CN101237881A - 免疫偶联物剂型 - Google Patents
免疫偶联物剂型 Download PDFInfo
- Publication number
- CN101237881A CN101237881A CNA200680028557XA CN200680028557A CN101237881A CN 101237881 A CN101237881 A CN 101237881A CN A200680028557X A CNA200680028557X A CN A200680028557XA CN 200680028557 A CN200680028557 A CN 200680028557A CN 101237881 A CN101237881 A CN 101237881A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- dosage form
- polysorbate
- antibody
- sucrose
- histidine
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 75
- 238000009472 formulation Methods 0.000 title claims abstract description 30
- 229940127121 immunoconjugate Drugs 0.000 title claims abstract description 27
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 89
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 claims abstract description 52
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 claims abstract description 52
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 claims abstract description 51
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 49
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 claims abstract description 45
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 42
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 42
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims abstract description 42
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 claims abstract description 24
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 claims abstract description 24
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 claims abstract description 24
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 claims abstract description 24
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 claims abstract description 24
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 claims abstract description 24
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 claims abstract description 24
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims abstract description 24
- 229940068977 polysorbate 20 Drugs 0.000 claims abstract description 22
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims abstract description 15
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims abstract description 15
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims abstract description 13
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims abstract description 13
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims abstract description 13
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims abstract description 13
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims abstract description 11
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims abstract description 11
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 claims abstract description 9
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims abstract description 9
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 claims abstract 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 86
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 49
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 claims description 24
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 22
- UOWVMDUEMSNCAV-WYENRQIDSA-N rachelmycin Chemical compound C1([C@]23C[C@@H]2CN1C(=O)C=1NC=2C(OC)=C(O)C4=C(C=2C=1)CCN4C(=O)C1=CC=2C=4CCN(C=4C(O)=C(C=2N1)OC)C(N)=O)=CC(=O)C1=C3C(C)=CN1 UOWVMDUEMSNCAV-WYENRQIDSA-N 0.000 claims description 21
- 231100000599 cytotoxic agent Toxicity 0.000 claims description 19
- 229940123237 Taxane Drugs 0.000 claims description 14
- DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N taxane Chemical class C([C@]1(C)CCC[C@@H](C)[C@H]1C1)C[C@H]2[C@H](C)CC[C@@H]1C2(C)C DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N 0.000 claims description 14
- 239000012062 aqueous buffer Substances 0.000 claims description 13
- 101710112752 Cytotoxin Proteins 0.000 claims description 10
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 claims description 10
- 239000002619 cytotoxin Substances 0.000 claims description 10
- 239000008103 glucose Substances 0.000 claims description 8
- MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol Chemical compound OCCOCCO MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 7
- 239000008118 PEG 6000 Substances 0.000 claims description 6
- 229920002584 Polyethylene Glycol 6000 Polymers 0.000 claims description 6
- 229940022353 herceptin Drugs 0.000 claims description 6
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 5
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 claims description 5
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 5
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 claims description 5
- 229950008684 sibrotuzumab Drugs 0.000 claims description 5
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- 239000002245 particle Substances 0.000 abstract description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 abstract description 3
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 abstract 1
- 239000000562 conjugate Substances 0.000 description 107
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 60
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 40
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 34
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 34
- 238000000034 method Methods 0.000 description 29
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 28
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 27
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 24
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 22
- -1 PEG5000 Chemical compound 0.000 description 19
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 19
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 19
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 19
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 18
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 18
- 125000004415 heterocyclylalkyl group Chemical group 0.000 description 18
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 18
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 17
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 16
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 16
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 15
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 15
- 229960002317 succinimide Drugs 0.000 description 15
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 14
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 13
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 13
- 125000002769 thiazolinyl group Chemical group 0.000 description 13
- 229960005558 mertansine Drugs 0.000 description 12
- PVNFMCBFDPTNQI-UIBOPQHZSA-N [(1S,2R,5S,6S,16E,18E,20R,21S)-11-chloro-21-hydroxy-12,20-dimethoxy-2,5,9,16-tetramethyl-8,23-dioxo-4,24-dioxa-9,22-diazatetracyclo[19.3.1.110,14.03,5]hexacosa-10,12,14(26),16,18-pentaen-6-yl] acetate [(1S,2R,5S,6S,16E,18E,20R,21S)-11-chloro-21-hydroxy-12,20-dimethoxy-2,5,9,16-tetramethyl-8,23-dioxo-4,24-dioxa-9,22-diazatetracyclo[19.3.1.110,14.03,5]hexacosa-10,12,14(26),16,18-pentaen-6-yl] 3-methylbutanoate [(1S,2R,5S,6S,16E,18E,20R,21S)-11-chloro-21-hydroxy-12,20-dimethoxy-2,5,9,16-tetramethyl-8,23-dioxo-4,24-dioxa-9,22-diazatetracyclo[19.3.1.110,14.03,5]hexacosa-10,12,14(26),16,18-pentaen-6-yl] 2-methylpropanoate [(1S,2R,5S,6S,16E,18E,20R,21S)-11-chloro-21-hydroxy-12,20-dimethoxy-2,5,9,16-tetramethyl-8,23-dioxo-4,24-dioxa-9,22-diazatetracyclo[19.3.1.110,14.03,5]hexacosa-10,12,14(26),16,18-pentaen-6-yl] propanoate Chemical compound CO[C@@H]1\C=C\C=C(C)\Cc2cc(OC)c(Cl)c(c2)N(C)C(=O)C[C@H](OC(C)=O)[C@]2(C)OC2[C@H](C)[C@@H]2C[C@@]1(O)NC(=O)O2.CCC(=O)O[C@H]1CC(=O)N(C)c2cc(C\C(C)=C\C=C\[C@@H](OC)[C@@]3(O)C[C@H](OC(=O)N3)[C@@H](C)C3O[C@@]13C)cc(OC)c2Cl.CO[C@@H]1\C=C\C=C(C)\Cc2cc(OC)c(Cl)c(c2)N(C)C(=O)C[C@H](OC(=O)C(C)C)[C@]2(C)OC2[C@H](C)[C@@H]2C[C@@]1(O)NC(=O)O2.CO[C@@H]1\C=C\C=C(C)\Cc2cc(OC)c(Cl)c(c2)N(C)C(=O)C[C@H](OC(=O)CC(C)C)[C@]2(C)OC2[C@H](C)[C@@H]2C[C@@]1(O)NC(=O)O2 PVNFMCBFDPTNQI-UIBOPQHZSA-N 0.000 description 11
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 11
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 11
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 11
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 11
- 102000008394 Immunoglobulin Fragments Human genes 0.000 description 10
- 108010021625 Immunoglobulin Fragments Proteins 0.000 description 10
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 10
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 10
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 10
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 10
- 229950008882 polysorbate Drugs 0.000 description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 10
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 10
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 10
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 10
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 9
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 9
- 239000002254 cytotoxic agent Substances 0.000 description 9
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 8
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 8
- 239000003431 cross linking reagent Substances 0.000 description 8
- 210000004408 hybridoma Anatomy 0.000 description 8
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 7
- 229930126263 Maytansine Natural products 0.000 description 7
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 7
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 7
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 7
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 6
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 6
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 6
- WKPWGQKGSOKKOO-RSFHAFMBSA-N maytansine Chemical compound CO[C@@H]([C@@]1(O)C[C@](OC(=O)N1)([C@H]([C@@H]1O[C@@]1(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](C)N(C)C(C)=O)CC(=O)N1C)C)[H])\C=C\C=C(C)\CC2=CC(OC)=C(Cl)C1=C2 WKPWGQKGSOKKOO-RSFHAFMBSA-N 0.000 description 6
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 6
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 6
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 6
- 230000005875 antibody response Effects 0.000 description 5
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 5
- 230000000994 depressogenic effect Effects 0.000 description 5
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 5
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 5
- ANZJBCHSOXCCRQ-FKUXLPTCSA-N mertansine Chemical compound CO[C@@H]([C@@]1(O)C[C@H](OC(=O)N1)[C@@H](C)[C@@H]1O[C@@]1(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](C)N(C)C(=O)CCS)CC(=O)N1C)\C=C\C=C(C)\CC2=CC(OC)=C(Cl)C1=C2 ANZJBCHSOXCCRQ-FKUXLPTCSA-N 0.000 description 5
- 230000008521 reorganization Effects 0.000 description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 5
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 4
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 4
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 4
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 4
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 4
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 4
- RHJPBGWFGOAEID-BEDNPZBZSA-N chembl1256416 Chemical compound C1([C@H](CC[C@H](C)[C@@H]2[C@H]([C@@H]3C[C@@]4(O[C@@](O)(CC(=O)O[C@H](CC(=O)O3)[C@@H](C)O)[C@H](C)CC4(C)C)O2)C)OC)=CC(O)=CC=C1Br RHJPBGWFGOAEID-BEDNPZBZSA-N 0.000 description 4
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 4
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 4
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 4
- 238000005336 cracking Methods 0.000 description 4
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 4
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 4
- 238000006298 dechlorination reaction Methods 0.000 description 4
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 238000003127 radioimmunoassay Methods 0.000 description 4
- 229940074404 sodium succinate Drugs 0.000 description 4
- ZDQYSKICYIVCPN-UHFFFAOYSA-L sodium succinate (anhydrous) Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C(=O)CCC([O-])=O ZDQYSKICYIVCPN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 4
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 4
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 4
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 4
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 4
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 4
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001262 western blot Methods 0.000 description 4
- NWXMGUDVXFXRIG-WESIUVDSSA-N (4s,4as,5as,6s,12ar)-4-(dimethylamino)-1,6,10,11,12a-pentahydroxy-6-methyl-3,12-dioxo-4,4a,5,5a-tetrahydrotetracene-2-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2[C@](O)(C)[C@H]3C[C@H]4[C@H](N(C)C)C(=O)C(C(N)=O)=C(O)[C@@]4(O)C(=O)C3=C(O)C2=C1O NWXMGUDVXFXRIG-WESIUVDSSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229930195573 Amycin Natural products 0.000 description 3
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 3
- 235000005612 Grewia tenax Nutrition 0.000 description 3
- 244000041633 Grewia tenax Species 0.000 description 3
- 102000001706 Immunoglobulin Fab Fragments Human genes 0.000 description 3
- 108010054477 Immunoglobulin Fab Fragments Proteins 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N Methanethiol Chemical compound SC LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001655322 Streptomycetales Species 0.000 description 3
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 239000007767 bonding agent Substances 0.000 description 3
- 125000003636 chemical group Chemical group 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 238000010520 demethylation reaction Methods 0.000 description 3
- 125000002228 disulfide group Chemical group 0.000 description 3
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 description 3
- 230000000857 drug effect Effects 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 229910017053 inorganic salt Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 3
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 3
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 3
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 3
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019833 protease Nutrition 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 3
- 239000008362 succinate buffer Substances 0.000 description 3
- 239000012905 visible particle Substances 0.000 description 3
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DLKUYSQUHXBYPB-NSSHGSRYSA-N (2s,4r)-4-[[2-[(1r,3r)-1-acetyloxy-4-methyl-3-[3-methylbutanoyloxymethyl-[(2s,3s)-3-methyl-2-[[(2r)-1-methylpiperidine-2-carbonyl]amino]pentanoyl]amino]pentyl]-1,3-thiazole-4-carbonyl]amino]-2-methyl-5-(4-methylphenyl)pentanoic acid Chemical compound N([C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N(COC(=O)CC(C)C)[C@H](C[C@@H](OC(C)=O)C=1SC=C(N=1)C(=O)N[C@H](C[C@H](C)C(O)=O)CC=1C=CC(C)=CC=1)C(C)C)C(=O)[C@H]1CCCCN1C DLKUYSQUHXBYPB-NSSHGSRYSA-N 0.000 description 2
- VBONXVOLUMOOQC-UHFFFAOYSA-N 2-phenyl-3-propyl-1h-indole Chemical compound N1C2=CC=CC=C2C(CCC)=C1C1=CC=CC=C1 VBONXVOLUMOOQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000024893 Acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 description 2
- 208000014697 Acute lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 2
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 2
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 2
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- 108090000371 Esterases Proteins 0.000 description 2
- 229920001503 Glucan Polymers 0.000 description 2
- 101000945318 Homo sapiens Calponin-1 Proteins 0.000 description 2
- 101000934338 Homo sapiens Myeloid cell surface antigen CD33 Proteins 0.000 description 2
- 101000652736 Homo sapiens Transgelin Proteins 0.000 description 2
- 102000008100 Human Serum Albumin Human genes 0.000 description 2
- 108091006905 Human Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 2
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 2
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical class OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 description 2
- 102100025243 Myeloid cell surface antigen CD33 Human genes 0.000 description 2
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 2
- 241001597008 Nomeidae Species 0.000 description 2
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 2
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 2
- 208000006664 Precursor Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 2
- 102000007562 Serum Albumin Human genes 0.000 description 2
- 108010071390 Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100031013 Transgelin Human genes 0.000 description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 description 2
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 2
- 239000000611 antibody drug conjugate Substances 0.000 description 2
- 229940049595 antibody-drug conjugate Drugs 0.000 description 2
- RHJPBGWFGOAEID-UHFFFAOYSA-N aplysiatoxin Natural products O1C2(OC(O)(CC(=O)OC(CC(=O)O3)C(C)O)C(C)CC2(C)C)CC3C(C)C1C(C)CCC(OC)C1=CC(O)=CC=C1Br RHJPBGWFGOAEID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 2
- 230000017858 demethylation Effects 0.000 description 2
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 2
- 150000001991 dicarboxylic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- VQNATVDKACXKTF-XELLLNAOSA-N duocarmycin Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=C2NC(C(=O)N3C4=CC(=O)C5=C([C@@]64C[C@@H]6C3)C=C(N5)C(=O)OC)=CC2=C1 VQNATVDKACXKTF-XELLLNAOSA-N 0.000 description 2
- FKRCODPIKNYEAC-UHFFFAOYSA-N ethyl propionate Chemical compound CCOC(=O)CC FKRCODPIKNYEAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 2
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 2
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 2
- 125000005179 haloacetyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229940072221 immunoglobulins Drugs 0.000 description 2
- TWNIBLMWSKIRAT-VFUOTHLCSA-N levoglucosan Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]2CO[C@@H]1O2 TWNIBLMWSKIRAT-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 2
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 230000000955 neuroendocrine Effects 0.000 description 2
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 238000002823 phage display Methods 0.000 description 2
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 2
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 2
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 238000010188 recombinant method Methods 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 2
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 2
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 2
- JJAHTWIKCUJRDK-UHFFFAOYSA-N succinimidyl 4-(N-maleimidomethyl)cyclohexane-1-carboxylate Chemical compound C1CC(CN2C(C=CC2=O)=O)CCC1C(=O)ON1C(=O)CCC1=O JJAHTWIKCUJRDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005987 sulfurization reaction Methods 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003440 toxic substance Substances 0.000 description 2
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 description 2
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 2
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 2
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 2
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TYKASZBHFXBROF-UHFFFAOYSA-N (2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) 2-(2,5-dioxopyrrol-1-yl)acetate Chemical compound O=C1CCC(=O)N1OC(=O)CN1C(=O)C=CC1=O TYKASZBHFXBROF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWDFQMWEFLOOED-UHFFFAOYSA-N (2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) 3-(pyridin-2-yldisulfanyl)propanoate Chemical compound O=C1CCC(=O)N1OC(=O)CCSSC1=CC=CC=N1 JWDFQMWEFLOOED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVGATNRYUYNBHO-UHFFFAOYSA-N (2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) 4-(2,5-dioxopyrrol-1-yl)butanoate Chemical compound O=C1CCC(=O)N1OC(=O)CCCN1C(=O)C=CC1=O PVGATNRYUYNBHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JSHOVKSMJRQOGY-UHFFFAOYSA-N (2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) 4-(pyridin-2-yldisulfanyl)butanoate Chemical compound O=C1CCC(=O)N1OC(=O)CCCSSC1=CC=CC=N1 JSHOVKSMJRQOGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BQWBEDSJTMWJAE-UHFFFAOYSA-N (2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) 4-[(2-iodoacetyl)amino]benzoate Chemical compound C1=CC(NC(=O)CI)=CC=C1C(=O)ON1C(=O)CCC1=O BQWBEDSJTMWJAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMJWDPGOWBRILU-UHFFFAOYSA-N (2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) 4-[4-(2,5-dioxopyrrol-1-yl)phenyl]butanoate Chemical compound O=C1CCC(=O)N1OC(=O)CCCC(C=C1)=CC=C1N1C(=O)C=CC1=O PMJWDPGOWBRILU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VLARLSIGSPVYHX-UHFFFAOYSA-N (2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) 6-(2,5-dioxopyrrol-1-yl)hexanoate Chemical compound O=C1CCC(=O)N1OC(=O)CCCCCN1C(=O)C=CC1=O VLARLSIGSPVYHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WCMOHMXWOOBVMZ-UHFFFAOYSA-N (2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) 6-[3-(2,5-dioxopyrrol-1-yl)propanoylamino]hexanoate Chemical compound O=C1CCC(=O)N1OC(=O)CCCCCNC(=O)CCN1C(=O)C=CC1=O WCMOHMXWOOBVMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SWWQQSDRUYSMAR-UHFFFAOYSA-N 1-[(4-hydroxyphenyl)methyl]-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-6,7-diol;hydrochloride Chemical group Cl.C1=CC(O)=CC=C1CC1C2=CC(O)=C(O)C=C2CCN1 SWWQQSDRUYSMAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethanol Chemical compound OCCC1=CC=CC=C1 WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940090248 4-hydroxybenzoic acid Drugs 0.000 description 1
- 241000186361 Actinobacteria <class> Species 0.000 description 1
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- 229920001450 Alpha-Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- 102000006306 Antigen Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010083359 Antigen Receptors Proteins 0.000 description 1
- 208000010839 B-cell chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 102100024222 B-lymphocyte antigen CD19 Human genes 0.000 description 1
- 241000193830 Bacillus <bacterium> Species 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000282836 Camelus dromedarius Species 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 108010067225 Cell Adhesion Molecules Proteins 0.000 description 1
- 102000000844 Cell Surface Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010001857 Cell Surface Receptors Proteins 0.000 description 1
- 241000251730 Chondrichthyes Species 0.000 description 1
- 101100421450 Drosophila melanogaster Shark gene Proteins 0.000 description 1
- 101150029707 ERBB2 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 101710181478 Envelope glycoprotein GP350 Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N Galacturonsaeure Natural products O=CC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100041003 Glutamate carboxypeptidase 2 Human genes 0.000 description 1
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 description 1
- 101000980825 Homo sapiens B-lymphocyte antigen CD19 Proteins 0.000 description 1
- 101000892862 Homo sapiens Glutamate carboxypeptidase 2 Proteins 0.000 description 1
- 101000581981 Homo sapiens Neural cell adhesion molecule 1 Proteins 0.000 description 1
- 206010020880 Hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- LPGWZGMPDKDHEP-HLTPFJCJSA-N Leurosine Chemical compound C([C@]1([C@@H]2O1)CC)N(CCC=1C3=CC=CC=C3NC=11)C[C@H]2C[C@]1(C(=O)OC)C1=CC([C@]23[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]4(CC)C=CCN([C@H]34)CC2)(O)C(=O)OC)N2C)=C2C=C1OC LPGWZGMPDKDHEP-HLTPFJCJSA-N 0.000 description 1
- 208000031422 Lymphocytic Chronic B-Cell Leukemia Diseases 0.000 description 1
- PEEHTFAAVSWFBL-UHFFFAOYSA-N Maleimide Chemical compound O=C1NC(=O)C=C1 PEEHTFAAVSWFBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000001427 Mallotus nudiflorus Species 0.000 description 1
- 102000029749 Microtubule Human genes 0.000 description 1
- 108091022875 Microtubule Proteins 0.000 description 1
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 1
- 102100027347 Neural cell adhesion molecule 1 Human genes 0.000 description 1
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 108090000526 Papain Proteins 0.000 description 1
- 208000030852 Parasitic disease Diseases 0.000 description 1
- 102000057297 Pepsin A Human genes 0.000 description 1
- 108090000284 Pepsin A Proteins 0.000 description 1
- 241001499740 Plantago alpina Species 0.000 description 1
- 229920001030 Polyethylene Glycol 4000 Polymers 0.000 description 1
- 229920002594 Polyethylene Glycol 8000 Polymers 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- 108020004511 Recombinant DNA Proteins 0.000 description 1
- 102100037486 Reverse transcriptase/ribonuclease H Human genes 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 102000004584 Somatomedin Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010017622 Somatomedin Receptors Proteins 0.000 description 1
- 241000133426 Streptomyces zelensis Species 0.000 description 1
- 241000053227 Themus Species 0.000 description 1
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 description 1
- 102000004243 Tubulin Human genes 0.000 description 1
- 108090000704 Tubulin Proteins 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 150000001263 acyl chlorides Chemical class 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-QTBDOELSSA-N aldehydo-D-glucuronic acid Chemical compound O=C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-QTBDOELSSA-N 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-RWMJIURBSA-N alpha-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO HFHDHCJBZVLPGP-RWMJIURBSA-N 0.000 description 1
- 229940043377 alpha-cyclodextrin Drugs 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000006229 amino acid addition Effects 0.000 description 1
- 229940064734 aminobenzoate Drugs 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 230000002788 anti-peptide Effects 0.000 description 1
- 230000002421 anti-septic effect Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003005 anticarcinogenic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 238000004500 asepsis Methods 0.000 description 1
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 1
- 230000003139 buffering effect Effects 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011148 calcium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 102000008395 cell adhesion mediator activity proteins Human genes 0.000 description 1
- 230000007910 cell fusion Effects 0.000 description 1
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 1
- 231100000481 chemical toxicant Toxicity 0.000 description 1
- 229960004630 chlorambucil Drugs 0.000 description 1
- JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N chlorambucil Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000032852 chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 238000005352 clarification Methods 0.000 description 1
- 210000001728 clone cell Anatomy 0.000 description 1
- 201000010989 colorectal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000006957 competitive inhibition Effects 0.000 description 1
- 238000011254 conventional chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000005520 cutting process Methods 0.000 description 1
- 150000001924 cycloalkanes Chemical class 0.000 description 1
- NZNMSOFKMUBTKW-UHFFFAOYSA-M cyclohexanecarboxylate Chemical compound [O-]C(=O)C1CCCCC1 NZNMSOFKMUBTKW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UFULAYFCSOUIOV-UHFFFAOYSA-N cysteamine Chemical compound NCCS UFULAYFCSOUIOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 229960001270 d- tartaric acid Drugs 0.000 description 1
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 1
- 208000002925 dental caries Diseases 0.000 description 1
- 238000011026 diafiltration Methods 0.000 description 1
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 1
- KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N dihydromaleimide Natural products O=C1CCC(=O)N1 KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N dithiothreitol Chemical compound SC[C@@H](O)[C@H](O)CS VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N 0.000 description 1
- AMRJKAQTDDKMCE-UHFFFAOYSA-N dolastatin Chemical compound CC(C)C(N(C)C)C(=O)NC(C(C)C)C(=O)N(C)C(C(C)C)C(OC)CC(=O)N1CCCC1C(OC)C(C)C(=O)NC(C=1SC=CN=1)CC1=CC=CC=C1 AMRJKAQTDDKMCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930188854 dolastatin Natural products 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 229960005501 duocarmycin Drugs 0.000 description 1
- 229930184221 duocarmycin Natural products 0.000 description 1
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 1
- 210000001163 endosome Anatomy 0.000 description 1
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- GDSRMADSINPKSL-HSEONFRVSA-N gamma-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO GDSRMADSINPKSL-HSEONFRVSA-N 0.000 description 1
- 229940080345 gamma-cyclodextrin Drugs 0.000 description 1
- 229940097043 glucuronic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000003630 glycyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000005484 gravity Effects 0.000 description 1
- 230000003862 health status Effects 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000013415 human tumor xenograft model Methods 0.000 description 1
- 210000004754 hybrid cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 1
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 description 1
- 230000005847 immunogenicity Effects 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 1
- 238000009413 insulation Methods 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- JDNTWHVOXJZDSN-UHFFFAOYSA-N iodoacetic acid Chemical compound OC(=O)CI JDNTWHVOXJZDSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 1
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-N levotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)[C@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-N 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000037841 lung tumor Diseases 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000003712 lysosome Anatomy 0.000 description 1
- 230000001868 lysosomic effect Effects 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011147 magnesium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 230000008774 maternal effect Effects 0.000 description 1
- SVVGCFZPFZGWRG-OTKBOCOUSA-N maytansinoid dm4 Chemical compound CO[C@@H]([C@@]1(O)C[C@H](OC(=O)N1)C(C)(C)[C@@H]1O[C@@]1(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](C)N(C)C(=O)CCC(C)(C)S)CC(=O)N1C)\C=C\C=C(C)\CC2=CC(OC)=C(Cl)C1=C2 SVVGCFZPFZGWRG-OTKBOCOUSA-N 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 229960001924 melphalan Drugs 0.000 description 1
- SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N melphalan Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- 229960003151 mercaptamine Drugs 0.000 description 1
- 210000004688 microtubule Anatomy 0.000 description 1
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 description 1
- 230000011278 mitosis Effects 0.000 description 1
- 238000010369 molecular cloning Methods 0.000 description 1
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 230000002969 morbid Effects 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 125000006574 non-aromatic ring group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 1
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- 229920001542 oligosaccharide Polymers 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000013618 particulate matter Substances 0.000 description 1
- 230000000149 penetrating effect Effects 0.000 description 1
- 230000002688 persistence Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 231100000614 poison Toxicity 0.000 description 1
- 230000007096 poisonous effect Effects 0.000 description 1
- 229920001481 poly(stearyl methacrylate) Polymers 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 201000001514 prostate carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 235000019419 proteases Nutrition 0.000 description 1
- 230000017854 proteolysis Effects 0.000 description 1
- 150000003233 pyrroles Chemical class 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 1
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 1
- 238000004088 simulation Methods 0.000 description 1
- 229940126586 small molecule drug Drugs 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012439 solid excipient Substances 0.000 description 1
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 1
- 230000003068 static effect Effects 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- 125000000185 sucrose group Chemical group 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 229960001367 tartaric acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940063683 taxotere Drugs 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 1
- 150000003573 thiols Chemical group 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- 231100000167 toxic agent Toxicity 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001131 transforming effect Effects 0.000 description 1
- 238000011830 transgenic mouse model Methods 0.000 description 1
- 239000013638 trimer Substances 0.000 description 1
- 229930184737 tubulysin Natural products 0.000 description 1
- ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-N undecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCC(O)=O ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940070710 valerate Drugs 0.000 description 1
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 description 1
- 238000011179 visual inspection Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
- A61K47/6835—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site
- A61K47/6849—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site the antibody targeting a receptor, a cell surface antigen or a cell surface determinant
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
- A61K47/6801—Drug-antibody or immunoglobulin conjugates defined by the pharmacologically or therapeutically active agent
- A61K47/6803—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates
Abstract
本发明提供一种基本无颗粒的免疫偶联物剂型,该免疫偶联物剂型包括:免疫偶联物和一种或多种赋形剂,该赋形剂选自于由蔗糖、聚山梨酸酯20、聚山梨酸酯80、环糊精、葡萄糖、甘油、聚乙二醇、甘露糖醇、氯化钠、和氨基酸所构成的组,其中该剂型是pH为4.5~7.6的缓冲水溶液。本发明还提供一种基本上没有聚集物的免疫偶联物剂型,该免疫偶联物剂型包括:免疫偶联物和一种或多种赋形剂,该赋形剂选自于由组氨酸、蔗糖、甘氨酸和氯化钠所构成的组,其中该剂型是pH为4.5~7.6的缓冲水溶液。本发明还提供一种基本上没有颗粒和聚集物的免疫偶联物剂型。
Description
本申请根据美国专利法35U.S.C.§119(e)要求申请日为2005年8月3日的美国申请No.60/704,902、申请日为2005年8月11日的美国申请No.60/707,162、申请日为2006年5月4日的美国申请No.60/746,454、和申请日为2006年5月4日的美国申请No.60/746,456的优先权,将其内容引入本文以作参考。
技术领域
本发明涉及用于制备稳定的免疫偶联物剂型的方法,该免疫偶联物是由抗体和一个或几个共价键连接的药物分子所构成的药物化合物。
背景技术
免疫偶联物作为用于治疗癌症和其他条件的高药效、特异性的试剂而得到开发。免疫偶联物包括特异性地识别靶细胞抗原比如肿瘤细胞抗原的抗体、和一个或几个共价键连接的药物分子,该药物分子尤其是指细胞毒素类药物比如美登木素生物碱(maytansinoid)、紫杉烷、或CC-1065类似物。该免疫偶联物的另一名称是抗体-药物偶联物。免疫偶联物在循环期间是无活性的,但当其被细胞内在化后,会结合在靶细胞表面上。通过尚未被完全了解的机制,药物随后从抗体上释放出来,从而能发挥它们的药理学效果。
细胞毒素类药物向靶细胞比如构成癌组织的细胞的靶向释放可能会提高细胞毒素类药物的治疗指数。典型地,用作免疫偶联物的细胞毒素类药物的药效是常规化疗药物的药效的100~1000倍以上。该免疫偶联物的例子在国际(PCT)专利申请WO 00/02587、02/060955、和02/092127、美国专利No.5,475,092、6,340,701、6,171,586、6,706,708B2、和6,756,397B2、以及Chari等,Cancer Res.,52,127-131(1992)中被公开。
药物化合物比如免疫偶联物通常与一种或多种药学可接受的载体、赋形剂、和/或稳定剂结合以提供可用于病人给药和可用于储运药物化合物的药物组合物。类似于其他蛋白药物,免疫偶联物易于降解比如氧化、脱酰胺、以及形成颗粒和聚集物等(Manning等,Pharm.Res.6,903-918(1989);Ahem和Manning,Stability of Protein Pharmaceuticals:Part A,蛋白降解的化学和物理途径,Plenum,New York,(1992);以及Cleland等,Crit.Rev.Ther.DrugCarrier Syst.10,307-377(1993))。
在蛋白药物中形成颗粒尤其能使药物化合物不稳定,从而使剂型药效更低或甚至对临床使用是有害的。例如,注射药物剂型中的颗粒能对静脉产生显著的损害或延长病人的静脉郁血。此外,形成聚集物是蛋白药物降解的主要途径(Chari等,Pharm Res.20,1325-1336(2003)),从而导致不良效果比如免疫原性。
通常是疏水性的小分子药物、尤其是细胞毒素类药物与亲水性单克隆抗体的结合向免疫偶联物中引入了额外的不稳定性。表现出可归因于免疫偶联物中抗体组分的性能对于形成稳定的液态或冻干药物剂型是很苛刻的。为此,WO 2004/004639A2和美国专利申请No.2004/0,241,174 A1描述了免疫偶联物组合物。然而,这些组合物不能充分地处理免疫偶联物药物组合物中形成的颗粒和聚集物。
因此,人们仍需要基本上没有颗粒和/或聚集物、以及在储运期间基本保持没有颗粒和/或聚集物的免疫偶联物药物组合物。
本发明提供了基本上没有颗粒和/或聚集物、并在储存和/或运输期间防止颗粒和/或聚集物形成的免疫偶联物药物组合物。还提供了该药物组合物的应用方法。由在此处提供的本发明说明书可见,本发明的这些优点及其他优点、以及额外的发明特征是显而易见的。
发明内容
本发明基于如下发现,即免疫偶联物药物组合物中颗粒和聚集物的形成能通过使用某些赋形剂而受到抑制。对于药物化合物而言,新剂型具有更大的稳定性和实质上更长的有效期,从而确保病人的安全。
本发明一方面提供了一种基本上没有颗粒的免疫偶联物剂型,该免疫偶联物剂型包括:免疫偶联物和一种或多种赋形剂,该赋形剂选自于由蔗糖、聚山梨酸酯20、聚山梨酸酯80、环糊精、葡萄糖、甘油、聚乙二醇、甘露糖醇、氯化钠、和氨基酸所构成的组,其中该剂型是pH为4.5~7.6的缓冲水溶液。
本发明的第二方面提供了一种基本上没有聚集物的免疫偶联物剂型,该免疫偶联物剂型包括:免疫偶联物和一种或多种赋形剂,该赋形剂选自于由组氨酸、蔗糖、甘氨酸和氯化钠所构成的组,其中该剂型是pH为4.5~7.6的缓冲水溶液。
本发明还提供了一种基本上没有颗粒和聚集物的免疫偶联物剂型。
具体实施方式
本发明提供了基本上没有颗粒和/或聚集物、并在长期储存和运输期间基本保持没有颗粒和/或聚集物形成的稳定的免疫偶联物中的药物组合物。本发明基于如下发现,即免疫偶联物药物组合物中颗粒和/或聚集物的形成能通过使用某些赋形剂而受到抑制。对于药物化合物而言,新剂型具有更大的稳定性和实质上更长的有效期,从而确保病人的安全。
通过包含可抑制或减少可见(大于50μm)颗粒和次可见(大于5μm)颗粒形成的赋形剂来制备这样的剂型。在此使用的基本上没有颗粒的组合物将通过美国药典(USP)测试法<788>,该测试要求尺寸超过10μm的颗粒应低于6000个/容器并且尺寸超过25μm的颗粒应低于600个/容器。参见美国药典委员会(Rockville,马里兰州)于2004年编写的USP 28,Chapter 788“注射剂中的颗粒物质”。此处使用的“基本没有聚集物”的组合物在储运期间将保持没有聚集物,从而使得免疫偶联物单体水平在组合物的有效期内保持高于95%。
本发明的免疫偶联物组合物在4℃下的典型有效期为约1~5年,优选为1~4年,进一步优选为2~4年。
本发明的基本上没有颗粒的免疫偶联物剂型包括免疫偶联物和一种或多种赋形剂,该赋形剂选自于由蔗糖、聚山梨酸酯20、聚山梨酸酯80、环糊精、葡萄糖、甘油、聚乙二醇、甘露糖醇、氯化钠、和氨基酸所构成的组,其中该剂型是pH为4.5~7.6的缓冲水溶液。该剂型可以包括一种或多种选自于由如下物质所构成的组的赋形剂:(i)0.1-12%的蔗糖、(ii)0.005-1.0%的聚山梨酸酯20、(iii)0.5-2%的β-环糊精、(iv)2-8%的甘油、(v)1-5%的PEG6000、(vi)2-8%的甘露糖醇、(vii)0.005-1.0%的聚山梨酸酯80、(viii)5-20mM的组氨酸、(ix)100-300mM的甘氨酸、以及(x)50-300mM的氯化钠。
在某些优选实施方式中,本发明的基本没有颗粒的剂型优选包括一种或多种选自于由如下物质所构成的组的赋形剂:(i)5-10%的蔗糖、(ii)0.005-0.2%的聚山梨酸酯20、(iii)0.5-1%的β-环糊精、(iv)2-5%的甘油、(v)2-3%的PEG6000、(vi)3-5%的甘露糖醇、(vii)0.005-0.2%的聚山梨酸酯80、(viii)10-15mM的组氨酸、(ix)130-250mM的甘氨酸、以及(x)100-200mM的氯化钠。
在优选实施方式中,缓冲水溶液可以包含组氨酸、琥珀酸盐、柠檬酸盐、磷酸盐、和醋酸盐中的一种或多种,并且其pH优选为5.0~7.0。该剂型的pH进一步优选为5.0~6.0。
在本发明的某些实施方式中,剂型中的免疫偶联物包括选自于由huMy9-6、huC242、huN901、DS6、曲妥珠单抗、比伐珠单抗、西罗珠单抗、和美罗华所构成的组的人源化抗体;并且/或者该免疫偶联物包括选自于由美登木素生物碱、紫杉烷、和CC-1065所构成的组的细胞毒素类药物。在本发明的剂型中的免疫偶联物的浓度可以为约0.5~20.0mg/ml。优选免疫偶联物的浓度为0.5~10mg/ml。
本发明的基本上没有聚集物的免疫偶联物剂型包括:免疫偶联物;一种或多种选自于由组氨酸、蔗糖、甘氨酸和氯化钠所构成的组的赋形剂,其中该剂型是pH为4.5~7.6的缓冲水溶液。优选免疫偶联物剂型包括一种或多种选自于5-200mM组氨酸、100-200mM甘氨酸、和2-8%蔗糖的赋形剂。
在某些优选实施方式中,赋形剂是5-100mM的组氨酸或100-150mM的甘氨酸,或者剂型包含2-8%的蔗糖和100-150mM的甘氨酸。在某些其它的优选实施方式中,剂型包含10mM的组氨酸、5%的蔗糖和130mM的甘氨酸。
在优选实施方式中,缓冲液水溶液可以包含组氨酸、琥珀酸盐、柠檬酸盐、磷酸盐、和醋酸盐中的一种或多种,并且其pH优选为5.0~7.0。剂型的pH进一步优选为5.0~6.0。
在本发明的另一方式中,基本上没有聚集物的剂型还包括聚山梨酸酯20和/或聚山梨酸酯80,这使得剂型也基本上没有颗粒。
在本发明的某些实施方式中,剂型中的免疫偶联物包括选自于由huMy9-6、huC242、huN901、DS6、曲妥珠单抗、比伐珠单抗、西罗珠单抗、和美罗华所构成的组的人源化抗体;并且/或者该免疫偶联物包括选自于由美登木素生物碱、紫杉烷、和CC-1065所构成的组的细胞毒素类药物。在本发明的剂型中免疫偶联物的浓度可以为约0.5~20.0mg/ml。优选免疫偶联物的浓度为0.5~10mg/ml。
在本发明的某些优选实施方式中,免疫偶联物剂型基本上没有聚集物和颗粒。例如,本发明提供了一种免疫偶联物剂型,该免疫偶联物剂型主要由如下物质组成:浓度为0.5-10mg/ml的huN901-DM1、5-15mM的组氨酸和/或5-15mM的琥珀酸盐、0.1-10%的蔗糖和/或100-300mM的甘氨酸、0.005-0.2%的聚山梨酸酯80和/或0.005-0.2%的聚山梨酸酯20,其中该剂型是pH为5-6的缓冲水溶液。可以任选地添加额外的成分,只要剂型基本保持没有聚集物和颗粒即可。
在另一例子中,免疫偶联物剂型主要由如下物质组成:(a)浓度为0.5-10mg/ml的huC242-DM4免疫偶联物、5-15mM的组氨酸、0.1-10%的蔗糖和/或100-300mM的甘氨酸、0.005-0.2%的聚山梨酸酯80和/或0.005-0.2%的聚山梨酸酯20,其中该剂型是pH为5-6的缓冲水溶液。可以任选地添加额外的成分,只要剂型基本保持没有聚集物和颗粒即可。
通常,可用于本发明的合适的赋形剂可以选自于包括但不限于无机盐、有机酸、糖、氨基酸、聚山梨酸酯、聚乙二醇和它们的组合的各种类型。优选赋形剂选自于由无机盐、有机羧酸、糖、氨基酸、聚山梨酸酯、聚乙二醇、白蛋白、甘油、和它们的组合所构成的组。
合适的无机盐的例子包括但不限于氯化钠、氯化钙、硫酸镁、氯化镁、硫酸钠、和它们的组合。氯化钠是用于本发明的优选的赋形剂。
合适的有机羧酸的例子包括但不限于酒石酸(包括外消旋酒石酸、D-酒石酸和L-酒石酸)、马来酸、乙酸、柠檬酸、琥珀酸、葡糖醛酸、和它们的组合。在此使用的“酸”是指酸和任何其的水合物及其盐,即柠檬酸盐和琥珀酸盐。琥珀酸是用于本发明的优选的赋形剂。
合适的糖的例子包括但不限于蔗糖、海藻糖、葡萄糖、甘露糖醇、环糊精和它们的组合。蔗糖和环糊精是用于本发明的优选的赋形剂。
合适的氨基酸的例子包括但不限于组氨酸、甘氨酸、赖氨酸、精氨酸和它们的组合。组氨酸和甘氨酸是用于本发明的优选的赋形剂。
合适的白蛋白的例子包括人血清白蛋白。
合适的聚乙二醇的例子是分子量约为200~20,000Da的聚乙二醇。优选聚乙二醇是PEG4000、PEG5000、PEG6000、PEG8000、和PEG10000。
合适的聚山梨酸酯的例子是聚山梨酸酯20(TWEEN-20TM)和聚山梨酸酯80。
合适的环糊精的例子是α-环糊精、β-环糊精、和γ-环糊精。
根据本发明的指导,本领域的技术人员能较容易地确定出最适于制备基本上没有颗粒和/或聚集物的剂型、即给定的免疫偶联物溶液的赋形剂。
优选免疫偶联物剂型的渗透压约为人类血液的渗透压(即等渗透压)。
合适的渗透剂的例子是盐、氨基酸、和糖。优选的盐包括单价的钠盐。优选的氨基酸包括组氨酸、甘氨酸、赖氨酸和精氨酸。最优选甘氨酸。优选的糖包括单糖、二糖、线性低聚糖、和环状低聚糖。优选的二糖是蔗糖。可以将适量的盐、糖、和/或氨基酸添加到本发明的剂型中以获得预期渗透压。
药物化合物是免疫偶联物,该免疫偶联物包括特异性地识别靶细胞抗原的抗体、和一个或几个共价键连接的细胞毒素类药物分子,该药物分子比如是美登木素生物碱、紫杉烷、或CC-1065类似物。
抗体可以对任何种类的细胞具有特异性,但通常针对将被破坏的靶细胞而言,比如针对肿瘤细胞(尤其是实体瘤细胞)、病毒感染细胞、微生物感染细胞、寄生虫感染细胞、自体免疫细胞(产生自身抗体的细胞)、活化细胞(参与移植排斥或移植物不适宿主疾病的那些)、或其他类型的带病细胞或反常细胞。
抗体可以是目前已知的、或正变为已知的任何类型抗体,其可以包括能与细胞表面上抗原结合的任何免疫球蛋白、任何免疫球蛋白片段,比如Fab、F(ab′)2、dsFv、sFv、二聚体、和三聚体、或免疫球蛋白嵌合体(例如,其包括互补决定区(CDR))。任何合适的抗体均可以用作细胞结合剂。本领域的普通技术人员乐于看到合适抗体的选择取决于被靶向的细胞群。就这点来说,用特定的细胞群(典型地优选带病细胞群)选择性地表达的细胞表面分子(即抗原)的类型和数目将决定用于本发明组合物的合适抗体的选择。多种细胞群包括肿瘤细胞类的细胞表面表达模式均是已知的,或者,即使未知,也能使用常规的分子生物学和组织化学技术确定。
抗体可以是多克隆抗体或单克隆抗体,但最优选是单克隆抗体。在此使用的“多克隆”抗体是指典型地包含在免疫动物血清中的异质抗体分子群体。“单克隆”抗体是指对抗原具有特异性的同质抗体分子群体。单克隆抗体典型地由B淋巴细胞(“B细胞”)的单一克隆株制备。单克隆抗体可以使用本领域技术人员已知的包括标准杂交瘤技术的各种技术获得(参见,例如,Khler和Milstein,Eur.J.Immunol.,5:511-519(1976),Harlow和Lane编著,Antibodies:A Laboratory Manual,CSH Press(1988),以及CA.Janeway等编著,Immunobiology,5th Ed.,Garland Publishing,New York,NY(2001))。简言之,制备单克隆抗体的杂交瘤方法典型地包括用抗原(即“免疫原”)向任何合适的动物,典型地优选为小鼠注射。随后杀死动物,将从其脾中分离出的B细胞与人骨髓瘤细胞融合在一起。于是制得杂交细胞(即“杂交瘤”),该细胞不断增生,并在体外连续分泌出高滴度的具有预期特异性的抗体。可以使用本领域中已知的任何合适的方法来识别产生具有预期特异性的抗体的杂交瘤细胞。该方法包括,例如酶联免疫吸附分析法(ELISA)、蛋白质印迹分析法(Western blot analysis)、和放射免疫分析法。筛选杂交瘤种群以分离单个的克隆细胞,它们中的各个克隆分泌出针对该抗原的单一抗体种类。因为各个杂交瘤是来源于与单个B细胞融合的克隆,故其产生的所有抗体分子在结构上是相同的,包括它们的抗原结合位点和同种型。单克隆抗体还可以使用其他合适的技术生成,包括EBV-杂交瘤技术(参见,例如,Haskard和Archer,J.Immunol.Methods,74(2):361-67(1984),和Roder等,Methods Enzymol,121:140-67(1986))、噬菌体载体表达系统(参见,例如,Huse等,Science,246:1275-81(1989))、或包括抗体片段比如Fab和scFv的噬菌体展示库(单链可变区)(参见,例如,美国专利Nos.5,885,793和5,969,108,以及国际专利申请WO 92/01,047和WO 99/06,587)。
单克隆抗体可以在任何合适的动物中分离出或产生,但优选在哺乳动物中产生,进一步优选在小鼠或人体内产生,更进一步优选在人体内产生。用于在小鼠体内产生抗体的方法对本领域技术人员来说是熟知的,在此对其进行说明。至于人源抗体,本领域的一个普通技术人员乐于看到多克隆抗体能从用合适的抗原接种或免疫的人类个体的血清中分离出来。可选地,人源抗体可以通过采用已知的用于在非人类动物比如小鼠体内产生人源抗体的技术产生(参见,例如,美国专利No.5,545,806、5,569,825、和5,714,352、以及美国专利申请公开No.2002/0,197,266 A1)。
虽然人源抗体,尤其是人源单克隆抗体在人类的治疗应用中是理想的选择,但它们典型地比小鼠的单克隆抗体更难生成。然而,小鼠的单克隆抗体在给药人类时会诱导出快速的宿主抗体反应,这会降低抗体-药物偶联物的治疗或诊断效力。为避免这些并发症,优选单克隆抗体不被人类免疫系统视作“外来物”。
为此,噬菌体展示可用于生产抗体。就这点来说,使用标准的分子生物学技术和重组DNA技术能生成编码抗体中结合抗原的可变(V)结构域的噬菌体文库(参见,例如,Sambrook等编著,Molecular Cloning,A Laboratory Manual,3rd Edition,Cold Spring Harbor LaboratoryPress,New York(2001))。选取编码具有预期特异性的可变区的噬菌体,以用于特异性地与预期抗原结合,并且包括选取的可变结构域的完整的人源抗体被重组。将编码重组抗体的核酸序列导入到合适的细胞系比如用于杂交瘤制备的骨髓瘤细胞中,使得具有单克隆抗体特性的人源抗体由细胞分泌出来(参见,例如,Janeway等,同上、Huse等,同上、和美国专利No.6,265,150)。可选地,可由小鼠生成单克隆抗体,该小鼠是转基因小鼠,具有特定的人源免疫球蛋白重链和轻链基因。该方法在本技术领域是已知的,并在比如美国专利Nos.5,545,806和5,569,825、以及Janeway等的上述文献中进行了说明。
最优选抗体是人源化抗体。在此使用的“人源化”抗体是这样一种抗体:其中鼠源单克隆抗体中互补决定区(CDR)被移植到人源抗体分子的骨架上,其中鼠源单抗形成抗体的抗原结合环。由于小鼠抗体与人源抗体的结构相似性,故在本技术领域中通常认为该方法产生了抗原性与人源抗体相同、但结合了与其中衍生了CDR序列的鼠源单克隆抗体相同的抗原的单克隆抗体。用于产生人源化抗体的方法在本技术领域是熟知的,并在比如Janeway等的上述文献、美国专利Nos.5,225,539、5,585,089和5,693,761、欧洲专利No.0,239,400 B1、和英国专利No.2,188,638中进行了详细说明。人源化抗体还可以使用美国专利No.5,639,641和Pedersen等,J.Mol.Biol.,235:959-973(1994)中描述的抗体表面重塑技术生成。虽然用于本发明组合物的免疫偶联物中的抗体最优选为人源化单克隆抗体,但如上所述的人源化单克隆抗体和鼠源单克隆抗体也在本发明的保护范围内。
具有至少一个抗原结合位点、进而识别并结合到存在于靶细胞表面上的至少一个抗原或受体的抗体片段也在本发明的保护范围内。就这方面来说,完整的抗体分子的蛋白酶裂解能产生各种保留了识别和结合抗原能力的抗体片段。例如,用蛋白酶木瓜蛋白酶对抗体分子进行限制性消化典型地产生了3个片段,其中两个是相同的,并且因为它们保留了母体抗体分子的抗原结合活性而被称为Fab片段。用酶胃蛋白酶对抗体分子进行酶解通常产生两个抗体片断,其中一个保留了抗体分子中的两个抗原结合臂,从而被称为F(ab′)2片段。具有二硫苏糖醇或半胱胺的F(ab′)2片段的降解会产生被称为Fab′片段的片段。单链可变区片段(sFv)的抗体片段可以使用常规的DNA重组技术生成,其由截断的Fab片段组成,该Fab片段包括经由合成多肽与抗体轻链的V结构域相连的抗体重链的可变(V)结构域(参见,例如,Janeway等,同上)。类似地,用二硫键稳定的可变区片段(dsfv)可以用DNA重组技术制备(参见例如,Reiter等,Protein Engineering 7:697-704(1994))。然而,本发明范围内的抗体片段不限于这些示例的抗体片段类型。可以使用任何合适的可识别并结合到预期细胞表面受体或抗原上的抗体片段。抗体片段还在文献比如Parham,J.Immunol.,131:2895-2902(1983)、Spring等,J.Immunol.,113:470-478(1974)、以及Nisonoff等,Arch.Biochem.Biophys.,89:230-244(1960)中得到进一步说明。抗体-抗原的结合可以使用本技术领域中已知的任何合适的方法进行分析,比如,例如放射免疫分析(RIA)、ELISA、蛋白质印迹分析(Westernblot)、免测沉淀法、和竞争性抑制分析(参见,例如,janeway等,同上、和美国专利申请公开No.2002/0,197,266 A1)。
此外,抗体可以是嵌合抗体或其抗原结合片段。所谓“嵌合”,是指抗体包括至少两个来自于至少两个不同物种的免疫球蛋白、或其片段(例如,两种不同的免疫球蛋白,比如可与鼠源免疫球蛋白可变区相结合的人源免疫球蛋白恒定区)。抗体还可以是结构域抗体(dAb)或其抗原结合片段,比如,例如骆驼抗体(参见,例如,Desmyter等,Nature Struct.Biol.,3:752,(1996))、或鲨鱼抗体,比如,例如,新的抗原受体(IgNAR)(参见,例如,Greenberg等,Nature,374:168(1995),和Stanfield等,Science,305:1770-1773(2004))。
在本发明的范围内可以使用任何合适的抗体。例如,单克隆抗体J5是对普通的急性淋巴细胞白血病抗原(CALLA)具有特异性的鼠源IgG2a抗体(Ritz等,Nature,283:583-585(1980)),其能用于表达CALLA的靶细胞(例如急性淋巴母细胞白血病细胞)。单克隆抗体MY9是可特异性地结合于CD33抗原的鼠源IgG1抗体(Griffin等,Leukemia Res.,8:521(1984)),其能用于表达CD33的靶细胞(例如,急性骨髓性白血病(AML)细胞)。
类似地,单克隆抗B4抗体(也被称为B4)是可结合于B细胞上CD19抗原的鼠源IgG1抗体(Nadler等,J.Immunol.,131:244-250(1983)),其能用于表达CD 19的靶B细胞或带病细胞(例如,非何杰金瘤(non-Hodgkin’s lymphoma)细胞和慢性淋巴细胞白血病细胞)。N901是可结合于存在于神经内分泌源、包括小细胞肺肿瘤的细胞上CD56(神经细胞粘附分子)抗原的鼠源单克隆抗体,其能用在免疫偶联物中以使药物靶向神经内分泌源的细胞。J5、MY9、和B4抗体优选在用作免疫偶联物中部分之前被表面重塑或人源化。抗体的表面重塑或人源化在文献比如Roguska等,Proc.Natl.Acad.ScL USA,91:969-73(1994)中进行了说明。
此外,单克隆抗体C242可结合于CanAg抗原(参见,例如,美国专利No.5,552,293),其能用于使免疫偶联物靶向表达CanAg的肿瘤比如结肠直肠癌、胰腺癌、非小细胞肺癌、和胃癌。HuC242是单克隆抗体C242的人源化形式(参见,例如,美国专利No.5,552,293)。用ECACC标识号90012601来沉积可产生HuC242的杂交瘤。HuC242可以使用CDR-移植方法(参见,例如,美国专利Nos.5,585,089、5,693,761、和5,693,762)或表面重塑技术(参见,例如,美国专利No.5,639,641)制备。HuC242可用于使免疫偶联物靶向表达CanAg抗原的肿瘤细胞,比如,例如结肠直肠癌细胞、胰腺癌细胞、非小细胞肺癌细胞、和胃癌细胞。
为靶向卵巢癌细胞和前列腺癌细胞,抗MUC1的抗体可用作免疫偶联物中的细胞结合剂。抗MUC1的抗体包括,例如,抗-HMFG-2(参见,例如,Taylor-Papadimitriou等,Int.J.Cancer,28:17-21(1981))、hCTMO1(参见,例如,van Hof等,Cancer Res.,56:5179-5185(1996))、和DS6。还可通过用抗前列腺特异性膜抗原(PSMA)作为细胞结合剂比如J591,来用免疫偶联物靶向前列腺癌细胞(参见例如,Liu等,Cancer Res.,57:3629-3634(1997))。此外,表达Her2抗原的癌细胞比如乳房癌、前列腺癌、和卵巢癌可以用曲妥珠单抗抗体靶向。在免疫偶联物中也可以使用可结合到类胰岛素生长因子受体的抗-IGF-IR抗体。
尤其优选抗体是人源化单克隆抗体,其例子包括huN901、huMy9-6、huB4、huC242、DS6、曲妥珠单抗、比伐珠单抗、西罗珠单抗、和美罗华(参见,例如,美国专利Nos.5,639,641和5,665,357、美国专利申请公开No.2005-0118183 A1、国际专利申请WO 02/16,401、Pedersen等,同上、Roguska等,同上、Liu等,同上、Nadler等,同上、Colomer等,Cancer Invest.,19:49-56(2001)、Heider等、Eur.J.Cancer,31A:2385-2391(1995)、Welt等,J.Clin.Oncol.,12:1193-1203(1994)和Maloney等,Blood,90:2188-2195(1997))。更进一步优选抗体是huN901人源化单克隆抗体或huMy9-6人源化单克隆抗体。其他的人源化单克隆抗体在本技术领域中是已知的并可用于本发明。
免疫偶联物可包括任何合适的药物,典型地为细胞毒剂。在此使用的“细胞毒剂”是指任何导致细胞死亡、诱发细胞死亡、或降低细胞活力的化合物。合适的细胞毒剂包括,例如美登木素生物碱和美登木素生物碱类似物、紫杉类药物、CC-1065和CC-1065类似物、以及海兔毒素(dolastatin)和海兔毒素类似物。在本发明的优选实施方式中,细胞毒剂是美登木素生物碱,包括美登木醇和美登木醇类似物。美登木素生物碱是抑制微管形成并对哺乳动物细胞具有较高毒性的化合物。合适的美登木醇类似物的例子包括那些具有经修饰的芳香环的美登木醇类似物、和那些在其他位置进行修饰的美登木醇类似物。该美登木素生物碱在例如美国专利No.4,256,746、4,294,757、4,307,016、4,313,946、4,315,929、4,322,348、4,331,598、4,361,650、4,362,663、4,364,866、4,424,219、4,371,533、4,450,254、5,475,092、5,585,499、5,846,545、和6,333,410中进行了说明。
具有经修饰的芳香环的美登木醇类似物的例子包括:(1)C19-脱氯(美国专利No.4,256,746)(通过安塞霉素(ansamytocin)P2的LAH还原制备)、(2)C-20-羟基(或C-20-脱甲基)+/-C-19-脱氯(美国专利Nos.4,361,650和4,307,016)(通过使用链霉菌或放线菌脱甲基或使用LAH脱氯制备、和(3)C-20-去甲氧基、C-20-酰氧基(-OCOR)、+/-脱氯(美国专利No.4,294,757)(通过使用酰氯进行酰基化制备)。
在非芳香环位置处修饰的美登木醇类似物的例子包括:(1)C-9-SH(美国专利No.4,424,219)(通过美登木醇与H2S或P2S5的反应制备)、(2)C-14-烃氧甲基(去甲氧基/CH2OR)(美国专利No.4,331,598)、(3)C-14-羟甲基或酰氧甲基(CH2OH或CH2OAc)(美国专利No.4,450,254)(由诺卡氏菌制得)、(4)C-15-羟基/酰氧基(美国专利No.4,364,866)(通过用链霉菌转化美登木醇制得)、(5)C-15-甲氧基(美国专利Nos.4,313,946和4,315,929)(从滑桃树中分离)、(6)C-18-N-去甲基(美国专利Nos.4,362,663和4,322,348)(通过用链霉菌使美登木醇去甲基化来制备)、和(7)4,5-脱氧(美国专利No.4,371,533)(通过美登木醇的三氯化钛/LAH还原制备)。
在本发明的优选实施方式中,免疫偶联物使用含硫醇的美登木素生物碱DM1、也称作N2′-脱乙酰基-N2′-(3-巯基-1-氧代丙基)-美登素作为细胞毒剂。DM1的结构用化学式(I)表示:
在本发明的另一优选实施方式中,免疫偶联物使用含硫醇的美登木素生物碱DM4、也称为N-2′-脱乙酰基-N-2′-(4-甲基-4-巯基-1-氧代戊基)-美登素作为细胞毒剂。DM4的结构用化学式(II)表示:
在本发明的范围内可以使用其他美登素,包括例如,含硫醇和二硫化物的美登木素生物碱,其在带有硫原子的碳原子上具有单个或两个烷基取代基。尤其优选美登木素生物碱在C3位置处具有C14羟甲基、C15羟基、或C20去甲基官能团、带有受空间位阻的硫氢基的酰基基团的酰化氨基酸侧链,其中带有硫醇官能团的酰基基团中的碳原子上具有一个或两个取代基,所述取代基是CH3、C2H5、具有1~10个碳原子的线性或支链烷烃基或烯烃基、具有3~10个碳原子的环状烷烃基或烯烃基、苯基、取代苯基、或者杂环芳香族或杂环烷基的游离基,此外,其中取代基中的一个可以是H,在羰基官能团和硫原子之间的酰基基团具有至少三个碳原子的直链长度。
本发明范围内使用的额外的美登素包括用化学式(III)表示的化合物:
其中Y′代表
(CR7R8)l(CR9=CR10)p(C=C)qAr(CR5R6)mDu(CR11=CR12)r(C=C)sBt(CR3R4)n-CR1R2SZ,
其中R1和R2各自独立是具有1~10个碳原子的线性烷基或链烯基,优选为CH3或C2H5、具有3~10个碳原子的支链或环状烷基或链烯基、苯基、取代苯基或者杂环芳香族或杂环烷基的游离基,其中R2也可以是H,
其中A,B,D是具有3~10个碳原子的环烷基或环烯基、简单的或取代的芳基、或者是杂环芳香族或杂环烷基的游离基,
其中R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、和R12各自独立是H、具有1~10个碳原子的线性烷基或链烯基,优选为CH3或C2H5、具有3~10个碳原子的支链或环状烷基或烯基、苯基、取代苯基、或者杂环的芳香族或杂环烷基的游离基,
其中l、m、n、p、q、r、s、u、和t各自是零或1~5内的整数,但l、m、n、p、q、r、s、u、和t中的至少两个同时不为零,并且
其中Z是H、SR或COR,其中R是具有1~10个碳原子的线性烷基或链烯基、具有3~10个碳原子的支链或环状烷基或烯基、简单的或取代的芳基、或者杂环芳香族或杂环烷基的游离基。
化学式(III)的实施方式优选包括如下化学式为(III)的化合物,其中(a)R1是H、R2是甲基并且Z是H,(b)R1和R2是甲基并且Z是H,(c)R1是H、R2是甲基、并且Z是-SCH3,以及(d)R1和R2是甲基、并且Z是-SCH3。
该附加的美登素还包括由化学式(IV-L)、(IV-D)、或(IV-D,L)表示的化合物:
其中Y代表(CR7R8)l(CR5R6)m(CR3R4)nCR1R2SZ,
其中R1和R2各自独立是H、具有1~10个碳原子的线性烷基或链烯基,优选为CH3或C2H5、具有3~10个碳原子的支链或环状烷基或烯基、苯基、取代苯基、或者杂环芳香族或杂环烷基的游离基。
其中R3、R4、R5、R6、R7和R8各自独立是H、具有1~10个碳原子的线性烷基或链烯基,优选为CH3或C2H5、具有3~10个碳原子的支链的或环状的烷基或烯基、苯基、取代苯基、或杂环的芳香族或杂环烷基的游离基,
其中l、m、和n各自独立是1~5内的整数,此外,n可以是零,
其中Z是H、SR或COR,其中R是甲基、具有1~10个碳原子的线性或支链烷基或链烯基、具有3~10个碳原子的环状烷基或烯基、或简单的或取代芳基、或者杂环芳香族或杂环烷基的游离基,以及
其中May代表在C-3位置处具有侧链C-14羟甲基、C-15羟基、或C-20去甲基的美登木素生物碱。
化学式(IV-L)、(IV-D)和(IV-D,L)的实施方式优选表示包括如下化学式为(IV-L)、(IV-D)和(IV-D,L)的化合物,其中(a)R1是H、R2是甲基、R5、R6、R7和R8各自是H、l和m各自是1、n是0、并且Z是H,(b)R1和R2是甲基、R5、R6、R7和R8各自是H、l和m是1、n是0、并且Z是H,(c)R1是H、R2是甲基、R5、R6、R7和R8各自是H、l和m各自是1、n是0、并且Z是-SCH3,或(d)R1和R2是甲基、R5、R6、R7和R8各自是H、l和m是1、n是0、并且Z是-SCH3。
优选细胞毒剂是由化学式(IV-L)表示的化合物。
优选附加的美登素还包括由化学式(V)表示的化合物:
其中Y代表(CR7R8)l(CR5R6)m(CR3R4)nCR1R2SZ,
其中R1和R2各自独立是H、具有1~10个碳原子的线性的烷基或链烯基,优选为CH3或C2H5、具有3~10个碳原子的支链或环状烷基或烯基、苯基、取代苯基、或者杂环芳香族或杂环烷基的游离基,其中R3、R4、R5、R6、R7、和R8各自独立是H、具有1~10个碳原子的线性的烷基或链烯基,优选为CH3或C2H5、具有3~10个碳原子的支链或环状烷基或烯基、苯基、取代苯基、或者杂环芳香族或杂环烷基的游离基,
其中l、m、和n各自独立是1~5内的整数,此外,n可以是零,以及
其中Z是H、SR或COR,其中R是甲基、具有1~10个碳原子的线性烷基或链烯基、具有3~10个碳原子的支链或环状烷基或烯基、或简单的或取代的芳基、或者杂环芳香族或杂环烷基的游离基。
化学式(V)的实施方式优选包括如下化学式为(V)的化合物,其中(a)R1是H、R2是甲基、R5、R6、R7、和R8各自是H、l和m各自是1、n是0、并且Z是H,(b)R1和R2是甲基、R5、R6、R7、R8各自是H、l和m是1、n是0、并且Z是H,(c)R1是H、R2是甲基、R5、R6、R7、和R8各自是H、l和m各自是1、n是0、并且Z是-SCH3,或(d)R1和R2是甲基、R5、R6、R7、R8各自是H、l和m是1、n是0、并且Z是-SCH3。
更进一步优选的美登素还包括由化学式(VI-L)、(VI-D)、或(VI-D,L)表示的化合物:
其中Y2代表(CR7R8)l(CR5R6)m(CR3R4)nCR1R2SZ2,
其中R1和R2各自独立是具有1~10个碳原子的线性烷基或链烯基,优选为CH3或C2H5、具有3~10个碳原子的支链或环状烷基或烯基、苯基、取代苯基、或者杂环芳香族或杂环烷基的游离基,其中R2还可以是H,
其中R3、R4、R5、R6、R7、和R8各自独立是H、具有1~10个碳原子的线性烷基或链烯基,优选为CH3或C2H5、具有3~10个碳原子的支链或环状烷基或烯基、苯基、取代苯基、或者杂环的芳香族或杂环烷基的游离基,
其中l、m、和n各自独立是1~5内的整数,此外,n可以是零,
其中Z2是SR或COR,其中R是具有1~10个碳原子的线性烷基或链烯基、具有3~10个碳原子的支链或环状烷基或烯基、或简单的或取代芳基、或者杂环芳香族或杂环烷基的游离基,以及
其中May是美登木素生物碱。
优选附加的美登素包括由化学式(VII)表示的化合物:
其中Y2’代表
(CR7R8)l(CR9=CR10)p(C=C)qAr(CR5R6)mDu(CR11=CR12)r(C=C)sBt(CR3R4)nCR1R2SZ2,
其中R1和R2各自独立是H、具有1~10个碳原子的线性或支链烷基或链烯基,优选为CH3或C2H5、具有3~10个碳原子的环状烷基或烯基、苯基、取代苯基、或者杂环芳香族或杂环烷基的游离基,
其中A、B、和D各自独立是具有3~10个碳原子的环烷基或环烯基、简单的或取代的芳基、或者杂环芳香族或杂环烷基的游离基,
其中R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、和R12各自独立是H、具有1~10个碳原子的线性烷基或链烯基,优选为CH3或C2H5、具有3~10个碳原子的支链或环状烷基或烯基、苯基、取代苯基、或者杂环芳香族或杂环烷基的游离基,
其中l、m、n、p、q、r、s、t、和u各自是零或1~5内的整数,但l、m、n、p、q、r、s、t、和u中的至少两个同时不为零,以及
其中Z2是SR或-COR,其中R是具有1~10个碳原子的线性烷基或链烯基、具有3~10个碳原子的支链或环状烷基或烯基、或简单的或取代的芳基、或杂环芳香族或杂环烷基的游离基。
优选化学式(VII)的优选实施方式包括其中R1是H并且R2是甲基的化学式(VII)表示的化合物。
除美登木素生物碱之外,用于免疫偶联物的细胞毒剂可以是紫杉烷或其衍生物。紫杉烷是包括紫杉醇(Taxol)(细胞毒性天然产物)、和多西紫杉醇(Taxotere)(半合成的衍生物)的化合物家族,这两种化合物都广泛用于癌症的治疗中。紫杉烷是抑制微管蛋白解聚、导致细胞死亡的有丝分裂纺锤体毒物。虽然多西紫杉醇和紫杉醇在治疗癌症中是有用的试剂,但它们的抗癌活性是有限的,这是因为它们对普通细胞具有非特异性毒性。此外,如紫杉醇和多西紫杉醇之类的化合物本身不能充分有效地用于免疫偶联物。
用于制备细胞毒性免疫偶联物的优选的紫杉烷是如化学式(VIII)表示的紫杉烷:
用于合成可用于本发明的紫杉烷的方法以及用于将紫杉烷偶联到细胞结合试剂比如抗体上的方法在美国专利Nos.5,416,064、5,475,092、6,340,701、6,372,738、6,436,931、6,596,757、6,706,708、和6,716,821、以及美国专利申请公开No.2004/0,024,049A1中进行了说明。
细胞毒剂还可以是CC-1065或其衍生物。CC-1065是从链霉菌Streptomyces zelensis的培养肉汤中分离出来的有潜力的抗肿瘤抗生素。CC-1065在体外的效力约为通常使用的抗癌药比如阿霉素、甲氨蝶呤、和长春新碱的效力的1000倍以上(Bhuyan等,Cancer Res.,42:3532-3537(1982))。CC-1065和其类似物在美国专利Nos.5,585,499、5,846,545、6,340,701、和6,372,738中被公开。CC-1065的细胞毒性效力与其烷基化活性和其DNA结合或DNA插入活性相关。这两种活性来自分子的相分离的不同部分。在这方面,烷基化活性包含于环丙吡咯吲哚(CPI)亚单位,DNA结合活性来自CC-1065中的两个吡咯吲哚单位基。
一些CC-1065类似物在本技术领域中是已知的,并且也可以用作免疫偶联物中的细胞毒剂(参见,例如,Warpehoski等,J.Med.Chem.,31:590-603(1988))。一系列的CC-1065类似物已经被开发,其中CPI部分被环丙苯基吲哚(CBI)部分取代(Boger等,J.Org.Chem.,55:5823-5833(1990),和Boger等,Bioorg.Med.Chem.Lett.,1:115-120(1991))。这些CC-1065类似物保持较高的母体药物的体外效力,同时不在小鼠体内引起缓发毒性。类似于CC-1065,这些化合物是共价结合到DNA的小沟中从而导致细胞死亡的烷化剂。
CC-1065类似物的治疗效能可通过改变经由靶向释放至肿瘤位置的体内分布、导致降低对非靶组织的毒性并因此降低系统毒性而得到极大地提高。因此,已生产出特异性地靶向肿瘤细胞的CC-1065的类似物和衍生物与细胞结合试剂的偶联物(参见,例如,美国专利Nos.5,475,092、5,585,499和5,846,545)。这些偶联物典型地在体外显示出较高的靶特异性的细胞毒性、和在小鼠体内人肿瘤异种移植模型中的抗肿瘤活性(参见例如,Chari等,CancerRes.,55:4079-4084(1995))。
用于合成CC-1065类似物的方法在美国专利Nos.5,475,092、5,585,499、5,846,545、6,534,660、6,586,618、和6,756,397以及美国专利申请公开No.2003/0,195,365A1中有详细说明。
药物比如甲氨蝶呤、柔红菌素、阿霉素、长春新碱、长春花碱、苯丙氨酸氮芥、自力霉素C、苯丁酸氮芥、加里刹霉素、tubulysin和tubulysin类似物、duocarmycin和duocarmycin类似物、海兔毒素和海兔毒素类似物也可用于本发明中。阿霉素和柔红菌素类化合物(参见,例如,美国专利No.6,630,579)也可用作药物。
免疫偶联物可以用体外方法制备。为将药物或前体药物连接到抗体上,连接基团被使用。合适的连接基团在本技术领域是众所周知的,其包括二硫基、对酸不稳定的基团、对光不稳定的基团、对肽酶不稳定的基团、和对酯酶不稳定的基团。优选连接基团是二硫基。例如,免疫偶联物可以通过抗体与药物或前体药物之间的二硫化物交换反应来制备。药物分子还可以经由中间载体分子比如血清白蛋白连接到抗体上。
抗体可以通过与双功能交联剂的反应来修饰,从而导致连接体分子共价连接到抗体上。在此使用的“双功能交联剂”是任何将细胞结合试剂共价连接到药物比如此处所述的药物上的化学部分。在本发明的优选实施方式中,连接部分中的一部分由药物提供。在这方面,药物包括一个连接部分,其为用于将抗体连接到药物上的较大连接体分子中的一部分。例如,为形成美登木素生物碱DM1,在美登素的C-3羟基处的侧链被修饰成具有游离的硫氢基(SH)。该硫醇化形式的美登素可以与经修饰的抗体反应,以形成免疫偶联物。因此,最终的连接体由两部分组成,一个部分由交联剂提供,另一部分由DM1中的侧链提供。
任何合适的双功能交联剂均可用于本发明,只要该连接体试剂分别保有疗效例如细胞毒性、和药物及抗体的靶向特性即可。优选连接体分子经由化学键将药物连接到抗体上(如上所述),使得药物与抗体彼此形成化学连接(比如,共价连接)。优选连接试剂是可分裂的连接体。进一步优选连接体在温和条件下裂解,即,该条件为在细胞内药物的活性不受影响。合适的可分裂连接体的例子包括二硫化物连接体、对酸不稳定的连接体、对光不稳定的连接体、对肽酶不稳定的连接体、和对酯酶不稳定的连接体。含二硫化物的连接体是经由二硫化物的交换而可分裂的连接体,这在生理条件下可发生。对酸不稳定的连接体是在酸性pH下可分裂的连接体。例如,某些细胞内小室比如核内体和溶酶体具有酸性pH(pH4-5),于是提供了适于裂解酸不稳定性连接体的条件。对光不稳定的连接体在身体表面和许多可接收到光的体腔中是有用的。此外,红外光可以穿透组织。对肽酶不稳定的连接体可用于裂解某些胞内或胞外多肽(参见,例如,Trouet等,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,79:626-629(1982),和Umemoto等,Int.J.Cancer,43:677-684(1989))。
优选药物经由二硫键被连接到抗体上。连接体分子包括能与抗体反应的反应性化学基团。优选用于与抗体反应的反应性化学基团是N-琥珀酰亚胺酯和N-硫化琥珀酰亚胺酯。此外,连接体分子包括能与药物反应以形成二硫键的反应性化学基团,优选二硫代吡啶基基团。尤其优选连接体分子包括,例如,N-琥珀酰亚胺3-(2-吡啶二硫代)丙酸酯(SPDP)(参见,例如,Carlsson等,Biochem.J.,173:723-737(1978))、N-琥珀酰亚胺4-(2-吡啶二硫代)丁酸酯(SPDB)(参见,例如,美国专利No.4,563,304)、和N-琥珀酰亚胺4-(2-吡啶二硫代)戊酸酯(SPP)(参见,例如,CAS入藏登记号341498-08-6)。
虽然在本发明的方法中优选使用可分裂的连接体,但也可用非可分裂的连接体以生成上述免疫偶联物。非可分裂连接体是任何能以稳定的、共价方式将药物比如美登木素生物碱、紫杉烷、或CC-1065类似物连接到细胞结合试剂比如抗体上的化学部分。因此,非可分裂的连接体是在保持药物或抗体活性的条件下基本上抗酸诱导裂解的、抗光诱导裂解的、抗肽酶诱导裂解的、抗酯酶诱导裂解的、和抗二硫键裂解的。
形成药物和细胞结合试剂之间的非可分裂连接体的合适交联剂在本技术领域是众所周知的。非可分裂连接体的例子包括具有用于与细胞结合试剂反应的N-琥珀酰亚胺酯或N-硫化琥珀酰亚胺酯部分、以及用于与药物反应的基于马来酰亚胺或卤代乙酰的部分。包括基于马来酰亚胺部分的交联剂包括N-琥珀酰亚胺4-(马来酰亚胺甲基)环己烷羧酸酯(SMCC)、SMCC的“长链”类似物N-琥珀酰亚胺-4-(N-马来酰亚胺甲基)-环己烷-1-羧基-(6-酰氨基己酸酯)(LC-SMCC)、κ-马来酰亚胺十一烷酸N-琥珀酰亚胺酯(KMUA)、γ-马来酰亚胺丁酸N-琥珀酰亚胺酯(GMBS)、ε-马来酰亚胺己酸N-羟基琥珀酰亚胺酯(EMCS)、间马来酰亚胺苯甲酰-N-羟基琥珀酰亚胺酯(MBS)、N-(α-马来酰亚胺醋酸基)-琥珀酰亚胺酯(AMAS)、琥珀酰亚胺-6-(β-马来酰亚胺丙酰氨基)己酸酯(SMPH)、N-琥珀酰亚胺4-(对马来酰亚胺苯基)-丁酸酯(SMPB)、和N-(对马来酰亚胺苯基)异氰酸酯(PMPI)。包括基于卤代乙酰部分的交联剂包括N-琥珀酰亚胺-4-(碘代乙酰基)-氨基苯甲酸酯(SIAB)、N-琥珀酰亚胺碘醋酸酯(SIA)、N-琥珀酰亚胺溴乙酸酯(SBA)、和N-琥珀酰亚胺3-(溴代乙酰氨基)丙酸酯(SBAP)。
其他可形成非可分裂连接体的不含硫原子的交联剂也可用于本发明的方法中。该连接体可衍生自基于二羧酸的部分。合适的基于二羧酸的部分包括,但不限于,由通式(IX)表示的α,ω-二羧酸:
HOOC-Xl-Yn-Zm-COOH
(IX)
其中X是具有2~20个碳原子的线性或支链烷基、链烯基、或炔基,Y是具有3~10个碳原子的环烷基或环烯基,Z是具有6~10个碳原子的取代或未取代的芳基、或其中杂原子选自于N、O或S的取代或未取代的杂环基,其中l、m、和n各自为0或1,但l、m、和n不同时全为0。
在此公开的许多非可分裂的连接体在美国专利申请公开No.2005-0169933A1中有详细说明。
可选地,如美国专利No.6,441,163B1中所公开的,可以首先修饰药物以导入适于与抗体反应的反应性酯。这些包含活化连接体部分的美登木素生物碱与抗体的反应提供了另一种方法,用于制备可分裂的或非可分裂的抗体-美登木素生物碱偶联物。
用于制造该药物组合物的工艺包括,通过层析或渗滤将整体药物缓冲置换入合适的剂型缓冲液中、以及接着添加预期量的合适的溶液或固体赋形剂。还可以对蛋白浓度和/或pH进行最终调节以获得预期组合物。
因此,本发明的免疫偶联物以本申请中所述的药物剂型和药学可接收的载体、赋形剂或稀释剂的形式给药于病人。此处所用的“药学可接受的”,是指那些可用于治疗或诊断哺乳动物、优选为人类的试剂。给药的优选模式是肠胃外式,尤其是静脉注射、肌肉注射、皮下注射、腹膜内注射、或淋巴管内途径(参见比如,Remington′s Pharmaceutical Sciences,第16版,1980,Mack Publishing Company,Osol等编著)。该组合物可以包括蛋白比如血清蛋白例如人血清白蛋白、缓冲液或缓冲剂比如磷酸盐、其他的盐、或电解质等。合适的稀释剂可以包括,例如,无菌水、等渗盐水、稀释的葡萄糖水、多元醇比如甘油、丙二醇、聚乙二醇等或这些醇类的混合物。剂型可以包含防腐剂比如苯乙醇、甲基和丙基对羟基苯甲酸等。视需要,剂型可以包括0.05~约0.20wt%的抗氧化剂。
给药可以经由任何普通医师已知的有效途径进行。肠胃外给药是优选的。优选用于给药本发明的剂型的肠胃外途径包括静脉注射、肌肉注射、皮下注射、腹膜内注射、动脉注射。用于本发明的静脉注射、腹膜内注射、肌肉注射,和皮下注射给药途径是进一步优选的肠胃外给药途径。然而,静脉注射、腹膜内注射、和皮下注射给药本发明剂型的途径是更进一步优选的。
经由某些肠胃外途径的给药可以包括通过针或导管将本发明的剂型导入病人体内。可选的,可以通过无菌注射器或一些其他的机械装置比如连续式注入系统进行推注给药。本发明提供的剂型可以使用本技术领域中熟知的用于肠胃外给药的注射管、注射器、泵、或任何其他的器件或靠重力给药。剂型可以以无菌液体药剂的形式肠胃外给药。这些剂型可以作为丸剂或快速输液进行静脉内给药,这除了能获得预期的治疗、诊断或医学效果外,还会导致免疫偶联物的释放。
本发明的免疫偶联物在较宽的剂量范围内是有效的,这取决于如下因素,比如待治疗的疾病状态或待改变的生物效应、其中给药免疫偶联物的方式、病人的年龄、体重和状态、以及其他待治疗医生确定的因素。因此,对任何目标病人的给药量可根据个体基础确定。
给药本发明剂型以治疗病人的量可取决于多个因素,其中包括但不限于,病人的性别、体重和年龄、待治疗的状态或疾病的根本原因、给药途径和生物利用率、给药的免疫偶联物在体内的持久度、剂型、以及免疫偶联物的效力。在间歇性给药的情况中,每次给药的量还应考虑给药间隔、以及剂型中的免疫偶联物的生物利用率。本发明剂型的给药可以是连续式的。给药本发明剂型的滴定剂量和注入速率或频率、以获得预期的临床结果是在普通医师的技术范围之内。
给药的剂量毫无疑问随已知的因素而变,该因素比如是特定试剂的药物动力学特性、和其给药模式和途径;受体的年龄、健康状况、和体重;症状性质和程度、并发治疗的种类、治疗频率、和预期效果。通常,疗效显著的化合物的每日剂量可以为约0.1~100毫克每公斤体重。
适用于内部给药的药剂形式包含每单位约1~500毫克的疗效显著的化合物。在这些药物组合物中,以组合物的总重量为基准,疗效显著的化合物在混合之前通常在液体剂型中以约0.05wt%~2wt%的量存在,而在冻干剂型中以2~50%的量存在。
本发明还提供了上述剂型的冻干粉末。优选冻干剂型包括一种或多种附加的组分,比如冻干保护剂和/或填充剂。冻干粉末可以与水混合以形成重组的溶液。本剂型可以如美国专利申请No.2004/0,241,174A1所述被冻干和混合,将该申请说明书中的内容引入本文以作参考,该申请描述了包含免疫偶联物的冻干剂型。
在冻干组合物重组之前,包含本发明的冻干组合物的各个组分的相对量根据项目--每mg偶联物的赋形剂(比如,缓冲剂、表面活性剂、填充剂、防冻剂)的mg量而进行说明。
虽然此处所述的任何合适的缓冲剂均可用于本发明的冻干组合物,但冻干组合物优选包括琥珀酸钠缓冲液。缓冲剂可以以任何合适的量存在于本发明的冻干组合物中。特别地,冻干组合物优选包含约0.1mg~约2mg的缓冲剂每mg偶联物(例如,约0.1mg~约0.5mg的缓冲剂每mg偶联物、约0.5mg~约1mg的缓冲剂每mg偶联物、或约1mg~约2mg的缓冲剂每mg偶联物)。最优选冻干组合物包括约0.3mg的琥珀酸钠缓冲液每mg偶联物。
冻干组合物优选包含约0.005mg~约0.1mg的聚山梨酸酯每mg偶联物,优选包括约0.005mg~约0.01mg的聚山梨酸酯每mg偶联物、0.01mg~约0.05mg的聚山梨酸酯每mg偶联物、或约0.05mg~约0.1mg的聚山梨酸酯每mg偶联物。当聚山梨酸酯是聚山梨酸酯20时,冻干组合物优选包括约0.02mg的聚山梨酸酯20每mg偶联物。
为防止组合物中的活性成分在冻干期间的降解,本发明的冻干组合物还包括防冻剂,优选包括非晶态防冻剂。在此使用的术语“防冻剂”是指在冰冻期间保护不稳定分子的赋形剂。用于冻干组合物的合适的防冻剂对本技术领域的技术人员是已知的,其包括,例如,甘油、二甲基亚砜(DMSO)、聚乙二醇(PEG)、葡聚糖、葡萄糖、海藻糖、和蔗糖。最优选防冻剂是蔗糖。防冻剂可以以任何合适的量存在于本发明的冻干组合物中。冻干组合物优选包含约0.5mg~约5mg、例如约0.5mg~约2mg的防冻剂每mg偶联物、约0.8mg的防冻剂每mg偶联物、约2mg的防冻剂每mg偶联物、或约4mg的防冻剂每mg偶联物。当防冻剂是蔗糖时,冻干组合物优选包括约0.5mg~约2mg(例如,约1mg)的蔗糖每mg偶联物。
冻干组合物还可包含填充剂,优选包含可结晶的填充剂。填充剂典型地用于本技术领域中以便为通过冻干法制备的“饼”提供结构和重量。任何本技术领域已知的合适的填充剂均可用于本发明的冻干组合物。合适的填充剂包括,例如,甘露糖醇、葡聚糖、和甘氨酸。用于本发明的组合物的填充剂最优选为甘氨酸。冻干组合物可包含任何适量的填充剂,但优选冻干组合物包括约2mg~约20mg的填充剂每mg偶联物,并且优选包括约2mg~约10mg的填充剂每mg偶联物、约5mg~约10mg的填充剂每mg偶联物、约10mg~约15mg的填充剂每mg偶联物、或约15mg~约20mg的填充剂每mg偶联物。当填充剂是甘氨酸时,冻干组合物优选包括约3.8mg的甘氨酸每mg偶联物。
因此,根据本发明,用于重组以包含5mg/mL偶联物(例如,优选偶联物包含与DM1化学连结的huN901)的冻干组合物的成分优选包括(i)约0.3mg的琥珀酸钠缓冲剂每mg偶联物、(ii)约0.02mg的聚山梨酸酯20每mg偶联物、(iii)约1mg的蔗糖每mg偶联物、和(iv)约3.8mg的甘氨酸每mg偶联物。一旦与水重组,该冻干组合物优选具有约5.5的pH。此外,当冻干组合物与水重组时,上述有关与液体剂型相关的赋形剂相对浓度的说明适用于上述冻干组合物。
冻干法在本技术领域是众所周知的,其在比如文献Wang,W.Int.J.Pharm.,203,1-60(2000)中得到说明。例如,本发明的冻干组合物可用循环冻干法制备,包括如下步骤:(1)在4℃的保存温度和环境室压下预冷却2.5小时,(2)在-50℃的保存温度和环境室压下冰冻14小时,(3)在-20℃的保存温度和环境室压下重结晶6小时,(4)在-50℃的保存温度和环境室压下再次冰冻16小时,(5)在-13℃的保存温度和100mTorr的压力下初次干燥24小时,(6)在24℃的保存温度和100mTorr的压力下二次干燥10小时,以及(7)在24℃的保存温度和环境室压下用塞子进行相密封。然而,冻干组合物不限于由上述方法制造的组合物。实际上,任何合适的冻干方法均可用于制备冻干组合物,选取的冻干参量(例如,干燥时间)将随多个因素而改变,包括待冻干的溶液体积,这对本领域技术人员来说是显而易见的。
在另一实施方式中,本发明致力于提供用于制备含水剂型的试剂盒,该试剂盒包括容纳冻干粉末的第一容器和容纳包含重组稳定剂的含水剂型的第二容器。溶液中的冻干粉末的浓度、待装入各个容器内的溶液体积、以及容器的容积是彼此关联的参量,可根据最终剂量单元中有效成分的预期浓度而进行适当地调整。因此,这些参量可在较宽的范围内变化。
在此引用的所有专利、公开、以及其他参考文献的全部内部可引入本文以作参考。
现在通过如下实施例,对本发明进行进一步地说明,但这些实施例是用于说明工艺而不得视为是对本发明的限制。技术人员可以采用和修改如下工艺参数以适合特定的需要。
实施例1
本实施例显示了如下剂型赋形剂对形成的MAb-DM1偶联物试样的外观的影响。
制得于磷酸缓冲液中含有1.0mg/mL的huN901-SPP-DM1的试样,所述磷酸缓冲液为10mM、pH6.5、具有140mMNaCl和下表所列各个赋形剂。以w/w%(赋形剂的重量/溶液的重量)为单位将赋形剂直接添加到huN901-SPP-DM1试样中。在添加赋形剂后紧接着过滤剂型混合物,然后进行外观和粒子计数测试。然后在40℃下储存试样,储存时间为研究的时间,接着在2周和1个月时再次测试。至于外观,通过检验至少1.0mL的溶液在白色背景下的清晰度和其在白光下相对黑色背景是否存在可见颗粒来对试样进行测试。记录关于可见颗粒是否存在的结果。尺寸大于5μm的次可见颗粒也可用经校准以测定2~100μm之间粒度的HIAC粒子计数器来进行测定。
外观:
赋形剂 初始 2周 1个月
5%的蔗糖 清晰 清晰 清晰
10%的蔗糖 清晰 清晰 清晰
0.1%的吐温20 清晰 清晰 清晰
0.8%的吐温20 清晰 颗粒 清晰
1%的环糊精 清晰 清晰 清晰
1%的葡萄糖 清晰 清晰 颗粒
5%的甘油 清晰 清晰 颗粒
2%的PEG6000 清晰 清晰 颗粒
5%的甘露糖醇 清晰 颗粒 颗粒
过滤的对照样* 清晰 清晰 颗粒
*在初始时间点之前短暂过滤
粒子计数(计数>5μm/mL):
赋形剂 | 累积粒子数 | ||
初始 | 2周 | 1个月 | |
5%的蔗糖 | 94 | 120 | 84 |
10%的蔗糖 | 68 | 14 | 58 |
0.1%的吐温20 | 40 | 76 | 76 |
0.8%的吐温20 | 86 | 120 | 120 |
1%的β-环糊精 | 8 | 4 | 10 |
1%的葡萄糖 | 388 | 608 | 502 |
5%的甘油 | 4 | 32 | 42 |
2%的PEG | 12 | 6 | 72 |
5%的甘露糖醇 | 46 | 144 | 70 |
过滤的对照样 | 222 | 284 | 720 |
观察到了蔗糖、TWEEN-20TM、β-环糊精、葡萄糖、甘油、甘露糖醇和聚乙二醇(PEG)的积极效果。
实施例2
本实施例显示了就偶联物聚集物而言,氨基酸对huN901-SPP-DM1的稳定性的影响。
在如下缓冲液中制得5.0mg/mL的huN901-SPP-DM1试样,然后在2-8℃和25℃下分别储存12个月。在1个月、3个月、6个月和12个月时通过色谱分析对偶联物聚集物的含量进行测试。
(1)10mM的磷酸钠,140mM的NaCl,pH为6.5。
(2)10mM的柠檬酸钠,135mM的NaCl,0.01%的聚山梨酸酯20,pH5.5。
(3)10mM的柠檬酸钠,130mM的组氨酸,0.01%的聚山梨酸酯20,pH5.5。
(4)10mM的柠檬酸钠,110mM的甘氨酸,80mM的NaCl,0.01%的聚山梨酸酯20,pH5.5。
2-8℃ | 25℃ | ||||||||
剂型 | T0 | 1个月 | 3个月 | 6个月 | 12个月 | 1个月 | 3个月 | 6个月 | 12个月 |
配方1 | 5.3 | 6.7 | 8.1 | 8.6 | 8.9 | 8.7 | 10.2 | 10.4 | 11.8 |
配方2 | 4.5 | 5.0 | 5.4 | 5.6 | 5.5 | 5.8 | 6.6 | 7.2 | 8.2 |
配方3 | 4.1 | 4.1 | 4.2 | 4.1 | 3.8 | 4.5 | 4.7 | 5.0 | 6.1 |
配方4 | 4.2 | 4.5 | 4.8 | 4.9 | 4.9 | 5.2 | 5.8 | 6.2 | 7.3 |
实施例1表明,就抑制偶联集聚物的形成而言,组氨酸改善了剂型。甘氨酸也具有该优点。
实施例3
本实施例显示了就偶联物聚集物而言,组氨酸对huMy9-6-SPDB-DM4偶联物的稳定性的影响。
在如下溶液中形成5.0mg/mL的huMy9-6-SPDB-DM4偶联物:
(1)10mM的柠檬酸钠,135mM的NaCl,pH5.5
(2)150mM的组氨酸/组氨酸氯化物,pH5.5
在2-8℃和25℃下试样保温6个月,之后通过色谱分析对偶联物的聚集进行测试。
剂型 | T0 | 2-8℃,6个月 | 25℃,6个月 |
配方1 | 3.5 | 4.0 | 8.2 |
配方2 | 3.2 | 3.2 | 7.1 |
数据表明,组氨酸具有防止聚集物形成的有益效果。
实施例4
本实施例显示了就偶联物聚集物而言,缓冲剂、糖和氨基酸对huC242-SPDB-DM4的稳定性的影响。
在如下溶液中制得5.0mg/mL的huC242-SPDB-DM4试样:
(1)10mM的柠檬酸钠,135mM的NaCl,pH5.5
(2)10mM的柠檬酸钠,5%的蔗糖,130mM的甘氨酸,0.1%的聚山梨酸酯80,pH5.5
(3)10mM的组氨酸/组氨酸氯化物,5%的蔗糖,130mM的甘氨酸,pH5.5
在T0、以及在2-8C和25℃下储存3个月后对偶联物单体和聚集物含量进行测试。
剂型 | 聚集物(%) | ||
T0 | 2-8℃,3个月 | 25℃,3个月 | |
配方1 | 4.0 | 4.3 | 9.1 |
配方2 | 3.2 | 3.7 | 5.9 |
配方3 | 2.4 | 2.3 | 3.8 |
数据表明,上述组合中就抑制偶联物聚集物而言,蔗糖和甘氨酸一起改善了剂型。在蔗糖和甘氨酸组合与组氨酸一起使用时,观察到最大的改进。
实施例5
本实施例显示了各种包含蔗糖和甘氨酸、及包含蔗糖但不包含甘氨酸的剂型对huN901-SPP-DM1偶联物聚集物含量的影响。
对以5.0mg/mL浓度存在于如下各个液体剂型中的huN901-SPP-DM1试样进行单体和聚集物含量的测试。
(1)10mM的柠檬酸钠,135mM的NaCl,0.01%的聚山梨酸酯20,pH5.5
(2)10mM的柠檬酸钠,60mM的NaCl,5%的蔗糖,pH5.5
(3)10mM的柠檬酸钠,60mM的NaCl,0.01%的聚山梨酸酯20,5%的蔗糖,pH5.5
(4)10mM的磷酸钠,140mM的NaCl,pH6.5
(5)10mM的琥珀酸钠,0.25M的甘氨酸,0.01%的聚山梨酸酯20,0.5%的蔗糖,pH5.5
对在25℃下储存3个月、6个月、12个月的试样进行聚集物含量的测试。
剂型 | 聚集物(%) | ||
3个月 | 6个月 | 12个月 | |
配方1 | 6.7 | 7.3 | 8.2 |
配方2 | 5.2 | 5.7 | 6.2 |
配方3 | 5.6 | 5.4 | 6.5 |
配方4 | 10.0 | 10.4 | 11.8 |
配方5 | 4.4 | 4.7 | 4.4 |
就所有情况而言,与没有蔗糖的剂型相比,包含蔗糖的剂型具有更低的聚集物含量。在本实施例中,包含甘氨酸(配方5)的剂型具有最好的稳定性。
实施例6
本实施例显示了聚山梨酸酯80对因搅动诱发的颗粒形成的影响。将该应力状态(搅动)设计为模拟与静态储存期间所受应力(如实施例1中所述)相反的运送和处理液体偶联物期间所受的应力。
在如下缓冲液中制得1mg/mL的huC242-SPDB-DM4试样,接着将其装入用Flurotec塞密封的USP 1型玻璃小瓶中(10mL的小瓶中装入5mL)。使用Lab-Line Orbital Shaker摇床在室温下以100rpm的转度摇动小瓶48小时。
(1)10mM的柠檬酸钠,135mM的氯化钠,pH5.5
(2)10mM的组氨酸,5%的蔗糖,130mM的甘氨酸,pH5.5
(3)10mM的组氨酸,5%的蔗糖,130mM的甘氨酸,0.1%的聚山梨酸酯80,pH5.5
(4)10mM的组氨酸,1%的蔗糖,250mM的甘氨酸,pH5.5
(5)10mM的组氨酸,1%的蔗糖,250mM的甘氨酸,0.1%的聚山梨酸酯80,pH5.5
(6)10mM的组氨酸,280mM的甘氨酸,pH5.5
(7)10mM的组氨酸,280mM的甘氨酸,0.1%的聚山梨酸酯80,pH5.5
(8)10mM的组氨酸,10%的蔗糖,pH5.5
(9)10mM的组氨酸,10%的蔗糖,0.1%的聚山梨酸酯80,pH5.5
在摇动48小时后,目测检查所有的小瓶。包含聚山梨酸酯80(配方3、5、7和9)的那些剂型保持澄清,而所有不包含聚山梨酸酯80(配方1、2、4、6和8)的那些剂型均是混浊的。这些数据表明,聚山梨酸酯80具有减少因搅动(比如在运送和处理液体偶联物期间可能碰到的)诱发的颗粒的有益效果。
Claims (21)
1.一种免疫偶联物剂型,包括:
(a)免疫偶联物;和
(b)一种或多种赋形剂,该赋形剂选自于由蔗糖、聚山梨酸酯20、聚山梨酸酯80、环糊精、葡萄糖、甘油、聚乙二醇、甘露糖醇、氯化钠、和氨基酸构成的组,
其中所述剂型是pH值为4.5~7.6的缓冲水溶液。
2.如权利要求1所述的剂型,其特征在于,所述剂型包括一种或多种选自于由如下物质构成的组的赋形剂:
(i)0.1-12%的蔗糖,
(ii)0.005-1.0%的聚山梨酸酯20,
(iii)0.5-2%的β-环糊精,
(iv)2-8%的甘油,
(v)1-5%的PEG6000,
(vi)2-8%的甘露糖醇,
(vii)0.005-1.0%的聚山梨酸酯80,
(viii)5-20mM的组氨酸,
(ix)100-300mM的甘氨酸,和
(x)50-300mM的氯化钠。
3.如权利要求2所述的剂型,其特征在于,所述剂型包括一种或多种选自于由如下物质构成的组的赋形剂:
(i)5-10%的蔗糖,
(ii)0.005-0.2%的聚山梨酸酯20,
(iii)0.5-1%的β-环糊精,
(iv)2-5%的甘油,
(v)2-3%的PEG6000,
(vi)3-5%的甘露糖醇,
(vii)0.005-0.2%的聚山梨酸酯80,
(viii)10-15mM的组氨酸,
(ix)130-250mM的甘氨酸,和
(x)100-200mM的氯化钠。
4.如权利要求1所述的剂型,其特征在于,所述缓冲水溶液包含组氨酸、琥珀酸盐、柠檬酸盐、磷酸盐、和醋酸盐中的一种或多种。
5.如权利要求4所述的剂型,其特征在于,所述pH为5.0~7.0。
6.如权利要求5所述的剂型,其特征在于,所述pH为5.0~6.0。
7.如权利要求1所述的剂型,其特征在于,所述免疫偶联物包括选自于由huMy9-6、huC242、huN901、DS6、曲妥珠单抗、比伐珠单抗、西罗珠单抗、和美罗华所构成的组的人源抗体。
8.如权利要求1所述的剂型,其特征在于,所述免疫偶联物包括选自于由美登木素生物碱、紫杉烷、和CC-1065所构成的组的细胞毒素类药物。
9.一种免疫偶联物剂型,包括:
(a)免疫偶联物;和
(b)一种或多种选自于由组氨酸、蔗糖、甘氨酸和氯化钠所构成的组的赋形剂,
其中所述剂型是pH为4.5~7.6的缓冲水溶液。
10.如权利要求9所述的剂型,其特征在于,所述剂型包括一种或多种选自于5-200mM的组氨酸、100-200mM的甘氨酸、和2-8%的蔗糖中的赋形剂。
11.如权利要求10所述的剂型,其特征在于,所述赋形剂是5-100mM的组氨酸或100-150mM的甘氨酸。
12.如权利要求9所述的剂型,其特征在于,所述剂型包含2-8%的蔗糖和100-150mM的甘氨酸。
13.如权利要求12所述的剂型,其特征在于,所述剂型包含10mM的组氨酸、5%的蔗糖和130mM的甘氨酸。
14.如权利要求9所述的剂型,其特征在于,所述缓冲水溶液包含组氨酸、琥珀酸盐、柠檬酸盐、磷酸盐、和醋酸盐中的一种或多种。
15.如权利要求14所述的剂型,其特征在于,所述pH为5.0~7.0。
16.如权利要求15所述的剂型,其特征在于,所述pH为5.0~6.0。
17.如权利要求9所述的剂型,其特征在于,所述剂型还包括聚山梨酸酯20和/或聚山梨酸酯80。
18.如权利要求9所述的剂型,其特征在于,所述免疫偶联物包括选自于由huMy9-6、huC242、huN901、DS6、曲妥珠单抗、比伐珠单抗、西罗珠单抗、和美罗华所构成的组的人源抗体。
19.如权利要求9所述的剂型,其特征在于,所述免疫偶联物包括选自于由美登木素生物碱、紫杉烷、和CC-1065所构成的组的细胞毒素类药物。
20.一种免疫偶联物剂型,主要包括:
(a)浓度为0.5-10mg/ml的huN901-DM1免疫偶联物;
(b)5-15mM的组氨酸和/或5-15mM的琥珀酸盐;
(c)0.1-10%的蔗糖和/或100-300mM的甘氨酸;
(d)0.005-0.2%的聚山梨酸酯80和/或0.005-0.2%的聚山梨酸酯20,
其中所述剂型是pH为5~6的缓冲水溶液。
21.一种免疫偶联物剂型,主要包括:
(a)浓度为0.5-10mg/ml的huC242-DM4免疫偶联物;
(b)5-15mM的组氨酸;
(C)0.1-10%的蔗糖和/或100-300mM的甘氨酸;
(d)0.005-0.2%的聚山梨酸酯80和/或0.005-0.2%的聚山梨酸酯20;
其特征在于,所述剂型是pH为5~6的缓冲水溶液。
Applications Claiming Priority (9)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US70490205P | 2005-08-03 | 2005-08-03 | |
US60/704,902 | 2005-08-03 | ||
US70716205P | 2005-08-11 | 2005-08-11 | |
US60/707,162 | 2005-08-11 | ||
US74645606P | 2006-05-04 | 2006-05-04 | |
US74645406P | 2006-05-04 | 2006-05-04 | |
US60/746,456 | 2006-05-04 | ||
US60/746,454 | 2006-05-04 | ||
PCT/US2006/030295 WO2007019232A2 (en) | 2005-08-03 | 2006-08-02 | Immunoconjugate formulations |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN101237881A true CN101237881A (zh) | 2008-08-06 |
CN101237881B CN101237881B (zh) | 2015-04-22 |
Family
ID=39921065
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN200680028557.XA Expired - Fee Related CN101237881B (zh) | 2005-08-03 | 2006-08-02 | 免疫偶联物剂型 |
Country Status (2)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN101237881B (zh) |
ZA (1) | ZA200800146B (zh) |
Cited By (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN103124564A (zh) * | 2010-03-22 | 2013-05-29 | 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 | 对于稳定含有蛋白质的制剂有用的组合物和方法 |
CN106163567A (zh) * | 2013-11-21 | 2016-11-23 | 根马布股份公司 | 抗体‑药物缀合物冻干制剂 |
CN111474293A (zh) * | 2020-04-27 | 2020-07-31 | 广东博创佳禾科技有限公司 | 一种青枯病菌溶液测定方法及测定系统 |
WO2023241663A1 (zh) * | 2022-06-15 | 2023-12-21 | 上海翰森生物医药科技有限公司 | 一种含抗体药物偶联物的药物组合物及其用途 |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1999052549A1 (en) * | 1998-04-09 | 1999-10-21 | Smithkline Beecham Biologicals S.A. | Adjuvant compositions |
CN102940889A (zh) * | 2003-05-14 | 2013-02-27 | 伊缪诺金公司 | 药物缀合物组合物 |
-
2006
- 2006-08-02 CN CN200680028557.XA patent/CN101237881B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2006-08-02 ZA ZA200800146A patent/ZA200800146B/xx unknown
Cited By (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN103124564A (zh) * | 2010-03-22 | 2013-05-29 | 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 | 对于稳定含有蛋白质的制剂有用的组合物和方法 |
CN104998269A (zh) * | 2010-03-22 | 2015-10-28 | 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 | 对于稳定含有蛋白质的制剂有用的组合物和方法 |
CN103124564B (zh) * | 2010-03-22 | 2016-11-09 | 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 | 对于稳定含有蛋白质的制剂有用的组合物和方法 |
US9662395B2 (en) | 2010-03-22 | 2017-05-30 | Genentech, Inc. | Compositions and methods useful for stabilizing protein-containing formulations |
CN106983862A (zh) * | 2010-03-22 | 2017-07-28 | 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 | 对于稳定含有蛋白质的制剂有用的组合物和方法 |
CN104998269B (zh) * | 2010-03-22 | 2019-06-11 | 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 | 对于稳定含有蛋白质的制剂有用的组合物和方法 |
CN106163567A (zh) * | 2013-11-21 | 2016-11-23 | 根马布股份公司 | 抗体‑药物缀合物冻干制剂 |
CN106163567B (zh) * | 2013-11-21 | 2021-06-11 | 根马布股份公司 | 抗体-药物缀合物冻干制剂 |
CN113521016A (zh) * | 2013-11-21 | 2021-10-22 | 根马布股份公司 | 抗体-药物缀合物冻干制剂 |
CN111474293A (zh) * | 2020-04-27 | 2020-07-31 | 广东博创佳禾科技有限公司 | 一种青枯病菌溶液测定方法及测定系统 |
CN111474293B (zh) * | 2020-04-27 | 2023-05-05 | 广东博创佳禾科技有限公司 | 一种青枯病菌溶液测定方法及测定系统 |
WO2023241663A1 (zh) * | 2022-06-15 | 2023-12-21 | 上海翰森生物医药科技有限公司 | 一种含抗体药物偶联物的药物组合物及其用途 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
ZA200800146B (en) | 2009-10-28 |
CN101237881B (zh) | 2015-04-22 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP6389446B2 (ja) | 免疫複合体製剤 | |
EP1853322B1 (en) | Process for preparing maytansinoid antibody conjugates | |
AU2009243009B2 (en) | Potent conjugates and hydrophilic linkers | |
US20230158168A1 (en) | Process for preparing purified drug conjugates | |
EP1626740B1 (en) | Drug conjugate composition | |
AU2006236489C1 (en) | Elimination of heterogeneous or mixed cell population in tumors | |
CN103554261B (zh) | Ca6抗原特异性细胞毒性偶联物及其应用方法 | |
ES2404304T3 (es) | Conjugados de maitansinoide DM1 con anticuerpo trastuzumab, unidos mediante un conector no escindible, y su uso en el tratamiento de tumores | |
US20160045616A1 (en) | Process for preparing purified drug conjugates | |
CN101237881B (zh) | 免疫偶联物剂型 | |
CN101087611A (zh) | 用经不可切割接头连接的细胞结合剂美登木素生物碱偶联物靶向特定细胞群的方法、所述偶联物和制备所述偶联物的方法 | |
US20100092495A1 (en) | Potent cell-binding agent drug conjugates | |
AU2012211479B2 (en) | Immunoconjugate formulations | |
US20170333570A1 (en) | Egfr antibody-based combination therapy |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C53 | Correction of patent for invention or patent application | ||
CB02 | Change of applicant information |
Address after: Washington, USA Applicant after: Immunogen Inc. Address before: Washington, USA Applicant before: Immunogen Inc. |
|
C14 | Grant of patent or utility model | ||
GR01 | Patent grant | ||
CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee | ||
CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20150422 Termination date: 20200802 |