CN101252922B - 抗微生物材料 - Google Patents

Abstract

用于治疗或预防微生物包括细菌感染的材料，其包含金属物质和聚合物，其中聚合物使金属物质得到稳定化。包含所述材料的组合物和装置。用于治疗或预防微生物包括细菌感染的方法，其包括使用上述材料、组合物或装置。

Description

抗微生物材料

本发明涉及包含用于治疗或预防微生物包括细菌感染的材料，特别是抗微生物的银物质的组合物，涉及一些上述的材料，涉及包含这些材料或组合物的医疗装置，涉及提供上述材料、组合物和装置的方法，以及涉及使用上述材料、组合物或装置治疗或预防微生物包括细菌感染的的方法。

银金属和银化合物的临床抗微生物活性和效力是众所周知的。这样的金属基抗微生物包括抗菌材料的活性应归因于可溶解金属基物质的释放，该释放通常是在水中进行的，从而将所述金属基物质传送到将要治疗的区域。对于医疗装置应用来说，需要一个历时几天的释放曲线。

用于治疗或预防微生物包括细菌感染的金属基材料会显示出各种各样的释放曲线。因此，来自银金属的银物质的传输速度(溶解作用)，例如进入水介质的速度，实际上是非常低的。为了增加银的溶解速度，已经开始使用银盐，例如硝酸银来进行治疗。然而，硝酸银是易溶于水的，并且对于历时几天的医疗装置应用来说，即溶性是不期望的。

磺胺嘧啶银不会立即溶解在其所施用的局部生物环境中并且具有历时几天的释放曲线。然而，在这些银盐中，反离子的存在有效地稀释了一定量材料中所能提供的银的数量(硝酸银中总质量的63.5％是银，磺胺嘧啶银中则仅为30.2％)。

氧化银的体外抗微生物效力最近吸引了商业上的兴趣。它们的效力能够超过传统银(I)化合物的效力并且低质量反离子例如O^2-的存在使得其对一定量材料中所能提供的银的数量的稀释较小。

然而，抗微生物包括抗菌的金属氧化物(以及银(I)盐)会受到其固有的结构不稳定和/或光敏性的困扰，并且这会导致不良的储存稳定性和不良的设备兼容性，从而限制了它们的医学方面的开发。

此外，将氧化银(I)应用在含有氮或硫基基团或含有可氧化物质例如聚氨基甲酸酯材料的基材上会导致氧化银(I)明显地老化。聚氨基甲酸酯基材料通常是例如绷带包括用于处理伤口的局部用绷带和导管、支架、引流管和一些医用设备中所选用的基材。

提高金属氧化物的稳定性并确保其抗微生物/抗菌活性的常规方法是在金属氧化物内部络合单个的金属原子或离子。产生相关金属络合物所需的配体和/或相关络合物的制备方法通常是复杂和/或昂贵的。

聚阴离子例如聚(乙烯基硫酸盐)和聚磷酸钠能够用于使金属纳米簇物理稳定化，特别是在胶体束中，从而使其在常规环境条件下是化学稳定的。它们还没有应用于医学用途中。

期望可以提供一种能够克服已知抗微生物包括抗菌材料缺点的用于治疗或预防微生物包括细菌感染的材料，即所述材料具有历时几天的释放曲线、其效力超过了惯用的银(I)盐、存在相对较少的反离子，其中所述反离子能够有效地稀释一定量材料中所能提供的活性金属物质的数量、其在正常环境条件下是稳定的；颗粒的尺寸在从原子簇到宏观颗粒的范围内，而不是金属氧化物内的单独金属原子或离子、用不复杂和/或不昂贵的物质就能够很容易地稳定化；能够用于制备含有氮或硫基基团或可氧化物质的材料的基材，所述材料例如聚氨基甲酸酯、与金属氧化物相容。

还期望能够提供包含上述材料的组合物和装置，用于提供上述材料、组合物和装置的方法，以及使用上述材料、组合物或装置治疗或预防微生物包括细菌感染的方法。

根据本发明的第一方面，提供了一种用于治疗或预防微生物包括细菌感染的材料，其包含金属物质和聚合物，其中所述聚合物使所述金属物质得到稳定化。

所述金属物质可以是银、铜、锌、锰、金、铁、镍、钴、镉、钯和/或铂物质。

所述金属物质可以是金属离子、金属盐、金属簇、金属颗粒、金属纳米颗粒和/或金属晶体。

所述金属物质可以是金属氧化物。

所述金属物质可以是银物质。所述金属物质可以是银正离子。所述金属物质可以是硝酸银、高氯酸银、醋酸银、四氟硼酸银、三氟甲磺酸银、氟化银、氧化银和/或氢氧化银。氧化银可以是氧化银(I)、氧化银(I，III)、氧化银(II，III)和/或氧化银(III)。

所述金属物质可以是金物质。所述金物质可以是硝酸金、高氯酸金、醋酸金、四氟硼酸金三氟甲磺酸金、氟化金、氧化金和/或氢氧化金。

所述聚合物可以是共聚物。

所述聚合物可以是聚阴离子。所述聚阴离子可以是有机的。所述有机聚阴离子可以是有机多酸和/或其衍生物。

所述聚合物可以是金属物质与有机多酸和/或其衍生物的反应产物或混合物。

所述有机多酸和/或其衍生物可以是共聚物。

所述有机聚多酸可以是聚羧酸酯。所述聚羧酸酯可以是聚合的聚(羧酸)。

所述聚羧酸酯可以是聚合的聚(羧酸酯)。所述聚合的聚(羧酸酯)可以是聚(丙烯酸酯)。所述聚合的聚(羧酸酯)可以是聚(甲基丙烯酸酯)。

所述聚阴离子可以是无机的。

所述聚合物可以是金属物质与无机聚阴离子和/或其衍生物的反应产物。

所述无机聚阴离子和/或其衍生物可以是共聚物。

所述无机聚阴离子可以是聚磷酸盐。

所述无机聚阴离子可以是聚合的硫酸盐。所述聚合的硫酸盐可以是聚(乙烯基硫酸盐)。

所述聚合物可以是饱和的聚烯烃。所述饱和的聚烯烃可以是聚乙烯。所述饱和的聚烯烃可以是聚丙烯。

根据本发明的第二方面，提供了一种用于治疗或预防微生物包括细菌感染的材料，其特征在于其包含至少一种IA或IB族金属的氧化物和一种有机多酸和/或其衍生物。

当用在本文中时，术语“有机多酸”的意思是指具有多个酸基团的有机物质，“其衍生物”的意思是指衍生化的上述基团，例如通过酯化或者成为酸式盐。

本发明第一方面和第二方面的材料克服了已知抗微生物包括抗菌材料的缺点。例如，它们具有历时几天的释放曲线。所述材料显示出各种各样的相关活性物质的释放曲线和传输速度，例如在水介质中。

能够对所述材料的组合和组分进行调整以产生特定的所期望的释放速度，例如在水介质中。

氧化物离子或有机多酸衍生物的存在使得对一定量材料中所能提供的银的数量的有效稀释相对来说变得很小。

与单独的相应金属氧化物相比，本发明第一方面和第二方面的金属氧化物-有机多酸衍生物材料显示出提高的稳定性。包含它们的制品能够在环境温度和常用无菌包装中的压力下储存很长一段时间(最长达几年)。

颗粒的尺寸在从原子簇到宏观颗粒的范围内，而不是金属氧化物内的单独的金属原子或离子，其用不复杂和/或不昂贵的物质就能够容易地稳定化。

在金属氧化物颗粒表面上能够有效地形成多酸衍生物络合物涂层。

材料内的金属氧化物通常是颗粒的形式，所述颗粒的尺寸在从原子簇、纳米簇、胶体、胶束、纳米颗粒和微粒，到例如宏观颗粒的范围内，其结构次序水平在从没有任何长度范围次序或较低水平周期性的原子排列到例如单或多晶体的范围内，所述单或多晶体包括纳米晶体和微晶。

材料中金属原子的原子百分率适当地在1-100％的范围内。

合适的金属氧化物的例子包括银物质，例如氧化银(I)和氧化银(I，III)；铜物质，包括氧化铜(III)；金物质，包括氧化金(III)；和锌物质，包括氧化锌(IV)。优选地，金属氧化物是氧化银(I)、氧化银(I，III)、氧化银(II，III)、氧化银(III)或任何结合了氧组分的氧化银结构，其中所述氧化银结构能够在水介质中产生适于所选择的抗微生物应用的银释放曲线。更优选地，所述金属氧化物是氧化银(I，III)，或者称为氧化银(II)。还更优选地，所述金属氧化物是氧化银(I)。

合适的有机多酸及其衍生物包括聚合的聚(羧酸)和聚合的聚(羧酸酯)。优选地，所述物质是聚(丙烯酸酯)和/或聚(甲基丙烯酸酯)。

聚(丙烯酸酯)和/或聚(甲基丙烯酸酯)物质的例子是由下类单体所获得的聚合物或共聚物：

其中

R¹是甲基或氢，并且

R²是直链或支链脂肪族烃基，例如C_1-6烷基，如甲基，

C_5-8环烷基，如环己基；

芳脂肪族(araliphatic)烃基，包括杂芳脂肪族(heteroaraliphatic)烃基，其中芳基任选地被取代，例如苯基直链和支链C_1-6烷基，如苯乙基，其中所述苯基任选地被取代；或

任选取代的芳香族烃基，包括杂芳烃基，例如苯基、其中苯基任选地被取代。

R²优选地是直链或支链脂肪族片段。

优选地，所述多酸或其衍生物是以能够赋予其粘合特性的单体为基础的共聚物，这使得其能够迅速地附着到金属氧化物颗粒上，其通常分散在包含有粘性物质的液相中。

最优选地，所述丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯单体选自：丙烯酸、丙烯酸-2-乙基己酯、丙烯酸正丁酯、甲基丙烯酸2-羟乙基酯和甲基丙烯酸正丁酯。上述单体通常作为乳化液或溶液使用，从而产生处于分散液、乳化液或溶液中的粘性共聚物。

可以通过不破坏金属氧化物稳定性的本领域技术人员已知的任何方法将金属氧化物与酸或其衍生物结合在一起。

对金属氧化物和多酸或其衍生物进行的机械混合和搅拌会影响二者的紧密结合，优选作为金属氧化物物质与多酸或其衍生物在分散液、乳化液或溶液中的浆液。

当酸或其衍生物是粘性的时，金属氧化物通过混合和搅拌金属氧化物物质在多酸或其衍生物粘性制剂中的浆液就能够便利地与酸或其衍生物结合。

根据本发明的第三方面，提供了一种用于治疗或预防微生物包括细菌细菌感染的材料，其特征在于其包含至少一种IA或IB族金属的氧化物和聚磷酸盐和/或所述金属氧化物与所述盐的反应产物。

本发明第一和第三方面的材料克服了已知抗微生物包括抗菌材料的缺陷。例如，它们具有历时几天的释放曲线。所述材料显示出各种各样的相关活性物质的释放曲线和传输速度，例如在水介质中。能够对所述材料的组合和组分进行调整以产生特定的所期望的释放速度，例如在水介质中。

氧化物离子或聚磷酸盐的存在使得对一定量材料中所能提供的银的数量的有效稀释相对来说变得很小。

与那些单独的相应金属氧化物相比，本发明第一或第三方面的金属氧化物-聚磷酸盐材料显示出提高的稳定性。包含它们的制品能够在环境温度和常用无菌包装内的压力下储存很长的一段时间(最长达几年)。

颗粒的尺寸在从原子簇到宏观颗粒的范围内，而不是金属氧化物内的单独的金属原子或离子，其用不复杂和/或不昂贵的物质就能够很容易地稳定化。

用不复杂和/或不昂贵的物质就能够在金属氧化物颗粒表面上有效地形成聚阴离子络合物涂层。

材料内的金属氧化物通常是颗粒的形式，所述颗粒的尺寸在从原子簇、纳米簇、胶体、胶束、纳米颗粒和微粒，到例如宏观颗粒的范围内，其结构次序水平在从没有任何长度范围次序或较低水平周期性的原子排列到例如单或多晶体的范围内，所述单或多晶体包括纳米晶体和微晶。

材料中金属原子的原子百分率适当地在1-100％的范围内。

合适的金属氧化物的例子包括银物质，例如氧化银(I)和氧化银(1，III)；铜物质，包括氧化铜(III)；金物质，包括氧化金(III)；和锌物质，包括氧化锌(IV)。

聚磷酸盐包含有超过一种的磷酸盐单体片段，其能够以直链和支链聚合物链以及环状结构的形式存在，并且能够提供几何构型灵活的氧离子2-D和3-D排列从而能够容纳在金属氧化物颗粒的表面结构中。

对于原子簇，相信(而不是对本发明任何方式的限制)金属氧化物颗粒的精确原子几何构型决定了用于稳定化的聚磷酸盐的最佳尺寸和几何构型。

本发明第一或第三方面优选的银氧化物-聚磷酸盐材料，所述材料与那些单独的相应金属氧化物相比具有提高的稳定性和良好的抗微生物包括抗菌效力，包括那些其中络合的聚磷酸盐含有两种以上磷酸盐单元的银氧化物-聚磷酸盐材料。

金属氧化物与聚磷酸盐的结合能够通过技术人员已知的任何手段来实现。最便利地是，使金属氧化物颗粒存在于水介质中以与溶液中的聚磷酸盐络合。例如，可以将聚磷酸钠溶液加入到氧化银(I，III)或氧化银(I)的粉末中并且通过研磨使混合物匀化。

或者，可以在聚氧离子的存在下就地形成金属氧化物颗粒以产生相应的金属氧化物-聚磷酸盐络合物。在方法的这一实施方式中，聚磷酸盐的几何构型从某种程度上决定了如此形成的金属氧化物颗粒的结构(并由此决定了其反应能力)。这是模板合成的一个例子。

本发明还涉及聚磷酸盐用于使金属阳离子例如银阳离子稳定化的用途。

实验研究也表明水溶性的聚磷酸盐能够使金属阳离子，例如银阳离子稳定化。这些阳离子可以是阳离子-阴离子络合物的一部分，或者也可以在溶液例如水溶液中游离于阴离子之外。

用于稳定化的聚磷酸盐是如下类型的直线或枝状水溶性或水半溶性聚合物：

其中‘n’是大于或等于1的整数。优选‘n’是大于或等于2的整数。更优选‘n’是大于或等于9的整数。

对阳离子‘X’没有限制，但是优选是钠。

因此合适的聚磷酸盐包括：二磷酸盐、三磷酸盐、四磷酸盐、五磷酸盐、六磷酸盐和偏磷酸盐；例如，六偏磷酸钠、三聚磷酸五钠、焦磷酸四钠。优选地，聚磷酸盐是六偏磷酸钠。

‘银阳离子’的意思是指与银原子相比缺电子的银物质。最常见的银阳离子是Ag(1+)，但是在本发明的范围内其包括任何银阳离子，例如，Ag(1+)、Ag(2+)和Ag(3+)。优选地，银阳离子是Ag(1+)或Ag(3+)。

这些银阳离子可以是与阴离子的离子络合物的一部分，或者也可以是基本上不含阴离子的，例如在溶液中。能够与银阳离子形成离子络合物的常见的阴离子包括，但不限于：醋酸根、乙酰丙酮根、砷酸根、苯甲酸根、溴酸根、溴离子、碳酸根、氯酸根、氯离子、铬酸根、柠檬酸根、氰酸根、环己丁酸根、二乙基二硫代氨基甲酸根、氟离子、七氟丁酸根、六氟锑酸根、六氟砷酸根、六氟磷酸根、碘酸根、碘离子、乳酸根、偏钒酸根、甲磺酸根、钼酸根、硝酸根、亚硝酸根、氧离子、五氟丙酸根、高氯酸根、高锰酸根、高铼酸根、磷酸根、酞菁、硒离子、磺胺嘧啶、硫酸根、硫离子、亚硫酸根、碲离子、四氟硼酸根、四钨酸根、硫氰酸根、甲苯磺酸根、三氟醋酸根和三氟甲磺酸根。

优选地，所述阴离子是生物学上可接受的，例如：硝酸根、醋酸根或磺胺嘧啶。

由于多磷酸盐在溶液中的稳定化作用，使得溶剂化的银阳离子可以由银阳离子-阴离子络合物来提供，所述络合物例如是简单的盐如硝酸银(I)、磺胺嘧啶银、磷酸银或氧化银。为了药物应用，溶液优选是水溶液，或者是部分含水的。

通过水溶性多磷酸盐可以将银阳离子稳定化为离子络合物的一部分或者稳定化为基本上游离在溶液中的阳离子。

银阳离子的组合，所述银阳离子包括离子络合物中的银阳离子，能够通过本领域技术人员可获得的任何手段而与多磷酸盐结合在一起。最简单地，可以将银阳离子或离子银络合物浸入用于稳定化的磷酸盐溶液中，一直浸泡或浸泡有限的一段时间。

根据本发明的第四方面，提供了一种用于治疗或预防微生物包括细菌感染的组合物，其包含根据本发明第一、第二或第三方面的材料。

优选地，将聚合物用作金属物质和组合物其余组分之间的隔离物。优选地，金属物质与聚合物的反应性比与组合物中其余组分的小。优选地，与组合物的其余组分相比聚合物较不易于被金属物质氧化。

在本发明的第一和第二方面中，合适的组合物包括单独用于局部或体内给药的液体、凝胶和乳膏或者作为局部用绷带的组成部分，所述组合物含有例如在液相中的分散液中的相关金属氧化物颗粒。当有机多酸或其衍生物是液相中的分散液、乳化液或溶液中的粘合剂时，金属氧化物可以处在与包含粘性物质的液相相同的液相中的分散液中。

合适的组合物还包括表面-无菌的组合物，特别是用于植入性装置的，所述植入性装置包括长期的植入物，例如人造关节、固定装置、缝合线、销或螺钉、导管、支架和引流管等。

金属氧化物能够通过本领域技术人员已知的不会破坏金属氧化物稳定性的任何方法而与酸或其衍生物结合为上述组合物。

金属氧化物、多酸或其衍生物与任何惯用赋形剂或载体的紧密结合会受到机械混合和搅拌的影响，其优选作为金属氧化物物质与多酸或其衍生物在赋形剂或载体中的分散液、乳液或溶液中的浆液。

在本发明的第一和第三方面，合适的组合物包括单独用于局部或体内给药的液体、凝胶和乳膏或者作为局部用绷带的组成部分，所述组合物含有例如在液相中的分散液中的相关金属氧化物-聚磷酸盐络合物，例如水凝胶和干凝胶，如纤维素水凝胶，如交联的羧甲基纤维素水凝胶，以用于处理伤口，包括外科、急性和慢性伤口以及烧伤，并且还包括表面-无菌的组合物，特别是用于植入性装置的，所述植入性装置包括长期的植入物，例如人造关节、固定装置、缝合线、销或螺钉、导管、支架和引流管等。

根据本发明的第五方面，提供了一种包含根据本发明第一、第二或第三方面的材料的装置。

根据本发明的第六方面，提供了一种包含根据本发明第四方面的组合物的装置。

优选地，将聚合物用作金属物质与装置之间的隔离物。优选地，金属物质与聚合物的反应性比与装置的小。优选地，与所述装置相比聚合物较不易于被金属物质氧化。

合适的装置包括绷带，包括用于处理伤口的局部用绷带，所述伤口包括外科、急性和慢性伤口以及烧伤；植入物包括长期的植入物，例如人造关节、固定装置、缝合线、销或螺钉、导管、支架和引流管等；用于组织修复的人造器官和支架；以及医用设备，这样的装置包括，例如，手术台。

多酸或其衍生物的作用可能特别与医疗装置相关，所述医疗装置可能通常含有与金属氧化物不相容的基材，例如那些含有氮或硫基基团的材料或者任何可氧化的基材，例如由聚氨基甲酸酯构成的不相容的基材，如那些材料的泡沫、纤维或薄膜。如上所述，多酸或其衍生物可以有效地用于制备这样的与金属氧化物物质相容的基材。

通常本发明第一、第二或第三方面的材料或本发明第四方面的组合物是作为医疗设备或其部件表面上的涂层存在的。

合适的生产方法是本领域技术人员已知的，其包括浸渍、液体或粉末涂覆以及通过粘合剂或粉末涂覆或鼓风吹送的粘着。

如果多酸或其衍生物是粘性的则很方便，正如其可做到的，然后用所述多酸或其衍生物将金属氧化物物质附着在基材上，同时通过多酸或其衍生物来保持金属氧化物与基材在空间上是分开的。

金属氧化物可以处在多酸或其衍生物粘合剂或其制剂中的分散液中以形成本发明第四方面的组合物，所述组合物可应用于本发明第六方面的装置中。

或者，可以将多酸或其衍生物，或者其粘性制剂施加到所述装置上，接着再施加金属氧化物。

有利的是，这样的用来将金属氧化物物质附着在医疗装置或其部件表面的基材上的粘性涂层在相容的基材上是坚固、均匀且有弹性的。如此制造出的制品能够在环境温度和惯用无菌包装中的压力下储存很长的一段时间，最长达几年。

根据本发明的第七方面，提供了一种治疗或预防微生物包括细菌感染的方法，其包括使用根据本发明第一、第二或第三方面的材料、根据本发明第四方面的组合物或者根据本发明第五或第六方面的装置。

上述的治疗或预防微生物包括细菌感染的方法是有效的，特别是对于处理伤口来说，所述伤口包括外科、急性和慢性伤口以及烧伤。

现在以举例的方式参照附图进行说明，其中：

图1显示了与装置相结合的根据本发明一个实施方式的材料；和

图2显示了与组合物/装置相结合的根据本发明另一个实施方式的材料。

如图1所示，通过包含聚合物(2)的层将包含金属物质(1)的层与基材(3)隔开。聚合物(2)起金属物质(1)与基材(3)之间的隔离物的作用。基材(3)例如可以是医疗装置。

如图2所示，通过聚合物(2)将金属物质(1)与介质(4)隔开。象在图1中一样，聚合物(2)起金属物质(1)和介质(4)之间的隔离物的作用。介质(4)可以是组合物或医疗装置。

在图1和图2两者中，原理是相同的。所述原理为，聚合物(2)起金属物质(1)与基材(3)或介质(4)之间的隔离物的作用，并因此使金属物质(1)得到稳定化。导致离子形式的金属物质不稳定的基材(3)/介质(4)是那些易于氧化的基材/介质(即电子给体)。这样的基材包括包含电子-给体部分的材料，所述电子-给体部分例如硫原子、氮原子(包括聚氨基甲酸酯)、芳香族物质、不饱和物质和糖(包括多糖)。通过在金属物质(1)与基材(3)或介质(4)之间提供一个屏障，根据本发明的组合物或装置预防了金属物质(1)中的不稳定性。

根据本发明的材料和组合物提供了有效的屏障并因此使金属物质稳定化。优选地，金属物质(1)与聚合物(2)的反应性比与基材(3)或介质(4)的小。优选地，与基材(3)或介质(4)比相比聚合物(2)较不易被金属物质(1)氧化。

通过以下与本发明第一和第二方面相关的实施例来进一步说明本发明。

实施例1

粘合剂中的氧化银(I，III)-分散液

将500mg氧化银(I，III)(AldrichChemical公司)在6ml蒸馏水中搅拌成浆，接着将其强力地混入50gK5T粘性乳化液(Smith&NephewMedical有限公司)中，从而获得1％w/w的组合物。将灰色的乳化液通过0.016mm孔径的涂胶板涂布在醋酸酯膜上并使其在环境温度和压力下干燥。没有使用特殊的照明预防措施。

所获得的粘性膜是灰色透明的，并且具有完全包封在粘合剂内部的氧化银(I，III)颗粒。

实施例2

粘合剂中的氧化银(I)-分散液

将500mg氧化银(I)(AldrichChemical公司)在6ml蒸馏水中搅拌成浆，接着将其强力地混入50gK5T粘性乳化液(Smith&NephewMedical有限公司)中，从而获得1％w/w的组合物。将灰色的乳化液通过0.016mm孔径的涂胶板涂布在醋酸酯膜上并使其在环境温度和压力下干燥。没有使用特殊的照明预防措施。

所获得的粘性膜是棕色透明的，并且具有完全包封在粘合剂内部的氧化银(I)颗粒。

实施例3

将实施例1和实施例2中制备的氧化银(I，III)和氧化银(I)粘性膜用液压机和冲裁模进行切割。对粘性膜的切割断面进行24小时的观察。

在切割后的2小时内，实施例2中制备的棕色膜沿切割边发生了严重的变色，并且强烈的棕色变色延伸入粘性膜内几个毫米。实施例1中制备的灰色膜没有受到切割的影响。

实施例4

刷涂在A8粘合剂上的氧化银(I)

除掉Opsite膜(Smith&NephewMedical有限公司)的背衬，露出粘性接触合层。将少量的氧化银(I)粉末(AldrichChemical公司)，200mg，置于中心处并使用标准鬃毛涂料刷(ANZAwoodstainandvarnishbrush，1.5”圆刷，40mm)将其刷涂在所述膜上直至获得均匀的涂层。从表面冲刷掉过量的氧化银(I)。

实施例5

刷涂在A8粘合剂上的氧化银(I，III)

除掉Opsite膜(Smith&NephewMedical有限公司)的背衬，露出粘性接触层。将少量的氧化银(I，III)粉末(AldrichChemical公司)，200mg，置于中心处并用标准鬃毛涂料刷(ANZAwoodstainandvarnishbrush，1.5”圆刷，40mm)将其刷涂在所述膜上直至获得均匀的涂层。从表面冲刷掉过量的氧化银(I，III)。

实施例6

刷涂在A8和K5粘合剂上的氧化银(I，III)

露出双面涂覆的伤口接触层(Smith&NephewMedical有限公司)的A8粘合剂侧面，将其反面即K5-涂覆的一面粘附在隔离纸上。将少量的氧化银(I，III)粉末(AldrichChemical公司)，200mg，置于粘性膜的中央并用标准鬃毛涂料刷(ANZAwoodstainandvarnishbrush，1.5″圆刷，40mm)刷涂在粘性膜上直至获得均匀的涂层。从表面上冲刷掉过量的氧化银(I，III)。从隔离衬纸上取下伤口接触层网布并转移，涂布过的一面向下，置于衬纸上。然后如上所述地用氧化银(I，III)涂覆K5粘合剂表面，从而得到氧化银(I，III)涂敷的网布。

实施例7

刷涂在伤口接触层网布上并转移到Allevyn泡沫上的氧化银(I，III)

露出双面涂覆的伤口接触层(Smith&NephewMedical有限公司)的A8粘合剂侧面，将其反面即K5-涂覆的一面粘附在隔离纸上。将少量的氧化银(I，III)粉末(AldrichChemical公司)，200mg，置于粘性膜的中央并用标准鬃毛涂料刷(ANZAwoodstainandvarnishbrush，1.5″圆刷，40mm)刷涂在粘性膜上直至获得均匀的涂层。从表面上冲刷掉过量的氧化银(I，III)。从隔离衬纸上取下伤口接触层网布并转移，粘合剂面向下，涂覆面向上，置于6mm厚的Allevyn泡沫上。

实施例8

刷涂在伤口接触层网布上并转移到Allevyn泡沫上并覆盖有伤口接触层的氧化银(I，III)

露出双面涂覆的伤口接触层(Smith&NephewMedical有限公司)的A8粘合剂侧面，将其反面即K5-涂敷覆的一面粘附在隔离纸上。将少量的氧化银(I，III)粉末(AldrichChemical公司)，200mg，置于粘性膜的中央并用标准鬃毛涂料刷(ANZAwoodstainandvarnishbrush，1.5″圆刷，40mm)刷涂在粘性膜上直至获得均匀的涂层。从表面上冲刷掉过量的氧化银(I，III)。从隔离衬纸上取下伤口接触层网布并转移，粘合剂面向下，涂覆面向上，置于6mm厚的Allevyn泡沫上。将所产生的复合材料过量地施加在带有一层双面粘性伤口接触层的氧化银(I，III)涂覆面上，从而产生了粘性泡沫装置。

实施例9

刷涂在A8粘合剂上并覆盖有伤口接触层的氧化银(I，III)

除去Opsite膜(Smith&NephewMedical有限公司)的背衬，露出粘性接触层。

将少量的氧化银(I，III)粉末(AldrichChemical公司)，200mg，置于膜中央并用标准鬃毛涂料刷(ANZAwoodstainandvarnishbrush，1.5″圆刷，40mm)刷涂在膜上直至获得均匀的涂层。从表面上冲刷掉过量的氧化银(I，III)。将所产生的复合材料过量地施加在带有一层双面粘性伤口接触层的氧化银(I，III)涂覆面上，从而产生了粘膜装置。

实施例10

通过液压机将实施例1、3、5-9中产生的装置形式切割成直径为1cm的圆形和5×5cm的正方形装置形式。所有的装置形式均不会由于长时间经受环境温度和压力超过几个星期而变色。相比较而言，没有粘合剂隔离层而直接将氧化银暴露于聚氨基甲酸酯基材的对照样品在24小时内就会变色并伴有抗微生物效力的损失。

以下与本发明第一和第三方面相关的实施例进一步举例说明了本发明。

实施例11

氧化银(I)和聚磷酸钠的组合物以及其在交联羧甲基纤维素水凝胶中的分散液

制备0.14g聚磷酸钠(AldrichChemical公司)在2ml蒸馏水中的溶液。在大理石研钵内向该溶液中加入0.14g氧化银(I)粉末(AldrichChemical公司)并通过研杵研磨使混合物匀化。

将氧化银(I)-聚磷酸盐材料加入到14.00gIntraSite凝胶(Smith&NephewMedical有限公司)中并进行机械混合。

实施例12

氧化银(I，III)^*和聚磷酸钠的组合物以及其在交联羧甲基纤维素水凝胶中的分散液

制备0.14g聚磷酸钠(AldrichChemical公司)在2ml蒸馏水中的溶液。在大理石研钵内向该溶液中加入0.14g氧化银(I，III)粉末(AldrichChemical公司)并通过研杵研磨使混合物匀化。将氧化银(I，III)-聚磷酸盐材料加入到14.00gIntraSite凝胶(Smith&NephewMedical有限公司)中并进行机械混合。

^*或称为氧化银(II)。

实施例13

氧化金(III)和聚磷酸钠的组合物以及其在交联羧甲基纤维素水凝胶中的分散液

制备0.14g聚磷酸钠(AldrichChemical公司)在2ml蒸馏水中的溶液。在大理石研钵内向该溶液中加入0.14g氧化金(III)粉末(AldrichChemical公司)并通过研杵研磨使混合物匀化。将氧化金(III)-聚磷酸盐材料加入到14.00gIntraSite凝胶(Smith&NephewMedical有限公司)中并进行机械混合。

实施例14

氧化金(III)制剂在含有六偏磷酸钠的含水多糖凝胶中的稳定化

将氧化金(III)(1g)悬浮在10ml含有六偏磷酸钠(1g)的水溶液中。将悬浮液强力地混入100gIntrasite凝胶(Smith&NephewMedical有限公司)中。将所得混合物储存在20℃无光条件下。对照样品是通过不加六偏磷酸钠制备的。将该对照样品储存在相同的条件下。6个月后，检查每个样品。含有六偏磷酸钠的样品在外观和粘度上都没有变化，而不含六偏磷酸钠的样品颜色发生了变化并且粘度也明显的降低了，这表明其发生了明显的老化。

实施例15

金属氧化物和聚磷酸钠的组合物与不含聚磷酸盐稳定剂的对照样品之间的稳定性比较

重复实施例11-13中的制备过程，只是不加聚磷酸钠。制得后与金属氧化物配对观察24小时。

观察到，缺少聚磷酸钠时，金属氧化物-水凝胶组合物在制备后的几个小时内就变色了，这表明发生了分解。相反，那些含有聚磷酸钠的制品在24小时内没有变色。而且，这些制品在14天内仍没有变色。

实施例16

交联羧甲基纤维素水凝胶中的金属氧化物-聚磷酸盐分散液的抗微生物活性

检验实施例11-13中制备的组合物对两种菌株的抗微生物活性：

收获绿脓杆菌NCIMB8626和金黄色葡萄球菌NCTC10788。进行一连串的1∶10的稀释以提供10⁸个细菌/ml的最终浓度。为了计数接种物进行进一步的稀释，使浓度降至10^-8个细菌/ml，其中/ml的细菌数是使用倾注平板法测定的。

接着设置两个大的试验平板并向大试验平板中均匀地加入140mlMueller-Hinton琼脂，然后将其干燥(15分钟)。另外的140ml琼脂用相应的试验有机体进行接种并将其浇注在前述的琼脂层上。琼脂一凝固(15分钟)就移走盖子并将平板在37℃干燥30分钟。用活检穿孔器从平板上除去几个8mm的栓状物。

平行试验三次，将实施例11-13中制备的组合物和实施例15中制备的对照样品用3ml容积的注射器转移到盛杯(holdingcup)中，所述盛杯具有插入到琼脂接触表面的直径为6mm的孔。然后将平板密封并在37℃下培养24小时。用游标卡尺测量澄清的细菌区域的尺寸，取三次平行试验的平均值。

实施例17

配制在具有六偏磷酸钠的含水多糖凝胶中的银离子的稳定性

将硝酸银(1g)溶解在10ml含有六偏磷酸钠(1g)的水溶液中。将所获得的不透明悬浮液强力地混入100gIntrasite凝胶(Smith&NephewMedical有限公司)中。将所得混合物储存在20℃无光条件下。对照样品是通过不加六偏磷酸钠制备的。将该对照样品储存在相同的条件下。24小时后，检查每个样品。含有六偏磷酸钠的样品在外观和粘度上都没有变化，而不含六偏磷酸钠的样品颜色变为暗褐色并且粘度也明显地增大，这表明其发生了明显的老化。

Claims (25)

1.用于治疗或预防微生物感染的材料，其包含金属物质和聚合物，其中所述聚合物是聚阴离子，并使所述金属物质得到稳定化，其特征在于所述聚阴离子是水溶性聚磷酸盐，其中所述金属物质选自银、铜、锌、锰、金、铁、镍、钴、镉、钯和铂物质。

2.根据权利要求1所述的材料，其中所述水溶性聚磷酸盐选自二磷酸盐、三磷酸盐、四磷酸盐、五磷酸盐、六磷酸盐和偏磷酸盐。

3.根据权利要求2所述的材料，其中所述水溶性聚磷酸盐是六偏磷酸钠。

4.根据权利要求1-3之一所述的材料，其进一步包含所述金属物质和水溶性聚磷酸盐的反应产物。

5.根据权利要求1-3之一所述的材料，其中所述金属物质选自金属离子、金属盐、金属簇、金属颗粒和金属晶体。

6.根据权利要求1-3之一所述的材料，其中所述金属物质选自金属离子、金属盐、金属簇、金属纳米颗粒和金属晶体。

7.根据权利要求1-3之一所述的材料，其中所述金属物质是金属氧化物。

8.根据权利要求1-3之一所述的材料，其中所述金属物质是银物质。

9.根据权利要求1-3之一所述的材料，其中所述金属物质是银阳离子。

10.根据权利要求8所述的材料，其中所述银物质选自硝酸银、高氯酸银、醋酸银、四氟硼酸银、三氟甲磺酸银、氟化银、氯化银、氧化银和氢氧化银。

11.根据权利要求10所述的材料，其中所述氧化银选自氧化银(I)、氧化银(I,III)、氧化银(II,III)和氧化银(III)。

12.根据权利要求1-3之一所述的材料，其中所述金属物质是金物质。

13.根据权利要求12所述的材料，其中所述金物质选自硝酸金、高氯酸金、醋酸金、四氟硼酸金、三氟甲磺酸金、氟化金、氯化金、氧化金和氢氧化金。

14.一种用于治疗或预防微生物感染的组合物，其包含根据权利要求1至13中任一项所述的材料。

15.根据权利要求14所述的组合物，其中所述微生物感染包括细菌感染。

16.根据权利要求14所述的组合物，其中水溶性聚磷酸盐起金属物质与组合物其余组分之间的隔离物的作用。

17.根据权利要求14所述的组合物，其中金属物质与水溶性聚磷酸盐的反应性比其与组合物其余组分的反应性低。

18.根据权利要求16或17所述的组合物，其中与组合物的其余组分相比水溶性聚磷酸盐较不易于被金属物质氧化。

19.一种装置，其包含根据权利要求1至13中任一项所述的材料。

20.根据权利要求19所述的装置，其中水溶性聚磷酸盐起金属物质与装置之间的隔离物的作用。

21.根据权利要求19或20所述的装置，其中金属物质与水溶性聚磷酸盐的反应性比其与装置的反应性低。

22.根据权利要求19或20所述的装置，其中与装置相比水溶性聚磷酸盐较不易于被金属物质氧化。

23.一种装置，其包含根据权利要求14至18中任一项所述的组合物。

24.根据权利要求1至13中任一项所述的材料、根据权利要求14至18中任一项所述的组合物在制备用于治疗或预防微生物感染的装置中的用途。

25.根据权利要求24的用途，其中所述微生物感染包括细菌感染。