CN101272788A - 具有二胺基团的黑皮质素受体特异性哌嗪化合物 - Google Patents

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CN101272788A CNA2006800353276A CN200680035327A CN101272788A CN 101272788 A CN101272788 A CN 101272788A CN A2006800353276 A CNA2006800353276 A CN A2006800353276A CN 200680035327 A CN200680035327 A CN 200680035327A CN 101272788 A CN101272788 A CN 101272788A
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凯文·伯里斯
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Abstract

具有通式(I)的具有二胺基团的黑皮质素受体特异性化合物及其药用盐，其中W是具有至少一个阳离子中心、氢键供体或氢键受体的二胺杂原子单元，J，Q，L1，L2，L3，R1a，R1b，R2a，R2b和X如说明书中定义，并且标记有星号的碳原子可以具有任何立体化学构型。本文公开的化合物结合于一种或多种黑皮质素受体并且可以是关于一种或多种黑皮质素受体的激动剂、部分激动剂、拮抗剂、逆激动剂或逆激动剂的拮抗剂，并可以用于治疗一种或多种与黑皮质素受体相关的病症或疾病，包括具体治疗肥胖症和相关病症。

Description

具有二胺基团的黑皮质素受体特异性哌嗪化合物
发明背景
发明领域(技术领域)
本发明涉及具有二胺基团的四取代的哌嗪化合物，其结合于一种或多种黑皮质素受体并且是关于一种或多种黑皮质素受体的激动剂，拮抗剂，混合的激动剂-拮抗剂，逆激动剂或逆激动剂的拮抗剂，本发明涉及其用于治疗代谢、免疫、感染相关的和其它黑皮质素受体介导的疾病的应用，包括治疗肥胖症和相关能量稳态疾病和病症的应用。
背景领域
已经鉴定了黑皮质素受体类型和亚型家族，包括在正常人黑素细胞和黑素瘤细胞上表达的黑皮质素-1受体(MC1-R)，在肾上腺细胞中表达的关于ACTH(促肾上腺皮质激素)的黑皮质素-2受体(MC2-R)，主要在下丘脑、中脑和脑干细胞中表达的黑皮质素-3和黑皮质素-4受体(MC3-R和MC4-R)，和在广泛分布的组织中表达的黑皮质素-5受体(MC5-R)。
一般而言，认为特异于MC1-R的化合物用于治疗黑素瘤。认为特异于MC3-R或MC4-R的化合物用于调节能量稳态，包括作为药剂用于减少食物摄取和体重增加，作为体重增加辅助物用于治疗厌食症，用于治疗肥胖症，和用于治疗其它食物摄取和代谢相关的目的。还可以将特异于MC3-R和MC4-R的化合物用作治疗性功能障碍的药剂，所述性功能障碍包括男性勃起功能障碍和女性性功能障碍。其它黑皮质素受体-特异性化合物诸如MCR-1激动剂，可以用作晒黑剂(tanning agents)以增加皮肤中的黑色素产生，充当针对UV太阳辐射有害作用的化学防护剂。还可以将特异于MCR-1和MCR-3的化合物用于调节发炎过程。
存在对于针对个别的黑皮质素受体具有高特异性的化合物，以及作为对于特异性黑皮质素受体的激动剂或拮抗剂的化合物的显著需要。还可以将对黑皮质素受体的高亲和性化合物作为激动剂或拮抗剂用于研究与黑皮质素受体相关的不同生理反应。此外，黑皮质素受体对不同的细胞因子的活性具有作用，还可以将对黑皮质素受体具有高亲和性的化合物用于调节细胞因子活性。
存在已知的哌嗪和哌啶化合物，诸如在WO 02/070511(百时美施贵宝公司(Bristol-Myers Squibb Company))，WO 02/059095(礼来公司(Eli Lillyand Company))，和WO 00/74679(默克公司(Merck & Co.，Inc).)中公开的那些，宣称对黑皮质素或相关受体具有特异性。然而，一般而言，这样的化合物具有至多两个功能取代基，具有相对较差的亲和性和特异性，并且不适合于用作药物化合物。存在对于这样的化合物的显著需要，所述化合物对个别的受体，诸如黑皮质素和其它受体具有高特异性，还存在对于作为这样的受体的激动剂或拮抗剂的化合物的显著需要。对于这些受体的高亲和性化合物可以作为激动剂或拮抗剂用于研究与所述受体相关的不同的生理反应。因此，存在对于这样的化合物的需要，所述化合物更具选择性，包括更高亲和性和特异性，和具体而言对于这样的化合物的需要，所述化合物具有至少三个或四个生物活性取代基。本发明满足了该需要。
WO 02/085925，宝洁公司(Proctor & Gamble)的“Melanocortin ReceptorLigands(黑皮质素受体配体)”公开了酮基哌嗪结构和合成其的方法，但是未公开哌嗪结构，具有四个或更多的取代基的哌嗪结构，合成哌嗪结构的方法，合成具有四个或更多的取代基的哌嗪结构的方法，或合成光学纯结构的方法，并且未公开具有单一取代基的结构，所述取代基是单一D-Phe或D-Nal残基，或其衍生物或同系物，任选地具有胺封端(capping)基团。
共同拥有的美国专利申请系列号10/837,519，公开号为US2004/0224957A1，公开了对于一种或多种黑皮质素受体具有特异性的哌嗪化合物，但是没有公开具有四个取代基的哌嗪化合物，其中一个取代基包括具有至少一个阳离子中心，氢键供体或氢键受体的二胺杂原子单元，并且剩余的三个取代基每个包括一个环结构。
关于某些目标，方法，合成方案，实体，应用，定义，流程和其它公开内容，本申请涉及提交于2004年1月21日的美国专利申请系列号10/762,079，其名称为“哌嗪黑皮质素-特异性化合物(PiperazineMelanocortin-Specific compounds)”和提交于2002年8月12日的名称为“生物活性金属肽的肽模拟物(Peptidomimetics of Biologically ActiveMetallopeptides)”的国际申请号PCT/US02/25574，国际公开号WO03/013571，将前述的每个说明书并入本文作为参考，就如同其完全在本文阐明的一样。
仍旧存在对于MC4-R具有特异性的化合物的显著需要，所述化合物用于治疗与调节能量稳态相关的病症，包括用作减少食物摄取和体重增加、用于治疗肥胖症和用于治疗其它的食物摄取和代谢相关的目的的药剂。
发明概述
本发明提供具有结构式I的化合物：
或其对映异构体，立体异构体或非对映异构体，或其药用盐，
其中
J是选自由下列各项组成的组的环结构：取代或未取代的芳族碳环，取代或未取代的非芳族碳环，取代或未取代的芳族稠合碳二环基团，其中环通过键，-CH2-，或-O-连接的两个取代或未取代的芳族碳环，和取代或未取代的芳族稠合杂二环基团，其中在每个情形中所述环包括5或6个环原子；
W是具有至少一个阳离子中心，氢键供体或氢键受体的二胺杂原子单元；
Q是选自由下列各项组成的组的芳族碳环：苯基，取代的苯基，萘基和取代的萘基；
L1是键或包括1-8个主链原子的接头单元，所述主链原子选自由碳，硫，氧和氮组成的组；
L2是键或-(CH2)z-；
L3是键或接头单元，其包括1-9个选自由碳，硫，氧和氮组成的组的主链原子；
R1a，R1b，R2a，和R2b中的一个或两个独立地是C1-C6脂肪族直链或支链并且R1a，R1b，R2a，和R2b中剩余的是氢，条件是R1a和R1b的至少一个和R2a和R2b的至少一个是氢；
或R1a，R1b，R2a和R2b中的其中之一是
Figure A20068003532700251
或
Figure A20068003532700252
并且R1a，R1b，R2a，和R2b中剩余的是氢；
或R1a和R1b一起形成＝O并且R2a和R2b中的其中之一是C1到C6脂肪族直链或支链，
Figure A20068003532700253
或并且R2a和R2b中剩余的那个是氢；
X是CH2，C＝O或C＝S；
z是1-6的下标值；和
y是0-5的下标值；
其中标记有星号的碳原子可以具有任何立体化学构型。在结构I的化合物中，J可以是：
或
Figure A20068003532700262
其未被取代或被一个或多个环取代基取代，所述取代基包括一个或多个环取代基，所述取代基独立地选自由下列各项组成的组：羟基，卤素，磺酰胺，烷基，-O-烷基，芳基，和-O-芳基。
在结构I的化合物中，Q可以是：
Figure A20068003532700263
其中R3a，R3b和R3c是任选的环取代基，并且当一个或多个存在时，是相同的或不同的并且独立地是羟基，卤素，烷基，-O-烷基，芳基或-O-芳基。在一个方面中，R3a，R3b或R3c中的至少一个是-CH3或-O-CH3。在另一个方面中，R3a，R3b或R3c中的至少一个是-Cl或-CF3。
在本发明的一个方面，Q和J是相同的。在另一个方面中，L1-J和L3-Q是相同的。如果Q和J是相同的，它们都可以是选自由下列各项组成的组的芳族碳环：苯基，取代的苯基，萘基和取代的萘基。
在结构I的化合物中，W可以包括胺，酰胺，醇，羧酸，醚，酯或脲。因此，在一个方面，W是
Figure A20068003532700271
其中R4是
NH，
O，条件是R5包括二胺，
CH2，条件是R5包括二胺，
C6H5，条件是R5包括二胺，
N(-CH2)z，其中N(CH2)z与R5一起形成环，
N(-(CH2)y-CH3)，
NH-C(＝O)，
NH-C(＝O)-NH，条件是R5不包括N，
C(＝O)，条件是R5包括二胺，
C(＝O)-NH，
C(＝O)-O，条件是R5包括二胺，或
O-C(＝O)，条件是R5包括二胺；
R5是
NH2，条件是R4包括一个N，
羟基，条件是R4包括二胺，
CH3，条件是R4包括二胺，
NH-(CH2)z其中NH-(CH2)z与R4一起形成环，
NH-(CH2)y-CH3，
N(-(CH2)y-CH3)2，
NH-(CH2)z-NH2，
NH-(CH2)z-NH-(CH2)y-CH3，
NH-(CH2)z-N-((CH2)y-CH3)2，
N(-(CH2)y-CH3)-(CH2)z-NH(CH2)y-CH3，
N(-(CH2)y-CH3)-(CH2)z-N((CH2)y-CH3)2，
NH-C(＝O)-(CH2)y-NH2，
O-(CH2)y-CH3，条件是R4包括二胺，
SO2-NH2，
SO2-NH-(CH2)y-CH3，
SO2-N(-(CH2)y-CH3)2，
SO2-(CH2)y-CH3，条件是R4包括二胺，
Figure A20068003532700281
其中位置1-5中没有一个，有一个或多个是杂原子，所述杂原子对于位置1选自N，对于位置2-5选自S，O或NH，条件是，如果R4包含N，则仅有一个N存在，如果R4包括二胺则没有N存在，和否则R5包括二胺，
Figure A20068003532700282
其中位置1-5中没有一个，有一个或两个是杂原子，所述杂原子对于位置1和对于如果所述位置不包含C则结合R6的位置选自N，否则选自S，O或NH，条件是如果R4包含N，那么包括R6的R5仅包含一个N，如果R4包括二胺，那么不存在N，和否则包括R6的R5包括二胺，
Figure A20068003532700283
其中邻近环原子之间的至少一个键是双键，并且位置1-5中没有一个，或有一个或多个是杂原子，所述杂原子对于位置1和任何双键位置选自N，另外对于位置2-5选自S，O或NH，条件是不超过一个位置是S或O，并且另外条件是如果R4包含N的话，那么仅有一个N存在，如果R4包含二胺，那么没有N存在，和否则R5包含二胺，
Figure A20068003532700284
其中在邻近的环原子之间的至少一个键是双键，并且位置1-5的一个或多个任选地是杂原子，所述杂原子对于位置1、如果所述位置不包含C则结合R6的位置、以及任何双键位置选自N，另外对于位置2-5，选自S，O或NH，条件是不超过一个位置是S或O，并且另外的条件是如果R4包含N，包括R6的R5仅包含一个N，如果R4包括二胺，那么不存在N，和否则包括R6的R5包含二胺，
Figure A20068003532700291
其中在邻近的环原子之间的至少一个键是双键，所述氧代结合于环碳，并且位置1-5剩余的一个或多个任选地是杂原子，所述杂原子对于位置1和任何双键位置选自N，另外对于位置2-5选自S，O或NH，条件是不超过一个环位置是S或O，并且另外条件是如果R4包括N，仅有一个N存在，如果R4包括二胺，那么没有N存在，和否则R5包括二胺，
Figure A20068003532700292
其中在邻近的环原子之间的至少一个键是双键，所述氧代结合于环碳，并且位置1-5的一个或多个任选地是杂原子，所述杂原子对于位置1、如果所述位置不包含C则结合R6的位置、和任何双键位置选自N，另外对于位置2-5，选自S，O或NH，条件是不超过一个位置是S或O，并且另外的条件是如果R4包含N，包括R6的R5仅包含一个N，如果R4包括二胺，那么不存在N，和否则包括R6的R5包含二胺，
其中位置1-6中的一个或多个是杂原子，所述杂原子对于位置1选自N，对于位置2-6选自S，O或NH，条件是如果R4包含N，那么与R6一起的R5仅包括一个N，如果R4包括二胺，则没有N存在，和否则包括R6的R5包含二胺，
Figure A20068003532700301
其中位置1-6中没有一个，有一个或两个是杂原子，所述杂原子对于位置1、如果所述位置不包含C则R6结合于该位置的位置选自N，否则选自S，O或NH，条件是如果R4包含N，那么包括R6的R5仅包含一个N，如果R4包含二胺，那么没有N存在，和否则包括R6的R5包括二胺，
Figure A20068003532700302
其中在邻近环原子之间的至少一个键是双键，并且位置1到6的一个或多个是杂原子，所述杂原子对于位置1选自N，并且对于任何双键位置，所述杂原子选自N，和另外对于位置2-6，选自S，O或NH或N-(CH2)y-CH3，条件是不超过两个位置是S或O，另外条件是如果R4包含N，那么与R6一起的R5仅包括一个N，如果R4包括二胺，则没有N存在，和否则包括R6的R5包括二胺，
Figure A20068003532700303
其中在邻近环原子之间的至少一个键是双键，位置1-6的一个或多个任选地是杂原子，所述杂原子对于位置1和任何双键位置选自N，另外对于位置2-6选自S，O或NH，条件是不超过两个位置是S或O，并且另外条件是如果R4包含N，那么包括R6的R5仅包含一个N，如果R4包括二胺，那么没有N的存在，和否则包括R6的R5包括二胺，
其中在邻近的环原子之间的至少一个键是双键，所述氧代结合于环碳，并且位置1-6的剩余的一个或多个任选地是杂原子，所述杂原子对于位置1和任何双键位置选自N，并且另外对于位置2-6选自S，O或NH，条件是不超过两个位置是S或O，并且另外的条件是，如果R4包含N，仅有一个N存在，如果R4包括二胺，那么没有N存在，和否则R5包括二胺，或
Figure A20068003532700311
其中在邻近环原子之间的至少一个键是双键，所述氧代结合于环碳，并且位置1-6中一个或多个任选地是杂原子，所述杂原子对于位置1、如果所述位置不包含C则结合R6的位置、以及任何双键位置选自N，并且另外对于位置2到6，选自S，O或NH，条件是不超过两个位置是S或O，并且另外的条件是如果R4包含N，包括R6的R5仅包含一个N，如果R4包括二胺，那么N不存在，和否则包括R6的R5包括二胺；
R6是羟基，(CH2)y-CH3，(CH2)y-NH2，NH2，NH-(CH2)y-CH3或N(-(CH2)y-CH3)2；
t是0-6的下标值；
z是1-6的下标值；和
y在每种情形中独立地是0-5的下标值；
条件是，在前述中的任何NH或NH2可以分别被N-Prg或NH-Prg所取代，其中每个Prg独立地是胺保护基。在前述描述中，环结构在环中包含一个圆圈，要理解的是所述环结构可以包括仅一个双键，或可以包括超过一个双键，具体而言，圆圈的应用不意味着存在所有可能的双键。如果Prg存在，每个Prg可以独立地是乙酰基，金刚烷基氧基，苯甲酰基，苄基，苄氧基羰基，叔丁氧羰基，均三甲基苯-2-磺酰基，4-甲氧基-2，3-6-三甲基-苯磺酰基，2，2，4，6，7-五甲基二氢苯并呋喃-5-磺酰基，2，2，5，7，8-五甲基苯并二氢吡喃-6-磺酰基，或甲苯磺酰基。
在结构I的化合物的另一个方面中，W是：
Figure A20068003532700321
其中R4是
NH，
O，条件是R5包括二胺，
CH2，条件是R5包括二胺，
N(-CH2)z，其中N(CH2)z与R5一起形成环，
N(-(CH2)y-CH3)，
NH-C(＝O)，
NH-C(＝O)-NH，条件是R5不包含N，
C(＝O)，条件是R5包括二胺，
C(＝O)-NH，
C(＝O)-O，条件是R5包括二胺，或
O-C(＝O)，条件是R5包括二胺；
R5是
NH2，条件是R4包含一个N，
羟基，条件是R4包括二胺，
CH3，条件是R4包括二胺，
NH-(CH2)z，其中NH-(CH2)z与R4一起形成环，
NH-(CH2)y-CH3，
N(-(CH2)y-CH3)2，
NH-(CH2)z-NH2，
NH-(CH2)z-NH-(CH2)y-CH3，
NH-(CH2)z-N-((CH2)y-CH3)2，
N(-(CH2)y-CH3)-(CH2)z-NH(CH2)y-CH3，
N(-(CH2)y-CH3)-(CH2)z-N((CH2)y-CH3)2，
NH-C(＝O)-(CH2)y-NH2，
O-(CH2)y-CH3，条件是R4包括二胺，
SO2-NH2，
SO2-NH-(CH2)y-CH3，
SO2-N(-(CH2)y-CH3)2，
SO2-(CH2)y-CH3，条件是R4包括二胺，
Figure A20068003532700331
其中位置1-5中没有一个，有一个或多个是杂原子，所述杂原子对于位置1选自N，对于位置2-5选自S，O或NH，条件是如果R4包含N，那么仅存在一个N，如果R4包括二胺，那么不存在N，和否则另外R5包括二胺，
Figure A20068003532700332
其中位置1-5中没有一个，有一个或两个是杂原子，所述杂原子对于位置1和对于如果所述位置不包含C则结合R6的位置选自N，否则选自S，O或NH，条件是如果R4包含N，那么包括R6的R5仅包含一个N，如果R4包括二胺，那么N不存在，和否则另外包括R6的R5包括二胺，
Figure A20068003532700333
其中在邻近环原子之间的至少一个键是双键，并且位置1-5中没有一个，或有一个或多个是杂原子，所述杂原子对于位置1和任意双键位置选自N，另外对于位置2-5选自S，O或NH，条件是不超过一个位置是S或O，并且另外条件是如果R4包含N，那么仅存在一个N，如果R4包括二胺，那么不存在N，和否则R5包括二胺，
Figure A20068003532700334
其中邻近环原子之间的至少一个键是双键，位置1到5的一个或多个任选地是杂原子，所述杂原子对于位置1、如果所述位置不包含C则结合R6的位置、和任何双键位置选自N，另外，对于位置2-5选自S，O或NH，条件是不超过1个位置是S或O，并且另外条件是如果R4包含N，包括R6的R5仅包含一个N，如果R4包括二胺，那么N不存在，和否则包括R6的R5包括二胺，
Figure A20068003532700341
其中在邻近环原子之间的至少一个键是双键，所述氧代结合于环碳，并且位置1-5剩余的一个或多个任选地是杂原子，所述杂原子对于位置1和任何双键位置选自N，另外对于位置2-5选自S，O或NH，条件是不超过一个环位置是S或O，另外条件是如果R4包含N，那么仅存在一个N，如果R4包括二胺，那么不存在N，和否则R5包括二胺，
Figure A20068003532700342
其中在邻近环原子之间的至少一个键是双键，羟基结合于环碳，位置1-5中的一个或多个任选地是杂原子，所述杂原子对于位置1、如果所述位置不包含C则结合R6的位置、和任何双键位置选自N，另外对于位置2-5选自S，O或NH，条件是不超过一个位置是S或O，并且另外的条件是，如果R4包含N，包括R6的R5仅包含一个N，如果R4包括二胺，那么N不存在，和否则包括R6的R5包括二胺，
Figure A20068003532700343
其中位置1-6的一个或多个是杂原子，所述杂原子对于位置1选自N，对于位置2-6选自S，O或NH，条件是如果R4包含N，与R6一起的R5仅包含一个N，如果R4包括二胺，那么N不存在，和否则包括R6的R5包括二胺，
Figure A20068003532700344
其中位置1-6中没有一个，有一个或两个是杂原子，所述杂原子对于位置1和对于如果所述位置不包含C则结合R6的位置选自N，否则选自S，O或NH，条件是如果R4包含N，包括R6的R5仅包含一个N，如果R4包括二胺，则没有N存在，和否则包括R6的R5包括二胺，
Figure A20068003532700351
其中在邻近的环原子之间的至少一个键是双键，并且位置1-6的一个或多个是杂原子，所述杂原子对于位置1和任意双键位置选自N，另外对于位置2-6选自S，O或NH或N-(CH2)y-CH3，条件是不超过两个位置是S或O，并且另外的条件是如果R4包含N，那么与R6一起的R5仅包含一个N，如果R4包括二胺，则没有N存在，和否则包括R6的R5包含二胺，
Figure A20068003532700352
其中在邻近的环原子之间的至少一个键是双键，并且位置1-6中一个或多个任选地是杂原子，所述杂原子对于位置1和任意双键位置选自N，并且对于位置2-6选自S，O或NH，条件是不超过两个位置是S或O，并且另外的条件是如果R4包含N，则包括R6的R5仅包含一个N，如果R4包括二胺，那么没有N存在，和否则包括R6的R5包括二胺，
Figure A20068003532700353
其中在邻近环原子之间的至少一个键是双键，
所述氧代结合于环碳，并且位置1-6中剩余的一个或多个任选地是杂原子，所述杂原子对于位置1和任何双键位置选自N，并且另外对于位置2到6选自S，O或NH，条件是不超过两个位置是S或O，并且另外条件是如果R4包含N，那么仅存在一个N，如果R4包括二胺，那么不存在N，和否则R5包括二胺，或
Figure A20068003532700354
其中在邻近环原子之间的至少一个键是双键，所述氧代结合于环碳，并且位置1-6的一个或多个任选地是杂原子，所述杂原子对于位置1、对于如果所述位置不包含C则结合R6的位置和任意双键位置选自N，并且另外对于位置2-6选自S，O或NH，条件是不超过两个位置是S或O，并且另外条件是如果R4包含N，那么包括R6的R5仅包含一个N，如果R4包括二胺，那么没有N存在，和否则包括R6的R5包括二胺；
R6是羟基，(CH2)y-CH3，(CH2)y-NH2，NH2，NH-(CH2)y-CH3或N(-(CH2)y-CH3)2；
R7是包含任选地取代的环烷烃或芳环的C4-C10脂族；；
z是1-6的下标值；和
y在每种情形中独立地是0-5的下标值；
其中在前述中的任何NH或NH2可以分别被N-Prg或NH-Prg取代，其中每个Prg独立地是胺保护基。在前述描述中，环结构在环中包含一个圆圈，要理解的是所述环结构可以包括仅一个双键，或可以包括超过一个双键，具体而言，圆圈的应用不意味着存在所有可能的双键。如果存在Prg，每个Prg可以独立地是乙酰基，金刚烷基氧基，苯甲酰基，苄基，苄氧基羰基，叔丁氧羰基，均三甲基苯-2-磺酰基，4-甲氧基-2，3-6-三甲基-苯磺酰基，2，2，4，6，7-五甲基二氢苯并呋喃-5-磺酰基，2，2，5，7，8-五甲基苯并二氢吡喃-6-磺酰基，9-芴基甲氧基羰基，或甲苯磺酰基。
本发明还包括下式的结构I的化合物：
Figure A20068003532700371
Figure A20068003532700372
或
Figure A20068003532700373
其中
在每种情形中，R8独立地是H或＝O；
在每种情形中，R9独立地是氢或N(R10aR10b)；
在每种情形中，R10a和R10b独立地是氢，乙酰基，甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，戊基，己基，异丁基，苄基，苯甲酰基，己酰基，丙酰基，丁酰基，戊酰基，庚酰基，环丙基，环丙基甲基，环丁基，环丁基甲基，环己基，环己基甲基，或聚乙二醇；
v在每种情形中，独立地是0-2的下标值；和
y在每种情形中独立地是0-5的下标值；
其中如果R9不是氢，标记有星号的碳原子可以具有任何立体化学构型。如果存在聚乙二醇，所述聚乙二醇具有100-50,000之间的分子式分子量。
在结构I的化合物的一个方面，R2a和R2b的其中之一是
Figure A20068003532700381
或
Figure A20068003532700382
并且R2a和R2b剩下的那个和R1a和R1b两者都是氢。
本发明还提供具有结构式II的化合物：
Figure A20068003532700383
或其对映异构体，立体异构体或非对映异构体，或其药用盐，其中
J是选自由下列各项组成的组的环结构：取代或未取代的芳族碳环，取代或未取代的非芳族碳环，取代或未取代的芳族稠合碳二环基团，其中环通过键，-CH2-，或-O-连接的两个取代或未取代的芳族碳环，和取代或未取代的芳族稠合杂二环基团，其中在每个情形中所述环包括5或6个环原子；
Q是选自由下列各项组成的组的芳族碳环：苯基，取代的苯基，萘基和取代的萘基；
R1a，R1b，R2a，和R2b中的一个或两个独立地是C1-C6脂族直链或支链，并且R1a，R1b，R2a，和R2b剩余的是氢，条件是R1a和R1b的至少一个和R2a和R2b的至少一个是氢；
或R1a，R1b，R2a，和R2b的其中之一是
Figure A20068003532700384
或
Figure A20068003532700385
并且R1a，R1b，R2a，和R2b中剩余的是氢；
或R1a和R1b一起形成＝O，并且R2a和R2b的其中之一是C1-C6脂族直链或支链，
Figure A20068003532700391
或
Figure A20068003532700392
并且R2a和R2b中其余的是氢；
R4是NH，N(-(CH2)y-CH3)，NH-C(＝O)，或C(＝O)-NH；
R5是NH2，NH-(CH2)y-CH3，或N(-(CH2)y-CH3)2；
R8在每种情形中独立地是H或＝O；
R9在每种情形中独立地是H或N(R10a)(R10b)；
R10a和R10b每个独立地是氢，乙酰基，甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，戊基，己基，异丁基，苄基，戊基，己基，苯甲酰基，己酰基，丙酰基，丁酰基，戊酰基，庚酰基，环丙基，环丙基甲基，环丁基，环丁基甲基，环己基，或环己基甲基；
y在每种情形中独立地是0-5的下标值；和
z是1-6的下标值；
其中标记有星号的碳原子可以具有任何立体化学构型。
在另一个方面中，本发明提供包含结构I或结构II的化合物和药用载体的药物组合物。还提供了这些药物组合物的应用，如用于影响人或非人哺乳动物中的黑皮质素受体功能，这通过施用药物组合物来进行。还提供将所述药物组合物用于制备药物的应用，所述药物用于治疗对人或非人哺乳动物中的黑皮质素受体功能改变做出响应的疾病。在这些应用中，所述疾病可以选自由下列各项组成的组：男性性功能障碍，女性性功能障碍，饮食疾病，超标体重(above-optimal body weight)，肥胖症，不达标体重(below-optimal body weight)和恶病质。
本发明还提供作为黑皮质素受体激动剂的化合物，所述黑皮质素受体包括MC1-R，MC3-R，MC4-R，或MC5-R的一种或多种。所述化合物备选地是黑皮质素受体的拮抗剂，所述黑皮质素受体包括MC1-R，MC3-R，MC4-R，或MC5-R的一种或多种。所述化合物备选地是黑皮质素受体的逆激动剂，所述黑皮质素受体包括MC1-R，MC3-R，MC4-R，或MC5-R的一种或多种。所述化合物备选地是黑皮质素受体的逆激动剂的拮抗剂，所述黑皮质素受体包括MC1-R，MC3-R，MC4-R，或MC5-R的一种或多种。
本发明还包括改变与黑皮质素受体的活性相关的疾病或病症的方法，所述方法包括向患者施用药用有效量的本发明的化合物。在一个实施方案中，所述疾病或病症是饮食疾病诸如恶病质。在另一个实施方案中，所述疾病或病症是肥胖症和相关能量稳态的损害。在另一个实施方案中，所述疾病或病症是性功能障碍诸如勃起功能障碍或女性性功能障碍。
本发明的一个目的是提供四取代的哌嗪的构象限制的和光学纯的异构体，其中所述侧基(pendant group)取代基是氨基酸部分，氨基酸侧链部分或其衍生物，从而使得到的环化合物在生物学上模拟相关的反转肽结构。
本发明的另一个目的是提供合成光学纯、四取代的哌嗪化合物的方法。
本发明的另一个目的是提供具有四个侧基的哌嗪化合物，所述侧基由除H，O，S，或卤素之外的任何部分组成。
本发明的另一个目的是提供哌嗪核心化合物，其中提供侧基，所述侧基是或包括氨基酸侧链部分。
本发明的另一个目的是提供四取代的哌嗪化合物，其中所述化合物特异于一种或多种黑皮质素受体。
本发明的另一个目的是提供合成本发明的四取代的哌嗪化合物的方法。
本发明的其它目的、优点和新特征，以及适用的其它范围将部分参见下面的详述，并且部分对于本领域技术人员而言在下面的研究或从本发明的实施中学习后变得清楚。
发明详述
本发明中公开了哌嗪环，其可以采用四个限定符，其中每个限定符是对于给定的环原子是独特的单独侧基，并且其中一个限定符包括杂原子二胺基团。剩余的侧基的至少两个，和任选地所有三个包括环结构，其中在每个限定符或侧基的每个中的环可以是杂环或碳环，并且其中至少两个这样的环是芳香族的。通过使用四个限定符，本发明人进一步发现环的手性和立体结构通常固定在需要的结构中，并且由此更接近模拟需要的药效团，并且所述的限定符位于最相关的化学空间内。
本发明由此公开了将四取代的哌嗪模板用于药物设计的应用，其中一个取代基包括二胺。本发明还进一步涉及对映异构体纯的四取代的哌嗪，优选通过在此公开的合成路线或其改进来制备。一类哌嗪环是构象上动态的6元环结构。它可以存在多种构象状态，常称作椅式、船式、扭椅式或扭船式构象。由于结构状态的这种动态，环上限定符的定位在使环稳定在单一构象状态中起重要作用；如果选择适当的构象状态，则有利于制备对其受体更具选择性的分子。例如两个大体积限定符的1，3轴向放置一般造成这两个基团之间不利的空间相互作用，并由此使椅式构象在能量上较不稳定。所以，不优选椅式构象，得到扭椅式或船式构象。扭椅式或船式构象得到限定符的特定立体化学排列，这特定地与所需受体的相互作用有关。所以，从两个限定符的1，3轴向放置得到的构象可以产生对给定受体亚型更具选择性的结构。
在另一个实施方案中，本发明描述了四取代的哌嗪化合物，其中一个取代的基团包括二胺，其特异于G-蛋白偶联受体系统，这样的系统包括，但不限于促黑素或黑皮质素受体(MC1-R，MC3-R，MC4-R和MC5-R)。
在另一实施方案中，本发明提供合成四取代的哌嗪化合物的新路线和方法。
定义.在进一步说明本发明之前，某些术语如本文定义。
本发明中使用″氨基酸″和″氨基酸类″，并且该术语用在说明书和权利要求书中，包括已知的天然存在蛋白质氨基酸，它们用其通用三字母缩写和单字母缩写两者表示。一般参见Synthetic Peptides：A User′s Guide(合成肽： 使用者指南)，GA Grant，编辑，W.H.Freeman & Co.，纽约，1992，其教导在此引入作为参考，包括第11-第24页给出的内容和表。如上所述，术语″氨基酸″也包括天然存在的蛋白质氨基酸、非蛋白质氨基酸、翻译后修饰的氨基酸、酶合成氨基酸、衍生化氨基酸、模拟氨基酸设计的构建体或结构等的立体异构体和修饰形式。修饰和非常见氨基酸一般公开在上述的Synthetic Peptides：A User′s Guide(合成肽：使用者指南)，Hruby VJ，Al-obeidi F和Kazmierski W：Biochem J(生化杂志)268：249-262，1990；和Toniolo C：Int J Peptide Protein Res(国际肽蛋白质研究杂志)35：287-300，1990；并且这些中的教导在此引入作为参考。
本发明使用的术语“氨基酸侧链部分”包括任何氨基酸的任何侧链，如术语“氨基酸”在此的定义，包括氨基酸侧链部分的任何衍生物，如术语“衍生物”在此的定义。所以，本申请包括天然存在氨基酸中存在的侧链部分。还包括修饰的天然存在氨基酸的侧链部分，如糖基化氨基酸。其还包括天然存在的蛋白质氨基酸、非蛋白质氨基酸、翻译后修饰的氨基酸、酶合成氨基酸、衍生化氨基酸、模拟氨基酸设计的构建体或结构等的立体异构体和修饰形式中的侧链部分。例如，本文公开的任何氨基酸的侧链部分包括在氨基酸侧链部分的定义中。
氨基酸侧链部分的“衍生物”包括任何氨基酸侧链部分的任何修饰或变化，包括天然存在的氨基酸侧链部分的修饰。例如，氨基酸侧链部分的衍生物包括直链或支链、环状或非环状、取代或未取代、和饱和或不饱和烷基、芳基或芳烷基部分。
在根据本发明的化合物列表中，常规氨基酸残基缩写具有如Manual of Patent Examining Procedure(专利审查方法手册)的第2400章，第8版给出的常规含义。所以，“Nle”是指正亮氨酸，“Asp”是指天冬氨酸，“His”是指组氨酸，“D-Phe”是指D-苯丙氨酸，“Arg”是指精氨酸，“Trp”是指色氨酸，“Lys”是指赖氨酸，“Gly”是指甘氨酸，“Pro”是指脯氨酸，“Tyr”是指酪氨酸，“Ser”是指丝氨酸等。
在说明书和权利要求中，术语″同系物″包括，但不限于，(a)取代L-氨基酸残基侧链的D-氨基酸残基或侧链，(b)取代该残基或侧链的翻译后修饰的残基或侧链，(c)基于另一这样的残基或侧链的非肽或其他修饰的氨基酸残基或侧链，如对于苯丙氨酸残基来说苯基甘氨酸、高苯丙氨酸、环取代的卤化和烷基化或芳基化的苯丙氨酸，对于精氨酸残基的二氨基丙酸，二氨基丁酸，鸟氨酸，赖氨酸和高精氨酸，等等，和(d)任何氨基酸残基或侧链，其是被编码的或其它，或模拟氨基酸残基或侧链的构建体或结构，其具有至少相似带电侧链(中性、正电或负电)，优选具有相似的疏水性或亲水性，并且优选具有在饱和脂族侧链、官能化脂族侧链、芳族侧链或杂芳族侧链方面相似的侧链。
术语″烯烃″包括含有一个或多个碳-碳双键的不饱和烃。此类烯烃基团的实例包括乙烯、丙烯等。
术语″链烯基″包括含有至少一个双键的2-6个碳原子的直链一价烃基或3-6个碳原子的支链一价烃基，其实例包括乙烯基、2-丙烯基等。
在此所述的″烷基″包括直链或支链构型的那些烷基。所述烷基的实例包括甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，异戊基，己基，异己基，等等。
术语″炔基″包括含有至少一个叁键的2-6个碳原子的直链一价烃基或3-6个碳原子的支链一价烃基，其实例包括乙炔基、丙炔基、丁炔基等等。
术语″芳基″包括6-12个环原子的单环或双环芳族烃基，并且任选地独立地被一个或多个选自下列各项的取代基取代：烷基，卤代烷基，环烷基，烷氧基，烷硫基，卤素，硝基，酰基，氰基，氨基，一取代氨基，二取代氨基，羟基，羧基，或烷氧基羰基。芳基的实例包括苯基，联苯基，萘基，1-萘基，和2-萘基，其衍生物，等等。
术语″芳烷基″包括基团-RaRb，其中Ra是亚烷基(二价烷基)和Rb是定义如上的芳基。芳烷基的实例包括苄基，苯基乙基，3-(3-氯苯基)-2-甲基戊基，等等。
术语″脂族″包括具有烃链的化合物，如例如烷烃、烯烃、炔烃及其衍生物。
术语″酰基″包括基团RCO-，其中R是有机基团。一个实例为乙酰基CH3CO-。
当定义如上的烷基或取代烷基经一个或多个羰基[-(C＝O)-]键合时该基团或脂族部分被″酰化″。
″ω氨基衍生物″包括具有末端氨基的脂族部分。ω氨基衍生物的实例包括氨基庚酰基和鸟氨酸和赖氨酸的氨基酸侧链部分。
术语″杂芳基″包括含有1-4个选自氮、氧和硫的杂原子的单-和双环芳环。5-或6-元杂芳基是单环杂芳族环，其实例包括噻唑、噁唑、噻吩、呋喃、吡咯、咪唑、异噁唑、吡唑、三唑、噻二唑、四唑、噁二唑、吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪等。双环杂芳族环包括，但不限于，苯并噻二唑，吲哚，苯并噻吩，苯并呋喃，苯并咪唑，苯并异噁唑，苯并噻唑，喹啉，苯并三唑，苯并噁唑，异喹啉，嘌呤，呋喃并吡啶和噻吩并吡啶。
″酰胺″包括具有连接羰基的三价氮(-CO.NH2)的化合物，例如甲酰胺，乙酰胺、丙酰胺等等。
″亚胺″包括含有亚氨基(-CO.NH.CO-)的化合物。
″胺″包括含有氨基(-NH2)的化合物。
″腈″包括作为羧酸衍生物且含有与有机基团结合的(-CN)基团的化合物。
氨基酸侧链部分当侧链包括氢键供体和/或氢键受体时是″氢键结合″。
″胺封端基团″包括任何经末端胺相连的端基，包括但不限于任何的ω氨基衍生物、酰基或末端芳基或芳烷基，包括基团如C1-C6直链或支链如甲基，二甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，戊基或己基，基团如烯丙基，环丙烷甲基，己酰基，庚酰基，乙酰基，丙酰基，丁酰基，苯基乙酰基，环己基乙酰基，萘基乙酰基，肉桂酰基，苯基，苄基，苯甲酰基，12-Ado，7′-氨基庚酰基，6-Ahx，Amc或8-Aoc，或分子如分子式分子量为100-50,000的聚乙二醇。
在药物组合物中，术语″组合物″意欲涵盖含有活性成分和组成载体的惰性组分的产品，以及从任何两种或多种组分组合、复合或聚集，或从一种或多种组分离解，或从一种或多种组分的其他类型的反应或相互作用直接或间接得到的任何产物。所以，本发明的药物组合物包括任何通过将本发明的化合物与一种或多种药用载体，和/或其它赋形剂与任选的一种或多种其它药学活性成分和药剂混合制成的组合物。
本发明中使用了多种化学品和化合物，下列缩写具有给出的含义：
Boc      叔丁氧基羰基
Cbz      苄氧基羰基
DCM      二氯甲烷
DIAD     偶氮二羧酸二异丙酯
DMF      N，N-二甲基甲酰胺
DMSO     二甲亚砜
EDC      N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐
EtOAc    乙酸乙酯
Fmoc    9-芴基甲氧基羰基
HEPES   4-(2-羟基乙基)1-哌嗪乙磺酸
HOAt    1-羟基-7-氮杂苯并三唑
IBCF    氯甲酸异丁酯
LAH     氢化锂铝
NMM     N-甲基吗啉
Pd/C    披钯碳
TBTU    2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓(uronium)四氟
        硼酸盐
TEA     三乙胺
THF     四氢呋喃
TPP     三苯膦
在此使用的“四取代的哌嗪”是哌嗪化合物或其衍生物，其中不只是H的基团，并优选包括氨基酸残基或氨基酸侧链部分的基团，连接于各环N成员，并且另外其中不只是H、O、S或卤素的基团，优选包括氨基酸侧链部分的基团，连接于两个环C成员。
“性功能障碍”是指抑制或损害正常性功能，包括性交的任何病症。该术语不限于生理状况，并且包括没有正规病理学或疾病诊断的病理状况或感觉损伤。性功能障碍包括雄性哺乳动物的勃起功能障碍和雌性哺乳动物的女性性功能障碍。
“勃起功能障碍”是一种雄性哺乳动物无法达到功能性勃起、射精或两者的障碍。勃起功能障碍是阳痿的同义词，并且可以包括无法达到或者持续勃起至性交的足够硬度。勃起功能障碍的症状包括无法达到或维持勃起，射精失败，射精过早或无法达到高潮，所述症状可以单独或以任何组合发生。勃起功能障碍的增加常常和年龄有关并且可能由生理疾病或药物治疗的副作用引起。
″女性性功能障碍″是一种包括性兴奋障碍的疾病。术语″性兴奋障碍″包括持续或再发性的无法达到或维持性兴奋的润滑-膨胀反应直至性活动完毕为止。雌性中的性功能障碍还可以包括抑制了的高潮和交媾困难，这是指疼痛或难以性交。女性性功能障碍包括，但不限于，多种类型的疾病、病症和障碍，包括活性减退性性欲障碍、性快感缺乏、性兴奋障碍、交媾困难和阴道痉挛。活性减退性性欲障碍包括其中对性活动的性幻想和期望持续或反复减小或缺乏的障碍，引起严重的痛苦或人际困难。活性减退性性欲障碍可能与长期存在的关系中的烦恼或不幸、抑郁、压力、对酒精或神经活性药物的依赖、处方药物的副作用或激素缺乏有关。性快感缺乏包括在性活动中快感减小或消失。性快感缺乏可由抑郁，药物或人际因素所引起。性兴奋障碍可能是由雌激素减少、疾病或利尿药、抗组胺药、抗抑郁药或抗高血压药的治疗所导致。交媾困难和阴道痉挛是特征在于穿入所致疼痛的性疼痛性障碍并且可能由例如减小润滑的药物、子宫内膜异位、骨盆炎性疾病，炎性肠病或尿道问题引起。
所谓黑皮质素受体″激动剂″是指内源的或药物物质或化合物，包括本发明的化合物，其可以与黑皮质素受体相互作用且引发黑皮质素受体的药学反应特征。所谓黑皮质素受体″拮抗剂″是指药物或化合物，包括本发明的化合物，其对抗由黑皮质素受体激动剂正常诱导的黑皮质素受体相关性反应。
所谓″结合亲合力″是指化合物或药物结合其生物学靶标的能力。
本文所用的化学命名方法和结构图使用并依赖于，如通过ChemDraw程序(得自剑桥软件公司(Cambridgesoft Corp.))或ISIS Draw(MDL信息系统公司)所用的化学命名特征。具体而言，所述化合物名称使用如ChemDraw Ultra或ISIS Draw所用的自动命名(autonom)程序得自所述结构。
临床应用.本文公开的化合物可以用于医学用途和动物饲养或兽用。典型地，产品用于人体，但也可以用于其他哺乳动物。术语″患者″意欲代表哺乳动物个体，并且在整个说明书和权利要求书如此使用。本发明的主要应用涉及人类患者，但本发明可以用于实验室、农场、动物园、野生动物、宠物、竞技或其他动物。
对MC1-R特异的本发明的黑皮质素受体特异性化合物可以用作化学防护剂对抗日光引起的，如UV辐射引起的，人体皮肤的肿瘤形成活动。本发明的MC1-R激动剂化合物可以用于刺激表皮黑素细胞来产生黑素并使酚黑素(pheomelanin)转化为真黑素。真黑素是黑褐色或黑色色素沉着，它被认为比酚黑素更具光防护性，酚黑素是黄色或红色色素沉着。认为黑素生成过程参与刺激表皮黑素细胞中的MC1-R，由此在这些色素细胞内介导酪氨酸酶的刺激作用，诱导酪氨酸转化为多巴，并接着通过多巴醌转化为真黑素。由直接暴露太阳下造成的晒黑被认为是由相同途径、通过从表皮内POMC基因局部产生促黑色素肽造成的。因此刺激真黑素的产生并使酚黑素转化为真黑素可能是阻断日光或UV诱发的皮肤内肿瘤活动所需的化学防护形式。所以，本发明的有效、高亲合力和高选择性MC1-R激动剂化合物可以用作治疗性化学防护剂用于对抗引起皮肤黑素细胞中肿瘤活性的有害日光或UV暴露。
在另一实施方案中，本发明的化合物，包括但不限于作为MC4-R激动剂，部分激动剂或功能性失活的化合物，可以用作改变能量代谢和饮食行为的治疗剂，包括治疗病理性肥胖和相关病症。除了用于治疗临床上被诊断为肥胖症的患者，本发明的化合物可以作为体重减轻辅助物用于具有超标体重的人。本发明的化合物，包括但不限于MC4-R拮抗剂，可以用作饮食障碍的治疗剂，如治疗由于疾病导致营养不良和消瘦的厌食症和恶病质。除了用于治疗被诊断患有厌食症和恶病质的患者，本发明的化合物可以用于具有不达标体重的人，具体而言需要增加另外的肌肉的患者。
在另一实施方案中，本发明的化合物可以用作治疗性功能障碍的治疗剂，包括治疗男性勃起性功能障碍和女性性功能障碍。
在另一实施方案中，本发明的化合物可以用作治疗炎症的治疗剂，包括特别是MC1-R、MC3-R和MC5-R激动剂。
在本发明的另一实施方案中，本发明的对MC5-R特异的化合物可以用作减少皮脂产生的药剂，并且由此可以有效治疗痤疮和相关疾病。用于这种用途的化合物一般可以方便地配制以用于局部给药，如通过凝胶剂、洗剂、霜剂或其他局部制剂。
在另一个实施方案中，本发明的化合物可以用于治疗药物或酒精依赖，抑郁，焦虑和相关病症和适应症。
制剂和给药.所述的化合物可以通过如本领域已知的方法的任何方法配制，包括但不限于片剂、胶囊、囊片剂、混悬剂、散剂、冻干剂和气雾剂/可气雾化的制剂，并且可以与缓冲剂、粘合剂、稳定剂、抗氧化剂和本领域其他已知药剂混合和配制。所述的化合物可以通过任何如本领域技术人员已知的系统或部分系统方式的方式给药，包括但不限于静脉内注射、皮下注射、经粘膜给药、口服给药、经皮给药、皮肤贴片、气雾剂等。
本发明进一步提供一种药物组合物，它含有本发明的化合物和药用载体。本发明的化合物由此可以配制或化合成药物组合物，该组合物含有至少一种本发明的化合物以及一种或多种药用载体，包括赋形剂，如稀释剂、载体等，和添加剂，如稳定剂、防腐剂、增溶剂、缓冲剂等，可以根据需要而定。制剂赋形剂可以包括聚乙烯吡咯烷酮、明胶、羟基纤维素、阿拉伯胶、聚乙二醇、甘露糖醇、氯化钠或柠檬酸钠。对于注射剂或其他液体给药制剂，含有至少一种或多种缓冲组分的水是适宜的，并且还可以采用稳定剂、防腐剂和增溶剂。对于固体给药制剂，可以使用不同的增稠剂、填充剂、膨胀剂和载体添加剂，如淀粉、糖、脂肪酸等的任一种。对于局部给药制剂，可以采用多种霜剂、软膏、凝胶剂、洗剂等的任一种。对于大多数药物制剂，非活性组分应在重量或体积上构成制剂的较大部分。对于药物制剂，还考虑多种定量释放、缓释或定时释放制剂的任一种并且可以采用添加剂，使该剂量可以配制为在一段时间内有效递送本发明的化合物。
本发明的化合物可以是任何药用盐的形式。本发明化合物的酸加成盐是在适当溶剂中由所述的化合物和过量的酸制成，所述酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、乙酸、三氟乙酸、马来酸、琥珀酸或甲磺酸。乙酸盐形式尤其适用。当本发明的化合物含有酸性部分时，适当的药用盐可以包括碱金属盐，如钠或钾盐，或碱土金属盐，如钙或镁盐。
本发明的化合物和药物组合物可以通过注射给药，注射可以是静脉内、皮下、肌肉内、腹膜内或者通过本领域任何其他已知的方式。通常，任何使本发明化合物穿过表皮细胞层进入的给药途径均可以采用。给药方式可以包括经粘膜给药、经颊给药、口服给药、透皮给药、吸入给药、经鼻给药等。治疗的剂量是通过任何上述方式或任何其它的方式施用的足以产生预期治疗效果的量。
给药的一个有利路径是经鼻给药，诸如通过液体喷雾剂，凝胶或散剂给药。在给药的一个路径中，应用水溶液，优选地通过定量递送装置给药。所谓“经鼻给药”意味着本发明的任何化合物和药物组合物的任何鼻内给药形式。因此，在一个实施方案中，本发明的化合物和药物组合物包括水溶液，如包括盐水，柠檬酸盐或其它常用赋形剂或防腐剂的溶液，其被配制用于鼻内给药。在另一个实施方案中，本发明的化合物和药物组合物包括干的或粉末状制剂，其被配制用于鼻内给药。用于经鼻给药的制剂可以采用多种形式，如用于在滴鼻剂、鼻腔喷雾剂，凝胶，软膏，乳膏，散剂或混悬剂中给药。本领域已知多种分配器和递送工具，包括单剂量的安瓿，定量剂量装置，喷雾器，雾化器，泵，鼻垫，鼻海绵，鼻胶囊等。
所述药物组合物可以以固体，半固体或液体形式存在。对于固体形式，所述化合物和其他成分可以通过掺和，翻转混合，冻干，溶剂蒸发，共研磨，喷雾干燥和/或其他本领域已知的技术混合在一起。适合于鼻内给药的半固体药物组合物可以采取水性或油基的凝胶或软膏剂的形式。例如，所述化合物和其他成分可以与淀粉，明胶，胶原，葡聚糖，聚交酯，聚乙交酯或形成亲水性凝胶的其他类似物质的微球体一起混合。在一个实施方案中，所述微球体可以内部负载化合物或用化合物包被，其在给药时形成凝胶附着于鼻粘膜。在另一个实施方案中，所述制剂是液体，要理解的是其包括，例如，水溶液，水性混悬液，油溶液，油混悬液或乳浊液，根据所述化合物和其他成分的物理化学性质而定。
对于液体制剂，对于配制、稳定性和/或生物利用度所必须或需要的赋形剂可以包括在药物组合物中。示范性赋形剂包括糖(如葡萄糖，山梨糖醇，甘露糖醇，或蔗糖)，吸收增强剂(如脱乙酰壳多糖)，增稠剂和稳定性增强剂(如纤维素，聚乙烯吡咯烷酮，淀粉等)，缓冲剂，防腐剂，和/或调节pH的酸和碱。在一个实施方案中，所述药物组合物中包含吸收促进成分。示范性吸收促进成分包括表面活性剂酸，如胆酸，甘胆酸，牛胆酸和其他胆酸衍生物，脱乙酰壳多糖和环糊精。
所述药物组合物还可以包括任选的成分如保湿剂，防腐剂等。保湿剂或湿润剂可以用于减少药物组合物中的水分损失并任选地湿润鼻粘膜。示范性保湿剂包括吸湿性物质如甘油，丙二醇，聚乙二醇，多糖等。可以将防腐剂用于防止或限制细菌和其他微生物生长。可以使用的一种这样的防腐剂是苯扎氯铵诸如0.05％的苯扎氯铵。其他的防腐剂包括例如苄醇，对羟基苯甲酸甲酯，对羟基苯甲酸丙酯，对羟基苯甲酸丁酯，氯丁醇，苯乙醇，醋酸苯汞等。
所述药物组合物还可以包括流变学改性剂，如改变药物组合物的粘性。示范性流变学改性剂包括聚合物(polyers)和类似物质，如羧甲基纤维素钠，海藻酸，鹿角菜胶，卡波姆，半乳甘露聚糖，羟丙基甲基纤维素，羟丙基纤维素，聚乙二醇，聚乙烯醇，聚乙烯吡咯烷酮，羧甲基壳多糖钠，羧甲基葡聚糖钠，羧甲基淀粉钠，黄原胶和前述的组合。这些试剂还可以用作生物粘附剂，以延长本发明的化合物在鼻粘膜上的停留时间。
根据制剂和给药途径，本发明的化合物或药物组合物的水溶液可以适合地用盐水，乙酸盐，磷酸盐，柠檬酸盐，乙酸盐或其他缓冲剂进行缓冲，其在任何生理可接受的pH，通常从约pH4到约pH8。还可以使用缓冲剂的组合，如磷酸缓冲盐水，盐水和乙酸盐缓冲液等。在盐水的情形中，可以使用0.9％的盐水溶液。在乙酸盐，磷酸盐，柠檬酸盐，乙酸盐等的情形中，可以使用50mM溶液。
在另一种给药途径中，可以将本发明的化合物和药物组合物直接给药到肺中。可以通过定量吸入器，一种容许当患者吸气时由患者进行的自给药本发明的化合物和药物组合物的定量丸剂的装置进行肺内给药。可以使用干粉吸入和雾化气雾剂。因此，可以以干燥和颗粒状形式存在的本发明的化合物和药物组合物是可能的和预期的。在一个实施方案中，所述颗粒介于约0.5和6.0μm之间，从而使所述颗粒具有足够的质量位于肺表面并且不被呼出，但是又足够小使它们在达到肺之前不会留在呼吸道的表面。可以将多种不同的技术的任一种用于制备干粉微颗粒，包括但不限于微研磨，喷雾干燥和快速冷冻气雾剂随后冻干。关于微颗粒，可以将所述构建体沉积于深肺中，由此提供向血流中的快速和有效的吸附。此外，关于这样的方法，不需要渗透增强剂，如有时是透皮，鼻或口腔粘膜递送途径所必需的。可以使用多种吸入器的任一种，包括基于推进剂的气雾剂，雾化器，单剂量干粉吸入器和多剂量干粉吸入器。目前使用的常用装置包括定量吸入器，其用于递送药物来治疗哮喘，慢性阻塞性肺病等。优选的装置包括干粉吸入器，其被设计用于形成具有总小于约6.0μm的颗粒大小的微细粉末的云状物或气雾剂。
可以通过制备方法来控制包括平均大小分布的微颗粒大小。对于微研磨，铣头刀的大小，转子的速度，处理的时间等控制微颗粒大小。对于喷雾干燥，喷嘴大小，流速，干燥器热量等控制微颗粒大小。对于通过快速冷冻气雾剂随后冻干进行制备，喷嘴大小，流速，气雾化的溶液的浓度等控制微颗粒大小。这些参数和其他可以用于控制微颗粒大小。
可以将本发明的化合物和药物组合物进行配制以用于通过注射给药，如深度肌肉内注射，如在臀部或三角肌内的定时释放的可注射制剂的深度肌肉内注射。在一个实施方案中，本发明的化合物或药物组合物用PEG，如聚(乙二醇)3350和任选地一种或多种另外的赋形剂和防腐剂进行配制，包括但不限于赋形剂诸如盐，聚山梨酯80，调节pH的氢氧化钠或盐酸等。在另一个实施方案中，本发明的化合物或药物组合物与聚(原酸酯)和任选地一种或多种另外的赋形剂一起进行配制，所述聚(原酸酯)可以是自催化的聚(原酸酯)，其在聚合物主链中具有任意不同百分比的乳酸。在一个实施方案中，使用聚(D，L-丙交酯-共-乙交酯)聚合物(PLGA聚合物)，优选地具有亲水性末端基团的PLGA聚合物，诸如来自勃林格殷格翰公司(Boehringer Ingelheim，Inc.)(Ingelheim，德国)的PLGA RG502H。所述制剂可以例如在适合的混合条件下，在反应器中通过将本发明的化合物在适合的溶剂，如甲醇中与PLGA在二氯甲烷中的溶液组合，并向其中加入聚乙烯醇的连续相的溶液进行制备。通常，可以将许多可注射的和可生物降解的聚合物的任一种，优选地也是粘附性聚合物的所述聚合物用于定时释放的可注射制剂中。将美国专利4,938,763，6,432,438，和6,673,767的教导和其中公开的可生物降解的聚合物和配制方法结合在本文作为参考。所述制剂可以是这样的，其使注射需要基于每周一次，每月一次或其它周期进行，这取决于构建体的浓度和数量，聚合物的生物降解速率和其它本领域技术人员已知的因素。
药物有效量.通常，给患者施用本发明化合物的实际量应在相当宽的范围内，根据给药方式、所用制剂和所需反应而变化。治疗的剂量是通过任何上述方式或本领域已知的任何其他方式施用的足以产生预期治疗效果的量的施用。本领域普通技术人员通过一定方式可以很容易地进行判断，如药代动力学研究、血浆半衰期研究、剂量扩增研究等。所以药物有效量包括本发明的化合物或药物组合物足够引起预期治疗效果的量。
通常，本发明的化合物是高活性的，具有低到0.01μg/kg的剂量反应，通常具有介于约0.01μg/kg和25μg/kg之间的最佳或峰值剂量反应，这取决于具体化合物和给药途径。例如，所述化合物可以以0.01，0.05，0.1，0.5，1，5，10，50，100或500μg/kg体重给药，这取决于选择的具体化合物、所需治疗反应、给药途径、制剂和本领域技术人员已知的其他因素。常规剂量反应研究和其他药理学方式可以用于测定指定化合物、指定制剂和指定给药途径达到预期效果的最佳剂量。
联合疗法和体重调节.还可能和考虑将本发明的化合物与其他治疗多种体重和饮食相关疾病的药物或药剂联合使用。本发明的化合物可以和任何其他此前用作饮食助剂，或减少食物摄取和/或体重的药剂或药物联合用于减少食物摄取和/或体重。本发明的化合物还可以和任何其他此前用作增加食物摄取和/或体重的药剂或药物联合用于增加食物摄取和/或体重。
减少能量摄取的药物部分包括，多种药剂，称作厌食药物，其在减轻体重方案中用作行为疗法的辅助物。厌食药物的种类包括，但不限于，去甲肾上腺素能和5-羟色胺能药物。去甲肾上腺素能药疗法可以如同一般维持苯丙胺的厌食作用的药疗法所述，但刺激活性更弱。除了苯丙醇胺之外，去甲肾上腺素能药物一般通过下丘脑内中枢介导途径起作用，这可以引起食欲缺乏。作为去甲麻黄碱酯的外消旋混合物的苯丙醇胺引起去甲肾上腺素释放遍及机体且刺激下丘脑肾上腺受体降低食欲。
适宜的去甲肾上腺素能药物包括，但不限于，安非拉酮，如TENUATETM(1-丙酮，2-(二乙基氨基)-1-苯基-，盐酸盐)，商购自Merrell；氯苯咪吲哚(或5-(p-氯苯基)-2，5-二氢-3H-咪唑并[2，1-a]异吲哚-5-醇)，如SANOREXTM，商购自诺华公司(Novartis)或MAZANORTM，商购自美国惠氏药厂(Wyeth Ayerst)；苯丙醇胺(或苯甲醇，α-(1-氨基乙基)-，盐酸盐)；苯丁胺(或苯酚，3-[[4，5-二氢-1H-咪唑-2-基]乙基](4-甲基苯基)氨基)，一盐酸盐)，如ADIPEX-PTM，商购自莱蒙(Lemmon)，FASTINGTM，商购自史克必成公司(Smith-Kline Beecham)和IonaminTM，商购自Medeva；苯甲曲秦(或(2S，3S)-3，4-二甲基-2苯基吗啉L-(+)-酒石酸盐(1∶1))，如METRATM，商购自森林(Forest)，PLEGINETM，商购自美国惠氏药厂(WyethAyerst)；PRELU-2，商购自勃林格殷格翰公司(Boehringer Ingelheim)，和STATOBEXTM，商购自莱蒙(Lemmon)；酒石酸phendamine，如THEPHORINTM(2，3，4，9-四氢-2-甲基-9-苯基-1H-茚酚[2，1-c]吡啶L-(+)-酒石酸盐(1∶1))，商购自豪夫迈罗氏公司(Hoffmann-LaRoche)；脱氧麻黄碱，如DESOXYNTM片((S)--N(α)-二甲基苯乙胺盐酸盐)，商购自雅培(Abbott)；和苯甲曲秦酒石酸盐，如BONTRILTM缓释胶囊(-3，4-二甲基-2-苯基吗啉酒石酸盐)，商购自Amarin。
适当的5-羟色胺能药剂包括，但不限于西布曲明(sibutramine)，如MERIDIATM胶囊(环丁烷甲胺的(+)和(-)对映异构体的外消旋混合物，1-(4-氯苯基)-N，N-二甲基-(α)-(2-甲基丙基)-，盐酸盐，一水合物)，商购自科诺(Knoll)，芬氟拉明，如PondiminTM(苯乙烷胺，N-乙基-α-甲基-3-(三氟甲基)-，盐酸盐)，商购自罗宾斯(Robbins)；右芬氟拉明，如ReduxTM(苯乙烷胺，N-乙基-α-甲基-3-(三氟甲基)-，盐酸盐)，商购自中间神经元(Interneuron)。芬氟拉明和右芬氟拉明刺激5-羟色胺的释放并抑制其再摄取。西布曲明抑制5-羟色胺、去甲肾上腺素和多巴胺的再摄取，但不刺激5-羟色胺的分泌。
本发明实施中使用的其他5-羟色胺能药剂包括，但不限于，某些食欲(auoretic)基因5HT1a抑制剂(脑部，5-羟色胺)例如卡比多巴和苄丝肼公开在美国专利号6,207,699中，将该专利在此引入作为参考；和某些神经激肽1受体拮抗剂和选择性5-羟色胺再摄取抑制剂包括氟西汀，氟伏沙明，帕罗西汀，舍曲林和其他公开在美国专利号6,162,805中的有效化合物，该专利引入本文作为参考。可以使用的其他潜在药剂包括例如5HT2c激动剂。
其他减少能量摄入的有用化合物包括，但不限于，公开在美国专利号6,127,424中的某些芳基取代的环丁基烷基胺，该专利引入本文作为参考；公开在美国专利号4,148,923中的某些三氟甲硫基苯基乙胺衍生物，将该专利引入本文作为参考；公开在美国专利6,207,699号中的某些化合物，该专利引入本文作为参考；公开在美国专利号6,191,117中的某些钾盐镁矾或AMPA受体拮抗剂，该专利引入本文作为参考；公开在美国专利号6,140,354中的某些神经肽受体亚型5，该专利引入本文作为参考；和公开在美国专利号4,239,763中的某些α-阻断剂，将该专利引入本文作为参考。
此外，数种肽和激素调节摄食行为。例如，缩胆囊肽和5-羟色胺发挥降低食欲和食物摄取的作用。瘦蛋白，一种脂肪细胞产生的激素，控制食物摄取和能量消耗。在不用药物减少体重的肥胖人群中，体重的减少与瘦蛋白的循环水平降低有关，这暗示了其在体重稳态中的作用。具有高瘦蛋白水平的肥胖患者被认为对瘦蛋白受体的下调作用继发了外周瘦蛋白抗性。影响摄食行为的有效化合物的非限定实例包括WO 01/21647公开的某些瘦蛋白-脂肪分解刺激受体，其在此引入作为参考；WO 01/35970公开的某些磷酸二酯酶抑制剂，其在此引入作为参考；WO 00/05373公开的某些具有桃花心木(mahogany)基因的核苷酸序列的化合物，其在此引入作为参考；和美国专利4,680,289中公开的某些皂甙配基化合物，其在此引入作为参考。
其他有效化合物包括WO 01/30343和美国专利6,033,656中公开的某些γ过氧化物增殖物激活受体(PPAR)激动剂，其在此引入作为参考；和某些多肽，例如WO 01/18210中公开的成纤维细胞生长因子-10多肽，其在此引入作为参考。
此外，减少能量摄取或增加能量消耗的单胺氧化酶抑制剂适用于本发明的实施。适当的，单胺氧化酶抑制剂的非限定实例包括倍氟沙酮，吗氯贝胺，溴法罗明，吩噻噁，乙磺普隆，befol，托洛沙酮(toloxatone)，吡吲哚，阿米夫胺，sercloremine，巴泽若宁，拉扎贝胺，米拉醋胺，卡罗沙酮和WO01/12176中公开的其他某些化合物，其在此引入作为参考。
增加脂质代谢的某些化合物也适用于本发明的实施。此类化合物包括，但不限于，美国专利号6,214,831中公开的吴茱萸碱化合物，该专利引入本文作为参考。
营养隔离剂和消化抑制剂在肥胖治疗中是另一种策略，其通过干扰胃肠道内食物脂肪的分解、消化或吸收进行。胃和胰脂肪酶通过使它们成为游离脂肪酸、随后吸收到小肠内来协助食物甘油三酯的消化。对这些酶的抑制能够抑制食物甘油三酯的消化。非限定实例包括脂肪酶抑制剂，奥利司他，例如商购自罗氏实验室(Roche Laboratories)的XENICALTM胶囊((S)-2-甲酰基氨基4-甲基-戊酸(S)-1-[[(2S，3S)-3-己基-4-氧代-2-氧杂环丁烷基]甲基]-十二烷基酯)和某些如WO 00/40247所述的苯并噁嗪酮类化合物，其在此引入作为参考。
增加能量消耗的药剂也称作热量生成药物。适当热量生成药物的非限定实例包括黄嘌呤类，如咖啡因和茶碱，选择性β-3-肾上腺素能激动剂例如美国专利号4,626,549中公开的某些化合物，其在此引入作为参考，和如美国专利号4,937,267和5,120,713中所述的α-2-肾上腺素能和生长激素化合物，其在此引入作为参考。
通常，当与本发明的化合物联用时，上述肥胖控制剂或药物的总剂量的范围可以是0.1-3,000mg/天，优选约1-1,000mg/天并且更优选约1-200mg/天，每天一次或2-4个分剂量。然而，精确剂量可以由临床医生确定并且取决于此类因素，如所给药化合物的功效，患者的年龄、体重、状况和反应。
用于增加食物摄取和/或体重的试剂或药物包括食欲刺激剂，如醋酸甲地孕酮(megastrol acetate)，肾上腺皮质激素如强的松龙和地塞米松，赛庚啶，5-羟色胺能药物如芬氟拉明，神经肽Y，和雄性激素拮抗剂，如氟他胺，尼鲁米特和扎诺特隆。
测试和动物模型
在测试中测试所选化合物以测定结合和功能状况，并且在下述的摄食行为的动物模型中进行测试。采用下列测试和动物模型，并且按照实施例所述进行改变。
使用[I125]-NDP-α-MSH的竞争性抑制测试使用从表达重组hMC4-R，hMC3-R，或hMC5-R的HEK-293细胞和B-16小鼠黑素瘤细胞(包含内源MC1-R)制备的膜匀浆物进行竞争性抑制结合测试。在一些情形中，使用表达重组hMC1-R的HEK-293细胞。在下面的实施例中，所有的MC3-R，MC4-R和MC5-R值是针对人重组受体的。MC1-R值针对B-16小鼠黑素瘤细胞，除非标题是“hMC1-R”，在所述情形中所述值是针对人重组MC1-R的。在96孔GF/B密斯博(Millipore)多筛过滤板(MAFB NOB 10)中进行测试，所述板用0.5％的牛血清白蛋白(级分V)进行预包被。在缓冲液中，将膜匀浆物与0.2nM(对于hMC4-R)0.4nM(对于MC3-R和MC5-R)或0.1nM(对于小鼠B16MC1-R或hMC1-R)[I125]-NDP-α-MSH(珀金埃尔默公司(PerkinElmer))和增加浓度的测试化合物一起温育，所述缓冲液包含25mMHEPES缓冲液(pH7.5)，其具有100mM NaCl，2mM CaCl2，2mM MgCl2，0.3mM 1，10-二氮杂菲，和0.2％牛血清白蛋白。在37℃温育60分钟后，过滤测试混合物并将所述膜用冰冷的缓冲液洗涤3次。干燥滤器并在γ计数器中计数其结合放射性。通过在存在1μM NDP-α-MSH时，对[I125]-NDP-α-MSH结合的抑制测量非特异性结合。将最大特异性结合(100％)定义为在缺乏和存在1μM NDP-α-MSH时，在结合于细胞膜的放射性(cpm)中的差异。将在存在测试化合物时获得的放射性(cpm)关于100％特异性结合归一化以确定[I125]-NDP-α-MSH结合的百分比抑制。一式三份地进行每次测定并且描述实际的平均值，少于0％的结果报道为0％。使用Graph-Pad Prism曲线拟合软件确定测试化合物的Ki值。
使用[I125]-AgRP(83-132)的竞争性结合测试.使用分离自表达hMC4-R的细胞的膜匀浆物进行使用[I125]-AgRP(83-132)的竞争性结合研究。在96孔GF/B密斯博(Millipore)多筛过滤板(MAFB NOB10)中进行测试，所述板用0.5％的牛血清白蛋白(级分V)进行预包被。所述测试混合物包含25mM HEPES缓冲液(pH7.5)，其具有100mM NaCl，2mM CaCl2，2mM MgCl2，0.3mM 1，10-二氮杂菲，和0.5％牛血清白蛋白，膜匀浆物，放射性配体[I125]-AgRP(83-132)(珀金埃尔默公司)，和增加浓度的化合物，总体积为200μL。在0.2nM的放射性配体浓度测量结合。在37℃温育1小时后，过滤所述反应混合物并用测试缓冲液进行洗涤，所述缓冲液包含500mM NaCl。将干燥的盘从所述板取下并在γ计数器上进行计数。总的放射性配体的结合不超过被加入到反应混合物中的数量的10％。使用Graph-PadPrism
Figure A20068003532700562
曲线拟合软件确定测试化合物的Ki值。
激动剂活性的测试.检验细胞内cAMP的累积作为对测试化合物激发表达MC4-R的HEK-293细胞的功能性反应的能力的测量。通过在无酶的细胞解离缓冲液中温育来将表达重组hMC4-R的汇合的HEK-293细胞从培养板上脱离。将分散的细胞悬浮在Earle’s平衡盐溶液中，所述溶液包含10mMHEPES(pH7.5)，1mM MgCl2，1mM谷氨酰胺，0.5％白蛋白和0.3mM 3-异丁基-1-甲基-黄嘌呤(IBMX)，一种磷酸二酯酶抑制剂。将所述细胞以0.5x105细胞/孔的密度接种在96孔板上并且预温育30分钟。将细胞于37℃暴露于测试化合物达1小时，所述测试化合物溶解在DMSO中(最终DMSO浓度1％)，浓度范围为0.05-5000nM，总的测试体积200μL。将NDP-α-MSH用作参考激动剂。在温育阶段结束的时候，将细胞通过加入50μL裂解缓冲液(cAMP EIA试剂盒，阿莫仙(Amersham))进行破坏，随后剧烈吹吸。使用cAMP EIA试剂盒(阿莫仙(Amersham))测定裂解液中cAMP的水平。通过用Graph-Pad Prism
Figure A20068003532700571
软件进行非线性回归分析进行数据分析。比较测试化合物与参考黑皮质素激动剂NDP-αMSH所获得的最大功效。
IN和IP给药后的食物摄取和体重.评估选定化合物的食物摄取和体重的变化。雄性C57BL/6小鼠获自Jackson实验室(巴港(Bar Harbor)，ME)。将动物单独笼养在常规有机玻璃挂笼中并且保持在控制的12小时开启/12小时关闭的光照循环下。随意提供水和丸状(Harlan Teklad 2018 18％蛋白质啮齿类动物饲料)食物。在禁食或用载体或选定的化合物(0.1-3mg/kg，和在某些情形中多达10mg/kg)IN(通过鼻内给药)24小时后，给小鼠IP给药(通过腹膜内注射)。在“关闭光照”阶段的开始每天一次给药所有的动物(或多到连续的4天)。在给药后4小时和20小时的阶段，相对于施用载体的对照动物测定食物摄取重量的变化。在给药前4小时和给药后20小时，测定体重，并且相对于施用了载体的对照动物测定体重的变化。
质量和核磁共振分析的测定.用Waters MicroMass ZQ装置采用阳性模式测定质量值。质量的测定值与计算值比较并且表示为质量加1(M+1或M+H)的形式。
用Bruker 300MHz分光计得到质子NMR数据。在将化合物溶于适当的氘代溶剂如氯仿、DMSO或甲醇中之后得到光谱。
本发明的合成方法
一个通用策略包括利用手性结构单元如氨基酸衍生物开发线性中间体。线性中间体可以用Mitsunobo反应策略环化，或通过反应基团的自发环化，如胺和酯或胺和醛官能团之间的反应。在这些环化反应中，分子内反应对分子间反应的动力是形成6元环结构的热力学上有利的反应。在许多情形中，所述方法结合不涉及手性中心的逆转或外消旋化的条件。在其中观察到小比例外消旋物的情形中，如在某些位置使用α-氨基醛中，通过本领域已知的方法容易地纯化所需手性产物，如在硅胶柱上的急骤色谱法(flash chromatography)。
优选地，通过使用D-氨基酸的醛衍生物制备包含Q环的基团。通过使用α-氨基醛，得到的基团具有，以最多的碱性形式存在的通用结构：
Figure A20068003532700581
作为实例，如果在合成中使用D-Phe的醛衍生物，得到的化合物中，z是1，和Q是苯基。然而，可以容易地观察到可以将上述列出的任何D-氨基酸用作醛衍生物并还可以观察到胺封端基团可以取代-NH2中的一个或两个氢原子。在合成中，优选地使用N-保护的D-氨基酸醛，其中N-保护基常用的是Boc或Fmoc。因为α-氨基醛在溶液中的内在不稳定性，这些化合物优选地在使用前立即进行合成。将两种方法用于合成。
在第一个方法中，向在二氯甲烷中的N-保护的氨基酸(如具有Boc-或Fmoc基团)中加入TBTU(1当量)(这里和本文任意其它地方“当量”是一当量和多当量的缩写，根据上下文需要)和NMM(1当量)。将混合物搅拌半小时，并加入N，O-二甲基羟基胺盐酸盐(1当量)和NMM(1当量)。将反应进行过夜。去除溶剂并加入EtOAc。通过碳酸氢钠水溶液，盐水洗涤有机相并通过硫酸钠进行干燥。在真空下蒸发溶剂并干燥后，并将残余物在-78℃在氮气下溶解于THF中。向该溶液缓慢加入LAH(1M在THF中，1.5当量)。将该溶液再搅拌半小时。用乙醚稀释反应液并用硫酸氢钾水溶液猝灭。用1N HCl，水，盐水洗涤有机相并通过硫酸钠进行干燥。去除溶剂后，立即将醛用于下一步反应中，而不经纯化。
在第二个方法中，在0℃，向在THF中的N-保护的氨基酸(如具有Boc-或Fmoc基团)中缓慢加入硼烷-THF(1M，1.2当量)。将温度升高到室温并将溶液搅拌2小时。用1N HCl猝灭反应液，并蒸发溶剂。将粗制产物在硅胶柱上纯化以得到纯化的N-保护的氨基醇。将该醇溶解在无水二氯甲烷中并加入Dess-Martin过碘烷(periodinane)(1.1当量)。将所述溶液搅拌1小时并用乙醚稀释反应液。用具有10％的硫代硫酸钠的饱和的碳酸氢钠，接着用水，接着用盐水洗涤有机相，并通过硫酸钠进行干燥。在去除溶剂后，将粗制产物立即用于下一步反应中，而无需进一步纯化。
在所用的合成方法中，可以将前述方法的任一种用于使用D-氨基酸醛。
通常，所用的合成方法是在前述申请，包括具体地专利申请系列号10/837,519所述那些的改进，但是使用氨基酸醛，并且在大多数情况下使用D-氨基酸醛。
路线1
Figure A20068003532700601
向Fmoc-D-Ala-OH(1-1)在DCM中的溶液加入TBTU(1.05当量)和NMM(1.05当量)。并在室温将所述混合物搅拌1小时。向该混合物中加入N，O-二甲基羟基胺HCl盐(1.1当量)和NMM(1.1当量)。在室温持续反应过夜。去除溶剂。并将所述残余物在EtOAc和水之间进行分配。通过水，1N HCl，饱和的碳酸氢钠，盐水洗涤有机层并通过硫酸钠进行干燥。去除所述溶剂，并将粗制化合物1-2用于下一步反应中。
可以通过应用结构
Figure A20068003532700611
中的Fmoc-NHCH2R2-COOH来使用R2a或R2b位置中具有不同基团的化合物，其中R2是在结构I的位置R2a或R2b中的基团。因此，R2可以是如关于R2a或R2b所定义的甲基，异丁基，环己基甲基，苄基或任何其它基团。
在-78℃，在氮气下，缓慢向化合物1-2在无水THF的溶液中加入LAH(1.2当量)。加入完成后，将反应混合物在-78℃搅拌一个小时。通过加入硫酸氢钾水溶液猝灭反应。用EtOAc稀释混合物，并去除固体。蒸发滤液中的溶剂。将残余物溶解在EtOAc中，并用1N HCl，水洗涤有机层，并通过硫酸钠进行干燥。去除溶剂并将粗制产物1-3用于下一步反应中。
向NH2-Glu(OtBu)-OMe HCl盐在THF中的混悬液加入三乙胺(1当量)。将混合物在氮气下搅拌30分钟。向该混合物加入THF中的1-3，接着加入4
Figure A20068003532700612
分子筛。将混合物在室温搅拌2小时，并加入三乙酰氧基硼氢化钠(1.5当量)。将反应在室温持续过夜。通过硅藻土垫来去除固体。去除滤液中的溶剂并将残余物分配在EtOAc和水之间。收集有机层并通过硫酸钠进行干燥。在去除溶剂后，获得作为粗制化合物的产物1-4，将其用于下一步反应中，而无需进一步纯化。
将化合物1-4溶解在在EtOAc中的30％二乙胺。在室温将所述反应持续过夜。去除溶剂并将所述残余物在硅胶柱上纯化从而得到纯化产物1-5。
将化合物1-5溶解于DCM并加入三乙胺(1.5当量)。在0℃向该溶液加入氯甲酸苄酯(1.2当量)。将反应混合物在室温搅拌过夜。从反应混合物中去除溶剂，并将所述残余物在硅胶柱上进行纯化以得到化合物1-6。
在存在催化量的Pd/C(10％)时，将化合物1-6溶解于乙醇并在一个大气压的氢气下进行搅拌。将反应在室温持续过夜。通过过滤去除催化剂。去除滤液中的溶剂以得到粗制产物。向Fmoc-D-2，4-二-甲基-苯丙氨酸(1.5当量)，HOAt(1.5当量)和EDC(1.5当量)在DMF中的混合物加入该粗制产物。将该反应在室温进行过夜。去除溶剂并将残余物溶解于EtOAc。通过碳酸氢钠水溶液，水，盐水洗涤有机相并通过硫酸钠进行干燥。去除溶剂后，将所述化合物在硅胶柱上纯化以得到纯化产物1-7。
将化合物1-7用在EtOAc中的30％二乙胺处理过夜。去除溶剂并在真空下干燥2小时。在0℃，将该粗制产物溶解于DCM中，并向其中加入TEA(1.2当量)和三苯甲基氯(1.2当量)。将所述混合物在室温搅拌过夜。去除溶剂，并在硅胶柱上纯化该化合物以得到产物1-8。
将化合物1-8溶解于THF中。在0℃，向该溶液中加入在THF中的氢化铝锂(4.5当量)。将该混合物在室温搅拌4小时并回流10小时。将反应混合物冷却到0℃，向其中顺序加入水，15％氢氧化钠和水。通过过滤去除固体。蒸发滤液溶剂以得到产物1-9。
将化合物1-9溶解于DCM。在0℃，向该溶液中加入TEA(2.0当量)和2-萘基乙酰氯(2当量)。在0℃，将反应搅拌1小时，接着在室温搅拌3天。用水，盐水洗涤反应混合物并通过硫酸钠进行干燥。去除溶剂后，将残余物在硅胶柱上纯化以得到产物1-10。
将化合物1-10溶解于DCM，逐份加入Dess-Martin过碘烷(1.1当量)。在室温将混合物搅拌2小时。用乙醚稀释反应混合物。将该混合物与在饱和的碳酸氢钠中的硫代硫酸钠溶液一起搅拌30分钟。重复三次后，将有机层用水，盐水洗涤并通过硫酸钠进行干燥。去除溶剂。将残余物溶解于THF。在4
Figure A20068003532700621
分子筛存在下，向该溶液中加入N-Boc-乙二胺(4当量)并将混合物搅拌2小时。向该混合物加入三乙酰氧基硼氢化钠(2当量)并将反应在室温进行过夜。用EtOAc从水中提取产物。用水，盐水洗涤合并的有机溶液并通过硫酸钠进行干燥。去除溶剂后将残余物在硅胶柱上纯化以得到产物1-11。
在DCM中将化合物1-11与TFA一起搅拌1小时。去除溶剂后，将冷乙醚加入到残余物中。收集沉淀物并用NMM在甲醇中碱化。去除溶剂并将残余物溶解于二氯乙烷。向该溶液中加入甲醛(37％水溶液，10当量)。10分钟搅拌后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(5当量)。接着，在室温将混合物搅拌过夜。用水，盐水洗涤反应液并通过硫酸钠进行干燥。去除溶剂并通过HPLC纯化产物以得到1-12。
路线2
Figure A20068003532700631
Figure A20068003532700641
使用对于化合物1-2所述的方法，用Fmoc-Glu(OtBu)-OH(2-1)作为原材料来进行化合物2-2的合成。
使用对于化合物1-3和1-4所述的方法，用NH2-D-Leu-OMe(NH2-CH(R2)-COOMe)作为原材料之一来进行化合物2-3的合成。
将化合物2-3溶解于30％在EtOAc中的二乙胺。将反应在室温进行过夜。去除溶剂并将残余物溶解于THF。向该溶液中加入9-芴基甲基氯甲酸酯(1.2当量)，随后加入水和碳酸氢钠(5当量)。在室温搅拌90分钟后，加入EtOAc和水。分离有机层并用水洗涤，通过硫酸钠进行干燥。去除溶剂并将残余物在硅胶柱上进行纯化以得到纯产物2-4。
在0℃，向在350mL THF中的化合物2-4的溶液中缓慢加入硼烷-THF(2.8当量)。将反应在室温进行过夜。加入额外量的硼烷-THF(1.4当量)并将反应混合物搅拌过夜。将混合物冷却到0℃并加入1N HCl以调节pH到2-3。将该混合物在室温搅拌过夜。在加入碳酸氢钠(5当量)，水和氯甲酸苄酯(1.2当量)之前，用碳酸氢钠将pH调节到7-8。将反应物搅拌2小时。加入额外量的氯甲酸苄酯(0.6当量)和碳酸氢钠(2.5当量)。将反应在室温进行过夜。加入EtOAc和水。用水洗涤有机层直到获得中性pH，接着通过硫酸钠进行干燥。去除溶剂后，在硅胶柱上纯化残余物以得到纯产物2-5。
在室温，用30％在EtOAc中的二乙胺处理化合物2-5过夜。去除溶剂后，纯化残余物以得到溶解于THF的产物。在0℃，向该溶液中加入三乙胺(5当量)，随后加入在THF中的2-萘基乙酰氯(Q-COOH)(4当量)。将反应混合物在0℃搅拌1小时，接着在室温搅拌过夜。去除溶剂并将所述残余物用在甲醇/THF/水中的氢氧化锂处理60小时。用乙醚提取产物4次。用水，盐水洗涤合并的有机层并通过硫酸钠进行干燥。去除溶剂后，将残余物进行纯化以得到产物2-6。
将化合物2-6溶解于DCM并逐份加入Dess-Martin过碘烷(1.1当量)。将混合物在室温搅拌2小时。用乙醚稀释反应混合物。将该混合物与硫代硫酸钠在饱和碳酸氢钠中的溶液一起搅拌30分钟。重复3次后，用水，盐水洗涤有机层并通过硫酸钠进行干燥。去除溶剂。将残余物溶解于THF。向该溶液中加入N-Boc-乙二胺(4当量)并将所述混合物在4
Figure A20068003532700651
分子筛存在下搅拌2小时。向该混合物中加入三乙酰氧基硼氢化钠(2当量)并将反应在室温进行过夜。用EtOAc从水中提取产物。用水和盐水洗涤合并的有机溶液。去除溶剂并将残余物溶解于THF/水(2/1，v/v)。向该溶液中加入二叔丁基二碳酸酯(4当量)和碳酸氢钠(6当量)。将混合物在室温搅拌过夜。加入EtOAc并将有机层用水和盐水洗涤，通过硫酸钠进行干燥。去除溶剂后，将残余物在硅胶柱上进行纯化以得到产物2-7。
将化合物2-7溶解于乙醇，并加入催化量的Pd/C(10％)。在室温，在大气压下，用氢气处理混合物过夜。过滤后，去除滤液溶剂。将得到的化合物2-8用于下一步反应，而不经进一步纯化。
在0℃，将Boc-D-2，4-二Cl-D-Phe-OH溶解于THF。缓慢加入硼烷-THF(2当量)。将溶液搅拌4小时并通过加入水来猝灭。去除溶剂并加入EtOAc，将其用0.5N HCl，水和盐水洗涤，并通过硫酸钠进行干燥。去除溶剂后，将氨基醇用于下一步步骤反应中。在室温，向在二氯甲烷中的选定的氨基醇溶液逐份加入Dess-Martin过碘烷(1.2当量)。2小时后，用乙醚稀释溶液。向该反应混合物，加入饱和的碳酸氢钠水溶液和硫代硫酸钠。分离有机层。重复用碳酸氢钠和硫代硫酸钠进行的处理，并用水(三次)，盐水洗涤有机层，通过硫酸钠进行干燥。在真空下，去除溶剂，并立即将粗制醛Boc-D-2，4-二Cl-D-Phe-H用于下一个反应步骤中，而不经进一步纯化。
在存在4
Figure A20068003532700661
分子筛时，将醛(2当量)和化合物2-8混合在THF中。将其搅拌2小时，接着以一份加入三乙酰氧基硼氢化钠(2当量)。将混合物在室温搅拌过夜。在过滤以除去固体后，用EtOAc稀释滤液，并用水洗涤。分离有机相，并去除溶剂。将残余物在硅胶柱上纯化以得到化合物2-9。
在室温，将化合物2-9用TFA/DCM(2/1)处理2小时。去除溶剂并将残余物用HPLC纯化以得到化合物2-10。
路线3
Figure A20068003532700671
Figure A20068003532700681
使用如对于2-2和2-3所述的方法合成3-2和3-3。原材料是Fmoc-D-亮氨酸(2-1)和NH2-Lys(Boc)-OMe(NH2-CH(R2)-COOMe)。
将化合物3-3溶解于THF/水(v/v＝2/1)并加入碳酸氢钠(5当量)。在0℃，向该混合物加入氯甲酸苄酯(2当量)。将混合物在室温搅拌2小时。去除有机溶剂并加入EtOAc以提取产物。在蒸发EtOAc后，将残余物在柱上纯化以得到化合物3-4。
将化合物3-4溶解于500mL乙醚。按份缓慢向该溶液中加入硼氢化锂(1.5当量)同时剧烈搅拌。在添加过程中，有沉淀物形成。结束后，缓慢加入甲醇(1.5当量)到反应混合物中。通过TLC和HPLC监测反应直到留下原材料。用水猝灭反应。分离醚层，用盐水洗涤并通过硫酸钠干燥。去除溶剂后，将粗制产物3-5用在EtOAc中的25％二乙胺在室温处理过夜。去除溶剂并将残余物在硅胶柱上纯化(己烷∶EtOAc＝1∶1，EtOAc，接着25％甲醇和在EtOAc中的1％氢氧化铵)以得到产物3-6。
将化合物3-6和TPP(3当量)溶解于甲苯，将其冷却到-15℃。向该溶液中缓慢加入在甲苯中的DIAD(2当量)。在室温将反应持续过夜。去除溶剂。向该残余物加入庚烷和乙醚(v∶v＝1)。1小时后，将沉淀物通过过滤去除。将滤液溶剂去除，并将残余物在硅胶柱上纯化以得到产物3-7。
将2-萘基乙酸(Q-COOH)(2当量)和NMM(2当量)在-15℃溶解于无水DCM。向该溶液中缓慢加入在DCM中的IBCF(2当量)。结束后，将溶液再搅拌1小时。在-15℃，向该溶液中加入在DCM中的化合物3-7。在-15℃，在将混合物搅拌1小时，接着将温度逐渐升高到室温，并将反应持续过夜。去除溶剂后，将残余物在硅胶柱上纯化以得到化合物3-8。
将化合物3-8用在DCM中的25％TFA处理1小时。在室温去除溶剂。向残余物中加入EtOAc，接着用饱和的碳酸氢钠水溶液，盐水洗涤，并通过硫酸钠干燥。去除溶剂并将粗制化合物在真空下干燥6小时。在-78℃，向含有在无水DCM中的2-硝基苯基磺酰氯(2当量)的烧瓶中缓慢加入粗制化合物和吡啶(1当量)的溶液。将反应进行过夜。去除溶剂并加入EtOAc。将有机相用1N HCl，盐水洗涤，并通过硫酸钠干燥。去除溶剂后，将残余物在柱上纯化以得到化合物3-9。
将化合物3-9，N-Boc-乙醇胺(3当量)和TPP(3当量)在甲苯中的溶液冷却到0℃。向该溶液中缓慢加入在甲苯中的DIAD(3当量)溶液。将混合物在0℃搅拌1小时，接着在室温过夜。去除溶剂后，加入EtOAc。将有机相用饱和碳酸氢钠和盐水洗涤并通过硫酸钠干燥。去除溶剂，并将所述产物在硅胶柱上纯化。将得到的化合物用4-苯硫酚(4.5当量)和碳酸钾(6当量)处理过夜。去除溶剂并在存在碳酸氢钠(5当量)时，将残余物溶解于THF/水。将二碳酸二叔丁酯(2当量)逐份加入。将混合物搅拌4小时。去除有机溶剂，用EtOAc提取水溶液。去除溶剂后，将残余物在柱上纯化以得到化合物3-10。
当存在催化量的Pd/C时，和在大气压氢气下，将化合物3-10进行在甲醇中的氢解作用反应。将反应进行过夜。过滤以除去催化剂后，将溶剂从滤液中蒸发。将得到的化合物3-11用于下一步反应中，而无需进一步纯化。
3-12和3-13的合成使用对于2-9和2-10所述的方法，其中所述产物通过HPLC纯化以得到化合物3-13。
路线4
Figure A20068003532700701
Figure A20068003532700711
将Fmoc-Lys(Trt)-OH部分溶解在DCM中。向该混合物中，加入TBTU(1.1当量)和NMM(1.5当量)。将该混合物在氮气下，在室温搅拌45分钟后，并加入NH2-CH(R2)-COOMe(即H-D-Leu-OMe.HCl)(1.05当量)和NMM(1.1当量)。将反应在室温进行过夜。
蒸发溶剂，并将所述残余物在EtOAc和水之间进行分配。用1N HCl，饱和NaHCO3，水洗涤有机层，并通过硫酸钠干燥。去除溶剂后，获得产物1.1，并将其用于下一步反应中，而无需进一步纯化。
将化合物4-1溶解于在EtOAc中的30％Et2NH。将溶液在室温搅拌2小时。去除溶剂。将粗制产物4-2用于下一步反应，而无需进一步纯化。
将化合物4-2部分溶解于无水DMF中。在氮气下，将混合物在90℃加热三天。终止反应，并将DMF在真空下去除。将该粗制产物在硅胶柱上纯化，所述柱用EtOAc/庚烷(1∶1)，DCM，和随后MeOH/DCM(9∶1)洗脱。在蒸发溶剂后，收集最终产物4-3。
在0℃，在氮气下，将化合物4-3悬浮在THF中。向该混悬液逐滴加入LAH(3.5当量)。在完成加入LAH后，所述混悬液变成澄清溶液。将反应在室温搅拌45分钟并回流过夜。在0℃，通过顺序加入水，15％NaOH和水来猝灭反应混合物。将混合物在室温搅拌20分钟。通过过滤除去固体，并用乙醚进行洗涤，其中蒸发乙醚以得到粗制产物4-4。
将化合物4-4溶解于THF。向该溶液中，加入氯甲酸苄酯(3当量)，并随后加入水和碳酸氢钠(5当量)。将反应混合物在室温搅拌3小时。向该混合物中加入水和EtOAc。分离有机层并用水洗涤直到水层达到中性pH。将所述有机层通过硫酸钠干燥。蒸发溶剂，并将残余物在硅胶柱上纯化，所述柱用EtOAc/庚烷(1∶4)洗脱以得到产物4-5。
将化合物4-5溶解于5％TFA/1％TIS/DCM溶液，并将混合物搅拌1小时。将反应混合物用DCM稀释。将所述有机相用饱和碳酸氢钠，水，盐水洗涤，并通过硫酸钠干燥。蒸发溶剂后，将粗制产物4-6用于下一步反应中。
将化合物4-6溶解于DCM。在0℃，缓慢向该溶液中加入吡啶(10当量)，接着加入2-硝基苯磺酰氯(2当量)。将温度升高到室温并搅拌过夜。去除溶剂。将残余物溶解于EtOAc，将其用1N HCl，水，盐水洗涤，并通过硫酸钠干燥。去除溶剂后，将残余物在硅胶柱上纯化，所述柱用在庚烷中的25％EtOAc洗脱。去除溶剂后，获得化合物4-7。
将化合物4-7，TPP(3当量)和N-Boc-2-羟基-乙胺(3当量)溶解于无水甲苯。在0℃，向该溶液中加入在甲苯中的DIAD(3当量)。30分钟后，将温度升高到室温并将溶液搅拌过夜。去除溶剂并将残余物在硅胶柱上纯化，所述柱用在庚烷中的50％EtOAc洗脱。去除溶剂后，获得化合物4-8。
将化合物4-8溶解于无水乙腈。向该溶液中加入碳酸钾(6当量)和4-巯基苯酚(4.5当量)。在室温，将混合物搅拌过夜。去除溶剂，并将残余物用EtOAc和水分配。分离有机层并用水，盐水洗涤并通过硫酸钠干燥。将粗制化合物4-9用于下一步反应中。
将化合物4-9溶解于THF/水(2∶1)。随后向该溶液加入碳酸氢钠(5当量)和二叔丁基碳酸酯(2当量)。在室温将混合物搅拌过夜。去除THF后，加入EtOAc以提取所述产物。用1N HCl，水，盐水洗涤有机层并通过硫酸钠干燥。去除溶剂并将残余物在硅胶柱上纯化，所述柱用在庚烷中的25％EtOAc洗脱。去除溶剂后获得产物4-10。
在氢气(1atm)下，在室温将化合物4-10用催化量的在乙醇中的披钯碳处理过夜。通过硅藻土垫过滤后，去除溶剂。在真空下，干燥粗制产物，并将其用于下一步反应中，而无需进一步纯化。
将Q-COOH(即Boc-D-2-萘基丙氨酸)(4当量)，EDC(4当量)和HOAt(4当量)溶解于DMF。在0℃，将混合物搅拌30分钟。向该溶液中加入一份化合物4-10。将反应在室温进行过夜。去除溶剂并将残余物在硅胶柱上纯化以得到产物4-11。
在室温，将化合物4-11用TFA处理3小时。去除溶剂后，将残余物通过HPLC纯化以得到产物4-12。
路线5
Figure A20068003532700741
Figure A20068003532700751
在氮气下，在室温将Cbz-Glu(OtBu)-OH，TBTU(1.1当量)和NMM(1.5当量)在100mL的DCM中的混合物搅拌30分钟。向该溶液加入在盐酸盐(1.05当量)和NMM(1.13当量)中的NH2-CH(R2)-COOMe。将混合物在室温搅拌过夜。去除溶剂并将残余物溶解于250mL EtOAc。将有机溶剂用水，1N HCl，饱和碳酸氢钠水溶液，水洗涤并通过硫酸钠干燥。去除溶剂后，将产物(5-1)用于下一步反应中，而不经进一步纯化。
将化合物5-1溶解于EtOAc。在室温，在存在Pd/C时，将其用1atm的氢气处理三天。通过硅藻土垫来过滤反应混合物，将其接着用甲醇洗涤。去除溶剂，并将产物5-2用于下一步反应中，而不经纯化。
将化合物5-2溶解于DMF。将该溶液在90℃加热三天。去除溶剂并将残余物溶解于DCM，将其用1N HCl洗涤。分离有机层并通过硫酸钠干燥。溶剂去除后，获得产物5-3。
将化合物5-3在THF中的混悬液在0℃进行搅拌。向所述混悬液加入氢化铝锂(4.6当量)。在0℃，将混合物搅拌25分钟，在室温搅拌4小时，接着在氮气下回流过夜。在0℃，通过加入水，15％氢氧化钠和水，猝灭反应。将混合物在室温再搅拌30分钟。通过过滤去除固体并用乙醚洗涤。去除溶剂并在真空下干燥以得到粗制化合物5-4。
将化合物5-4溶解于THF。向该溶液中加入氯甲酸苄酯(2.5当量)，随后加入水和碳酸氢钠(6当量)，从而使THF与水的比率是2∶1。将混合物在室温搅拌过夜。向该混合物加入EtOAc和水。将有机层用水洗涤并通过硫酸钠干燥。去除溶剂并将残余物溶解于甲醇和1N氢氧化钠(3当量)。将反应在室温进行三天。去除溶剂并将得到的残余物溶解于EtOAc。将有机相用1N HCl，水，碳酸氢钠水溶液洗涤并通过硫酸钠干燥。去除溶剂并将残余物在硅胶柱上纯化以得到产物5-5。
将化合物5-5溶解于DCM。向该溶液中加入Dess-Martin过碘烷(1.1当量)。将反应在室温持续1.5小时。加入乙醚以稀释混合物并将通过加入在饱和碳酸氢钠中的硫代硫酸钠溶液来猝灭反应。将有机层用相同的溶液洗涤并通过硫酸钠干燥。去除溶剂后，将粗制产物5-6用于下一步反应，不经进一步纯化。
向化合物5-6和N-Boc-乙二胺(1.05当量)在THF中的溶液中加入分子筛。将混合物在室温搅拌3小时。向该混合物加入三乙酰氧基硼氢化钠(1.5当量)。将所述反应混合物在室温搅拌过夜，并将所述固体通过过滤去除。去除溶剂后，将残余物在EtOAc和水之间进行分配，分离有机层，并将水层用EtOAc提取。将合并的有机层通过硫酸钠干燥。去除溶剂后，将残余物溶解于THF和水(v∶v＝2∶1)。向该溶液中加入二碳酸二叔丁酯(1.2当量)和碳酸氢钠(5当量)。在室温将混合物搅拌过夜。加入EtOAc并用水洗涤有机层并通过硫酸钠干燥。去除溶剂后，将残余物在硅胶柱上纯化以得到产物5-7。
将化合物5-7溶解于乙醇，并在存在催化量的Pd/C时，在大气压下用氢气处理。将反应在室温进行过夜。过滤固体并用乙醇将其洗涤数次。去除溶剂以得到产物5-8。
在0℃，向Q-COOH(4当量)在DMF中的溶液中加入HOAT(4当量)和EDC(4当量)。将混合物搅拌30分钟后，将化合物5-8加入该混合物中。在室温，将反应持续过夜。去除溶剂，并将残余物在硅胶柱上纯化以得到产物5-9。
在室温，化合物5-9用TFA处理三小时。去除溶剂后，将残余物用HPLC纯化以得到化合物5-10。
本发明的示例性化合物
实施例1
(R)-2-氨基-1-[(2S，5R)-2-[4-(2-氨基-乙基氨基)-丁基]-5-异丁基-4-(2-萘-2-基-乙酰基)-哌嗪-1-基]-3-(2，4-二氯-苯基)-丙-1-酮
使用2-萘基乙酸作为J-COOH，Fmoc-D-Leu-OH  作为Fmoc-NHCH2R2-COOH，和Boc-D-2，4-二氯-苯丙氨酸作为Q-COOH，利用路线3的方法合成下面的化合物。在步骤3-11中，使用步骤4-11的合成方法。纯化后，如上所述测试化合物并显示结果。质量分析为639.7(M+H)。
Figure A20068003532700771
在1μM(NDP-α-MSH)下的抑制作用
MC1-R   MC3-R   MC4-R   MC5-R
55％    71％    98％    68％
Ki(nM)(NDP-α-MSH)
MC1-R   MC3-R   MC4-R   MC5-R
102     250     18      301
在用于确定表达MC4-R的细胞系中的功能性的cAMP测试中，关于所述化合物观察到的最大效果是关于NDP-α-MSH获得的最大值的61％。
实施例2  1-{(2R，5S)-4-[(R)-2-氨基-3-(2，4-二氯-苯基)-丙基]-5-[4-(2-氨基-乙基氨基)-丁基]-2-异丁基-哌嗪-1-基}-2-萘-2-基-乙酮
使用2-萘基乙酸作为J-COOH，Fmoc-D-Leu-OH作为Fmoc-NHCH2R2-COOH，和Boc-D-2，4-二氯-苯丙氨酸作为Q-COOH，利用路线3的方法合成下面的化合物。纯化后，如上所述测试化合物并显示结果。质量分析为625.8(M+H)。
Figure A20068003532700781
Ki(nM)(NDP-α-MSH)
MC1-R  MC3-R  MC4-R  MC5-R
558    190    23     143
Ki(nM)(AgRP)
MC3-R  MC4-R
ND     72
在用于确定表达MC4-R的细胞系的功能性的cAMP测试中，关于所述化合物观察到的最大效果是关于NDP-α-MSH获得的最大值的16％。
在小鼠模型IP摄食研究中，在禁食动物中，在3mg/kg剂量水平，与对照动物相比，20小时观察到的食物摄取的平均减少为28％。
在小鼠模型IN摄食研究中，观察到，与对照动物相比，在0.1，0.3和1mg/kg剂量水平，20小时体重的平均减少分别为2.5％，3％和4.7％。
实施例3  1-{(2R，5S)-4-[(R)-2-氨基-3-(2，4-二氯-苯基)-丙基]-5-[4-(2-氨基-乙基氨基)-丁基]-2-异丁基-哌嗪-1-基}-2-萘-2-基-乙酮
利用路线1的方法合成下面的化合物。用TFA/DCM处理1-11以得到产物。纯化后，如上所述测试化合物并显示结果。质量分析为530.4(M+H)。
Figure A20068003532700791
在1μM(NDP-α-MSH)下的抑制作用
MC1-R  MC3-R  MC4-R  MC5-R
41％   82％   92％   94％
Ki(nM)(NDP-α-MSH)
MC1-R  MC3-R  MC4-R  MC5-R
660    320    160    20
实施例4  1-{(2R，5S)-4-[(R)-2-氨基-3-(2，4-二甲基-苯基)-丙基]-5-[3-(2-氨基-乙基氨基)-丙基]-2-甲基-哌嗪-1-基}-2-萘-2-基-乙酮
利用路线1的方法合成下面的化合物。将1-Boc-哌嗪(piperizine)用于合成1-11，其用TFA/DCM处理以得到产物。纯化后，如上所述测试化合物并显示结果。质量分析为556.4(M+H)。
在1μM(NDP-α-MSH)下的抑制作用
MC1-R  MC3-R  MC4-R  MC5-R
12％   43％   55％   97％
实施例5  1-{(2R，5S)-4-[(R)-2-氨基-3-(2，4-二甲基-苯基)-丙基]-2-甲基-5-[3-(吡咯烷-3-基氨基)-丙基]-哌嗪-1-基}-2-萘-2-基-乙酮
利用路线1的方法合成下面的化合物。1-Boc-咪唑烷用于合成1-11，其用TFA/DCM处理以得到产物。纯化后，如上所述测试化合物并显示结果。
质量分析为556.4(M+H)。
Figure A20068003532700802
在1μM(NDP-α-MSH)下的抑制作用
MC1-R  MC3-R  MC4-R  MC5-R
41％   75％   81％   96％
Ki(nM)(NDP-α-MSH)
MC1-R  MC3-R  MC4-R  MC5-R
685    395    387    31
实施例6  1-{(2R，5S)-5-[3-(2-氨基-环己基氨基)-丙基]-4-[(R)-2-氨基-3-(2，4-二甲基-苯基)-丙基]-2-甲基-哌嗪-1-基}-2-萘-2-基-乙酮
利用路线1的方法合成下面的化合物。将N-1-Boc-1，2-二氨基环己烷用于合成1-11，其用TFA/DCM处理以得到产物。纯化后，如上所述测试化合物并显示结果。质量分析为584.4(M+H)。
Figure A20068003532700811
在1μM(NDP-α-MSH)下的抑制作用
MC1-R  MC3-R  MC4-R  MC5-R
33％   47％   88％   98％
Ki(nM)(NDP-α-MSH)
MC1-R  MC3-R  MC4-R  MC5-R
580    535    255    38
实施例7  1-((2R，5S)-4-[(R)-2-二甲基氨基-3-(2，4-二甲基-苯基)-丙基]-2-甲基-5-{3-[甲基-(1-甲基-吡咯烷-3-基)-氨基]-丙基}-哌嗪-1-基)-2-萘-2-基-乙酮
利用路线1的方法合成下面的化合物。将实施例5的产物进行1-12的方法以产生产物。纯化后，如上所述测试化合物并显示结果。质量分析为612.9(M+H)。
Figure A20068003532700821
在1μM(NDP-α-MSH)下的抑制作用
MC1-R  MC3-R  MC4-R  MC5-R
4％    0％    56％   44％
实施例8  1-{(2R，5S)-5-{3-[(2-二甲基氨基-环己基)-甲基-氨基]-丙基}-4-[(R)-2-二甲基氨基-3-(2，4-二甲基-苯基)-丙基]-2-甲基-哌嗪-1-基}-2-萘-2-基-乙酮
利用路线1的方法合成下面的化合物。将实施例6的产物进行1-12的方法以产生产物。纯化后，如上所述测试化合物并显示结果。质量分析为654.9(M+H)。
Figure A20068003532700822
在1μM(NDP-α-MSH)下的抑制作用
MC1-R  MC3-R  MC4-R  MC5-R
26％   28％   52％   48％
实施例9  1-((2R，5S)-4-[(R)-2-二甲基氨基-3-(2，4-二甲基-苯基)-丙基]-5-{3-[(2-二甲基氨基-乙基)-甲基-氨基]-丙基}-2-甲基-哌嗪-1-基)-2-萘-2-基-乙酮
利用路线1的方法合成下面的化合物。纯化后，如上所述测试化合物并显示结果。质量分析为599.7(M+H)。
Figure A20068003532700831
在1μM(NDP-α-MSH)下的抑制作用
MC1-R  MC3-R  MC4-R  MC5-R
0％    9％    49％   51％
实施例10  1-{(2R，5S)-4-[(R)-2-二甲基氨基-3-(2，4-二甲基-苯基)-丙基]-2-甲基-5-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙基]-哌嗪-1-基}-2-萘-2-1-乙酮
利用路线1的方法合成下面的化合物。将实施例4的产物经过1-12的方法以产生产物。纯化后，如上所述测试化合物并显示结果。质量分析为597.7(M+H)。
Figure A20068003532700832
在1μM(NDP-α-MSH)下的抑制作用
MC1-R  MC3-R  MC4-R  MC5-R
28％   15％   47％   54％
实施例11  1-{(2R，5S)-4-[(R)-2-氨基-3-(2，4-二甲基-苯基)-丙基]-5-[4-(2-氨基-乙基氨基)-苄基]-2-甲基-哌嗪-1-基}-2-萘-2-基-乙酮
利用路线1的方法合成下面的化合物。将L-4′-(Cb2-氨基)-苯丙氨酸甲基酯用于替代L-Orn(Boc)-OMe合成中间体1-4。用TFA/DCM处理1-11的类似物以得到产物。纯化后，如上所述测试化合物并显示结果。质量分析为578(M+H)。
Figure A20068003532700841
在1μM(NDP-α-MSH)下的抑制作用
hMC1-R  MC3-R  MC4-R  MC5-R
3％     29％   39％   36％
实施例12  (R)-2-氨基-1-{(2R，5S)-4-[(R)-2-氨基-3-(2，4-二氯-苯基)-丙酰]-5-[3-(2-氨基-乙基氨基)-丙基]-2-异丁基-哌嗪-1-基}-3-(2，4-二氯-苯基)-丙-1-酮
使用Boc-D-2，4二氯-苯丙氨酸作为Q-COOH，和D-Leu-OMe作为NH2-CH(R2)-COOMe，利用路线5的方法合成下面的化合物。纯化后，如上所述测试化合物并显示结果。质量分析为672.3(M+H)。
Figure A20068003532700851
在1μM(NDP-α-MSH)下的抑制作用
hMC1-R  MC3-R  MC4-R  MC5-R
23％    41％   89％   55％
Ki(nM)(NDP-α-MSH)
hMC1-R  MC3-R  MC4-R  MC5-R
309     574    44     ND
在小鼠模型IN摄食研究中，在0.1和0.3mg/kg剂量水平，观察到，与对照动物相比，20小时的体重平均减少分别为0.7％和3.1％。
实施例13  (R)-2-氨基-1-[(2R，5S)-5-[3-(2-氨基-乙基氨基)-丙基]-4-((R)-2-氨基-3-萘-2-基-丙酰)-2-异丁基-哌嗪-1-基]-3-萘-2-基-丙-1-酮
使用Boc-D-2′-萘基丙氨酸作为Q-COOH和D-Leu-OMe作为NH2-CH(R2)-COOMe，利用路线5的方法合成下面的化合物。纯化后，如上所述测试化合物并显示结果。质量分析为636.6(M+H)。
Figure A20068003532700852
在1μM(NDP-α-MSH)下的抑制作用
hMC1-R  MC3-R  MC4-R  MC5-R
40％    79％   96％   57％
Ki(nM)(NDP-α-MSH)
hMC1-R  MC3-R  MC4-R  MC5-R
135     127    13     ND
在小鼠模型的IN摄食研究中，在0.1，0.3和1mg/kg剂量水平，与对照动物相比，观察到在20小时的体重平均减少分别为1％，3％和3.2％。
实施例14  (R)-2-氨基-1-{(2R，5S)-4-[(R)-2-氨基-3-(2，4-二甲基-苯基)-丙酰]-5-[3-(2-氨基-乙基氨基)-丙基]-2-环己基甲基-哌嗪-1-基}-3-(2，4-二甲基-苯基)-丙-1-酮
使用Boc-2，4-二甲基-苯丙氨酸作为Q-COOH和D-环己基丙氨酸(alamine)作为NH2-CH(R2)-COOMe，利用路线5的方法合成下面的化合物。纯化后，如上所述测试化合物并显示结果。质量分析为632.8(M+H)。
Figure A20068003532700861
在1μM(NDP-α-MSH)下的抑制作用
hMC1-R  MC3-R  MC4-R  MC5-R
35      22     83     43
Ki(nM)(NDP-α-MSH)
MC1-R  MC3-R  MC4-R  MC5-R
--     --     81     --
实施例15  (R)-2-氨基-1-{(2R，5S)-4-[(R)-2-氨基-3-(2，4-二氯-苯基)-丙酰]-5-[3-(2-氨基-乙基氨基)-丙基]-2-环己基甲基-哌嗪-1-基}-3-(2，4-二氯-苯基)-丙-1-酮
使用Boc-2，4-二氯-苯丙氨酸作为Q-COOH和D-环己基叔胺作为NH2-CH(R2)-COOMe，利用路线5的方法合成下面的化合物。纯化后，如上所述测试化合物并显示结果。质量分析为712.6(M+H)。
Figure A20068003532700871
在1μM(NDP-α-MSH)下的抑制作用
hMC1-R  MC3-R  MC4-R  MC5-R
27％    36％   83％   31％
Ki(nM)(NDP-α-MSH)
MC1-R  MC3-R  MC4-R  MC5-R
ND     ND     74     ND
实施例16  (R)-2-氨基-1-[(2R，5S)-5-[3-(2-氨基-乙基氨基)-丙基]-4-((R)-2-氨基-3-萘-2-基-丙酰)-2-环己基甲基-哌嗪-1-基]-3-萘-2-基-丙-1-酮
使用Boc-D-2′-萘基丙氨酸作为Q-COOH和D-环己基叔胺作为NH2-CH(R2)-COOMe，利用路线5的方法合成下面的化合物。纯化后，如上所述测试化合物并显示结果。质量分析为676.6(M+H)。
Figure A20068003532700881
Ki(nM)(NDP-α-MSH)
hMC1-R  MC3-R  MC4-R  MC5-R
22      36     81     30
Ki(nM)(NDP-α-MSH)
MC1-R  MC3-R  MC4-R  MC5-R
--     --     99     --
实施例17  (R)-2-氨基-1-{(2S，5R)-4-[(R)-2-氨基-3-(2，4-二甲基-苯基)-丙酰]-2-[3-(2-氨基-乙基氨基)-丙基]-5-异丁基-哌嗪-1-基}-3-(2，4-二甲基-苯基)-丙-1-酮
使用Boc-2，4-二甲基-苯丙氨酸作为Q-COOH和D-Leu-Ome作为NH2-CH(R2)-COOMe，利用路线5的方法合成下面的化合物。纯化后，如上所述测试化合物并显示结果。质量分析为592.9(M+H)。
Figure A20068003532700882
在1μM(NDP-α-MSH)下的抑制作用
hMC1-R  MC3-R  MC4-R  MC5-R
22％    14％   83％   38％
Ki(nM)(NDP-α-MSH)
hMC1-R  MC3-R  MC4-R  MC5-R
ND      ND     60     ND
实施例18  1-{(2R，5S)-4-[(R)-2-氨基-3-(2，4-二氯-苯基)-丙基]-5-[3-(2-氨基-乙基氨基)-丙基]-2-异丁基-哌嗪-1-基}-2-萘-2-基-乙酮
利用路线3的方法合成下面的化合物。纯化后，如上所述测试化合物并显示结果。质量分析为612(M+H)。
Ki(nM)(NDP-α-MSH)
hMC1-R  MC3-R  MC4-R  MC5-R
359     297    106    188
在小鼠模型IP摄食研究中，在禁食动物中，在3mg/kg剂量水平，观察到与对照动物相比，在20小时的食物摄取的平均减少为30％。
在小鼠模型IN摄食研究中，在0.1，0.3和1mg/kg剂量水平，观察到与对照动物相比，在20小时体重的平均减少分别为3％，3.5％和6.2％。
实施例19  (R)-2-氨基-1-{(2R，5S)-4-[(S)-2-氨基-3-(2，4-二氯-苯基)-丙酰]-5-[4-(2-氨基-乙基氨基)-丁基]-2-异丁基-哌嗪-1-基}-3-(2，4-二氯-苯基)-丙-1-酮
使用Boc-2，4-二氯-苯丙氨酸作为Q-COOH和D-Leu-OMe作为NH2-CH(R2)-COOMe，利用路线4的方法合成下面的化合物。纯化后，如上所述测试化合物并显示结果。质量分析为687(M+H)。
Figure A20068003532700901
在1μM(NDP-α-MSH)下的抑制作用
hMC1-R  MC3-R  MC4-R  MC5-R
36％    59％   97％   47％
Ki(nM)(NDP-α-MSH)
hMC1-R  MC3-R  MC4-R  MC5-R
754     327    36     296
实施例20  (R)-2-氨基-1-[(2R，5S)-5-[4-(2-氨基-乙基氨基)-丁基]-4-((S)-2-氨基-3-萘-2-基-丙酰)-2-异丁基-哌嗪-1-基]-3-萘-2-基-丙-1-酮
使用Boc-D-2′-萘基丙氨酸作为Q-COOH和D-Leu-OMe作为NH2-CH(R2)-COOMe，利用路线4的方法合成下面的化合物。纯化后，如上所述测试化合物并显示结果。将质量分析为651.3(M+H)。
Figure A20068003532700911
在1μM(NDP-α-MSH)下的抑制作用
hMC1-R  MC3-R  MC4-R  MC5-R
68％    62％   99％   49％
Ki(nM)(NDP-α-MSH)
hMC1-R  MC3-R  MC4-R  MC5-R
215     321    9      253
在小鼠模型的IN摄食研究中，在摄食动物中，在0.1和0.3mg/kg剂量水平，观察到，与对照动物相比，在20小时，体重的平均减少分别为1.2％，和3％。
实施例21  (R)-2-氨基-1-{(2R，5S)-4-[(S)-2-氨基-3-(2，4-二甲基-苯基)-丙酰]-5-[4-(2-氨基-乙基氨基)-丁基]-2-异丁基-哌嗪-1-基}-3-(2，4-二甲基-苯基)-丙-1-酮
使用Boc-2，4-二甲基-苯丙氨酸作为Q-COOH和D-Leu-OMe作为NH2-CH(R2)-COOMe，利用路线4的方法合成下面的化合物。纯化后，如上所述测试化合物并显示结果。质量分析为607.4(M+H)。
Figure A20068003532700921
在1μM(NDP-α-MSH)下的抑制作用
hMC1-R  MC3-R  MC4-R  MC5-R
39％    55％   95％   51％
Ki(nM)(NDP-α-MSH)
hMC1-R  MC3-R  MC4-R  MC5-R
567     1047   83     450
实施例22  (S)-2-氨基-1-{(2S，5R)-4-[(R)-2-氨基-3-(3，4-二氯-苯基)-丙酰]-2-[4-(2-氨基-乙基氨基)-丁基]-5-异丁基-哌嗪-1-基}-3-(3，4-二氯-苯基)-丙-1-酮
使用Boc-3，4-二氯-苯丙氨酸作为Q-COOH和D-Leu-OMe作为NH2-CH(R2)-COOMe，利用路线4的方法合成下面的化合物。纯化后，如上所述测试化合物并显示结果。质量分析为687.2(M+H)。
Figure A20068003532700922
Ki(nM)(NDP-α-MSH)
hMC1-R  MC3-R  MC4-R  MC5-R
116     69     4      179
在小鼠模型的IN摄食研究中，在0.1和0.3mg/kg剂量水平，观察到与对照动物相比，在20小时体重的平均减少分别为0.6％和4.9％。
实施例23  (R)-2-氨基-1-[(2S，5R)-2-[4-(2-氨基-乙基氨基)-丁基]-4-((R)-2-氨基-3-萘-2-基-丙酰)-5-环己基甲基-哌嗪-1-基]-3-萘-2-基-丙-1-酮
使用Boc-D-2′-萘基丙氨酸作为Q-COOH和D-环己基丙氨酸作为NH2-CH(R2)-COOMe，利用路线4的方法合成下面的化合物。纯化后，如上所述测试化合物并显示结果。质量分析为691.3(M+H)。
Figure A20068003532700931
Ki(nM)(NDP-α-MSH)
hMC1-R  MC3-R  MC4-R  MC5-R
153     435    20     103
在小鼠模型的IN摄食研究中，在0.1和0.3mg/kg剂量水平，观察到，与对照动物相比在20小时体重的平均减少分别为1.6％和2.6％。
实施例24  (R)-2-氨基-1-{(2S，5R)-4-[(R)-2-氨基-3-(2，4-二氯-苯基)-丙酰]-2-[4-(2-氨基-乙基氨基)-丁基]-5-环己基甲基-哌嗪-1-基}-3-(2，4-二氯-苯基)-丙-1-酮
使用Boc-2，4-二氯-苯丙氨酸作为Q-COOH和D-环己基丙氨酸作为NH2-CH(R2)-COOMe，利用路线4的方法合成下面的化合物。纯化后，如上所述测试化合物并显示结果。质量分析为727(M+H)。
Figure A20068003532700941
Ki(nM)(NDP-α-MSH)
hMC1-R  MC3-R  MC4-R  MC5-R
270     443    17     139
实施例25  (R)-2-氨基-1-{(2R，5S)-4-[(R)-2-氨基-3-(2，4-二氯-苯基)-丙酰]-5-[3-(2-氨基-乙基氨基)-丙基]-2-甲基-哌嗪-1-基}-3-(2，4-二氯-苯基)-丙-1-酮
使用Boc-2，4-二氯-苯丙氨酸作为Q-COOH和D-Ala-OMe作为NH2-CH(R2)-COOMe，利用路线5的方法合成下面的化合物。纯化后，如上所述测试化合物并显示结果。质量分析为631(M+H)。
Figure A20068003532700942
在1μM(NDP-α-MSH)下的抑制作用
hMC1-R  MC3-R  MC4-R  MC5-R
67％    89％   98％   93％
Ki(nM)(NDP-α-MSH)
hMC1-R  MC3-R  MC4-R  MC5-R
ND      ND     41     ND
实施例26  (R)-2-氨基-1-{(2R，5S)-4-[(R)-2-氨基-3-(2，4-二甲基-苯基)-丙酰]-5-[3-(2-氨基-乙基氨基)-丙基]-2-甲基-哌嗪-1-基}-3-(2，4-二甲基-苯基)-丙-1-酮
利用路线5的方法，使用Boc-2，4-二甲基-苯丙氨酸作为Q-COOH和D-Ala-Ome作为NH2-CH(R2)-COOMe，合成下面的化合物。纯化后，如上所述测试化合物并显示结果。质量分析为551.3(M+H)。
Figure A20068003532700951
在1μM(NDP-α-MSH)下的抑制作用
hMC1-R  MC3-R  MC4-R  MC5-R
53％    57％   96％   76％
Ki(nM)(NDP-α-MSH)
hMC1-R  MC3-R  MC4-R  MC5-R
ND      ND     64     ND
实施例27  (R)-2-氨基-1-[(2R，5S)-5-[3-(2-氨基-乙基氨基)-丙基]-4-((R)-2-氨基-3-萘-2-基-丙酰)-2-甲基-哌嗪-1-基]-3-萘-2-基-丙-1-酮
利用路线5的方法，使用Boc-D-2′-萘基丙氨酸作为Q-COOH和D-Ala-OMe作为NH2-CH(R2)-COOMe合成下面的化合物。纯化后，如上所述测试化合物并显示结果。质量分析为595.2(M+H)。
Figure A20068003532700961
在1μM(NDP-α-MSH)下的抑制作用
hMC1-R  MC3-R  MC4-R  MC5-R
62％    79％   93％   73％
Ki(nM)(NDP-α-MSH)
hMC1-R  MC3-R  MC4-R  MC5-R
ND      ND     42     ND
实施例28  (R)-2-氨基-1-{(2R，5S)-4-[(R)-2-氨基-3-(3，4-二氯-苯基)-丙酰]-5-[3-(2-氨基-乙基氨基)-丙基]-2-甲基-哌嗪-1-基}-3-(3，4-二氯-苯基)-丙-1-酮
使用Boc-3，4-二氯-苯丙氨酸作为Q-COOH和D-Ala-Ome作为NH2-CH(R2)-COOMe，利用路线5的方法合成下面的化合物。纯化后，如上所述测试化合物并显示结果。质量分析为631(M+H).
Figure A20068003532700971
在1μM(NDP-α-MSH)下的抑制作用
hMC1-R  MC3-R  MC4-R  MC5-R
77％    94％   96％   84％
Ki(nM)(NDP-α-MSH)
hMC1-R  MC3-R  MC4-R  MC5-R
ND      ND     19     ND
实施例29  1-{(2R，5S)-4-[(R)-2-氨基-3-(2，4-二氯-苯基)-丙基]-5-[3-(3-氨基-丙基氨基)-丙基]-2-异丁基-哌嗪-1-基}-2-萘-2-基-乙酮
下面的化合物利用路线3的方法合成。N-Boc-1，3-丙烷二胺用于合成中间体3-7。纯化后，如上所述测试化合物并显示结果。质量分析为625.8(M+H)。
Figure A20068003532700972
在1μM(NDP-α-MSH)下的抑制作用
hMC1-R  MC3-R    MC4-R  MC5-R
33％    65％     91％    84％
实施例30  1-{(2R，5S)-5-[3-(4-氨基-丁基氨基)-丙基]-4-[(R)-2-氨基-3-(2，4-二氯-苯基)-丙基]-2-异丁基-哌嗪-1-基}-2-萘-2-基-乙酮
利用路线3的方法合成下面的化合物。将N-Boc-1，4-丁二胺用于合成中间体3-7。纯化后，如上所述测试化合物并显示结果。质量分析为639.7(M+H)。
Figure A20068003532700981
在1μM(NDP-α-MSH)下抑制作用
hMC1-R  MC3-R  MC4-R  MC5-R
37％    65％   91％   84％
实施例31  1-{(2R，5S)-4-[(R)-2-氨基-3-(2，4-二氯-苯基)-丙基]-5-[3-(5-氨基-戊基氨基)-丙基]-2-异丁基-哌嗪-1-基}-2-萘-2-基-乙酮
利用路线3的方法合成下面的化合物。将N-Boc-1，5-庚二胺用于合成中间体3-7。纯化后，如上所述测试化合物并显示结果。质量分析为653.8(M+H)。
在1μM(NDP-α-MSH)下的抑制作用
hMC1-R  MC3-R  MC4-R  MC5-R
36％    59％   91％   87％
实施例32  1-{(2R，5S)-5-{3-[(2-氨基-乙基)-甲基-氨基]-丙基}-4-[(R)-3-(2，4-二氯-苯基)-2-二甲基氨基-丙基]-2-异丁基-哌嗪-1-基}-2-萘-2-基-乙酮
利用路线3的方法合成下面的化合物。通过合成2-12所述的方法进行胺的甲基化。纯化后，如上所述测试化合物并显示结果。质量分析为653.6(M+H)。
Figure A20068003532700991
在1μM(NDP-α-MSH)下的抑制作用
hMC1-R  MC3-R  MC4-R  MC5-R
25％    43％   91％   65％
可以通过用本发明的一般或具体描述的反应物和/或合成条件替换前述实施例中所用的那些来重复前述实施例，而取得类似的成功。
虽然具体参考这些优选的实施方案已经详细描述了本发明，其他实施方案可以获得同样的结果。本发明的变化和改进对于本领域技术人员来说是显而易见的且倾向于涵盖所有这些改进和等价物。上述引用的所有参考文献、专利申请、专利和出版物和相应申请的全文在此引入作为参考。

Claims (20)

1.一种具有结构式I的化合物：
Figure A20068003532700021
或其对映异构体，立体异构体或非对映异构体，或其药用盐，
其中
J是选自由下列各项组成的组的环结构：取代或未取代的芳族碳环，取代或未取代的非芳族碳环，取代或未取代的芳族稠合碳二环基团，其中环通过键、-CH2-、或-O-连接的两个取代或未取代的芳族碳环，和取代或未取代的芳族稠合杂二环基团，其中在每个情形中所述环包括5或6个环原子；
W是具有至少一个阳离子中心、氢键供体或氢键受体的二胺杂原子单元；
Q是选自由下列各项组成的组的芳族碳环：苯基，取代的苯基，萘基和取代的萘基；
L1是键或包括1至8个主链原子的接头单元，所述主链原子选自由碳、硫、氧和氮组成的组；
L2是键或-(CH2)z-；
L3是键或接头单元，所述接头单元包括1至9个选自由碳、硫、氧和氮组成的组的主链原子；
R1a，R1b，R2a和R2b中的一个或两个独立地是C1至C6脂肪族直链或支链并且R1a，R1b，R2a和R2b中剩余的是氢，条件是R1a和R1b中的至少一个以及R2a和R2b中的至少一个是氢；
或R1a，R1b，R2a和R2b之一是
或
Figure A20068003532700032
并且R1a，R1b，R2a，和R2b中剩余的是氢；
或R1a和R1b一起形成＝O并且R2a和R2b之一是C1到C6脂肪族直链或支链，
Figure A20068003532700033
或并且R2a和R2b中剩余的那个是氢；
X是CH2，C＝O或C＝S；
z是1至6的下标值；和
y是0至5的下标值；
其中标记有星号的碳原子可以具有任何立体化学构型。
2.权利要求1的化合物，其中J是：
Figure A20068003532700035
Figure A20068003532700042
或
Figure A20068003532700043
其未被取代或被一个或多个环取代基取代。
3.权利要求2的化合物，其中J被一个或多个环取代基取代，所述取代基独立地选自由下列各项组成的组：羟基，卤素，磺酰胺，烷基，-O-烷基，芳基，和-O-芳基。
4.权利要求1的化合物，其中Q是
Figure A20068003532700044
其中R3a，R3b和R3c是任选的环取代基，并且当一个或多个存在时，是相同的或不同的并且独立地是羟基，卤素，烷基，-O-烷基，芳基或-O-芳基。
5.权利要求4的化合物，其中R3a，R3b或R3c中的至少一个是-CH3或-O-CH3。
6.权利要求4的化合物，其中R3a，R3b或R3c中的至少一个是-Cl或-CF3。
7.权利要求1的化合物，其中Q和J是相同的。
8.权利要求1的化合物，其中W包括胺，酰胺，醇，羧酸，醚，酯或脲。
9.权利要求1的化合物，其中W是
Figure A20068003532700045
R4是
NH，
O，条件是R5包括二胺，
CH2，条件是R5包括二胺，
C6H5，条件是R5包括二胺，
N(-CH2)z，其中N(CH2)z与R5一起形成环，
N(-(CH2)y-CH3)，
NH-C(＝O)，
NH-C(＝O)-NH，条件是R5不包括N，
C(＝O)，条件是R5包括二胺，
C(＝O)-NH，
C(＝O)-O，条件是R5包括二胺，或
O-C(＝O)，条件是R5包括二胺；
R5是
NH2，条件是R4包括一个N，
羟基，条件是R4包括二胺，
CH3，条件是R4包括二胺，
NH-(CH2)z，其中NH-(CH2)z与R4一起形成环，
NH-(CH2)y-CH3，
N(-(CH2)y-CH3)2，
NH-(CH2)z-NH2，
NH-(CH2)z-NH-(CH2)y-CH3，
NH-(CH2)z-N-((CH2)y-CH3)2，
N(-(CH2)y-CH3)-(CH2)z-NH(CH2)y-CH3，
N(-(CH2)y-CH3)-(CH2)z-N((CH2)y-CH3)2，
NH-C(＝O)-(CH2)y-NH2，
O-(CH2)y-CH3，条件是R4包括二胺，
SO2-NH2，
SO2-NH-(CH2)y-CH3，
SO2-N(-(CH2)y-CH3)2，
SO2-(CH2)y-CH3，条件是R4包括二胺，
Figure A20068003532700061
其中位置1至5中没有一个、有一个或多个是杂原子，所述杂原子对于位置1选自N，对于位置2至5选自S，O或NH，条件是，如果R4包含N，则仅有一个N存在，如果R4包括二胺则没有N存在，和否则R5包括二胺，
Figure A20068003532700062
其中位置1至5中没有一个、有一个或两个是杂原子，所述杂原子对于位置1和对于如果所述位置不包含C则结合R6的位置选自N，否则选自S，O或NH，条件是如果R4包含N，包括R6的R5仅包含一个N，如果R4包括二胺那么不存在N，和否则包括R6的R5包括二胺，
Figure A20068003532700063
其中在邻近环原子之间的至少一个键是双键，并且位置1至5中没有一个，或有一个或多个是杂原子，所述杂原子对于位置1和任何双键位置选自N，另外对于位置2至5选自S，O或NH，条件是不超过一个位置是S或O，并且另外条件是如果R4包含N，仅有一个N存在，如果R4包含二胺则没有N存在，和否则R5包含二胺，
Figure A20068003532700064
其中在邻近的环原子之间的至少一个键是双键，并且位置1至5中有一个或多个任选地是杂原子，所述杂原子对于位置1选自N，如果所述位置不包括C则结合R6的位置，和对于任意双键位置所述杂原子选自N，和另外对于位置2至5，所述杂原子选自S，O或NH，条件是不超过一个位置是S或O，并且另外条件是如果R4包括N，包括R6的R5仅包括一个N，如果R4包括二胺则不存在N，和否则包括R6的R5包括二胺，
其中在邻近的环原子之间的至少一个键是双键，所述氧代结合于环碳，并且位置1至5剩余的一个或多个任选地是杂原子，所述杂原子对于位置1和任何双键位置选自N，另外对于位置2至5选自S，O或NH，条件是不超过一个环位置是S或O，并且另外条件是如果R4包括N，仅有一个N存在，如果R4包括二胺那么没有N存在，和否则R5包括二胺，
Figure A20068003532700072
其中在邻近的环原子之间的至少一个键是双键，所述氧代结合于环碳，并且位置1至5的一个或多个任选地是杂原子，其对于位置1、如果所述位置不包含C则结合R6的位置、以及任何双键位置，所述杂原子选自N，另外对于位置2至5，选自S，O或NH，条件是不超过一个位置是S或O，并且另外的条件是如果R4包含N，包括R6的R5仅包含一个N，如果R4包括二胺那么不存在N，和否则包括R6的R5包含二胺，
Figure A20068003532700073
其中位置1至6中的一个或多个是杂原子，所述杂原子对于位置1选自N，对于位置2至6选自S，O或NH，条件是如果R4包含N，与R6一起的R5仅包括一个N，如果R4包括二胺则没有N存在，和否则包括R6的R5包含二胺，
Figure A20068003532700074
其中位置1至6中没有一个，有一个或两个是杂原子，所述杂原子对于位置1和如果所述位置不包含C则R6结合于该位置的位置选自N，否则选自S，O或NH，条件是如果R4包含N，那么包括R6的R5仅包含一个N，如果R4包含二胺那么没有N存在，和否则包括R6的R5包括二胺，
Figure A20068003532700081
其中在邻近环原子之间的至少一个键是双键，并且位置1到6的一个或多个是杂原子，所述杂原子对于位置1和任何双键位置选自N，和另外对于位置2至6，选自S，O或NH或N-(CH2)y-CH3，条件是不超过两个位置是S或O，另外条件是如果R4包含N，与R6一起的R5仅包括一个N，如果R4包括二胺则没有N存在，和否则包括R6的R5包括二胺，
Figure A20068003532700082
其中在邻近环原子之间的至少一个键是双键，位置1至6的一个或多个任选地是杂原子，所述杂原子对于位置1和任何双键位置选自N，另外对于位置2至6选自S，O或NH，条件是不超过两个位置是S或O，并且另外条件是如果R4包含N，那么包括R6的R5仅包含一个N，如果R4包括二胺，那么没有N的存在，和否则包括R6的R5包括二胺，
Figure A20068003532700083
其中在邻近的环原子之间的至少一个键是双键，所述氧代结合于环碳，并且位置1至6的剩余的一个或多个任选地是杂原子，所述杂原子对于位置1和任何双键位置选自N，并且另外对于位置2至6选自S，O或NH，条件是不超过两个位置是S或O，并且另外的条件是，如果R4包含N，仅有一个N存在，如果R4包括二胺，那么没有N存在，和否则R5包括二胺，或
Figure A20068003532700084
其中在邻近环原子之间的至少一个键是双键，所述氧代结合于环碳，并且位置1至6中一个或多个任选地是杂原子，所述杂原子对于位置1、如果所述位置不包含C则结合R6的位置、以及任何双键位置，选自N，并且另外对于位置2到6，选自S，O或NH，条件是不超过两个位置是S或O，并且另外的条件是如果R4包含N，包括R6的R5仅包含一个N，如果R4包括二胺，那么N不存在，和否则包括R6的R5包括二胺；
R6是羟基，(CH2)y-CH3，(CH2)y-NH2，NH2，NH-(CH2)y-CH3或N(-(CH2)y-CH3)2；
t是0至6的下标值；
z是1至6的下标值；和
y在每种情形中独立地是0至5的下标值；
条件是，在前述中的任何NH或NH2可以分别被N-Prg或NH-Prg所取代，其中每个Prg独立地是胺保护基。
10.权利要求9的化合物，其中每个Prg独立地是乙酰基，金刚烷基氧基，苯甲酰基，苄基，苄氧基，叔丁氧羰基，均三甲基苯-2-磺酰基，4-甲氧基-2，3-6-三甲基-苯磺酰基，2，2，4，6，7-五甲基二氢苯并呋喃-5-磺酰基，2，2，5，7，8-五甲基苯并二氢吡喃-6-磺酰基，或甲苯磺酰基。
11.权利要求1的化合物，其中W是
Figure A20068003532700091
R4是
NH，
O，条件是R5包括二胺，
CH2，条件是R5包括二胺，
N(-CH2)z，其中N(CH2)z与R5一起形成环，
N(-(CH2)y-CH3)，
NH-C(＝O)，
NH-C(＝O)-NH，条件是R5不包含N，
C(＝O)，条件是R5包括二胺，
C(＝O)-NH，
C(＝O)-O，条件是R5包括二胺，或
O-C(＝O)，条件是R5包括二胺；
R5是
NH2，条件是R4包含一个N，
羟基，条件是R4包括二胺，
CH3，条件是R4包括二胺，
NH-(CH2)z，其中NH-(CH2)z与R4一起形成环，
NH-(CH2)y-CH3，
N(-(CH2)y-CH3)2，
NH-(CH2)z-NH2，
NH-(CH2)z-NH-(CH2)y-CH3，
NH-(CH2)z-N-((CH2)y-CH3)2，
N(-(CH2)y-CH3)-(CH2)z-NH(CH2)y-CH3，
N(-(CH2)y-CH3)-(CH2)z-N((CH2)y-CH3)2，
NH-C(＝O)-(CH2)y-NH2，
O-(CH2)y-CH3，条件是R4包括二胺，
SO2-NH2，
SO2-NH-(CH2)y-CH3，
SO2-N(-(CH2)y-CH3)2，
SO2-(CH2)y-CH3，条件是R4包括二胺，
Figure A20068003532700101
其中位置1至5中没有一个，有一个或多个是杂原子，所述杂原子对于位置1选自N，对于位置2至5选自S，O或NH，条件是如果R4包含N，那么仅存在一个N，如果R4包括二胺，那么不存在N，和否则R5包括二胺，
Figure A20068003532700102
其中位置1至5中没有一个，有一个或两个是杂原子，所述杂原子对于位置1和对于如果所述位置不包含C则结合R6的位置选自N，否则选自S，O或NH，条件是如果R4包含N，包括R6的R5仅包含一个N，如果R4包括二胺那么N不存在，和否则包括R6的R5包括二胺，
Figure A20068003532700111
其中在邻近环原子之间的至少一个键是双键，并且位置1至5中没有一个，或有一个或多个是杂原子，所述杂原子对于位置1和任意双键位置选自N，另外对于位置2至5选自S，O或NH，条件是不超过一个位置是S或O，并且另外条件是如果R4包含N，那么仅存在一个N，如果R4包括二胺那么不存在N，和否则R5包括二胺，
Figure A20068003532700112
其中在邻近环原子之间的至少一个键是双键，位置1到5的一个或多个任选地是杂原子，所述杂原子对于位置1、如果所述位置不包含C则结合R6的位置和任何双键位置选自N，另外，对于位置2至5选自S，O或NH，条件是不超过1个位置是S或O，并且另外条件是如果R4包含N，包括R6的R5仅包含一个N，如果R4包括二胺那么N不存在，和否则包括R6的R5包括二胺，
Figure A20068003532700113
其中在邻近环原子之间的至少一个键是双键，所述氧结合于环碳，并且位置1至5剩余的一个或多个任选地是杂原子，所述杂原子对于位置1和任何双键位置选自N，另外对于位置2至5选自S，O或NH，条件是不超过一个环位置是S或O，另外条件是如果R4包含N，那么仅存在一个N，如果R4包括二胺那么不存在N，和否则R5包括二胺，
Figure A20068003532700114
其中在邻近环原子之间的至少一个键是双键，羟基结合于环碳，并且位置1至5中的一个或多个任选地是杂原子，所述杂原子对于位置1、如果所述位置不包含C则结合R6的位置、和任何双键位置选自N，另外对于位置2至5选自S，O或NH，条件是不超过一个位置是S或O，并且另外的条件是，如果R4包含N，包括R6的R5仅包含一个N，如果R4包括二胺那么N不存在，和否则包括R6的R5包括二胺，
Figure A20068003532700121
其中位置1至6的一个或多个是杂原子，所述杂原子对于位置1选自N，对于位置2至6选自S，O或NH，条件是如果R4包含N，与R6一起的R5仅包含一个N，如果R4包括二胺那么N不存在，和否则包括R6的R5包括二胺，
Figure A20068003532700122
其中位置1至6中没有一个，有一个或两个是杂原子，所述杂原子对于位置1和如果所述位置不包含C则结合R6的位置选自N，否则选自S，O或NH，条件是如果R4包含N，包括R6的R5仅包含一个N，如果R4包括二胺则没有N存在，和否则包括R6的R5包括二胺，
Figure A20068003532700123
其中在邻近的环原子之间的至少一个键是双键，并且位置1至6的一个或多个是杂原子，所述杂原子对于位置1和任意双键位置选自N，另外对于位置2至6选自S，O或NH或N-(CH2)y-CH3，条件是不超过两个位置是S或O，并且另外的条件是如果R4包含N，那么与R6一起的R5仅包含一个N，如果R4包括二胺则没有N存在，和否则包括R6的R5包含二胺，
Figure A20068003532700131
其中在邻近的环原子之间的至少一个键是双键，并且位置1至6中一个或多个任选地是杂原子，所述杂原子对于位置1和任意双键位置选自N，并且对于位置2至6选自S，O或NH，条件是不超过两个位置是S或O，并且另外的条件是如果R4包含N，则包括R6的R5仅包含一个N，如果R4包括二胺那么没有N存在，和否则包括R6的R5包括二胺，
Figure A20068003532700132
其中在邻近环原子之间的至少一个键是双键，
所述氧代结合于环碳，并且位置1至6的剩余的一个或多个任选地是杂原子，所述杂原子对于位置1和任何双键位置选自N，并且另外对于位置2到6选自S，O或NH，条件是不超过两个位置是S或O，并且另外条件是如果R4包含N，那么仅存在一个N，如果R4包括二胺那么不存在N，和否则R5包括二胺，或
Figure A20068003532700133
其中在邻近环原子之间的至少一个键是双键，所述氧代结合于环碳，并且位置1至6的一个或多个任选地是杂原子，所述杂原子对于位置1、如果所述位置不包含C则结合R6的位置和任意双键位置选自N，并且另外对于位置2至6选自S，O或NH，条件是不超过两个位置是S或O，并且另外条件是如果R4包含N，那么包括R6的R5仅包含一个N，如果R4包括二胺则没有N存在，和否则包括R6的R5包括二胺；
R6是羟基，(CH2)y-CH3，(CH2)y-NH2，NH2，NH-(CH2)y-CH3或N(-(CH2)y-CH3)2；
R7是包含任选地取代的环烷或芳环的C4-C10脂族；
z是1至6的下标值；和
y在每种情形中独立地是0至5的下标值；
其中在前述中的任何NH或NH2可以分别被N-Prg或NH-Prg取代，其中每个Prg独立地是胺保护基。
12.权利要求11的化合物，其中每个Prg独立地是乙酰基，金刚烷基氧基，苯甲酰基，苄基，苄氧基羰基，叔丁氧羰基，均三甲基苯-2-磺酰基，4-甲氧基-2，3-6-三甲基-苯磺酰基，2，2，4，6，7-五甲基二氢苯并呋喃-5-磺酰基，2，2，5，7，8-五甲基苯并二氢吡喃-6-磺酰基，9-芴基甲氧基羰基，或甲苯磺酰基。
13.权利要求1的化合物，其具有下式结构：
Figure A20068003532700142
或
其中
在每种情形中，R8独立地是H或＝O；
在每种情形中，R9独立地是氢或N(R10aR10b)；
在每种情形中，R10a和R10b独立地是氢，乙酰基，甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，戊基，己基，异丁基，苄基，苯甲酰基，己酰基，丙酰基，丁酰基，戊酰基，庚酰基，环丙基，环丙基甲基，环丁基，环丁基甲基，环己基，环己基甲基，或聚乙二醇；
v在每种情形中，独立地是0至2的下标值；和
y在每种情形中独立地是0至5的下标值；
其中如果R9不是氢，标记有星号的碳原子可以具有任何立体化学构型。
14.权利要求13的化合物，其中所述聚乙二醇具有100和50,000之间的分子式分子量。
15.权利要求1的化合物，其中
R2a和R2b的其中之一是
或
并且R2a和R2b剩下的那个和R1a和R1b两者都是氢。
16.权利要求1的化合物，其分子式为：
(R)-2-氨基-1-[(2S，5R)-2-[4-(2-氨基-乙基氨基)-丁基]-5-异丁基-4-(2-萘-2-基-乙酰基)-哌嗪-1-基]-3-(2，4-二氯-苯基)-丙-1-酮；
1-{(2R，5S)-4-[(R)-2-氨基-3-(2，4-二氯-苯基)-丙基]-5-[4-(2-氨基-乙基氨基)-丁基]-2-异丁基-哌嗪-1-基}-2-萘-2-基-乙酮；
1-{(2R，5S)-4-[(R)-2-氨基-3-(2，4-二氯-苯基)-丙基]-5-[4-(2-氨基-乙基氨基)-丁基]-2-异丁基-哌嗪-1-基}-2-萘-2-基-乙酮；
1-{(2R，5S)-4-[(R)-2-氨基-3-(2，4-二甲基-苯基)-丙基]-5-[3-(2-氨基-乙基氨基)-丙基]-2-甲基-哌嗪-1-基}-2-萘-2-基-乙酮；
1-{(2R，5S)-4-[(R)-2-氨基-3-(2，4-二甲基-苯基)-丙基]-2-甲基-5-[3-(吡咯烷-3-基氨基)-丙基]-哌嗪-1-基}-2-萘-2-基-乙酮；
1-{(2R，5S)-5-[3-(2-氨基-环己基氨基)-丙基]-4-[(R)-2-氨基-3-(2，4-二甲基-苯基)-丙基]-2-甲基-哌嗪-1-基}-2-萘-2-基-乙酮；
1-((2R，5S)-4-[(R)-2-二甲基氨基-3-(2，4-二甲基-苯基)-丙基]-2-甲基-5-{3-[甲基-(1-甲基-吡咯烷-3-基)-氨基]-丙基}-哌嗪-1-基)-2-萘(aphthalen)-2-基-乙酮；
1-{(2R，5S)-5-{3-[(2-二甲基氨基-环己基)-甲基-氨基]-丙基}-4-[(R)-2-二甲基氨基-3-(2，4-二甲基-苯基)-丙基]-2-甲基-哌嗪-1-基}-2-萘-2-基-乙酮；
1-((2R，5S)-4-[(R)-2-二甲基氨基-3-(2，4-二甲基-苯基)-丙基]-5-{3-[(2-二甲基氨基-乙基)-甲基-氨基]-丙基}-2-甲基-哌嗪-1-基)-2-萘-2-基-乙酮；
1-{(2R，5S)-4-[(R)-2-二甲基氨基-3-(2，4-二甲基-苯基)-丙基]-2-甲基-5-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙基]-哌嗪-1-基}-2-萘-2-基-乙酮；
1-{(2R，5S)-4-[(R)-2-氨基-3-(2，4-二甲基-苯基)-丙基]-5-[4-(2-氨基-乙基氨基)-苄基]-2-甲基-哌嗪-1-基}-2-萘-2-基-乙酮；
(R)-2-氨基-1-{(2R，5S)-4-[(R)-2-氨基-3-(2，4-二氯-苯基)-丙酰]-5-[3-(2-氨基-乙基氨基)-丙基]-2-异丁基-哌嗪-1-基}-3-(2，4-二氯-苯基)-丙-1-酮；
(R)-2-氨基-1-[(2R，5S)-5-[3-(2-氨基-乙基氨基)-丙基]-4-((R)-2-氨基-3-萘-2-基-丙酰)-2-异丁基-哌嗪-1-基]-3-萘-2-基-丙-1-酮；
(R)-2-氨基-1-{(2R，5S)-4-[(R)-2-氨基-3-(2，4-二甲基-苯基)-丙酰]-5-[3-(2-氨基-乙基氨基)-丙基]-2-环己基甲基-哌嗪-1-基}-3-(2，4-二甲基-苯基)-丙-1-酮；
(R)-2-氨基-1-{(2R，5S)-4-[(R)-2-氨基-3-(2，4-二氯-苯基)-丙酰]-5-[3-(2-氨基-乙基氨基)-丙基]-2-环己基甲基-哌嗪-1-基}-3-(2，4-二氯-苯基)-丙-1-酮；
(R)-2-氨基-1-[(2R，5S)-5-[3-(2-氨基-乙基氨基)-丙基]-4-((R)-2-氨基-3-萘-2-基-丙酰)-2-环己基甲基-哌嗪-1-基]-3-萘-2-基-丙-1-酮；
(R)-2-氨基-1-{(2S，5R)-4-[(R)-2-氨基-3-(2，4-二甲基-苯基)-丙酰]-2-[3-(2-氨基-乙基氨基)-丙基]-5-异丁基-哌嗪-1-基}-3-(2，4-二甲基-苯基)-丙-1-酮；
1-{(2R，5S)-4-[(R)-2-氨基-3-(2，4-二氯-苯基)-丙基]-5-[3-(2-氨基-乙基氨基)-丙基]-2-异丁基-哌嗪-1-基}-2-萘-2-基-乙酮；
(R)-2-氨基-1-{(2R，5S)-4-[(S)-2-氨基-3-(2，4-二氯-苯基)-丙酰]-5-[4-(2-氨基-乙基氨基)-丁基]-2-异丁基-哌嗪-1-基}-3-(2，4-二氯-苯基)-丙-1-酮；
(R)-2-氨基-1-[(2R，5S)-5-[4-(2-氨基-乙基氨基)-丁基]-4-((S)-2-氨基-3-萘-2-基-丙酰)-2-异丁基-哌嗪-1-基]-3-萘-2-基-丙-1-酮；
(R)-2-氨基-1-{(2R，5S)-4-[(S)-2-氨基-3-(2，4-二甲基-苯基)-丙酰]-5-[4-(2-氨基-乙基氨基)-丁基]-2-异丁基-哌嗪-1-基}-3-(2，4-二甲基-苯基)-丙-1-酮；
(S)-2-氨基-1-{(2S，5R)-4-[(R)-2-氨基-3-(3，4-二氯-苯基)-丙酰]-2-[4-(2-氨基-乙基氨基)-丁基]-5-异丁基-哌嗪-1-基}-3-(3，4-二氯-苯基)-丙-1-酮；
(R)-2-氨基-1-[(2S，5R)-2-[4-(2-氨基-乙基氨基)-丁基]-4-((R)-2-氨基-3-萘-2-基-丙酰)-5-环己基甲基-哌嗪-1-基]-3-萘-2-基-丙-1-酮；
(R)-2-氨基-1-{(2S，5R)-4-[(R)-2-氨基-3-(2，4-二氯-苯基)-丙酰]-2-[4-(2-氨基-乙基氨基)-丁基]-5-环己基甲基-哌嗪-1-基}-3-(2，4-二氯-苯基)-丙-1-酮；
(R)-2-氨基-1-{(2R，5S)-4-[(R)-2-氨基-3-(2，4-二氯-苯基)-丙酰]-5-[3-(2-氨基-乙基氨基)-丙基]-2-甲基-哌嗪-1-基}-3-(2，4-二氯-苯基)-丙-1-酮；
(R)-2-氨基-1-{(2R，5S)-4-[(R)-2-氨基-3-(2，4-二甲基-苯基)-丙酰]-5-[3-(2-氨基-乙基氨基)-丙基]-2-甲基-哌嗪-1-基}-3-(2，4-二甲基-苯基)-丙-1-酮；
(R)-2-氨基-1-[(2R，5S)-5-[3-(2-氨基-乙基氨基)-丙基]-4-((R)-2-氨基-3-萘-2-基-丙酰)-2-甲基-哌嗪-1-基]-3-萘-2-基-丙-1-酮；
(R)-2-氨基-1-{(2R，5S)-4-[(R)-2-氨基-3-(3，4-二氯-苯基)-丙酰]-5-[3-(2-氨基-乙基氨基)-丙基]-2-甲基-哌嗪-1-基}-3-(3，4-二氯-苯基)-丙-1-酮；
1-{(2R，5S)-4-[(R)-2-氨基-3-(2，4-二氯-苯基)-丙基]-5-[3-(3-氨基-丙基氨基)-丙基]-2-异丁基-哌嗪-1-基}-2-萘-2-基-乙酮；
1-{(2R，5S)-5-[3-(4-氨基-丁基氨基)-丙基]-4-[(R)-2-氨基-3-(2，4-二氯-苯基)-丙基]-2-异丁基-哌嗪-1-基}-2-萘-2-基-乙酮；
1-{(2R，5S)-4-[(R)-2-氨基-3-(2，4-二氯-苯基)-丙基]-5-[3-(5-氨基-戊基氨基)-丙基]-2-异丁基-哌嗪-1-基}-2-萘-2-基-乙酮；或
1-{(2R，5S)-5-{3-[(2-氨基-乙基)-甲基-氨基]-丙基}-4-[(R)-3-(2，4-二氯-苯基)-2-二甲基氨基-丙基]-2-异丁基-哌嗪-1-基}-2-萘-2-基-乙酮，或其药用盐。
17.一种具有结构式II的化合物：
Figure A20068003532700191
或其对映异构体，立体异构体或非对映异构体，或其药用盐，
其中
J是选自由下列各项组成的组的环结构：取代或未取代的芳族碳环，取代或未取代的非芳族碳环，取代或未取代的芳族稠合碳二环基团，其中环通过键、-CH2-、或-O-连接的两个取代或未取代的芳族碳环，和取代或未取代的芳族稠合杂二环基团，其中在每个情形中所述环包括5或6个环原子；
Q是选自由下列各项组成的组的芳族碳环：苯基，取代的苯基，萘基和取代的萘基；
R1a，R1b，R2a，和R2b中的一个或两个独立地是C1-C6脂族直链或支链，并且R1a，R1b，R2a，和R2b剩余的是氢，条件是R1a和R1b中的至少一个和R2a和R2b中的至少一个是氢；
或R1a，R1b，R2a，和R2b中的其中之一是
Figure A20068003532700192
或
Figure A20068003532700193
并且R1a，R1b，R2a，和R2b中剩余的是氢；
或R1a和R1b一起形成＝O，并且R2a和R2b中的其中之一是C1-C6脂族直链或支链，
Figure A20068003532700194
或
Figure A20068003532700195
并且R2a和R2b中剩余的是氢；
R4是NH，N(-(CH2)y-CH3)，NH-C(＝O)，或C(＝O)-NH；
R5是NH2，NH-(CH2)y-CH3，或N(-(CH2)y-CH3)2；
R8在每种情形中独立地是H或＝O；
R9在每种情形中独立地是H或N(R10a)(R10b)；
R10a和R10b每个独立地是氢，乙酰基，甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，戊基，己基，异丁基，苄基，戊基，己基，苯甲酰基，己酰基，丙酰基，丁酰基，戊酰基，庚酰基，环丙基，环丙基甲基，环丁基，环丁基甲基，环己基，或环己基甲基；
y在每种情形中独立地是0至5的下标值；和
z是1至6的下标值；
其中标记有星号的碳原子可以具有任何立体化学构型。
18.一种药物组合物，其包含权利要求1的化合物和药用载体。
19.一种结构I的化合物，
Figure A20068003532700201
或其对映异构体，立体异构体或非对映异构体，或其药用盐，其用作治疗人或非人哺乳动物中响应于黑皮质素受体功能的改变的病症的药物，其中
J是选自由下列各项组成的组的环结构：取代或未取代的芳族碳环，取代或未取代的非芳族碳环，取代或未取代的芳族稠合碳二环基团，其中环通过键、-CH2-或-O-连接的两个取代或未取代的芳族碳环，和取代或未取代的芳族稠合杂二环基团，其中在每个情形中所述环包括5或6个环原子；
W是具有至少一个阳离子中心，氢键供体或氢键受体的二胺杂原子单元；
Q是选自由下列各项组成的组的芳族碳环：苯基，取代的苯基，萘基和取代的萘基；
L1是键或包括1至8个主链原子的接头单元，所述主链原子选自由碳，硫，氧和氮组成的组；
L2是键或-(CH2)z-；
L3是键或接头单元，所述接头单元包括1至9个选自由碳，硫，氧和氮组成的组的主链原子；
R1a，R1b，R2a，和R2b中的一个或两个独立地是C1-C6脂肪族直链或支链并且R1a，R1b，R2a，和R2b中剩余的是氢，条件是R1a和R1b中的至少一个和R2a和R2b中的至少一个是氢；
或R1a，R1b，R2a和R2b中的其中之一是
Figure A20068003532700211
或
Figure A20068003532700212
并且R1a，R1b，R2a，和R2b中剩余的是氢；
或R1a和R1b一起形成＝O并且R2a和R2b之一是C1到C6脂肪族直链或支链，
Figure A20068003532700213
或并且R2a和R2b中剩余的那个是氢；
X是CH2，C＝O或C＝S；
z是1至6的下标值；和
y是0至5的下标值；
其中标记有星号的碳原子可以具有任何立体化学构型。
20.权利要求19的应用，其中所述病症选自由下列各项组成的组：男性性功能障碍，女性性功能障碍，饮食疾病，超标体重，肥胖症，不达标体重和恶病质。
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SE01 Entry into force of request for substantive examination
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