CN101242812A - 适合肠溶包衣的胰酶微丸芯 - Google Patents

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Abstract

本文中描述了一种制备和使用胰酶微丸芯的方法，以及按照该方法可获得的胰酶微丸芯，其基本上不合合成油。进一步描述了肠溶包衣的胰酶微丸。在一实施方案中，提供一种包含具有肠溶衣的胰酶微丸的药物组合物，其中肠溶衣被设计成能将胰酶输送至哺乳动物肠上部释放。

Description

适合肠溶包衣的胰酶微丸芯
本文描述了一种制备和使用含胰酶的药物的方法。更具体而言，描述了制备基本上不含合成油的胰酶微丸芯的方法以及按照该方法获得的胰酶微丸芯。本文还描述了胰酶微丸，其为肠溶包衣胰酶微丸芯。
胰酶微球是选择用于在哺乳动物如人中治疗由消化酶缺乏所引起的疾病或紊乱。这归因于以下的事实：高性能的胰酶微球产品如CreonTM能提供治疗有效载量的活性酶，同时提供能导靶向需要消化酶活性的消化道、尤其是肠上部内最佳位置的适宜大小的微球。
最近，卫生管理局已经启动了先前已经用于含尤其是胰酶的产品制剂中的某些药物赋形剂相容性的再鉴定。结果，一些卫生管理局已经提供了有关特定药物赋形剂的建议(例如参见US Code of FederalRegulations，21 CFR§201.302)，如矿物油。现在推荐矿物油不能不加区别地提供给孕妇和/或婴儿。因此，需要为患者提供一种遵照卫生管理局目前建议的而且不包含合成油如矿物油的胰酶微丸产品。
合成油如链烷烃，例如液态石蜡(矿物油)，尤其是高液态石蜡(轻质矿物油)先前已经被认为是通过挤出和随后将挤出物球化来制备胰酶微丸产品必要的赋形剂。一个实例是EP 0 583 726(美国专利5,378,462)，其公开了胰酶微丸及其制备，其用聚乙二醇4000、链烷烃和低级醇通过挤出和随后球化的制备。
美国专利申请2004/0101562(Maio)公开了高稳定性胰酶微球及其生产方法。将包含一种或多种胰酶、一种或多种亲水性低熔点聚合物及其它赋形剂的固体混合物，在等于或高于所述亲水性低熔点聚合物熔点的温度下加热，同时搅拌。不过，Maio强调其中所述方法的基本特征是完全不存在任何溶剂，水或其它有机溶剂。
在美国专利申请2002/0061302中，描述了一种通过给予生理学上可接受的具有脂解、蛋白水解和淀粉分解活性的酶混合物来治疗糖尿病的方法。
美国专利申请2004/0213847涉及含质子泵抑制剂的缓释药物组合物。
美国专利4,786,505教导了用于口服使用的药物制剂。
可包含胰酶和肠溶包衣的其它药物制剂，例如从文献DE19907764；EP 0 021 129(美国专利4,280,971)；EP 0 035 780；美国专利5,225,202；美国专利5,750,148；U.S.6,224,910；美国专利申请2002/0146451或WO 02/40045获知。
因此，本文中公开的一个实施方案是一种制备和使用基本上不含合成油的胰酶微丸芯的方法。另一个实施方案提供基本上不含合成油的胰酶微丸，其为肠溶包衣胰酶微丸芯。
另一个实施方案提供一种使用通过本文中描述的方法获得的胰酶微丸芯和/或胰酶微丸治疗多种医学病症如胰腺外分泌不足、胰腺炎、囊性纤维化、I型糖尿病和II型糖尿病的方法。
另一个实施方案提供一种含药理学有效量胰酶的口服剂型的药物组合物，其中胰酶为按照本文中描述的方法制备的胰酶微丸芯和/或胰酶微丸形式。胰酶微丸芯、胰酶微丸和/或它们的药物组合物可被进一步装入至少一种选自胶囊、小袋、泡罩或瓶子的外包装中。
胰酶为不同生理活性的内源性成分的混合物，其源自于哺乳动物胰腺和由几种不同的消化酶如脂肪酶、淀粉酶和蛋白酶组成。哺乳动物胰脂肪酶是一种有价值的消化酶补充剂用于治疗多种医学病症如胰腺外分泌不足。不过，胰蛋白酶和淀粉酶也对胰酶的治疗价值有帮助。药用的胰酶典型地来源于牛或猪，其中猪的胰酶为优选。
现在已经令人惊奇地发现适合于肠溶包衣、高酶活性且基本上不含合成油如链烷烃，例如高液态石蜡的胰酶微丸芯，可通过本文中描述的方法来制备。此外还发现本文中描述的制备方法，与使用矿物油的已知方法或将需要例如更多操作步骤以制备胰酶微丸芯的已知方法相比，是一种改进。
尤其，胰酶微丸芯可通过本文中描述的方法来制备，其包含10％至95％重量的胰酶、5％至90％重量的至少一种可药用粘合剂和0％至10％重量的至少一种可药用赋形剂。更具体而言，胰酶微丸芯可通过本文中描述的方法来制备，其包含70％至90％重量的胰酶、10％至30％重量的至少一种可药用粘合剂和0％至5％重量的至少一种可药用赋形剂。在一实施方案中，可制备其包含70％至90％重量的胰酶、10％至30％重量的至少一种可药用粘合剂的胰酶微丸芯，应理解在各种情况下上述组合物中所有组分总共100％重量。
为了公开本发明，用于描述微丸或微球的前缀“微”指直径或每一单个尺寸(长度、高度、宽度)等于或小于5mm。优选制备大致为球状和直径为0.5至2.0mm的胰酶微丸芯。
术语“合成油”指不能皂化的烃或烃混合物，例如液体和固体石蜡，尤其是液态石蜡(矿物油)，更特别是高液态石蜡(轻质矿物油)。
短语“基本上不含合成油”指本文中描述的和用于制备胰酶微丸芯和/或胰酶微丸的制备方法不利用一种或多种合成油作为赋形剂，尽管合成油可以以制药可接受的痕量染污物存在于用于制备本文中描述的胰酶微丸芯和/或胰酶微丸的粘合剂、肠溶包衣组分、酶相容的有机溶剂和/或赋形剂中。
本文中描述的一个实施方案是一种制备胰酶微丸芯的方法，包括步骤：
a.制备包含下列成分的可挤出混合物：
i.10％至95％胰酶；
ii.5％至90％的至少一种可药用粘合剂；
iii.0％至10％的至少一种可药用赋形剂；和
iv. 一种或多种酶相容的有机溶剂，其量足以形成可挤出的混合物；
其中各成分的百分比为重量比胰酶微丸芯的重量而且组分i.)、ii.)和iii.)(如果存在)总共100％重量；
b.由可挤出的混合物生成胰酶微丸芯；
c.将胰酶微丸芯在其它酶相容的有机溶剂的存在下形成大致球状或大致椭圆的形状；和
d.从胰酶微丸芯除去一种或多种酶相容的有机溶剂，使得胰酶微丸芯基本上不含所述的一种或多种酶相容的有机溶剂；
其中胰酶微丸芯基本上不含合成油。
步骤a.)中所用的可药用粘合剂包括聚乙二醇1500、聚乙二醇2000、聚乙二醇3000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙二醇8000、聚乙二醇10000、羟丙基甲基纤维素、聚氧乙烯、聚氧乙烯-聚氧丙烯的共聚物以及所述有机聚合物的混合物。上述可药用粘合剂的列举并非穷举而仅仅是示例性的，因为本领域的普通技术人员将理解也可以使用许多其它的可药用粘合剂或粘合剂的组合。聚乙二醇4000为优选的可药用粘合剂。对本发明的内容而言，合成油将不被认为是适宜的可药用粘合剂。
适宜的可药用赋形剂的实例包括润滑剂如硬脂酸镁或硬脂酸钙、硬脂酸、滑石粉和/或淀粉；填充剂如磷酸钙、玉米淀粉、右旋糖酐、糊精、水合二氧化硅、微晶纤维素、白陶土、乳糖、甘露醇、聚乙烯基吡咯烷酮、沉淀碳酸钙、山梨醇和/或滑石粉；崩解剂如AerosilTM(硅酸)、藻酸、直链淀粉、海藻酸钙、碳酸钙、甲醛明胶、果胶碳酸酯、西米淀粉、碳酸氢钠和/或淀粉；和/或增湿剂如甘油和/或淀粉。上述可药用赋形剂的列举并非穷举而仅仅是示例性的，因为本领域的普通技术人员将理解也可以使用许多其它的可药用赋形剂或赋形剂的组合。为了本发明公开的目的，合成油将不被认为是适宜的可药用赋形剂。在一实施方案中，胰酶微丸芯不包含可药用赋形剂，但可任选地含较高载量或剂量的胰酶。
优选其中可药用赋形剂以0％的量存在的方法变化形式。
酶相容的有机溶剂促进混合及其它操作步骤，可在以后除去，例如，通过干燥除去。典型地，在除去酶相容的有机溶剂之后还有一定量溶剂留在胰酶微丸芯中。残留在微丸芯中的溶剂可能包括酶相容的有机溶剂、水或酶相容的有机溶剂与水的混合物。如果水作为溶剂存在，这种溶剂将典型地已经存在于用作起始原料的胰酶中。在除去酶相容的有机溶剂之后存在于胰酶微丸芯中的量，以胰酶微丸芯的重量计，典型地小于5％，通常小于3％重量。
适宜的酶相容的有机溶剂的实例是丙酮、氯仿、二氯甲烷或直链或分支的C1-4-醇，特别是甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、2-丁醇、叔丁醇或所述溶剂的混合物。2-丙醇为优选的酶相容的有机溶剂。为了本发明公开的目的，合成油将不被认为是适宜的酶相容的有机溶剂。酶相容的有机溶剂典型以相对于所用胰酶量的15％至35％重量、优选20％至30％重量的量使用。上述适宜的酶相容的有机溶剂的列举并非穷举而仅仅是示例性的，因为本领域的普通技术人员会理解也可以使用许多其它的适宜的酶相容的有机溶剂或溶剂的组合。
胰酶、可药用粘合剂、可药用赋形剂和/或酶相容的有机溶剂的量可由本领域技术人员改变以得到具有本文中指出的优选的组合物和特性的胰酶微丸芯。
术语“基本上不含酶相容的有机溶剂”指存在于胰酶微丸芯中酶相容的有机溶剂的量将小于胰酶微丸芯的5％重量。
在步骤d.)中所述一种或多种酶相容的有机溶剂从胰酶微丸芯中除去指使所述胰酶微丸芯经历如下的条件：通过该条件微丸芯变成基本上无酶相容的有机溶剂。酶相容的有机溶剂的除去可通过本领域的普通技术人员已知的任何方法进行。优选的方法是通过干燥进行。例如干燥可在25℃至75℃、优选30℃至55℃下进行并持续例如6小时到18小时的一段时间。另外，除去所述的一种或多种酶相容的有机溶剂还将典型地产生含一定量水的胰酶微丸芯，其小于胰酶微丸芯的5％，典型地小于3％重量。
在所公开的胰酶微丸芯的制备方法的优选实施方案中，胰酶微丸芯在操作步骤b.)中通过挤出产生。尽管该混合物基本上不含合成油，令人瞩目地获得了一种可挤出的混合物。在操作步骤b.)中如果微丸芯的产生由可挤出的混合物通过挤出的方式完成，那么在挤出过程中温度优选不超过70℃，更优选温度不超过50℃。还有如果挤出，则优选使用孔径为0.5mm至2.0mm、优选0.7mm至1.5mm、例如0.8mm的钻孔直径的冲孔模。如果将可挤出的混合物挤出，那么挤出物部分被制成适宜的长度用于成形。这可例如通过挤出机下游安装的切断装置以本领域的普通技术人员已知的方式进行。在操作步骤c.)中成形可例如在常规的成圆设备中进行。在成圆设备中，然后将挤出物部分在其它酶相容的有机溶剂的存在下制成大致球状或大致椭圆的形状，酶相容的有机溶剂可以与操作步骤a.)中所用的酶相容的有机溶剂相同或不同。
按照本文中描述的方法制备(基本上不含合成油)时，在成圆设备中挤出物部分的加工相对于其它已知的方法有改进。例如，当胰酶微丸芯形成大致球状或大致椭圆形状时只需要添加较低量的酶相容的有机溶剂，而且当该处理用挤出机和成圆设备实施时较少的挤出物部分粘到成圆设备的部件上。
其它实施方案包括胰酶微丸，其为肠溶包衣胰酶微丸芯。至于肠溶包衣，可以使用任何适合于将胰酶微丸芯输送至肠上部且与胰酶微丸芯相容的肠溶包衣。实例是从美国专利5,378,462已知的肠溶包衣或市售的肠溶包衣如EudragitTM聚合物。优选的肠溶包衣是不需要合成油存在的肠溶包衣。
已经发现该胰酶微丸芯和按照本文中公开公开方法且不使用合成油制备的胰酶微丸，出人意料地显示出与按照已知的方法使用矿物油如美国专利5,378,462中公开的方法制备的胰酶微丸芯和胰酶微丸基本上相同的性质。尤其是，不使用合成油制备的该胰酶微丸芯和胰酶微丸具有与按照使用合成油的方法制备的胰酶微丸芯和胰酶微丸类似的粒径分布、堆密度，并以与其类似的产率获得。另外，当与使用合成油的类似的胰酶微丸相比时，不使用合成油制备的胰酶微丸芯显示出相似的表面结构外观和相似的性能，当用肠溶包衣包衣时得到胰酶微丸。
在另一实施方案中，胰酶微丸芯上的肠溶包衣包含：
i)至少一种成膜剂；
ii)至少一种增塑剂；和
iii)任选的至少一种抗粘剂。
在一实施方案中肠溶包衣占胰酶微丸总组合物的20％至30％重量，更优选22％至26％重量，还更优选22.5％至25％重量。
用来制备肠溶包衣的成膜剂、增塑剂和抗粘剂(存在时)在下文中通称为“非溶剂包衣组分”。
适宜的成膜剂包括琼脂、CarbopolTM(卡波姆)聚合物(即高分子量的交联丙烯酸型聚合物)、羧甲基纤维素、羧甲基乙基纤维素、角叉菜、醋酞纤维素、乙酸琥珀酸纤维素、乙酸纤维素偏苯三甲酸、壳多糖、玉米蛋白提取物、乙基纤维素、阿拉伯胶、羟丙基纤维素、乙酸琥珀酸羟丙基甲酯、羟丙基甲基纤维素乙酸琥珀酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、甲基丙烯酸-甲基丙烯酸乙酯-共聚物、甲基纤维素、果胶、聚乙酸乙烯酯邻苯二甲酸酯、聚乙烯醇、虫胶、藻酸钠、乙酸邻苯二甲酸淀粉和/或苯乙烯/马来酸共聚物或所述成膜聚合物的混合物。醋酞纤维素、羟丙基甲基纤维素乙酸琥珀酸酯和/或甲基丙烯酸-甲基丙烯酸乙酯-共聚物是优选的成膜剂。最优选的是羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯，例如HP 55或HPMCP HP-50。合成油将不被认为是优选的成膜剂。上述成膜剂的列举并非穷举而仅仅是示例性的，因为本领域的普通技术人员将理解也可以使用许多其它的成膜剂或成膜剂的组合。
增塑剂相对于成膜剂可以通常以大于1.5％，典型地以2％至20％重量的量存在。增塑剂可以含具有12至30碳原子的饱和直链一元醇。更具体而言，可接受的增塑剂包括月桂醇、十三醇、肉豆蔻醇、十五醇、鲸蜡醇、十七醇、硬脂醇、十九醇、花生醇、山俞醇、巴西棕榈醇、蜡醇、芳樟醇(corianyl alcohol)、蜂花醇、乙酰基柠檬酸三丁酯、癸二酸二丁酯、甘油的脂肪酸酯、甘油、聚乙二醇、丙二醇、去水山梨糖醇脂肪酸、三醋精、枸橼酸三乙酯以及所述增塑剂的混合物。优选的增塑剂为鲸蜡醇、硬脂醇、枸橼酸三乙酯以及它们的混合物。最优选的增塑剂选自枸橼酸三乙酯、鲸蜡醇以及枸橼酸三乙酯和鲸蜡醇的混合物。当鲸蜡醇以单独的增塑剂使用时，按相对于成膜剂的重量计它可以以大于1.5％的量存在，典型地以2％至15％、优选2％至10％的量存在。当枸橼酸三乙酯作为单一的增塑剂使用时，按相对于成膜剂的重量计它可以以5％至20％、优选12％至15％的量存在。合成油将不被认为是优选的增塑剂。上述增塑剂的列举并非穷举而仅仅是示例性的，因为本领域的普通技术人员将理解也可以使用许多其它的增塑剂或增塑剂的组合。
在一实施方案中，增塑剂由鲸蜡醇和枸橼酸三乙酯组成，按相对于成膜剂的重量计，它们一起以大于3％的量存在，典型地以4％至20％、特别是6％至15％、更特别是7％至10％的量存在。所述的鲸蜡醇和枸橼酸三乙酯的混合物中鲸蜡醇与枸橼酸三乙酯的重量/重量比可以是0.05∶1至1∶1，例如0.1∶1、0.2∶1、0.3∶1、0.4∶1、0.5∶1、0.6∶1、0.7∶1、0.8∶1或0.9∶1。特别是，所述鲸蜡醇和枸橼酸三乙酯的混合物中鲸蜡醇与和枸橼酸三乙酯的重量/重量比可以是0.25∶1至0.5∶1，优选0.3∶1至0.45∶1，更优选0.35∶1至0.4∶1，甚至更优选0.38∶1至0.4∶1(w/w)。
肠溶包衣任选地包含抗粘剂。适宜的抗粘剂包括聚二甲基硅氧烷和蓖麻油。聚二甲基硅氧烷特别是聚二甲基硅氧烷1000为优选的抗粘剂。按相对于成膜剂的重量计抗粘剂通常以1.5％-3％的量存在于肠溶包衣中。合成油将不被认为是优选的抗粘剂。上述抗粘剂的列举并非穷举而仅仅是示例性的，因为本领域的普通技术人员将理解也可以使用许多其它的抗粘剂或抗粘剂的组合。
另一个实施方案提供制备胰酶微丸芯的方法，包括步骤：
aa.提供胰酶微丸芯，其中胰酶微丸芯基本上不含合成油；
bb.提供包含下列成分的肠溶包衣溶液，
i.至少一种成膜剂；
ii.增塑剂，相对于至少一种成膜剂其量大于1.5％重量；和
iii.任选的至少一种抗粘剂，和
iv.一种或多种酶相容的有机溶剂；
cc.将胰酶微丸芯用肠溶包衣溶液包衣，其中在包衣过程中胰酶微丸芯的产品温度保持在适合施加肠溶包衣溶液的温度；和
dd.将包衣的胰酶微丸芯干燥。
在上述制备胰酶微丸的方法中，成膜剂、增塑剂、抗粘剂和酶相容的有机溶剂通常具有前面阐述的含义。优选地，操作步骤aa.)中提供的基本上不含合成油的胰酶微丸芯按照上述胰酶微丸芯的制备方法制备。
由于所述制备胰酶微丸的方法，即本文中描述的包衣方法，存在于肠溶包衣溶液中的药学上可接受的残余量的酶相容的有机溶剂还可以在干燥后存在于胰酶微丸中。应当理解包含药学上可接受的残余量的酶相容的有机溶剂的胰酶微丸在本发明的范围内。
操作步骤bb.)可以在15℃-60℃之间的温度下进行。优选在环境温度(即室温，大约在20℃-30℃之间)下进行操作步骤bb.)。适宜的酶相容的有机溶剂的实例包括丙酮、2-丁醇、叔丁醇、氯仿、二氯甲烷、乙醇、甲醇、1-丙醇、2-丙醇以及所述溶剂的混合物。作为酶相容的有机溶剂优选丙酮、乙醇和2-丙醇或它们的混合物。丙酮为最优选。上述操作步骤bb)中酶相容的有机溶剂的列举并非穷举而仅仅是示例性的，因为本领域的普通技术人员将理解也可以使用许多其它的酶相容的有机溶剂或溶剂的组合。
酶相容的有机溶剂典型地以6-10倍、优选7-8倍制备本发明胰酶微丸所用非溶剂包衣组分的重量的量使用。例如，如果所述非溶剂包衣组分接近1.5g的总重量，那么在操作步骤aa)中可以使用9g-15g的酶相容的有机溶剂。
在一实施方案中，在操作步骤cc.)中胰酶微丸芯的产品温度通常保持在30℃-60℃之间，而包衣过程优选在32℃-55℃之间，更优选在35℃-50℃之间，最优选在37℃-49℃之间。如果在操作步骤cc.)中使用鲸蜡醇或鲸蜡醇和枸橼酸三乙酯的混合物，则胰酶微丸芯的产品温度优选保持在40℃-46℃之间(包括范围上下限)。保持胰酶微丸芯的产品温度在优选的温度范围内，包衣导致胰酶微丸具有改善的抗胃酸性质，特别是当肠溶包衣包含鲸蜡醇和枸橼酸三乙酯的混合物作为增塑剂时。操作步骤cc.)中包衣可通过本领域的普通技术人员已知的任何步骤或方法来完成。优选喷雾包衣。通常，操作步骤cc.)以如下的方式进行：肠溶包衣占胰酶微丸总组合物的20％至30％重量，优选22％至26％重量、更优选22.5％至25％重量。为获得期望的肠溶包衣，操作步骤中cc.)中应用的精确参数将取决于所用的包衣技术。本领域技术人员懂得当运用不同的包衣技术时如何获得期望厚度的包衣膜。
操作步骤dd.)中肠溶包衣的胰酶微丸芯的干燥通常在30℃-75℃之间、优选在30℃-55℃之间更优选在35℃-50℃之间进行，并持续6小时-60小时的时间，优选10小时-36小时的时间。
本发明的胰酶微丸特别适合于将胰酶及其消化酶组分输送至哺乳动物如人的肠上部，特别是输送至小肠，通常输送至十二指肠。因此，本发明的胰酶微丸用于预防和/或治疗哺乳动物如人的多种医学病症和消化障碍，包括不同起因如消化不良引起的胰腺外分泌不足，和/或用于预防和/或治疗胰腺炎、囊性纤维化、I型糖尿病和/或I I型糖尿病。哺乳动物如人的消化不良通常由于消化酶的缺乏，特别是内源性脂肪酶的缺乏，但也包括蛋白酶和/或淀粉酶的缺乏。这种消化酶的缺乏的起因常常是胰腺(产生最大量和最重要的内源性消化酶的器官)的机能减退(例如胰腺机能不全，通常被称为胰腺外分泌不足)。如果胰腺机能不全是病理性的，中它可能是先天性的或后天获得的。例如，获得性慢性胰腺机能不全可由酒精中毒引起。例如，先天性胰腺机能不全可由疾病如囊性纤维化引起。消化酶缺乏的后果可能是营养不足和营养失调的严重症状，它可伴随有对继发疾病的敏感性增加。在一具体的实施方案中，本发明的胰酶微丸因此特别适合于治疗任何起因的胰腺外分泌不足。
在另一实施方案中，按照前述方法提供胰酶微丸，用于制备治疗医学病症如消化障碍、胰腺外分泌不足、胰腺炎、囊性纤维化、I型糖尿病和/或II型糖尿病的药物。
在另一实施方案中，提供一种治疗医学病症如消化障碍、胰腺外分泌不足、胰腺炎、囊性纤维化、I型糖尿病和/或II型糖尿病的方法，通过将治疗有效量的前述胰酶微丸施用于需要这种治疗的哺乳动物患者来实现。
其它实施方案包括含药理学有效量胰酶的药物组合物，其中胰酶为按照本文中描述的方法制备的含所述药理学有效量胰酶的剂型适合于口服给药的胰酶微丸形式。
为了将酸不稳定的药物如胰酶适当输送至哺乳动物如人的肠上部，肠溶包衣抗高达例如pH5.5的胃酸是必要的。随后，需要将酸不稳定的药物释放至肠上部，这意味着肠溶包衣必须在较弱的酸性环境中，例如在pH5.5或更高，特别是在pH6的酸性环境中释放。本文中描述的胰酶微丸具有优良的抗胃酸和胃酸保护性能，例如在pH1和/或pH5下的优良保护性能。在这方面优选增塑剂为上述鲸蜡醇和枸橼酸三乙酯的混合物(“CA/TEC-组合物”)的本发明胰酶微丸。另外，CA/TEC组合物通常保持较高的脂肪酶含量，且通常具有比使用其它增塑剂的其它胰酶微丸低的含水量。此外，CA/TEC-组合物显示出有利的溶出特性，其与目前出售的含胰酶的药物例如以商品名CreonTM已知的药物相当。
在本发明的其它实施方案中，提供包含一个或多个装有本文中描述的胰酶微丸的容器的药物包装或试剂盒。与这类容器相关的可以是各种书面材料如使用说明书，或其为管理药品的制造、使用或销售的政府机关规定的形式的广告，该广告反映被人或兽医给药用的制造、使用或销售的机关许可。
实施例
以下实施例用于举例说明而不是限制本发明的内容。其它适宜的改变和改进为本领域技术人员通常遇到的各种变化形式，完全在本发明的精神和范围内。
A.胰酶微丸芯和胰酶微丸的制备
1.未包衣的胰酶微丸芯的制备
将15.9kg的胰酶与3.975kg的聚乙二醇4000在市售的高分配混合器(high share mixer)中混合，并用3.975kg的2-丙醇充分润湿。将所得混合物利用市售的挤出机挤出，其中挤出机安装有具有0.8mm内径孔的冲孔模和安装在下游的切断装置。压缩时温度低于50℃。利用切断装置将挤出的物质切成长度大约5mm的挤出物部分。
将所得14.64kg的挤出物部分以大致等同大小的4份转移至市售的成圆设备中并修圆，得到大致椭圆形或大致球形的微丸芯。成圆时另外加入135g的2-丙醇。
在市售的连续真空干燥器(Vtsch型)中于35℃-50℃的温度下干燥12小时后，将胰酶微丸分级，首先用3.15mm筛网(筛选尺寸过大的颗粒＞3.15mm)，然后用0.7mm筛网(筛选尺寸过小的颗粒＜0.7mm)，之后用1.25mm筛网(筛选尺寸过大的颗粒＞1.25mm)，得到11.98kg的胰酶含量为80％且堆密度为0.67g/ml的胰酶微丸芯。
2.胰酶微丸芯的肠溶包衣
包衣溶液制备如下：在室温下将1623.2g的羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(HP55)、90.2g的枸橼酸三乙酯、34.3g的鲸蜡醇和38.9g的聚二甲基硅氧烷1000加入到14030g的丙酮中，边加边搅拌。
将5025g的胰酶微丸芯(类似于本文中描述的方法制备)装入市售的流化床包衣机中，并在97-101kg/h的喷雾速率和1.7巴的气压下用上述制备的包衣溶液喷雾包衣直到达到期望的包衣膜厚度。监测胰酶微丸芯的产品温度并在包衣过程中维持在37℃-43℃之间。然后将所得胰酶微丸在市售的真空干燥器(Vtsch型)中于35℃-50℃的温度下干燥12小时。然后将干燥的胰酶微丸分级，首先用0.7mm筛网选(筛选尺寸过小的颗粒＜0.7mm)，然后用1.6mm筛网(筛选尺寸过大的颗粒＞1.6mm)，得到6532g的胰酶微丸，其中胰酶含量相对于肠溶包衣的胰酶微丸为60％。胰酶微丸的堆密度为0.69g/ml。
按照上述的步骤制备其它胰酶微丸，以与上述包衣方法类似的方式施加不同的包衣得到其它胰酶微丸。其它胰酶微丸的组合物和包衣方法中的某些工艺参数在表1中给出。组合物按照美国专利5,378,462中描述的方法制备。比较组合物H按照上述方法稍作改变(即使用酞酸二丁酯作为包衣中的增塑剂)制备。所有批次都以实验室规模生产，除非另有注明。
表1：(肠溶包衣的)胰酶微丸的组合物和可应用的工艺参数
  组合物
  成分mg/胶囊   A   B   C   D   1   2
  微丸芯   胰酶   150.00   150.00   150.00   150.00   150.00   150.00
  PEG4000   37.50   37.50   37.50   37.50   37.50   37.50
  肠溶包衣(膜)   HP55   48.60   48.60   48.60   48.60   48.60   48.60
  二甲基硅油   1.25   1.25   1.25   1.25   1.25   1.25
  TEC   0   0   3.0   4.10   5.00   0
  CA   0   0.40   0   0   0   1.00
  总共   237.40   237.75   240.35   241.45   242.4   238.35
  工艺参数   包衣时丸粒的温度   40℃   40℃   40℃   40℃   40℃   40℃
  组合物
  成分mg/胶囊   3   4   5   6*   7   8
  微丸芯   胰酶   150.00   150.00   150.00   150.00   150.00   150.00
  PEG4000   37.50   37.50   37.50   37.50   37.50   37.50
  肠溶包衣(膜)   HP55   52.60   48.60   48.60   52.25   52.25   52.25
  二甲基硅油   1.25   1.25   1.25   1.25   1.25   1.25
  TEC   0   3.60   3.00   2.90   2.90   2.90
  CA   1.15   0.40   1.00   1.10   1.10   1.10
  总共   242.50   241.35   241.35   245.00   245.00   245.00
  工艺参数   包衣时丸粒的温度   40℃   40℃   40℃   40℃   30℃   35℃
  组合物
  成分mg/胶囊   9   10   11   12   13   14
  微丸芯   胰酶   150.00   150.00   150.00   150.00   150.00   150.00
  PEG4000   37.50   37.50   37.50   37.50   37.50   37.50
  肠溶包衣(膜)   HP55   56.34   56.34   56.34   52.25   52.25   56.34
  二甲基硅油   1.35   1.35   1.35   1.25   1.25   1.35
  TEC   3.13   3.13   3.13   2.90   2.90   3.13
  CA   1.19   1.19   1.19   1.10   1.10   1.19
  总共   249.51   249.51   249.51   245.00   245.00   249.51
  工艺参数   包衣时丸粒的温度 37℃ 40℃ 43℃ 49℃ 40℃ 46℃
  组合物
  成分mg/胶囊   15   E   F   G   H
  微丸芯   胰酶   128.06   150.00   150.00   150.00   150.00
  PEG4000   32.01   37.50   37.50   37.50   37.50
  轻质矿物油   0   0   0   3.75   0
  肠溶包衣(膜)   HP55   48.10   48.60   48.60   48.60   48.60
  二甲基硅油   1.15   1.25   1.25   1.25   1.25
  TEC   2.67   1.00   2.00   0   0
  CA   1.01   0   0   0   0
  DBP   0   0   0   4.10   4.10
  轻质矿物油   0   0   0   3.30   0
  总共   213.00   238.35   239.35   248.50   241.50
  工艺参数   包衣时丸粒的温度 n.a. 40℃ 40℃ 40℃ 40℃
表1(续)；
PEG＝聚乙二醇；TEC＝枸橼酸三乙酯；CA＝鲸蜡醇；HP55＝羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯；temp.＝温度；DBP＝邻苯二甲酸二丁酯；*＝生产规模；n.a.：无数据。
组合物G为目前可获得的包含胰酶和轻质矿物油的高质量药物组合物。
组合物6、10、13、14和15为优选的CA/TEC的组合物的实例。
组合物3为含鲸蜡醇作为单独增塑剂的优选组合物的实例。
B.肠溶包衣的胰酶微丸在pH1和pH5下抗胃酸的测定
测定胰酶微丸的抗胃酸性(参见本文中的表1)。
按照欧洲药典(Ph.Eur.)通过在崩解测度仪中将胰脂肪酶微丸沉浸在0.1mol/l盐酸中2小时测定表1中不同胰酶微丸的抗胃液性(pH1)。然后将丸粒未溶解的部分从溶液中分离出，并按照Ph.Eur./The International Pharmaceutical Federation”(FIP)，POBox 84200；2508 AE The Hague；The Netherlands的脂酶测定法测定其残留的脂酶活性。这些肠溶包衣的抗胃酸性的测试结果显示在表2中(“pH1下的稳定性”)。
另外，还在pH5下采用与前一段落中概括的相同条件进行了类似的试验，除使用磷酸盐缓冲液pH5.0(每升2.0g氯化钠和9.2g磷酸二氢钠一水合物调至pH5.0)代替0.1mol/l盐酸作为溶剂使用之外。抗胃酸性的测试结果也在下面显示在表2中(“pH5下的稳定性”)。
表1中胰酶微丸的抗胃酸性(参见上面)各自在表2中以温育之后残留的脂解活性相对于温育之前所测样品实际脂解活性的百分比(相对抗胃酸性)给出。脂解活性按照美国药典(USP)专论“胰脂肪酶缓释胶囊”中描述的脂酶测定法测定。原则上，任何标准化和表征了的胰酶样品都可用作脂酶参比标准。例如，预先确定的脂解活性标准可从“International Pharmaceutical Federation”(FIP)，PO Box；84200；2508 AE The Hague；The Netherlands中获得。对于本发明而言，使用内部的胰酶标准，其可根据请求从Solvay Pharmaceuticals GmbH，Hans-Boeckler-Allee 20，30173 Hannover，Germany获得。
表2：胰酶微丸在pH1和pH5下的相对抗胃酸性(稳定性)
  组合物   在pH5下的稳定性[％]   在pH1下的稳定性[％]
    A     15.3     15.9
    B     63.2     53.8
    C     71.6     84.2
    D     52.0     93.6
    1     87.0     96.0
    2     76.4     92.6
    3     92.1     94.5
    4     85.3     93.7
    5     92.0     93.0
    6     94.9     99.4
    7     67.4     89.8
    8     80.5     95.2
    9     83.8     90.8
    10     97.9     99.6
  组合物   在pH5下的稳定性[％]   在pH1下的稳定性[％]
  11   89.0   93.5
  12   83.7   94.8
  13   100.2   102.7
  14   93.6   98.7
  E   48.6   65.0
  F   36.5   75.0
  G   98.6   100.6
优选的胰酶微丸的抗胃酸性(稳定性)，相对于预先确定的胰酶脂解活性标准，在pH1为至少75％，尤其是至少85％，优选为至少90％，更优选为至少95％。
如本文中公开的其它优选的胰酶微丸的抗胃酸性(稳定性)，相对于预先确定的胰酶脂解活性标准，在pH5为至少75％，尤其是至少85％，优选为至少90％，更优选为至少95％。
最优选的胰酶微丸的抗胃酸性，相对于预先确定的胰酶脂解活性标准，在pH1为至少90％，其它抗胃酸性在pH 5为至少90％。
C.肠溶包衣的胰酶微丸溶出特性的测定
按照美国药典(USP)专论“胰脂肪酶缓释胶囊”中描述的试验方法对表1中具有增强的抗胃酸相的不同肠溶包衣的胰酶微丸(参见上面)的溶出特性进行测定。
对胃液的抗性的测定按照USP在标准化的条件下(37℃，100rpm)在溶解设备(篮仪器USP)中使用无酶的胃液进行2小时。然后将肠溶包衣的胰酶微丸未溶解的部分从溶液中分离出，并转移到USP的搅拌桨仪器里，其中搅拌桨仪器内装有pH6.0的磷酸盐缓冲液以测定酶的溶解。将肠溶包衣的胰酶微丸在溶解测度仪内在标准化的条件下搅拌，通常在37℃和50rpm下搅拌90分钟(参见下表3中精确的时间点)。
根据USP专论“胰脂肪酶缓释胶囊”中描述的脂酶测定法在选定时间点(参见表3)之后测定脂酶活性。
溶出特性测试的结果以下面的“实际脂酶活性中残留的脂酶活性的百分率”(参见表3)给出。
表3：在磷酸盐缓冲液中肠溶包衣的胰酶微丸的溶出特性(n.a.： 没有数据)
  时点[分钟]   对于各编号的胰酶微丸组合物脂酶活性占初始实际活性的百分率
  G   H   14
  5   0.0   4   n.a.
  10   0.0   6.25   15，37
  15   11.9   23.15   34，38
  20   48.0   48.15   n.a.
  25   62.3   62.9   n.a.
  30   73.5   69.6   73，86
  45   77.1   77.15   84，45
  60   79.9   78.35   81，25
  75   78.4   76.7   80，40
  90   78.2   75.25   n.a.
对于表3中提供的溶出特性试验结果，进行组合物“G”和“H”的比较。所述比较是根据“Guidance for Industry”，SUPAC-MR，Modified Release Solid Oral Dosage Forms(1997年9月)通过计算相似因数(f2)进行。确定两比较曲线相似性的2个容许极限是(i)因素(f2)＞50和(ii)在任何溶解样点的平均偏差不应当大于15％。
当应用上述确定相似性(f2＝71.8)的容许极限时就发现胰酶微丸组合物“H”的溶出特性(参见表1)可被认为与参比胰酶微丸组合物“G”的溶出特性相似(参见表1)。
本文中引用的所有参考文献，包括出版物、专利申请和专利，都在此引入作为参考，如同其中分别和明确注明将引入作为参考的每份参考文献在本文中全文阐述一样。
在本公开文本的数值以范围给出的情况下，除非另有明确说明，否则各个范围限值通常包含在其中且属于所给范围的部分。
本公开文本中(尤其是下面的权利要求书中)术语“一个”和“一种”和“该”以及相似的提法要理解为既包括又包括复数，除非本文中另有指明或与上下文明显相抵触。本文中描述的所有方法以任何适当的顺序进行，除非本文中另有指明或另外与上下文明显相抵触。本文中提供的任何和所有实例、或示例性的语言(例如，如，优选，优选地)，仅仅旨在进一步举例说明公开的内容，而不构成对权利要求范围的限制。说明书中没有语言应解释为表明任何未提出的要素对本发明的实施必要的。
因此，本发明包括适用法律允许的本发明所附权利要求中列举的主题的所有改变和同等物。此外，上述要素以其各种可能的变化形式的任何组合都包括在本发明中，除非本文中另有指明或另外与上下文明显抵触。

Claims (17)

1.一种制备胰酶微丸芯的方法，包括步骤：
a.制备包含下列成分的可挤出混合物：
i.10％至95％胰酶；
ii.5％至90％的至少一种可药用粘合剂；
iii.0％至10％的至少一种可药用赋形剂；和
iv.一种或多种酶相容的有机溶剂，其量足以形成可挤出的混合物；
其中各成分的百分比为占胰酶微丸芯的重量/重量而且组分i.)、ii.)和iii.)总共100％重量；
b.挤出可挤出的混合物以产生胰酶微丸芯；
c.将胰酶微丸芯在其它酶相容的有机溶剂的存在下形成大致球状或大致椭圆的形状；和
d.从胰酶微丸芯除去一种或多种酶相容的有机溶剂，使得胰酶微丸芯基本上不含所述的一种或多种酶相容的有机溶剂；
其中胰酶微丸芯基本上不含合成油。
2.权利要求1的方法，其中胰酶以胰酶微丸芯的70％至90％重量/重量的量存在且粘合剂以10％至30％重量/重量的量存在。
3.权利要求1的方法，其中没有可药用赋形剂存在。
4.权利要求1的方法，其中粘合剂选自：聚乙二醇1500、聚乙二醇2000、聚乙二醇3000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙二醇8000、聚乙二醇10000、羟丙基甲基纤维素、聚氧乙烯、聚氧乙烯-聚氧丙烯的共聚物以及所述有机聚合物的混合物。
5.权利要求1的方法，其中粘合剂为聚乙二醇4000。
6.一种胰酶微丸芯，可通过权利要求1的方法获得。
7.一种胰酶微丸，包含如权利要求7中定义的胰酶微丸芯和肠溶包衣。
8.如权利要求7中定义的胰酶微丸，其中肠溶包衣不包含合成油。
9.如权利要求8中定义的胰酶微丸，其中肠溶包衣包含
aa.至少一种成膜剂，选自：琼脂、卡波姆聚合物、羧甲基纤维素、羧甲基乙基纤维素、角叉菜、醋酞纤维素、乙酸纤维素琥珀酸酯、乙酸纤维素偏苯三甲酸、壳多糖、玉米蛋白提取物、乙基纤维素、阿拉伯胶、羟丙基纤维素、乙酸琥珀酸羟丙基甲酯、羟丙基甲基纤维素乙酸琥珀酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、甲基丙烯酸-甲基丙烯酸乙酯-共聚物、甲基纤维素、果胶、聚乙酸邻苯二甲酸乙烯酯、聚乙烯醇、虫胶、藻酸钠、乙酸邻苯二甲酸淀粉、苯乙烯/马来酸共聚物以及所述成膜聚合物的混合物；
bb.增塑剂，选自枸橼酸三乙酯、鲸蜡醇以及枸橼酸三乙酯和鲸蜡醇的混合物，相对于至少一种成膜剂其量大于1.5％重量；和
cc.任选地包含，至少一种抗粘剂。
10.权利要求9的胰酶微丸，其中成膜剂为羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯。
11.权利要求9的胰酶微丸，其中增塑剂由鲸蜡醇和枸橼酸三乙酯组成，相对于成膜剂它们共同存在的量大于3％重量。
12.权利要求9的胰酶微丸，其中增塑剂为鲸蜡醇，相对于成膜剂以大于1.5％重量的量存在。
13.一种制备胰酶微丸芯的方法，包括步骤：
aa.提供如权利要求6中定义的胰酶微丸芯；
bb.提供肠溶包衣溶液，其包含
i.至少一种成膜剂，选自：琼脂、卡波姆聚合物、羧甲基纤维素、羧甲基乙基纤维素、角叉菜、醋酞纤维素、乙酸纤维素琥珀酸酯、乙酸纤维素偏苯三甲酸、壳多糖、玉米蛋白提取物、乙基纤维素、阿拉伯胶、羟丙基纤维素、乙酸琥珀酸羟丙基甲酯、羟丙基甲基纤维素乙酸琥珀酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、甲基丙烯酸-甲基丙烯酸乙酯-共聚物、甲基纤维素、果胶、聚乙酸邻苯二甲酸乙烯酯、聚乙烯醇、虫胶、藻酸钠、乙酸邻苯二甲酸淀粉、苯乙烯/马来酸共聚物以及所述成膜聚合物的混合物；
ii.增塑剂，选自枸橼酸三乙酯、鲸蜡醇以及枸橼酸三乙酯和鲸蜡醇的混合物，相对于至少一种成膜剂其量大于1.5％重量；和
iii.任选地包含，至少一种抗粘剂，和
iv.一种或多种酶相容的有机溶剂；
cc.将胰酶微丸芯用肠溶包衣溶液包衣，其中在包衣过程中胰酶微丸芯的产品温度保持在适合施加肠溶包衣溶液的温度；和
dd.将包衣的胰酶微丸芯干燥。
14.一种药物组合物，包含如权利要求6中定义的药理学有效量的胰酶微丸芯或如权利要求7中定义的胰酶微丸。
15.权利要求14的药物组合物，其中胰酶微丸芯或胰酶微丸为适合口服给药的剂型。
16.权利要求14或权利要求15的药物组合物，其中胰酶微丸芯、胰酶微丸和/或它们各自的口服剂型被进一步装入至少一种选自胶囊、小袋、泡罩或瓶子的外包装中。
17.如权利要求6中定义的胰酶微丸芯或如权利要求7中定义的胰酶微丸的用途，其用于制备治疗消化障碍、胰腺外分泌不足、胰腺炎、囊性纤维化、I型糖尿病和/或II型糖尿病。
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