CN101220143A - 一种具有热可逆凝胶聚醚碳酸酯的制备方法 - Google Patents
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Abstract
利用固体光气制备热可逆凝胶聚醚碳酸酯的方法，属于水溶性高分子合成和可降解医用技术领域。以固体光气为偶联剂，与亲水单体聚乙二醇(PEG)和疏水单体聚丙二醇(PPG)在溶液中聚合，吡啶做催化剂，聚合反应在稍高于室温就能顺利进行，得到高分子量的热可逆凝胶聚醚碳酸酯，经无水甲醇和无水乙醚的混合溶液沉淀、干燥，可得到粘性状固体产品。该聚合物水溶性好，并具有显著的可逆凝胶效应，在药物缓释、组织工程和接触眼镜等领域具有广泛的应用前景。
Description
技术领域
本发明涉及用固体光气制备热可逆凝胶聚醚碳酸酯的方法，属于水溶性高分子合成和可降解医用高分子技术领域。
背景技术
具有热可逆凝胶聚醚碳酸酯是一类在生物工程领域有着广泛应用的聚合物。此类物质的水溶液有一种特性：具有较低临界溶解温度(LCST)，并且它们在室温时粘度较低，升温后，粘度在较小的温度范围内剧增，达到人的体温时，发生胶凝，产生半固体状凝胶。这一特点对于药物释放体系中的应用是非常重要的，它可在室温条件下以溶液形式注射或植入体内，在体温下转变成凝胶，成为药物释放骨架，发挥缓释、控释作用。由于其制剂制备简单，能有效包封药物，能携带大量的水而具有良好的生物相容性，释药可控且给药方便，故可用于难溶性药物的增溶，药物的缓释、控释，蛋白质基因抗原等不稳定生物大分子的释放，眼用，组织植入等的局部治疗。
具有热可逆凝胶聚醚碳酸酯传统的制备方法通常是采用溶液聚合，使用常规的偶联剂光气，但是光气是高毒性的气体，使用、运输和储存很困难，并且应用中难以准确计量，利用其制得的具有热可逆凝胶聚醚碳酸酯特性粘度较小(即分子量小)、产品性能单一。
发明内容
本发明针对现有技术的不足，提供一种用固体光气法制备高分子量具有热可逆凝胶聚醚碳酸酯的方法，通过采用溶液缩聚的方法，在稍高于室温条件下成功合成高分子量的具有热可逆凝胶聚醚碳酸酯粘性状固体产品。
本发明的技术方案如下：
具有热可逆凝胶聚醚碳酸酯的制备方法，采用固体光气(BTC)为偶联剂，选择溶剂为二氯甲烷，以吡啶为催化剂，使亲水单体聚乙二醇(PEG)和疏水单体聚丙二醇(PPG)在溶液中聚合。具体步骤如下：
(1)将单体聚乙二醇(PEG)和聚丙二醇(PPG)按摩尔投料比为1∶2～2∶1溶于二氯甲烷中，溶剂二氯甲烷的用量以能使两种醇溶解即可。在密闭条件下搅拌至完全溶解。
(2)在上述体系中加入催化剂吡啶(pyridine)，搅拌后置于冰水浴中。
(3)将固体光气(BTC)溶解于二氯甲烷中，使固体光气的浓度为0.6～0.8mol/L。然后缓慢滴加到上述体系中，边滴加边快速搅拌。
(4)滴完后，先室温反应45～50min，然后再在35～60℃回流反应3～8h，在回流冷凝管上端加一只无水氯化钙干燥管。反应终止，得红棕色混合液，为具有热可逆凝胶聚醚碳酸酯和吡啶盐酸盐的混合物。
(5)将上述混合液倒入无水甲醇和无水乙醚的混合溶液中沉淀出固体，干燥，得具有热可逆凝胶聚醚碳酸酯粘性状固体产品，无水甲醇和无水乙醚的体积比为2∶8。
在上述溶液缩聚体系中，固体光气与两种醇总量的摩尔投料比最佳为1∶3～3∶1。
上述催化剂吡啶的用量，与固体光气的摩尔比最好为6∶1～8∶1。
上述步骤(1)中单体聚乙二醇(PEG)和聚丙二醇(PPG)最佳投料摩尔比为1∶1。
上述步骤(4)中温度最佳为40～45℃，即在稍高于室温情况下就可以成功聚合。
上述步骤(4)中时间根据聚合体系中两种醇的总物质的量与固体光气的比、催化剂加量及聚合物温度等条件的不同，聚合完全所要求的时间也不同，可为3～8h，如果按上述最佳条件投料，最佳聚合时间为4～6h。
具体操作如下：
(1)称取一定量的聚乙二醇和聚丙二醇加入到装有冷凝管、温度计、恒压滴液漏斗和磁力搅拌的圆底烧瓶中，并量取一定量的二氯甲烷倒入，密闭，磁力搅拌使固体完全溶解，冷凝管上带有无水氯化钙干燥管。
(2)移取一定量的吡啶加入到混合物中，搅拌后置于冰水浴中。
(3)称取一定量的固体光气溶解在一定量的二氯甲烷中，使固体光气的浓度为0.6～0.8mol/L，然后快速倒入滴液漏斗中。在冰水浴中，将固体光气溶液缓慢滴加到上述混合液中，边滴边快速搅拌。
(4)滴完后先在室温下反应45min，然后将反应装置移至35～60℃的恒温水浴中反应3～8h，得均一粘稠红棕色混合液。
(5)将上述混合液用无水甲醇和无水乙醚的混合溶液沉淀出固体，干燥，得到具有热可逆凝胶聚醚碳酸酯粘性状固体产品，无水甲醇和无水乙醚的体积比为2∶8。
下面对本发明方法的原理说明如下：
具有热可逆凝胶聚醚碳酸酯的制备，一般通过两种方法：(1)以光气作为偶联剂与亲水单体和疏水单体共聚。(2)以固体光气作为偶联剂与亲水单体和疏水单体共聚。因为对于具有热可逆凝胶聚醚碳酸酯最大特色主要表现在其具有热可逆凝胶效应，而这种效应只有在分子链上同时具有亲水集团和疏水集团时才明显。通过两种方法可以使聚合物分子链上同时具有亲水集团和疏水集团。方法(1)聚合时经过严格控制光气与亲水单体及疏水单体的配比和其它反应条件，使光气与亲水单体和疏水单体恰好完全反应；由于光气在常温下是剧毒气体，不能准确计量，该方法(1)很难实现。所以本发明主要通过方法(2)制备具有热可逆凝胶聚醚碳酸酯。
固体光气为白色结晶，有类似于光气的气味，可溶于大多数有机溶剂。其性质稳定，作为光气的替代品，几乎可以替代光气完成所有光气参与的反应。固体光气在辅助亲核剂Nu(如吡啶，三乙胺等)作用下，一分子固体光气可生成三分子的活性中间体，它可与各种亲核体在温和的条件下进行反应。其反应机理如下：
固体光气在吡啶的催化作用下，可分解放出光气，然后与双官能团的亲水单体聚乙二醇(PEG)和疏水单体聚丙二醇(PPG)反应。吡啶既是催化剂，又是酸吸收剂。反应过程中产生的小分子副产物氯化氢HCl不断地被吡啶吸收，形成吡啶盐酸盐，才能使反应向正方向进行，生成高分子量的聚醚碳酸酯。
本发明的优良效果如下：
1.原料易得，毒性低，使用安全，储存方便，绿色环保。
2.使用固体光气反应条件温和，可进行准确计量，减少副反应的发生。
3.由于采用了溶液缩聚的方法，在较低温度下即可成功聚合，得到高分子量的具有热可逆凝胶聚醚碳酸酯，并且单体转化率高。
4.制备的粘性状固体产品具有热可逆凝胶聚醚碳酸酯在许多领域可直接应用，如药物缓释、组织工程和接触眼镜等，方便高效。
上述诸多特点表明，本发明适于工业化生产，并且具有广泛的应用前景。
附图说明
图1是实施例1制备的具有热可逆凝胶聚醚碳酸酯的1H-NMR谱图。
图2是实施例1制备的具有热可逆凝胶聚醚碳酸酯的FT-IR谱图。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明做进一步说明。
下列实施例中所用的偶联剂：固体光气，工业纯，天津市凯通化学试剂有限公司。
下列实施例中所用的单体：聚乙二醇(PEG，亲水单体)，化学纯，广州南方化玻公司分装；聚丙二醇(PPG，疏水单体)，化学纯，国药集团化学试剂有限公司。
下列实施例中所用的催化剂：吡啶，化学纯，天津市巴斯夫化工有限公司。
下列实施例中所用的其他原料：无水氯化钙，分析纯，天津市博迪化工有限公司；二氯甲烷，分析纯，天津市广成化学试剂有限公司；无水甲醇，分析纯，山东济南巨业化工有限公司；无水乙醚，分析纯，天津市巴斯夫化工有限公司。
实施例1.具有热可逆凝胶聚醚碳酸酯的制备
(1)称取12.0g聚乙二醇6000(PEG6000)和4.0g聚丙二醇2000(PPG2000)加入到装有冷凝管、温度计、恒压滴液漏斗和磁力搅拌的圆底烧瓶中，并量取30mL二氯甲烷倒入，密闭，磁力搅拌使固体完全溶解，冷凝管上带有无水氯化钙干燥管。
(2)移取2.9mL吡啶加入到上述混合物中，搅拌后置于冰水浴中。
(3)称取1.78g固体光气溶解在10mL二氯甲烷中，使固体光气的浓度为0.6mol/L，然后快速倒入滴液漏斗中。在冰水浴中，将固体光气溶液缓慢滴加到上述混合液中，边滴边快速搅拌，2h后滴加完毕。
(4)滴完后先在室温下反应45min，然后将反应装置移至40℃的恒温水浴中反应6h，得均一粘稠红棕色混合液。
(5)将上述混合液用无水甲醇和无水乙醚的混合溶液(无水甲醇和无水乙醚的体积比为2∶8)沉淀出固体，干燥，得到具有热可逆凝胶聚醚碳酸酯粘性状固体产品13.6g，产率为76.5％，重均分子量为8.78×104g/mol(重均分子量通过静态光散射测定)。
通过核磁共振和红外光谱对共聚物进行了分析鉴定(如图1和图2所示)，证明PEG和PPG与固体光气发生了偶联反应。
实施例2.如实施例1所述，所不同的是改用聚乙二醇4000，投入8.0g，得到具有热可逆凝胶聚醚碳酸酯粘性状固体产品9.8g，产率为71.8％，重均分子量为7.56×104g/mol。
实施例3.如实施例1所述，所不同的是改用聚乙二醇10000，投入20.0g，得到具有热可逆凝胶聚醚碳酸酯粘性状固体产品20.2g，产率为78.4％，重均分子量为6.82×104g/mol。
实施例4.如实施例1所述，所不同的是单体投料比改为聚乙二醇600010.8g和聚丙二醇20004.0g，得到具有热可逆凝胶聚醚碳酸酯粘性状固体产品11.6g，产率为70.0％，重均分子量为8.91×104g/mol。
实施例5.如实施例1所述，所不同的是投入固体光气0.89g，得到具有热可逆凝胶聚醚碳酸酯粘性状固体产品12.1g，产率为71.6％，重均分子量为6.56×104g/mol。
Claims (4)
1.一种具有热可逆凝胶聚醚碳酸酯的制备方法，采用固体光气(BTC)为偶联剂，选择溶剂为二氯甲烷，以吡啶为催化剂，使亲水单体聚乙二醇(PEG)和疏水单体聚丙二醇(PPG)在溶液中聚合，具体步骤如下：
(1)将单体聚乙二醇(PEG)和聚丙二醇(PPG)按摩尔投料比为1∶2～2∶1溶于二氯甲烷中，溶剂二氯甲烷的用量以能使两种醇溶解即可。在密闭条件下搅拌至完全溶解；
(2)在上述体系中加入催化剂吡啶(pyridine)，搅拌后置于冰水浴中；
(3)将固体光气(BTC)溶解于二氯甲烷中，使固体光气的浓度为0.6～0.8mol/L，然后缓慢滴加到上述体系中，边滴加边快速搅拌；
(4)滴完后，先室温反应45min，然后再在35～60℃回流反应3～8h，在回流冷凝管上端加一只无水氯化钙干燥管，反应终止，得红棕色混合液，为具有热可逆凝胶聚醚碳酸酯和吡啶盐酸盐的混合物；
(5)将上述混合液倒入无水甲醇和无水乙醚的混合溶液中沉淀出固体，干燥，得具有热可逆凝胶聚醚碳酸酯粘性状固体产品，无水甲醇和无水乙醚的体积比为2∶8；
在上述溶液缩聚体系中，固体光气与两种醇总量的摩尔投料比最佳为1∶3～3∶1，上述催化剂吡啶的用量，与固体光气的摩尔比最好为6∶1～8∶1。
2.如权利要求1所述的一种具有热可逆凝胶聚醚碳酸酯的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中两种单体聚乙二醇(PEG)和聚丙二醇(PPG)最佳投料摩尔比为1∶1。
3.如权利要求1所述的一种具有热可逆凝胶聚醚碳酸酯的制备方法，其特征在于，上述步骤(4)中温度最佳为40～45℃，即在稍高于室温情况下就可以成功聚合。
4.如权利要求1所述的一种具有热可逆凝胶聚醚碳酸酯的制备方法，其特征在于，上述步骤(4)中的最佳聚合时间为4～6h。
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