CN101227901A - 抗炎药 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了通式(I)化合物或其药学上可接受的盐、其药物组合物和用于制备治疗炎性疾病的药物的用途，其中z是1、2或4；X是－CO－Yk－(R1)n或SO2－Yk－(R1)n；k是0或1；Y是环烷基或多环烷基(例如金刚烷基、金刚烷甲基、二环辛基、环己基、环丙基)；或是环烯基或多环烯基；每个R1独立地选自氢或烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烯基、炔基或烷基氨基，其具有1－20个碳原子(例如5－20个碳原子，8－20个碳原子，9－20个碳原子，10－18个碳原子，12－18个碳原子，13－18个碳原子，14－18个碳原子，13－17个碳原子)；或者每个R1独立地选自氟、氯、溴、碘、羟基、氧烷基、氨基、氨基烷基或氨基二烷基；以及n是1－m之间的任何整数，其中m是环基团Y上允许的取代的最大数目(这样如果k＝0则n＝1，使得R1基团直接与羰基或磺酰基相连)；条件是同时X不能为十一碳－10－烯－1－酰基且z等于1或2；或者作为选择地，R1选自具有通过肽键连接的1－4个肽部分的肽类基团。
Description
本发明涉及3-氨基内酰胺衍生物在制备用于预防或治疗炎性疾病的药物中的用途。
炎症是生理学上宿主防御的一个重要部分。然而，越来越清晰的是，暂时或在空间上出现的不适当的炎症应答与很多疾病有关，这包括与明显的白细胞成分有关的疾病(例如自身免疫疾病、哮喘或动脉粥样硬化)，也包括通常不被认为是涉及白细胞的疾病(例如骨质疏松或阿尔茨海默病)。
趋化因子是与白介素-8同源的一大类信号分子，其已经显示能在生理和病理条件下调节白细胞的运输。由于趋化因子信号中涉及超过五十个配体和二十个受体，因此这个系统需要必要的信息密度以便使白细胞从骨髓通过复杂的免疫调节过程到达外周，然后返回到第二淋巴器官。然而，趋化因子系统的复杂性已经首先阻碍了通过趋化因子受体阻断来调节炎症应答的药理学方法。已经证实，很难确定是否应该抑制趋化因子受体以便在特定的炎性疾病中产生治疗帮助。
就在最近，已经发现一类能同时阻断很多趋化因子信号的药剂：Reckless等，Biochem.J.(1999)340：803-811。第一个这类药剂，是名为“肽3”的肽，被发现能抑制由5种不同趋化因子诱导的白细胞迁移，而对与其它化学引诱物(例如fMLP或TGF-β)有响应的白细胞迁移则没有影响。这个肽及其类似物例如NR58-3.14.3(即序列ID No.1c(DCys-DGln-DIle-DTrp-DLys-DGln-DLys-DPro-DAsp-DLeu-DCys)-NH2)，被共同命名为“广谱趋化因子抑制剂”(BSCI)。Grainger等，Biochem.Pharm.65(2003)1027-1034随后指出，BSCI在一定范围的动物疾病模型中有潜在的抗炎活性。有趣的是，同时阻断多个趋化因子似乎与急性或慢性毒性无关，这暗示了，这个方法可以用于开发与类固醇有类似效用但副作用降低的新抗炎药物。
然而，肽和肽类衍生物例如NR58-3.14.3不是在体内使用的最佳物质。它们的合成非常昂贵，并且有相对不利的药动和药效学性质。例如NR58-3.14.3，它不能通过口服供生物利用并且在静脉注射后在血浆中的清除半衰期小于30分钟。
已经采取了两种平行的策略来确定新的制剂，这种制剂保留了肽3和NR58-3.14.3的抗炎性，但改进了其作为药物使用时的性质。首先，已经开发了一系列肽类似物，其中一些的血浆半衰期比NR58-3.14.3长，而且合成非常便宜。其次，已经对肽进行了详细的构效分析并确定了关键的药效团并设计了小的非肽结构，其保留了最初肽的有利性质。
第二种方法产生了一些不同结构系列的化合物，其保留了肽的抗炎性质，这包括生物碱育亨宾的16-氨基和16-氨基烷基衍生物，以及一系列N-取代的3-氨基戊二酰亚胺。(参考：Fox等，J.Med.Chem.45(2002)360-370：WO 99/12968和WO 00/42071)。所有这些化合物都是广谱趋化因子抑制剂，其保留了对非-趋化因子化学引诱物的选择性，它们中的一些已经显示能在体内阻断急性炎症。
这些化合物中最有潜力和选择性的是(S)-3-(十一碳-10-烯酰基)-氨基戊二酰亚胺(NR58，4)，它能在体外抑制趋化因子诱导的迁移，ED50为5nM。然而，进一步的研究揭示，氨基戊二酰亚胺环在血清中可被酶开环。因此，对一些应用来说(例如，受治炎症是慢性的，例如在自身免疫疾病中)，这些化合物可能就不具有最佳的性质，具有类似抗炎性质的更稳定化合物可能是更好的物质。
根据确定这种稳定类似物的方法，我们已经测定了(S)-3-(十一碳-10-烯酰基)-氨基戊二酰亚胺各种衍生物在血清中的稳定性。其中一个衍生物，6-脱氧类似物，(S)-3-(十一碳-10-烯酰基)-四氢吡啶-2-酮，在37℃下于人血清中能完全稳定至少7天，但是与其亲代分子相比，其效力降低得相当大。
这类稳定的广谱趋化因子抑制剂(BSCI)中的一个是3-氨基己内酰胺，其具有七元单内酰胺环。然而，可以从其它的具有不同环大小的3-氨基己内酰胺中产生更多有用的抗炎化合物。
本发明提供了通式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗炎性疾病的药物中的用途：
其中
z是1、2或4；
X是-CO-Yk-(R1)n或SO2-Yk-(R1)n；
k是0或1；
Y是环烷基或多环烷基(例如金刚烷基、金刚烷甲基、二环辛基、环己基、环丙基)；
或是环烯基或多环烯基；
每个R1独立地选自氢或烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烯基、炔基或烷基氨基，其具有1-20个碳原子(例如5-20个碳原子，8-20个碳原子，9-20个碳原子，10-18个碳原子，12-18个碳原子，13-18个碳原子，14-18个碳原子，13-17个碳原子)；
或者每个R1独立地选自氟、氯、溴、碘、羟基、氧烷基(oxyalkyl)、氨基、氨基烷基或氨基二烷基；以及
n是1-m之间的任何整数，其中m是环基团Y上允许的取代的最大数目(这样如果k＝0则n＝1，使得R1基团直接与羰基或磺酰基相连)；
条件是同时X不能为十一碳-10-烯-1-酰基且z等于1或2。
作为选择地，R1可以选自肽类基团(peptido group)，例如具有通过肽键连接的1-4个肽部分(例如1-4个氨基酸残基的肽类基团)。
己内酰胺环3位上的碳原子是不对称的，因此根据本发明的化合物有两种可能的对映异构体形式，即“R”和“S”构型。本发明包含这两种对映异构体形式以及所有这些形式的组合，包括消旋的“RS”混合物。为了简明起见，当结构式中没有显示具体的构型时，其应被理解为指这两种对映异构体形式及其混合物。
优选地，根据本发明这个方面使用的通式(I)化合物或其药学上可接受的盐是通式(I’)化合物
其中X和z的意义同上。
优选地，通式(I)或(I’)化合物或其药学上可接受的盐，将是这样的化合物，其中Y环限制α-碳的键角基本上为四面体形式(即sp3杂化键)。“α-碳”在2-位上(相对于酰胺羰基)或在1-位上(相对于磺酰胺磺酰基)。
任何一个取代基R1都可以是环基团Y环上任何允许位置上的取代基。特别要说明的是，本发明包括其中“α-碳”是环基团的一部分以及其本身被取代的化合物。(R1)n的定义包含没有取代基的本发明化合物(即R1＝氢)，一取代的本发明化合物(即R1不是氢且n＝1)，以及多取代的本发明化合物(即至少两个R1不是氢且n＝2或更大)。
本发明还提供了含有作为活性成分的通式(I)化合物或其药学上可接受的盐，以及至少一种药学上可接受的赋形剂和/或载体的药物组合物：
其中
z是1、2或4；
X是-CO-Yk-(R1)n或SO2-Yk-(R1)n；
k是0或1；
Y是环烷基或多环烷基(例如金刚烷基、金刚烷甲基、二环辛基、环己基、环丙基)；
或是环烯基或多环烯基；
每个R1独立地选自氢或烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烯基、炔基或烷基氨基，其具有1-20个碳原子(例如5-20个碳原子，8-20个碳原子，9-20个碳原子，10-18个碳原子，12-18个碳原子，13-18个碳原子，14-18个碳原子，13-17个碳原子)；
或者每个R1独立地选自氟、氯、溴、碘、羟基、氧烷基、氨基、氨基烷基或氨基二烷基；以及
n是1-m之间的任何整数，其中m是环基团Y上允许的取代的最大数目(这样如果k＝0则n＝1，使得R1基团直接与羰基或磺酰基相连)；
条件是同时X不能为十一碳-10-烯-1-酰基且z等于1或2。
作为选择地，R1可以选自肽类基团，例如具有通过肽键连接的1-4个肽部分(例如1-4个氨基酸残基的肽类基团)。
优选地，根据本发明这个方面而被使用的通式(I)化合物或其药学上可接受的盐将是通式(I’)化合物
其中X和z的意义同上。
药学上可接受的盐特别指无机酸的加成盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、磷酸盐、二磷酸盐和硝酸盐，或是有机酸的加成盐，例如乙酸盐、马来酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、甲烷磺酸盐、p-甲苯磺酸盐、棕榈酸盐(palmoate)和硬脂酸盐。由碱例如氢氧化钠或氢氧化钾形成的盐当它们能被使用时也包括在本发明的范围内。至于药学上可接受的盐的其它实例，可参考″Salt selection for basic drugs″，Int.J.Pharm.(1986)，33，201-217。
药物组合物可以以固体形式被使用，例如粉末、颗粒、片剂、明胶胶囊、脂质体或栓剂。适宜的固体载体能是，例如磷酸钙、硬脂酸镁、滑石、糖、乳糖、糊精、淀粉、明胶、纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮和蜡。其它适宜的药学上可接受的赋形剂和/或载体将是本技术人员公知的。
根据本发明的药物组合物还能以液体形式存在，例如溶液、乳液、混悬液或浆液。适宜的液体载体能是，例如水、以各种比例在水中的有机溶剂例如甘油或二元醇类及其混合物。
本发明还提供了通式(I)化合物及其盐
其中
z是1、2或4；
X是-CO-Yk-(R1)n或SO2-Yk-(R1)n；
k是0或1；
Y是环烷基或多环烷基(例如金刚烷基、金刚烷甲基、二环辛基、环己基、环丙基)；
或是环烯基或多环烯基；
每个R1独立地选自氢或烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烯基、炔基或烷基氨基，其具有1-20个碳原子(例如5-20个碳原子，8-20个碳原子，9-20个碳原子，10-18个碳原子，12-18个碳原子，13-18个碳原子，14-18个碳原子，13-17个碳原子)；
或者每个R1独立地选自氟、氯、溴、碘、羟基、氧烷基、氨基、氨基烷基或氨基二烷基；以及
n是1-m之间的任何整数，其中m是环基团Y上允许的取代的最大数目(这样如果k＝0则n＝1，使得R1基团直接与羰基或磺酰基相连)；
条件是同时X不能为十一碳-10-烯-1-酰基且z等于1或2。
作为选择地，R1可以选自肽类基团，例如具有通过肽键连接的1-4个肽部分(例如1-4个氨基酸残基的肽类基团)。
优选地，根据本发明这个方面使用的通式(I)化合物或其药学上可接受的盐是通式(I’)化合物
其中X和z的意义同上。
优选地，本发明中使用的通式(I)或(I’)化合物或其盐，将是这样的化合物，其中Y环限制α-碳的键角基本上为四面体形式(即sp3杂化键)。
对比这几个系列的化合物(例如，其中X＝金刚烷-1-羰基或X＝2’，2’-二甲基十二烷酰基)说明通式(I)或(I’)化合物具有有益的活性，不论内酰胺环的大小如何(z是1、2、3或4)。对一些这样的化合物来说(例如X＝金刚烷-1-羰基)，z＝1、2或3时化合物的活性基本上没有区别。与其它这类化合物(例如，其中X＝十一碳-10-烯酰基)相反，z＝3时的化合物活性比z＝2时的活性高，z＝2时依次比z＝1时的活性高。然而，对这类物质来说，活性最低的化合物也仍然保留了足够有用的活性。
特别的是，根据本发明任意一个方面的通式(I)或(I’)化合物及其盐可以选自以下物质：
-(S)-3-(1’-金刚烷羰基氨基)-四氢吡啶-2-酮；
-(S)-3-(1’-金刚烷羰基氨基)-吡咯烷-2-酮；
-(S)-3-(2’，2’-二甲基十二烷酰基氨基)-四氢吡啶-2-酮；
-(S)-3-(2’，2’-二甲基十二烷酰基氨基)-吡咯烷-2-酮；
-(S)-3-(1’-甲基环己烷羰基氨基)-四氢吡啶-2-酮；
-(S)-3-(1’-甲基环己烷羰基氨基)-吡咯烷-2-酮；
-(S)-3-(1’-苯基环己烷羰基氨基)-四氢吡啶-2-酮；
及其盐。
本发明还提供了示例性化合物的磺酰胺类似物：即所述化合物的磺酰基-氨基-内酰胺等价物。
特定的3-氨基内酰胺的烷基酰胺衍生物可以是本身已知的化合物(尽管目前还不知道有将任何该化合物作为药物组合物或用于抗炎药物用途的描述)，以下化合物除外：(S)-3-(十一碳-10-烯酰基氨基)-四氢吡啶-2-酮，在文献(Fox等，J.Med.Chem.(2002)45：360-70)中已经记载它在体外是广谱趋化因子抑制剂(尽管没有测定它在体内是否具有抗炎活性)，以及十一碳-10-烯酰基氨基吡咯烷-2-酮(J.Med.Chem.2005，48，867-874)。
本发明包括如上定义的化合物、组合物及其用途，其中化合物是水合或溶剂化形式。
在此记载的3-氨基内酰胺酰胺衍生物是官能化的BSCI。它们的合成相对便宜，其中使用了在此提供的容易的合成途径；它们在人血清中是稳定的因此具有良好的药动学性质；它们经口服是生物有效的；它们在体外是高效广谱的趋化因子抑制剂，对非趋化因子化学引诱物有良好的选择性；它们在体内啮齿动物的炎症模型中是高效且有效的抗炎药；它们在实现最大疗效所需的剂量下给药没有任何显著的急性毒性。综上，这些性质暗示，3-氨基内酰胺酰胺衍生物是比先前描述化合物更具优势的抗炎药物。
与现有技术相比，本发明的进步在于提供了有侧链的3-氨基内酰胺部分，所述侧链具有一或多个烷基/烯基环以限制侧链的α-碳的键角。本发明的化合物明显优于具有直链烷基(alley)链的化合物(不论是烷基酰胺或烷基磺酰胺)。此外，我们说明了(特别是对于在侧链α-碳上具有受限的键角的化合物)，内酰胺的大小是相对不重要的。具有5-、6-、7-和8-元内酰胺环的变体在体外都是活性BSCI，在体内是活性抗炎药。
现有技术的肽(例如NR58-3.14.3)有以下缺点：(a)它们很昂贵并且需要固相合成(至少对于最长的一个是这样)和(b)它们通过肾的清除非常快以及(c)它们通常有较小的效力。
现有技术的氨基戊二酰亚胺是便宜的，通过肾的清除也不快并且是更有效的，但是它们不显示代谢稳定性。
本发明的改进是，氨基内酰胺是便宜的，不通过肾清除并且甚至更加有效力，而且也是代谢稳定的。
根据本发明，欲通过通式(I)或(I’)化合物或其药学上可接受的盐或含有它们作为活性成分的药物组合物或药物而被预防或治疗的疾病特别包括：
-自身免疫疾病，例如多发性硬化；
-血管疾病包括中风、冠状动脉疾病、心肌梗塞、不稳定心绞痛、动脉粥样硬化或血管炎，例如Behcet′s综合征、巨细胞动脉炎、风湿性多肌痛、韦格纳(氏)肉芽肿病、丘-施二氏综合征、Henoch-
purpura和川畸病；
-病毒感染或复制，例如由病毒或其复制产生的感染，包括痘病毒、疱疹病毒(例如Herpesvirus samiri)、细胞巨化病毒(CMV)或慢病毒；
-哮喘；
-骨质疏松；(低骨矿物质密度)；
-肿瘤生长；
-类风湿性关节炎；
-器官移植排斥和/或延迟移植或器官功能，例如在肾移植病人中；
-特征为TNF-α水平增加的疾病；
-牛皮癣；
-皮肤创伤；
-由细胞内寄生物引起的疾病例如疟疾或肺结核；
-变态反应；或
-阿尔茨海默病。
根据本发明，其它的炎性疾病包括：
-ALS；
-纤维化(特别是肺纤维化，但不限于肺中的纤维化)；
-粘连形成(特别是在腹膜和骨盆区域)；
-抗原诱导的回忆应答
-免疫反应抑制
这些临床症状都在特征为TNF-α水平升高的炎性疾病的一般定义内。
法律上允许时，本发明还提供了通过给予患者在此主张的抗炎量的化合物、组合物或药物来治疗、改善或预防炎性疾病(包括任何药物的不利炎症反应)症状的方法。
根据本发明的药物能通过局部、口服、胃肠外途径，通过肌肉注射等方法给予。
根据本发明药物的给药剂量为0.1mg-10g，这取决于所用活性化合物的类型。
根据本发明，通式(I)或(I’)化合物能使用下述方法制备。
通式(I)或(I’)化合物的制备
所有的通式(I)或(I’)化合物都能很容易地通过本领域技术人员已知的常规方法被制备。
然而，提出以下优选的合成途径。
步骤1
步骤2
图1
在第一步中，通过以下方法制备3-氨基内酰胺：将适宜的二氨基羧酸(由2，4-二氨基丁酸生成5-元环氨基内酰胺，由鸟氨酸生成6-元环内酰胺或由2，7-二氨基己酸生成8-元环内酰胺)直接水解，如前所述。[Synthesis，1978，614-616]，或通过碱介导的相同二氨基羧酸酯的环化来制备，如前所述对7-元环内酰胺使用赖氨酸甲酯[J.Org.Chem.1979，44，4841-4847]。
在第二步中，将3-氨基内酰胺产物与适宜的酰氯反应，例如先前记载的形成7-元环氨基内酰胺的的实例[J.Med.Chem.2005，48，867-74]。这个反应例如可以在氯仿或二氯甲烷中进行。最优选的反应溶剂是二氯甲烷，并优选在存在碱例如Na2CO3的情况下进行反应。
上述反应可以在室温下(约25℃)或更常规地在20-50℃的温度下进行。
这两个反应可以独立进行，在反应期间对3-氨基内酰胺进行分离纯化，或者，反应可以在一个容器中进行，在用酰氯衍生化前不对3-氨基内酰胺进行纯化。
定义
术语“约”指的是在被考虑值附近的间隔值。如本专利申请所用，“约X”指的是X减X的10％到X加X的10％的间隔值，优选X减X的5％到X加X的5％的间隔值。
本说明书中使用的数值范围很明确地包括在本发明范围中的所有单个整数和所给范围的宽范围中上限值和下限值的所有组合。因此，例如，具体(尤其)对式I来说，1-20个碳原子意旨包括4-20间的所有整数和每个上限值与下限值组合的所有子范围，不论明确举例与否。
在此使用的术语“含有”被理解为含有和由...组成的意思。因此，当本发明涉及“含有活性成分的化合物的药物组合物”时，这个术语涵盖了可以存在其它活性成分的组合物以及仅由所述活性成分组成的组合物。
在此使用的术语“肽部分”包括以下20个天然存在的原生(proteogenic)氨基酸残基：
| 符号： | 含义 | 符号： | 含义 |
| Ala | 丙氨酸 | Met | 蛋氨酸 |
| Cys | 半胱氨酸 | Asn | 天冬酰胺 |
| Asp | 天冬氨酸 | Pro | 脯氨酸 |
| Glu | 谷氨酸 | Gln | 谷氨酰胺 |
| Phe | 苯丙氨酸 | Arg | 精氨酸 |
| Gly | 甘氨酸 | Ser | 丝氨酸 |
| His | 组氨酸 | Thr | 苏氨酸 |
| Ile | 异亮氨酸 | Val | 缬氨酸 |
| Lys | 赖氨酸 | Trp | 色氨酸 |
| Leu | 亮氨酸 | Tyr | 酪氨酸 |
被修饰的和不常见的氨基酸残基，以及拟肽，都包括在“肽部分”的定义范围内。
除非另有说明，在此使用的所有技术和科学术语都与本发明所属领域普通专家的常规理解具有相同的含义。类似地，在此提及的所有公开文本、专利申请、所有的专利和所有的其它参考文献都通过参考的方式并入本文(法律上允许时)。
给出以下实施例以便对上述过程进行说明并且不应当被理解为是对本发明范围的限制。
附图
图1显示了根据本发明实施例化合物的化学结构。显示了根据本发明化合物系列的两个不同实施例(其中左栏是X＝金刚烷-1’-羰基的系列，右栏是X＝2’，2’-二甲基十二烷酰基系列)。对每个系列都描述了在此所要求保护的三个可能的成员(其中z＝1、z＝2和z＝4)。
实施例
3-氨基吡咯烷-2-酮和3-氨基四氢吡啶-2-酮能通过将2，4-二氨基丁酸和鸟氨酸直接脱水来合成[Synthesis，1978，614-616]。或者是，用介导七元-内酰胺二氨基酯成环的碱[J.Org.Chem.1979，44，4841-4847]来合成五-和六-元[J.Med.Chem.2003，360-370]内酰胺。当需要氨基内酰胺单对映体的时侯，这些途径可以从对映体纯的起始物开始进行，进行时保持立体化学结构。
实施例1：(S)-3-(1’-金刚烷羰基氨基)-四氢吡啶-2-酮
在室温下将于水(25ml)中的(S)-3-氨基-四氢吡啶-2-酮盐酸盐(2mmol)和Na2CO3(6mmol)加入到金刚烷-1-羰基氯化物(2mmol)的二氯甲烷(25ml)溶液中，并搅拌反应物18小时。然后分离有机层并用另外的二氯甲烷提取水相。合并的有机层经Na2SO4干燥并在真空下浓缩。从CH2Cl2/己烷中重结晶剩余物得到无定形固态内酰胺(237mg，43％)；υmax/cm-13330，3175(NH)，1655，1683(CO)，1500(NH)；δH(400 MHz，CDCl3)6.59(1H，br d，J 4.5，NH)，6.51(1H，br s，NH)，4.15(1H，dt，J 10，5.5，CHNH)，3.35-3.24(2H，m，CH2NH)，2.57-2.48(1H，m，内酰胺CH2)，1.99(3H，br s，3×金刚烷CH)，1.92-1.17(8H，m，2×内酰胺CH和6×金刚烷CH2)，1.73-1.61(6H，m，6×金刚烷CH2)和1.45(1H，tt，J 12.5，8.5，内酰胺CH)；δC(100 MHz，CDCl3)178.2，172.2(CO)，50.3(NHCHCO)，41.5(CH2N)，40.6(CCO)，39.1(3×CH2金刚烷)，36.5(3×CH2金刚烷)，28.1(3×CH金刚烷)，27.0，21.0(CH2内酰胺)；m/z(MNa+C16H24N2O2Na理论值299.1735)，299.1739，(MH+C16H25N2O2理论值277.1916)277.1919。
实施例2：(S)-3-(1’-金刚烷羰基氨基)-吡咯烷-2-酮
在室温下将于水(25ml)中的(S)-3-氨基-吡咯烷-2-酮(2mmol)和Na2CO3(4mmol)加入到金刚烷-1-羰基氯化物(2mmol)的二氯甲烷(25ml)溶液中，并搅拌反应物18小时。然后分离有机层并用另外的二氯甲烷提取水相。合并的有机层经Na2SO4干燥并在真空下浓缩。从CH2Cl2/己烷中重结晶剩余物得到无定形固态内酰胺(179mg，34％)；υmax/cm-1 3423，3233(NH)，1693，1664(CO)，1495(NH)；δH(400 MHz，CDCl3)6.81(1H，br s，NH)，6.25(1H，br s，NH)，4.25(1H，ddd，J 10.5，8.5，5，CHNH)，3.41-3.28(2H，m，CH2NH)，2.81-2.71(1H，m，CH2CH2N)，2.01(3H，br s，3×金刚烷CH)，1.90-1.77(7H，m，CH2CH2N和6×金刚烷CH2)和1.73(3H，br d，J 12.5，金刚烷CH2)，1.65(3H，br d，J 12.5，金刚烷CH2)；δC(100 MHz，CDCl3)178.7，176.2(CO)，50.7(NHCHCO)，40.6(CCO)，39.4(CH2N)，39.1(3×CH2金刚烷)，36.4(3×CH2金刚烷)，30.3(CH2内酰胺)，28.1(3×CH金刚烷)；m/z(MNa+C15H22N2O2Na理论值285.1579)285.1577。
实施例3：(S)-3-(2’，2’-二甲基十二烷酰基氨基)-四氢吡啶-2-酮
在室温下将于水(25ml)中的(S)-3-氨基-四氢吡啶-2-酮盐酸盐(2mmol)和Na2CO3(6mmol)加入到2，2-二甲基-十二烷酰氯化物(2mmol)的二氯甲烷(25ml)溶液中，并搅拌反应物18小时。然后分离有机相并用另外的二氯甲烷提取水相。合并的有机相经Na2SO4干燥并在真空下浓缩。剩余物经硅石柱色谱纯化(EtOAc∶己烷1∶3-MeOH∶EtOAc1∶19)得到无色粘性固态内酰胺(501mg，77％)；υmax/cm-1 3375(NH)，1637，1620(CO)，1548(NH)；δH(400 MHz，CDCl3)6.62(1H，br d，J 4.5，NH)，6.34(1H，br s，NH)，4.17(1H，dt，J 11.5，5.5，CHNH)，3.35-3.24(2H，m，CH2NH)，2.59-2.51(1H，m，内酰胺CH2)，1.93-1.84(2H，m，2×内酰胺CH)，1.53-1.40(3H，m，内酰胺CH和2×侧链CH2)，1.30-1.16(16H，m，(CH2)8)，1.15(3H，s，CH3)，1.14(3H，s，CH3)和0.84(3H，t，J7，CH2CH3)；δC(100 MHz，CDCl3)178.2，172.2(CO)，50.5(NHCHCO)，42.1(CCO)，41.5，41.4，31.9，30.1，29.6(×2)，29.5，29.3，27.0(CH2)，25.3，25.2(CH3)24.7，22.6，21.0(CH2)和14.1(CH3)；m/z(MNa+C19H36N2O2Na理论值347.2674)347.2677，(MH+C19H37N2O2理论值325.2855)325.2863。
实施例4：(S)-3-(2’，2’-二甲基十二烷酰基氨基)-吡咯烷-2-酮
在室温下将于水(25ml)中的(S)-3-氨基-吡咯烷-2-酮(2mmol)和Na2CO3(4mmol)加入到2，2-二甲基-十二烷酰氯化物(2mmol)的二氯甲烷(25ml)溶液中，并搅拌反应物18小时。然后分离有机相并用另外的二氯甲烷提取水相。合并的有机相经Na2SO4干燥并在真空下浓缩。剩余物经硅石柱色谱纯化(EtOAc∶己烷1∶3-EtOAc∶MeOH 1∶19)得到粘性固态内酰胺(437mg，70％)；υmax/cm-1 3317(NH)，1704，1636(CO)，1531(NH)；δH(400 MHz，CDCl3)6.75(1H，br s，NH)，6.28(1H，br d，J 4.5，NH)，4.23(1H，ddd，J 10.5，8.5，5，CHNH)，3.41-3.28(2H，m，CH2NH)，2.82-2.73(1 H，m，内酰胺CH2)，1.85(1 H，dq，J 12.5，9.5，内酰胺CH2)，1.50-1.43(2H，m，2×侧链CH2)，1.30-1.17(16H，m，(CH2)8)，1.15(3H，s，CH3)，1.14(3H，s，CH3)和0.84(3H，t，J 7，CH2CH3)；δC(100 MHz，CDCl3)178.7，176.1(CO)，50.9(NHCHCO)，42.0(CCO)，41.3，39.4，31.9，30.2，30.1，29.6(×2)，29.5，29.3(CH2)，25.3，25.2(CH3)24.7，22.6(CH2)和14.1(CH3)；m/z (MNa+C18H34N2O2Na理论值333.2518)333.2503，(MH+C18H35N2O2理论值311.2699)311.2693。
实施例5：(S)-3-(1’-甲基环己烷羰基)氨基-四氢吡啶-2-酮
在室温下将于水(25ml)中的(S)-3-氨基-四氢吡啶-2-酮盐酸盐(2mmol)和Na2CO3(6mmol)加入到1-甲基环己烷羰基氯化物(2mmol)的二氯甲烷(25ml)溶液中，并搅拌反应物18小时。然后分离有机相并用另外的二氯甲烷提取水相。合并的有机相经Na2SO4干燥并在真空下浓缩。剩余物经硅石柱色谱纯化(EtOAc∶己烷1∶3-MeOH∶EtOAc 1∶19)得到无定固体(199mg，42％)；υmax/cm-1 3335，3269(NH)，1650，1621(CO)，1529(NH)；δH(500 MHz，CDCl3)6.65(1H，br d，J 5，NH)，6.59(1H，br s，NH)，4.18(1H，dt，J 11.5，5.5，CHNH)，3.30(2H，td，J 6.5，2.5，CH2NH)，2.52(1H，ddt，J 13，5.5，4.5，内酰胺CH2)，1.92-1.83 (4H，m，2×内酰胺CH和2×环己烷CH2)，1.55-1.23(9H，m，内酰胺CH和8×环己烷CH2)和1.11(3H，s，CH3)；δC(125 MHz，CDCl3)178.0，172.3(CO)，50.4(NHCHCO)，42.6(CH3C quat)，41.5，35.6，35.5，27.0(CH2)，26.3(CH3)，25.7，22.8(×2)，20.9(CH2)；m/z(MNa+C13H22N2O2Na理论值261.1579)261.1570。
实施例6：(S)-3-(1’-甲基环己烷羰基)氨基-吡咯烷-2-酮
在室温下将于水(25ml)中的(S)-3-氨基-吡咯烷-2-酮(2mmol)和Na2CO3(4mmol)加入到1-甲基环己烷羰基氯化物(2mmol)的二氯甲烷(25ml)溶液中，并搅拌反应物18小时。然后分离有机相并用另外的二氯甲烷提取水相。合并的有机相经Na2SO4干燥并在真空下浓缩。剩余物经硅石柱色谱纯化(EtOAc∶己烷1∶3-MeOH∶EtOAc 1∶19)得到无定形固态内酰胺(276mg，62％)；υmax/cm-1 3321(NH)，1698，1633(CO)，1526(NH)；δH(400 MHz，CDCl3)6.98(1H，br s，NH)，6.34(1H，br s，NH)，4.26(1H，ddd，J 10.5，8.5，5，CHNH)，3.41-3.26(2H，m，CH2NH)，2.79-2.67(1H，m，CH2CH2N)，1.92-1.77(3H，m，CH2CH2N和2×环己烷CH2)，1.58-1.18(8H，m，8×环己烷CH2)和1.12(3H，s，CH3)；δC(100 MHz，CDCl3)178.6，176.3(CO)，50.9(NHCHCO)，42.6(CCO)，39.4，35.5(×2)，30.0(CH2)，26.2(CH3)，25.7，22.8(×2)(CH2)；m/z(MH+C12H21N2O2理论值225.1603)225.1596，(MNa+C12H20N2O2Na理论值247.1422)147.1417。
实施例7：(S)-3-(1’-苯基环己烷羰基)氨基-四氢吡啶-2-酮
在室温下将于水(25ml)中的(S)-3-氨基-四氢吡啶-2-酮盐酸盐(2mmol)和Na2CO3(6mmol)加入到1-苯基环己烷羰基氯化物(2mmol)的二氯甲烷(25ml)溶液中，并搅拌反应物12小时。然后合并有机相并用另外的二氯甲烷(2×25ml)提取水相。合并的有机相经Na2SO4干燥并在真空下浓缩。剩余物从己烷中结晶纯化得到固态内酰胺(327mg，54％)；υmax/cm-13283，3196(NH)，1663，1650(CO)，1516(NH)；δH(500 MHz，CDCl3)7.43-7.35(2H，m，Ph)，7.35-7.26(2H，m，Ph)，7.24-7.17(1H，m，Ph)，6.48-5.73(2H，br m，NH)，4.09(1H，dt，J 11，5.5，CHNH)，3.30-3.17(2H，m，CH2NH)，2.52-2.37(1H，m，内酰胺CH)，2.33-2.21(2H，m，环己烷CH)，2.05-1.76(4H，m，内酰胺环CH和环己烷CH)，1.65-1.48(5H，m，环己烷CH)，和1.43-1.27(2H，m，内酰胺环CH和环己烷CH)；δC(125 MHz，CDCl3)175.8，171.8(CO)，143.8(ipso-Ph)，128.6(邻-或间-Ph)，126.6(对-Ph)，126.4(邻-或间-Ph)，50.8(NHCHCO)，50.5(C quat)，41.4(NCH2)，34.8，34.4，26.7，25.8，23.0(×2)，21.0(CH2)；m/z(MH+C18H25N2O2理论值301.1916)301.1905，(MNa+C18H24N2O2Na理论值323.1735)323.1725。
本发明产品的药理学研究
对MCP-1诱导的白细胞迁移的抑制
测定原理
本发明化合物的生物学活性可以用任何一种体外白细胞迁移的功能性实验来说明，包括但不限于博伊登室(Boyden chamber)和相关的转移孔(transwell)迁移实验，琼脂糖下的迁移实验和直接显影室例如Dunn室(Dunn Chamber)。
例如，为了说明对趋化因子(而不是其它化学引诱物)有响应的白细胞迁移的抑制，已经使用了来自Neuroprobe(Gaithersburg，MD，USA)的96孔形式的微转移孔实验系统。原则上，这个实验包括两个被多孔膜分隔的室。化学引诱物被放在较低的室中，细胞被放在上面的室中。在37℃下孵育一段时间后，细胞移动到化学引诱物中，较低室中的细胞数与化学引诱物的活性成比例(相对于对照系列来说)。
这个实验能使用很多不同的白细胞群。例如，可以使用由人体末稍血白细胞配制的新鲜白细胞。或者是，可以使用本领域技术人员公知的方法，例如密度梯度离心或磁球分离，制备白细胞亚群，包括多形核细胞或淋巴细胞或单核细胞。或者是，可以使用已经被广泛认可作为人体末稍血白细胞模型的无限增殖细胞系，包括但不限于作为单核细胞模型的THP-1细胞或作为未致敏T细胞模型的Jurkat细胞。
尽管一定范围内的实验条件在说明被趋化因子诱导的白细胞迁移中都是能够被接受的，但是在此还是提供了具体的实施例。
材料
转移孔迁移系统由Neuroprobe，Gaithersburg，MD，USA制造。
所用的板是ChemoTx板(Neuroprobe 101-8)和30μl澄明板(Neuroprobe MP30)。
Geys’平衡盐溶液购自Sigma(Sigma G-9779)。
不含脂肪酸的BSA购自Sigma(Sigma A-8806)。
MTT，即3-(4，5-二甲基噻唑-2-基)-2，5-二苯基四唑鎓溴化物购自Sigma(Sigma M-5655)。
不含酚红的RPMI-1640购自Sigma(Sigma R-8755)。
THP-1细胞系(European Cell culture Collection)被用作白细胞群。
实验方案
以下步骤用于测定本发明化合物对MCP-1诱导的白细胞迁移。
首先，制备放在上层室中的细胞混悬液。经离心分离(770xg，4min)使THP-1细胞呈球状并用含有1mg/ml BSA的Geys平衡盐溶液(GBSS+BSA)洗涤。然后重复进行这样的洗涤，并在重悬到用于计数例如使用标准血球计计数的小体积GBSS+BSA前使细胞成球。
然后依照呈现的细胞数来调节GBSS+BSA的体积，以便使细胞的终浓度为4.45×106每ml GBSS+BSA。这确保将被放在板上层室中的每25μl溶液中都有100,000个THP-1细胞。
为了测定单个化合物对MCP-1诱导迁移的抑制，需要制备两批细胞。将4.45×106细胞/ml下的THP-1细胞混悬液分成两罐。向一罐中加入适宜终浓度的被测抑制剂，在适宜的赋形剂中(例如1μM，在不大于1％的DMSO中)。向第二个罐中加入等体积的GBSS+BSA，其中含有适宜的赋形剂(例如不大于1％DMSO)，作为对照。
接下来，制备放在较低室中的化学引诱物溶液。将MCP-1稀释于GBSS+BSA中得到25ng/ml的终浓度。将此分成两罐，对细胞混悬液来说。一个罐中加入被测化合物，终浓度与所加的细胞混悬液相同，而另一个罐中加入等体积的GBSS+BSA，其中含有适宜的赋形剂(例如不大于1％DMSO)。
要说明的是，当确立较低室中溶液内MCP-1的终浓度以及上层室的细胞终浓度时，需要计算制备被测化合物的添加物时所加入的液体体积。
一旦已经制备了较低孔中的化学引诱物和上层室中的细胞溶液，则应该装配迁移室。将29μl适宜的化学引诱物溶液放入到较低室的孔中。测定应该在每种情况下进行至少三次。一旦所有的较低室都被填满后，就根据厂商的说明书给室装上多孔膜。最后，在每个上层室中装入25μl适宜的细胞溶液。给整个装置盖上塑料盖以防止蒸发。
装配室在37℃，5％CO2下孵育2小时。GBSS+BSA中的细胞混悬液也在同样的条件下于试管中进行孵育：这些细胞将被用于构建测定细胞数的标准曲线，其中这些细胞是已经在各种条件下迁移到较低室中的细胞。
在孵育结束时，轻轻从上层室中除去液态细胞混悬液，并向上层室中加入20μl于PBS中的冰冷20 mM EDTA，并将装置在4℃下孵育15分钟。这个过程使粘附在膜下面的任何细胞都落入较低的室中。
孵育结束后，用GBSS+BSA小心冲洗过滤器以洗掉EDTA，然后移开过滤器。
然后，通过多种方法测定每种条件下迁移到较低室中的细胞数，包括直接计数，用荧光或放射标记物或通过使用活体染料来标记。典型的是，我们利用了活体染料MTT。将3μl现有的MTT溶液加入到每个孔中，然后将板在37℃下孵育1-2小时，此时，细胞中的脱氢酶将溶解的MTT转化为能够被分光光度计定量的不溶蓝色甲月替产物。
平行地，建立8点标准曲线。从加入到每个上层室中的细胞数(100,000)开始到在GBSS+BSA中2次连续稀释下去，细胞以25μl的量被加入到板中，其中加入了3μl MTT原液。标准曲线板沿着迁移板的边缘被孵育。
孵育结束后，小心地从较低室中除去液体，小心不要防碍沉淀的甲月替产物。在简单地风干后，向每个较低室中加入20μl DMSO，以溶解蓝色染料，并使用96孔板计数器测定595nm下的吸收。然后将每个孔的吸收以内插值替换为标准曲线以评估每个较低室中的细胞数。
MCP-1刺激的迁移通过以下方法计算：从到达较低室(其中MCP-1以25ng/ml的浓度存在)的平均细胞数中减去到达较低室孔(其中没有加入MCP-1)中的平均细胞数。
被测物质的影响通过比较在存在或不存在各种浓度被测物质的情况下MCP-1诱导的迁移来计算。典型的是，迁移的抑制通过占MCP-1诱导的总迁移的百分比表示，其中迁移通过加入化合物而被阻断。对大多数化合物来说，通过测定对MCP-1诱导迁移的抑制来建立剂量响应图，其中迁移出现在不同化合物的各种浓度下(典型的是1nM到1μM更高，当化合物的活性较弱时)。然后每个化合物的抑制活性都通过减少50％MCP-1诱导迁移所需的化合物浓度来表示。(ED50浓度)
结果
对实施例1-7的化合物进行了测定，并在这个实验中都显示出100nM或更低的ED50。
对映选择性
合成两个不同的氨基己内酰胺的(S)-和(R)-对映体以确定生物活性是否显示出对映选择性。
每个化合物的剂量响应曲线都能使用转移孔迁移实验进行测定，其中化合物是MCP-1诱导的THP-1细胞迁移的抑制剂。
对于在体内使用作为抗炎药的本发明化合物来说，优选使用化合物的纯(S)-对映体，而不是两个对映体的消旋混合物或纯(R)-对映体。
<110>Cambridge University Technical Services Limited
Grainger，David J
Fox，David J
<120>抗炎剂
<130>JMD/CSW/48552.WO01
<150>GB0512238.7
<151>2005-06-15
<160>1
<170>PatentIn version 3.2
<210>1
<211>11
<212>PRT
<213>人工
<220>
<223>人类蛋白类似物
<300>
<301>Reckless et al.
<302>Identification of oligopeptide sequences which inhibit migrationinduced by a wide range of chemokines
<303>Biochemical Journal
<304>340
<306>803-811
<307>1999
<400>1
Cys Gln Ile Trp Lys Gln Lys Pro Asp Leu Cys
1 5 10
Claims (19)
1.通式(I)化合物或其药学上可接受的盐用于制备治疗炎性疾病的药物的用途：
其中
z是1、2或4；
X是-CO-Yk-(R1)n或SO2-Yk-(R1)n；
k是0或1；
Y是环烷基或多环烷基(例如金刚烷基、金刚烷甲基、二环辛基、环己基、环丙基)；
或是环烯基或多环烯基；
每个R1独立地选自氢或烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烯基、炔基或烷基氨基，其具有1-20个碳原子(例如5-20个碳原子，8-20个碳原子，9-20个碳原子，10-18个碳原子，12-18个碳原子，13-18个碳原子，14-18个碳原子，13-17个碳原子)；
或者每个R1独立地选自氟、氯、溴、碘、羟基、氧烷基、氨基、氨基烷基或氨基二烷基；以及
n是1-m之间的任何整数，其中m是环基团Y上允许的取代的最大数目(这样如果k＝0则n＝1，使得R1基团直接与羰基或磺酰基相连)；
条件是同时X不能为十一碳-10-烯-1-酰基且z等于1或2；或者
作为选择地，R1选自具有通过肽键连接的1-4个肽部分的肽类基团。
2.通式(I’)化合物或其药学上可接受的盐用于制备治疗炎性疾病的药物的用途：
其中X和z的含义如上。
3.含有作为活性成分的通式(I)化合物或其药学上可接受的盐，以及至少一种药学上可接受的赋形剂和/或载体的药物组合物：
其中
z是1、2或4；
X是-CO-Yk-(R1)n或SO2-Yk-(R1)n；
k是0或1；
Y是环烷基或多环烷基(例如金刚烷基、金刚烷甲基、二环辛基、环己基、环丙基)；
或是环烯基或多环烯基；
每个R1独立地选自氢或烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烯基、炔基或烷基氨基，其具有1-20个碳原子(例如5-20个碳原子，8-20个碳原子，9-20个碳原子，10-18个碳原子，12-18个碳原子，13-18个碳原子，14-18个碳原子，13-17个碳原子)；
或者每个R1独立地选自氟、氯、溴、碘、羟基、氧烷基、氨基、氨基烷基或氨基二烷基；以及
n是1-m之间的任何整数，其中m是环基团Y上允许的取代的最大数目(这样如果k＝0则n＝1，使得R1基团直接与羰基或磺酰基相连)；
条件是同时X不能为十一碳-10-烯-1-酰基且z等于1或2；或者
作为选择地，R1选自具有通过肽键连接的1-4个肽部分的肽类基团。
4.含有作为活性成分的通式(I’)化合物或其药学上可接受的盐，以及至少一种药学上可接受的赋形剂和/或载体的药物组合物：
其中X和z的含义如上。
5.通式(I)化合物：
其中
z是1、2或4；
X是-CO-Yk-(R1)n或SO2-Yk-(R1)n；
k是0或1；
Y是环烷基或多环烷基(例如金刚烷基、金刚烷甲基、二环辛基、环己基、环丙基)；
或是环烯基或多环烯基；
每个R1独立地选自氢或烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烯基、炔基或烷基氨基，其具有1-20个碳原子(例如5-20个碳原子，8-20个碳原子，9-20个碳原子，10-18个碳原子，12-18个碳原子，13-18个碳原子，14-18个碳原子，13-17个碳原子)；
或者每个R1独立地选自氟、氯、溴、碘、羟基、氧烷基、氨基、氨基烷基或氨基二烷基；以及
n是1-m之间的任何整数，其中m是环基团Y上允许的取代的最大数目(这样如果k＝0则n＝1，使得R1基团直接与羰基或磺酰基相连)；
条件是同时X不能为十一碳-10-烯-1-酰基且z等于1或2；或者
作为选择地，R1选自具有通过肽键连接的1-4个肽部分的肽类基团。
6.通式(I’)化合物：
其中X和z的含义如上。
7.根据权利要求1-6的通式(I)或(I’)化合物或其药学上可接受的盐，其组合物和用途，其中Y环限制α-碳的键角基本上为四面体形式(即sp3杂化键)。
8.根据权利要求1-7的通式(I)或(I’)化合物或其药学上可接受的盐，其组合物和用途，其中z＝1或2。
9.根据权利要求1-7的通式(I)或(I’)化合物或其药学上可接受的盐，其组合物和用途，其中z＝2。
10.根据权利要求1-7的通式(I)或(I’)化合物或其药学上可接受的盐，其组合物和用途，其中z＝2，且Y环限制α-碳的键角基本上为四面体形式(即sp3杂化键)。
11.根据权利要求1-7的通式(I)或(I’)化合物或其药学上可接受的盐，其组合物和用途，其中
X是-CO-Yk-(R1)n；
k是0或1；
Y是环烷基或多环烷基(例如金刚烷基、金刚烷甲基、二环辛基、环己基、环丙基)；
或是环烯基或多环烯基；
每个R1独立地选自氢或烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烯基、炔基或烷基氨基，其具有1-20个碳原子(例如5-20个碳原子，8-20个碳原子，9-20个碳原子，10-18个碳原子，12-18个碳原子，13-18个碳原子，14-18个碳原子，13-17个碳原子)；
或者每个R1独立地选自氟、氯、溴、碘、羟基、氧烷基、氨基、氨基烷基或氨基二烷基；以及
n是1-m之间的任何整数，其中m是环基团Y上允许的取代的最大数目(这样如果k＝0则n＝1，使得R1基团直接与羰基相连)；
条件是同时X不能为十一碳-10-烯-1-酰基且z等于1或2。
12.根据权利要求1-7的通式(I)或(I’)化合物或其药学上可接受的盐，其组合物和用途，其中
X是-CO-Y-(R1)n；
Y是环烷基或多环烷基(例如金刚烷基、金刚烷甲基、二环辛基、环己基、环丙基)；
或是环烯基或多环烯基；
每个R1独立地选自氢或烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烯基、炔基或烷基氨基，其具有1-20个碳原子(例如5-20个碳原子，8-20个碳原子，9-20个碳原子，10-18个碳原子，12-18个碳原子，13-18个碳原子，14-18个碳原子，13-17个碳原子)；
或者每个R1独立地选自氟、氯、溴、碘、羟基、氧烷基、氨基、氨基烷基或氨基二烷基；以及
n是1-m之间的任何整数，其中m是环基团Y上允许的取代的最大数目。
13.根据权利要求1-7的通式(I)或(I’)化合物或其药学上可接受的盐，其组合物和用途，其中
z＝2且X是-CO-Y-(R1)n；
Y是环烷基或多环烷基(例如金刚烷基、金刚烷甲基、二环辛基、环己基、环丙基)；
或是环烯基或多环烯基；
每个R1独立地选自氢或烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烯基、炔基或烷基氨基，其具有1-20个碳原子(例如5-20个碳原子，8-20个碳原子，9-20个碳原子，10-18个碳原子，12-18个碳原子，13-18个碳原子，14-18个碳原子，13-17个碳原子)；
或者每个R1独立地选自氟、氯、溴、碘、羟基、氧烷基、氨基、氨基烷基或氨基二烷基；以及
n是1-m之间的任何整数，其中m是环基团Y上允许的取代的最大数目。
14.根据权利要求1的用途，或根据权利要3的药物组合物，或根据权利要求5的化合物，其中化合物选自：
-(S)-3-(1’-金刚烷羰基氨基)-四氢吡啶-2-酮；
-(S)-3-(1’-金刚烷羰基氨基)-吡咯烷-2-酮；
-(S)-3-(2’，2’-二甲基十二烷酰基氨基)-四氢吡啶-2-酮；
-(S)-3-(2’，2’-二甲基十二烷酰基氨基)-吡咯烷-2-酮；
-(S)-3-(1’-甲基环己烷羰基氨基)-四氢吡啶-2-酮；
-(S)-3-(1’-甲基环己烷羰基氨基)-吡咯烷-2-酮；
-(S)-3-(1’-苯基环己烷羰基氨基)-四氢吡啶-2-酮；
及其磺酰基类似物；
以及其药学上可接受的盐。
15.根据权利要求1、2和14的通式(I)或(I’)化合物的用途，其中炎性疾病选自自身免疫疾病、血管疾病、病毒感染或复制、哮喘、骨质疏松(低骨矿物质密度)、肿瘤生长、类风湿性关节炎、器官移植排斥和/或延迟移植或器官功能、特征为TNF-α水平增加的疾病、牛皮癣、皮肤创伤、由细胞内寄生物引起的疾病、变态反应、阿尔茨海默病、抗原诱导的回忆应答、免疫反应抑制、多发性硬化、ALS、纤维化和粘连形成。
16.通过给予患者抗炎量的权利要求1至14任意之一请求保护的化合物、组合物或药物来治疗、缓解或预防炎性疾病症状(包括对任意药剂的不利炎性反应)的方法。
17.根据权利要求1-16的通式(I)或(I’)的化合物或其药学上可接受的盐，其组合物和用途，或治疗方法，其中取代基R1不是直链烷基。
18.根据权利要求1-16的通式(I)或(I’)的化合物或其药学上可接受的盐，其组合物和用途，或治疗方法，其中取代基R1是支链烷基。
19.根据权利要求1-16的通式(I)或(I’)的化合物或其药学上可接受的盐，其组合物和用途，或治疗方法，其中取代基R1不是烷基。
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