯基乙醇并再搅拌10分钟，然后在约20毫巴下将所得异丙醇蒸馏出。随后，在1毫巴和90℃下作为蒸馏物获得1.0g(R)-1-苯基乙醇和(S)-1-苯基乙醇的混合物。通过气相色谱法(BGB174S，BGB-Analytikvertrieb)测定的(R)-1-苯基乙醇的对映异构体过量为33.8％ee。
实施例8：
使用产自(4R，5R)-双(羟基二苯基甲基)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环和Al(O-异丙基)3的手性选择剂分离外消旋1-苯基乙醇(选择剂∶醇比例为3∶1)
在手套箱中将39.0毫摩尔(18.0g)(4R，5R)-双(羟基二苯基甲基)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环和39.0毫摩尔(7.96g)三异丙醇铝放入60ml二苯醚中。将所得悬浮液在保护气体中在90℃下搅拌60分钟。随后加入13毫摩尔(1.56g)外消旋1-苯基乙醇并再搅拌10分钟，然后在约20毫巴下将所得异丙醇蒸馏出。随后，在1毫巴和90℃下作为蒸馏物获得2.35g(R)-1-苯基乙醇和(S)-1-苯基乙醇的混合物。通过气相色谱法(BGB174S，BGB-Analytikvertrieb)测定的(R)-1-苯基乙醇的对映异构体过量为14.8％ee。
实施例9：
使用产自(4R，5R)-双(羟基二苯基甲基)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环和Al(O-异丙基)3的手性选择剂分离外消旋1-苯基乙醇(选择剂∶醇比例为4∶1)
在手套箱中将52.0毫摩尔(24.0g)(4R，5R)-双(羟基二苯基甲基)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环和52.0毫摩尔(10.5g)三异丙醇铝放入80ml二苯醚中。将所得悬浮液在保护气体中在90℃下搅拌60分钟。随后加入13毫摩尔(1.56g)外消旋1-苯基乙醇并再搅拌10分钟，然后在约20毫巴下将所得异丙醇蒸馏出。随后，在1毫巴和90℃下作为蒸馏物获得3.7g(R)-1-苯基乙醇和(S)-1-苯基乙醇的混合物。通过气相色谱法(BGB174S，BGB-Analytikvertrieb)测定的(R)-1-苯基乙醇的对映异构体过量为13.4％ee。
实施例10：
使用产自(4R，5R)-双(羟基二苯基甲基)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环和Al(O-异丙基)3的手性选择剂分离外消旋4-甲基苯基乙醇(选择剂∶醇比例为1∶1)
在手套箱中将13.0毫摩尔(6.0g)(4R，5R)-双(羟基二苯基甲基)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环和13.0毫摩尔(2.62g)三异丙醇铝放入40ml二苯醚中。将所得悬浮液在保护气体中在90℃下搅拌60分钟。随后加入13毫摩尔(1.75g)外消旋1-(4-甲基苯基)乙醇并再搅拌10分钟，然后在约20毫巴下将所得异丙醇蒸馏出。然后，在1毫巴和90℃下获得2.65g蒸馏物。通过手性气相色谱法(BGB-Analytikvertrieb BGB-174S)研究蒸馏物，显示对映异构体过量为23.6％。
实施例11：
使用产自(4R，5R)-双(羟基二苯基甲基)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环和Al(O-异丙基)3的手性选择剂分离外消旋4-氯苯基乙醇(选择剂∶醇比例为1∶1)
在手套箱中将13.0毫摩尔(6.0g)(4R，5R)-双(羟基二苯基甲基)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环和13.0毫摩尔(2.62g)三异丙醇铝放入40ml二苯醚中。将所得悬浮液在保护气体中在90℃下搅拌60分钟。随后加入13毫摩尔(2.02g)外消旋1-(4-氯苯基)乙醇并再搅拌10分钟。随后，在约20毫巴下将所得异丙醇蒸馏出。然后，在1毫巴和90℃下作为蒸馏物获得1.4g 1-(4-氯苯基)乙醇的对映异构体的混合物。通过手性气相色谱法(BGB-AnalytikvertriebBGB-174S)研究蒸馏物，显示对映异构体过量为7.3％。
实施例12：
使用产自(4R，5R)-双(羟基二苯基甲基)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环和Al(O-异丙基)3的手性选择剂分离外消旋4-氟苯基乙醇(选择剂∶醇比例为1∶1)
在手套箱中将13.0毫摩尔(6.0g)(4R，5R)-双(羟基二苯基甲基)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环和13.0毫摩尔(2.62g)三异丙醇铝放入40ml二苯醚中。将所得悬浮液在保护气体中在90℃下搅拌60分钟。随后加入13毫摩尔(1.80g)外消旋1-(4-氟苯基)乙醇并再搅拌10分钟。随后，在约20毫巴下将所得异丙醇蒸馏出。然后，在1毫巴和90℃下作为蒸馏物获得1.25g 1-(4-氟苯基)乙醇的对映异构体的混合物。通过手性气相色谱法(BGB-AnalytikvertriebBGB-174S)研究蒸馏物，显示对映异构体过量为9.1％。
实施例13：
使用产自(4R，5R)-双(羟基二苯基甲基)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环和Al(O-异丙基)3的手性选择剂分离外消旋3-(三氟甲基)苯基乙醇(选择剂∶醇比例为1∶1)
在手套箱中将13.0毫摩尔(6.0g)(4R，5R)-双(羟基二苯基甲基)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环和13.0毫摩尔(2.62g)三异丙醇铝放入40ml二苯醚中。将所得悬浮液在保护气体中在90℃下搅拌60分钟。随后加入13毫摩尔(2.50g)外消旋1-(3-三氟甲基苯基)乙醇并再搅拌10分钟。随后，在约20毫巴下将所得异丙醇蒸馏出。然后，在1毫巴和90℃下作为蒸馏物获得1.25g 1-(3-三氟甲基苯基)乙醇的对映异构体的混合物。通过手性气相色谱法(BGB-Analytikvertrieb BGB-174S)研究蒸馏物，显示对映异构体过量为27.8％。
实施例14：
使用产自(4R，5R)-双(羟基二苯基甲基)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环和Al(O-异丙基)3的手性选择剂光学提纯1-苯基乙醇(28％ee)(选择剂∶醇比例为2∶1)
在手套箱中将26.0毫摩尔(12.0g)(4R，5R)-双(羟基二苯基甲基)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环和26.0毫摩尔(5.25g)三异丙醇铝放入60ml二苯醚中。将所得悬浮液在保护气体中在90℃下搅拌60分钟。随后加入13毫摩尔(1.56g)具有28％ee的(R)-1-苯基乙醇对映异构体过量的苯基乙醇并再搅拌10分钟。随后，在约20毫巴下将所得异丙醇蒸馏出。然后，在1毫巴和90℃下作为蒸馏物获得1.10g(R)-1-苯基乙醇和(S)-1-苯基乙醇的混合物。通过手性气相色谱法(BGB-Analytikvertrieb BGB-174S)研究蒸馏物，显示(R)-1-苯基乙醇的对映异构体过量为49.1％。
实施例15：
使用产自(4R，5R)-双(羟基二苯基甲基)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环和Al(O-异丙基)3的手性选择剂光学提纯具有47％ee的1-苯基乙醇(选择剂∶醇比例为2∶1)
在手套箱中将26.0毫摩尔(12.0g)(4R，5R)-双(羟基二苯基甲基)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环和26.0毫摩尔(5.25g)三异丙醇铝放入60ml二苯醚中。将所得悬浮液在保护气体中在90℃下搅拌60分钟。随后加入13毫摩尔(1.56g)具有47％ee的(R)-1-苯基乙醇对映异构体过量的苯基乙醇并再搅拌10分钟。随后，在约20毫巴下将所得异丙醇蒸馏出。然后，在1毫巴和90℃下作为蒸馏物获得1.10g(R)-1-苯基乙醇和(S)-1-苯基乙醇的混合物。通过手性气相色谱法(BGB-Analytikvertrieb BGB-174S)研究蒸馏物，显示(R)-1-苯基乙醇的对映异构体过量为59.0％。
实施例16：
使用产自(4R，5R)-双(羟基二苯基甲基)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环和Al(O-异丙基)3的手性选择剂光学提纯具有66％ee的1-苯基乙醇(选择剂∶醇比例为2∶1)
在手套箱中将26.0毫摩尔(12.0g)(4R，5R)-双(羟基二苯基甲基)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环和26.0毫摩尔(5.25g)三异丙醇铝放入60ml二苯醚中。将所得悬浮液在保护气体中在90℃下搅拌60分钟。随后加入13毫摩尔(1.56g)具有66％ee的(R)-1-苯基乙醇对映异构体过量的1-苯基乙醇并再搅拌10分钟。随后，在约20毫巴下将所得异丙醇蒸馏出。然后，在1毫巴和90℃下作为蒸馏物获得1.10g(R)-1-苯基乙醇和(S)-1-苯基乙醇的混合物。通过手性气相色谱法(BGB-Analytikvertrieb BGB-174S)研究蒸馏物，显示(R)-1-苯基乙醇的对映异构体过量为72.8％。
实施例17：
使用产自(4R，5R)-双(羟基二苯基甲基)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环和Al(O-异丙基)3的手性选择剂光学提纯具有76％ee的苯基乙醇(选择剂∶醇比例为2∶1)
在手套箱中将26.0毫摩尔(12.0g)(4R，5R)-双(羟基二苯基甲基)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环和26.0毫摩尔(5.25g)三异丙醇铝放入60ml二苯醚中。将所得悬浮液在保护气体中在90℃下搅拌60分钟。随后加入13毫摩尔(1.56g)具有76％ee的(R)-1-苯基乙醇对映异构体过量的1-苯基乙醇并再搅拌10分钟。随后，在约20毫巴下将所得异丙醇蒸馏出。然后，在1毫巴和90℃下作为蒸馏物获得1.10g(R)-1-苯基乙醇和(S)-1-苯基乙醇的混合物。通过手性气相色谱法(BGB-Analytikvertrieb BGB-174S)研究蒸馏物，显示(R)-1-苯基乙醇的对映异构体过量为83.0％。
实施例18：
使用产自(4R，5R)-双(羟基二苯基甲基)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环和Al(O-异丙基)3的手性选择剂光学提纯具有82％ee的苯基乙醇(选择剂∶醇比例为2∶1)
在手套箱中将26.0毫摩尔(12.0g)(4R，5R)-双(羟基二苯基甲基)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环和26.0毫摩尔(5.25g)三异丙醇铝放入60ml二苯醚中。将所得悬浮液在保护气体中在90℃下搅拌60分钟。随后加入13毫摩尔(1.56g)具有82％ee的(R)-1-苯基乙醇对映异构体过量的1-苯基乙醇并再搅拌10分钟。随后，在约20毫巴下将所得异丙醇蒸馏出。然后，在1毫巴和90℃下作为蒸馏物获得1.10g(R)-1-苯基乙醇和(S)-1-苯基乙醇的混合物。通过手性气相色谱法(BGB-Analytikvertrieb BGB-174S)研究蒸馏物，显示(R)-1-苯基乙醇的对映异构体过量为86.3％。
实施例19：
使用产自(4R，5R)-双(羟基二苯基甲基)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环和Al(O-异丙基)3的手性选择剂光学提纯具有86％ee的苯基乙醇(选择剂∶醇比例为2∶1)
在手套箱中将26.0毫摩尔(12.0g)(4R，5R)-双(羟基二苯基甲基)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环和26.0毫摩尔(5.25g)三异丙醇铝放入60ml二苯醚中。将所得悬浮液在保护气体中在90℃下搅拌60分钟。随后加入13毫摩尔(1.56g)具有86％ee的(R)-1-苯基乙醇对映异构体过量的1-苯基乙醇并再搅拌10分钟。随后，在约20毫巴下将所得异丙醇蒸馏出。然后，在1毫巴和90℃下作为蒸馏物获得1.10g(R)-1-苯基乙醇和(S)-1-苯基乙醇的混合物。通过手性气相色谱法(BGB-Analytikvertrieb BGB-174S)研究蒸馏物，显示(R)-1-苯基乙醇的对映异构体过量为89.9％。
实施例20：
使用产自(4R，5R)-双(羟基二苯基甲基)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环和Al(O-异丙基)3的手性选择剂光学提纯具有91％ee的苯基乙醇(选择剂∶醇比例为2∶1)
在手套箱中将26.0毫摩尔(12.0g)(4R，5R)-双(羟基二苯基甲基)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环和26.0毫摩尔(5.25g)三异丙醇铝放入60ml二苯醚中。将所得悬浮液在保护气体中在90℃下搅拌60分钟。随后加入13毫摩尔(1.56g)具有91％ee的(R)-1-苯基乙醇对映异构体过量的1-苯基乙醇并再搅拌10分钟。随后，在约20毫巴下将所得异丙醇蒸馏出。然后，在1毫巴和90℃下作为蒸馏物获得1.10g(R)-1-苯基乙醇和(S)-1-苯基乙醇的混合物。通过手性气相色谱法(BGB-Analytikvertrieb BGB-174S)研究蒸馏物，显示(R)-1-苯基乙醇的对映异构体过量为92.4％。
实施例21：
使用产自(4R，5R)-双(羟基二苯基甲基)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环和Al(O-异丙基)3的手性选择剂光学提纯具有92.5％ee的1-苯基乙醇(选择剂∶醇比例为2∶1)
在手套箱中将26.0毫摩尔(12.0g)(4R，5R)-双(羟基二苯基甲基)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环和26.0毫摩尔(5.25g)三异丙醇铝放入60ml二苯醚中。将所得悬浮液在保护气体中在90℃下搅拌60分钟。随后加入13毫摩尔(1.56g)具有92.5％ee的(R)-1-苯基乙醇对映异构体过量的1-苯基乙醇并再搅拌10分钟。随后，在约20毫巴下将所得异丙醇蒸馏出。然后，在1毫巴和90℃下作为蒸馏物获得1.10g(R)-1-苯基乙醇和(S)-1-苯基乙醇的混合物。通过手性气相色谱法(BGB-Analytikvertrieb BGB-174S)研究蒸馏物，显示(R)-1-苯基乙醇的对映异构体过量为94.7％。
实施例22：
使用产自(4R，5R)-双(羟基二苯基甲基)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环和Al(O-异丙基)3的手性选择剂光学提纯具有94.2％ee的苯基乙醇(选择剂∶醇比例为2∶1)
在手套箱中将26.0毫摩尔(12.0g)(4R，5R)-双(羟基二苯基甲基)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环和26.0毫摩尔(5.25g)三异丙醇铝放入60ml二苯醚中。将所得悬浮液在保护气体中在90℃下搅拌60分钟。随后加入13毫摩尔(1.56g)具有94.2％ee的(R)-1-苯基乙醇对映异构体过量的1-苯基乙醇并再搅拌10分钟。随后，在约20毫巴下将所得异丙醇蒸馏出。然后，在1毫巴和90℃下作为蒸馏物获得1.10g(R)-1-苯基乙醇和(S)-1-苯基乙醇的混合物。通过手性气相色谱法(BGB-Analytikvertrieb BGB-174S)研究蒸馏物，显示(R)-1-苯基乙醇的对映异构体过量为95.4％。
实施例23：
使用产自(4R，5R)-双(羟基二苯基甲基)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环和Ti(O-异丙基)4的手性选择剂分离外消旋反-1，2-二氨基环己烷
在手套箱中将6.5毫摩尔(3.0g)(4R，5R)-双(羟基二苯基甲基)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环和6.5毫摩尔(1.83g)四异丙醇钛放入20ml二苯醚中。将所得黄色溶液在保护气体中在90℃下搅拌60分钟。随后加入26毫摩尔(2.94g)外消旋反-1，2-二氨基环己烷并再搅拌10分钟。然后，在约20毫巴下将所得异丙醇蒸馏出。随后，在1毫巴和90℃下蒸馏出约0.8g二苯醚和1，2-二氨基环己烷的混合物。通过气相色谱法(Chirasil Dex CB，TFA衍生)测定的(S，S)-1，2-反-二氨基环己烷的对映异构体过量为12.9％。
实施例24：
在2-叔丁基-4-甲氧基苯酚和3-叔丁基-4-甲氧基苯酚存在下使用产自(4R，5R)-双(羟基二苯基甲基)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环和Ti(O-异丙基)4的手性选择剂分离外消旋1，2-丙二醇
在手套箱中将6.5毫摩尔(3.0g)(4R，5R)-双(羟基二苯基甲基)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环、6.5毫摩尔(1.83g)四异丙醇钛和13毫摩尔(2.32g)2-叔丁基-4-甲氧基苯酚和3-叔丁基-4-甲氧基苯酚的混合物放入20ml二苯醚中。将所得橙色溶液在保护气体中在90℃下搅拌60分钟。随后加入13毫摩尔(0.99g)外消旋1，2-丙二醇并再搅拌10分钟。然后，在约20毫巴下将所得异丙醇蒸馏出。随后，在1毫巴和90℃下蒸馏出约1.0g二苯醚和1，2-丙二醇的混合物。通过气相色谱法(BGB-174S，TFA衍生)测定的(S)-1，2-丙二醇的对映异构体过量为9.2％。
实施例25：
在二(十二烷基)胺存在下使用产自(4R，5R)-双(羟基二苯基甲基)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环和Ti(O-异丙基)4的手性选择剂分离外消旋1，2-丙二醇
在手套箱中将6.5毫摩尔(3.0g)(4R，5R)-双(羟基二苯基甲基)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环、6.5毫摩尔(1.83g)四异丙醇钛和13毫摩尔(4.6g)二(十二烷基)胺放入20ml二苯醚中。将所得清澈溶液在保护气体中在90℃下搅拌60分钟。随后加入26毫摩尔(1.98g)外消旋1，2-丙二醇并再搅拌10分钟。然后，在约20毫巴下将所得异丙醇蒸馏出。随后，在1毫巴和90℃下蒸馏出约3.15g二苯醚和1，2-丙二醇的混合物。通过气相色谱法(BGB-174S，TFA衍生)测定的(S)-1，2-丙二醇的对映异构体过量为17.6％。
实施例26：
在十二烷胺存在下使用产自(4R，5R)-双(羟基二苯基甲基)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环和Ti(O-异丙基)4的手性选择剂分离外消旋1，2-丙二醇
在手套箱中将6.5毫摩尔(3.0g)(4R，5R)-双(羟基二苯基甲基)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环、6.5毫摩尔(1.83g)四异丙醇钛和13毫摩尔(2.41g)十二烷胺放入20ml二苯醚中。将所得清澈溶液在保护气体中在90℃下搅拌60分钟。随后加入26毫摩尔(1.98g)外消旋1，2-丙二醇并再搅拌10分钟。然后，在约20毫巴下将所得异丙醇蒸馏出。随后，在1毫巴和90℃下蒸馏出约2.3g二苯醚和1，2-丙二醇的混合物。通过气相色谱法(BGB-174S，TFA衍生)测定的(S)-1，2-丙二醇的对映异构体过量为14.8％。
Claims (14)
1.一种通过在手性拆分剂存在下蒸馏分离而分级立体异构化合物的方法，所述手性拆分剂为具有至少一个源自通式I的化合物的配体的金属配合物：
其中：
R1、R2、R3和R4相互独立地为烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，其中烷基可具有1、2、3、4或5个选自如下的取代基：环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、烷氧基、环烷氧基、杂环烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、羟基、硫醇基、聚氧化烯、聚亚烷基亚胺、COOH、羧酸根、SO3H、磺酸根、NE1E2、NE1E2E3X-、卤素、硝基、酰基或氰基，其中E1、E2和E3在每种情况下为相同或不同的选自氢、烷基、环烷基或芳基的基团，以及X-为阴离子等价物，
且其中环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基R1、R2、R3和R4可各自具有1、2、3、4或5个选自烷基和上述对烷基R1-R4提及的取代基的取代基，或
R1与R2和/或R3与R4与连接它们的碳原子一起为任选额外与环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基稠合1、2或3次的5-8元环，其中该环和存在的话稠合基团可各自相互独立地具有1、2、3或4个选自如下的取代基：烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、羟基、硫醇基、聚氧化烯、聚亚烷基亚胺、烷氧基、卤素、COOH、羧酸根、SO3H、磺酸根、NE4E5、NE4E5E6X-、硝基、烷氧羰基、酰基或氰基，其中E4、E5和E6在每种情况下为相同或不同的选自氢、烷基、环烷基和芳基的基团，以及X-为阴离子等价物，
X与其键合的氧原子一起为任选与环烷基、杂环烷基、芳基和/或杂芳基稠合一次或两次的5-8元杂环，其中该稠合基团可各自相互独立地具有1、2、3或4个选自如下的取代基：烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、羟基、硫醇基、聚氧化烯、聚亚烷基亚胺、烷氧基、卤素、COOH、羧酸根、SO3H、磺酸根、NE7E8、NE7E8E9X-、硝基、烷氧羰基、酰基或氰基，其中E7、E8和E9在每种情况下为相同或不同的选自氢、烷基、环烷基和芳基的基团，以及X-为阴离子等价物，和/或X可具有1、2、3或4个选自上述对稠合基团提及的取代基的取代基，和/或X可插入1或2个任选取代的杂原子。
2.根据权利要求1的方法，其中所述待分级的立体异构化合物为醇。
3.根据权利要求2的方法，其中所述待分级的立体异构化合物为式(III)的醇：
其中：
R5和R6相互独立地选自烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，其中各基团可任选被取代；
R7为氢或具有对R5和R6所给含义中的一种，和
其中取代基R5、R6和R7各自相互不同。
4.根据权利要求1的方法，其中所述待分级的立体异构化合物为具有两个选自醇基和/或氨基的官能团的立体异构化合物。
5.根据权利要求4的方法，其中所述待分级的立体异构化合物为通式(IV)的立体异构化合物：
其中：
X1和X2相互独立地为O或NR14，其中R14选自氢、烷基、环烷基和芳基，其中各基团可任选被取代；
n为0或1；和
其中条件是R8和R9相互不同，和/或R10和R11相互不同，和/或存在的话R12和R13相互不同，
R8、R9、R10、R11相互独立地选自氢、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，其中最后三个基团各自可任选被取代；或
R8与R10与将它们连接在一起的碳原子一起形成3-8元的饱和或部分不饱和的碳环，该碳环任选被取代且可包含其它稠合的饱和、部分不饱和或芳族碳环或杂环；或
如果X1和/或X2为NR14，则R8与R14和/或R10与R14与在每种情况下将它们连接在一起的原子一起可形成任选被取代的含氮环；
R12和R13相互独立地具有对R8、R9、R10、R11所给含义中的一种；或R12与R8与将它们连接在一起的碳原子一起形成3-8元的饱和或部分不饱和的碳环，该碳环任选被取代且可包含其它稠合的饱和、部分不饱和或芳族碳环或杂环；或
如果X1和/或X2为NR14，则R12与R14和/或R13与R14与在每种情况下将它们连接在一起的原子一起可形成任选被取代的含氮环。
6.根据权利要求2-5中任一项的方法，其中所述用作手性拆分剂的金属配合物选自通式I.b的化合物：
其中：
R1、R2、R3、R4和X具有权利要求1中所述的含义，
M为金属，优选Al或Ti，
n为1或2，和
L相互独立地选自烷氧基、环烷氧基、芳氧基、芳基烷氧基、烷硫基、环烷硫基、芳硫基、芳基烷硫基、N，N-二烷基氨基、N，N-二环烷基氨基、N，N-二芳基氨基、N，N-二芳基烷基氨基、N-芳基-N-烷基氨基、N-芳基-N-芳基烷基氨基、烷基、环烷基、芳基或芳基烷基。
7.根据权利要求6的方法，其中L源自用于分级的立体异构醇。
8.根据权利要求6的方法，其中M为三价金属，且所述待分级的立体异构化合物为醇。
9.根据权利要求6的方法，其中M为四价金属，且所述待分级的立体异构化合物为具有两个选自醇基和/或氨基的官能团的立体异构化合物。
10.根据权利要求2、3或6中任一项的方法，其中所述立体异构化合物，特别是醇为对映异构体。
11.根据权利要求3或5-6中任一项的方法，其中所述具有两个选自醇基和/或氨基的官能团的立体异构化合物包括对映异构体或非对映异构体。
12.根据前述权利要求中任一项的方法，其中所述蒸馏分离包括萃取蒸馏，优选多段萃取蒸馏。
13.根据权利要求12的方法，其中将沸点比所述待分级的立体异构体高的额外溶剂用于分级。
14.根据权利要求13的方法，其中所述用于分级的额外溶剂在进行分级的压力下具有比最高沸点的立体异构体的沸点高至少5℃，特别优选至少10℃的沸点。
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|---|---|---|---|---|
| CN111375398A (zh) * | 2018-12-29 | 2020-07-07 | 浙江省化工研究院有限公司 | 一种异构化催化剂及其应用 |
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| Publication number | Publication date |
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| DE102005046917A1 (de) | 2007-04-05 |
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