CN101208109A - 肾功能分析方法和仪器 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种确定与动物相关的生理数据，例如肾诊断数据的方法和仪器。所述方法包括向动物(例如人类患者)注射第一种分子和第二种分子的混合物，确定分子的分子比率，然后根据分子比率确定生理数据。所述仪器包括多个指状接收孔、光生成电路、光检测电路、脉冲计数电路和用户界面。
Description
本专利申请要求以2005年4月19日提交的发明名称为“肾功能分析方法和仪器”的美国临时专利申请No.60/672,708作为优先权并且要求其权益，该申请的全部内容在此引入作为参考。
发明背景
本申请通常涉及器官诊断的方法和仪器，特别是肾诊断的方法和仪器。
肾功能测定在肾脏疾病的诊断和治疗中是一个十分重要的步骤。肾功能的一种量度是肾小球滤过速率(GFR)。GFR定义为一定时间内肾滤过的血(血浆)容量，并且通常以每分钟的毫升量(ml/min)来测定。用来测定GFR的典型临床方法是测定尿肌酐的清除。肌酐是机体的代谢产物。但是，通过测定尿中肌酐水平来估计的GFR只是一种估测，不是对真实GFR的直接测定。这是因为机体不断地产生肌酐，除滤过外还将肌酐分泌到尿中。典型的GFR测定需要花费至少6小时到24小时才能完成。但是，当血清肌酐水平未饱和时，例如在急性肾衰竭期间，GFR测定可能无法进行。典型的GFR测定技术需要收集尿样和/或采集血样。
有许多疾病都会影响肾脏或肾脏功能。蛋白尿是慢性疾病的一种标志。有蛋白尿的动物(例如人类患者)可能发展为肾衰竭，早期发现蛋白尿有利于许多基础疾病的治疗。蛋白尿的典型诊断方法是测定尿中的白蛋白水平。这种测定典型的做法是通过尿浸量尺进行半定量，或者通过化学方法测定尿蛋白和肌酸的比率。典型的定量分析需要收集24小时的尿。然而，由于蛋白通过近端小管重吸收从尿中清除，即使收集24小时的尿也可能延误诊断。例如，蛋白可能穿过肾小球(肾滤过屏障)进入肾滤液，然后被肾小管细胞重吸收，使尿中很少有至没有蛋白。当早期发现了对治疗至关重要的肾小球蛋白渗透改变时，这可能特别与糖尿病性肾病有关。
血液和尿糖水平也被用于诊断测定。异常的血糖水平与糖尿病和其他疾病有直接联系。测定血液和尿糖水平的典型方法需要采集血和/或测定尿中的葡萄糖含量。这些方法相对较慢，并且不允许对血糖水平的实时监控。
进一步地，在许多应用中，期望知道药物的药物动力学。典型的药物动力学测定方法需要从动物内(例如人体患者)采集血液，这样会导致疼痛且进行缓慢。其他用来测定药物动力学的方法包括使用笨重且昂贵的医学影像设备，例如MRI。
发明概述
本发明包括在所附权利要求和/或下列特征中列举的一种或多种特征，这些特征单独或任意组合地包含了专利性主题：
本申请提供了一种确定动物生理诊断的方法。所述方法可包括向动物注射多个第一种分子和多个第二种分子的混合物的步骤。第二种分子的分子量比第一种分子要大。第一种分子和第二种分子可以是荧光探针。所述方法还可包括确定第一种分子和第二种分子的分子比率的步骤。分子比率可以是第一种分子和第二种分子的荧光强度比率。所述方法可进一步地包括确定生理数据。生理数据可以是例如一种药物或化学化合物的血浆清除速率常数、肾小球滤过速率、滤过阻力、葡萄糖清除速率、葡萄糖滤过阻力值、葡萄糖代谢率，和/或药物代谢率。葡萄糖或药物的代谢率可分别根据葡萄糖或药物的清除速率和葡萄糖或药物的滤过阻力值确定。
本申请还提供了一种确定动物生理诊断的仪器。所述仪器可包括多个指状接收孔。所述仪器还可以包括多个光源和多个相关光接收器。多个光源和相关光接收器中的每一个可与多个指状接收孔中的一个相关联。光源可以是光发射二极管、激光、二极管激光，和/或耦合了波长选择光学的白光光源。所述仪器进一步地包括耦合到多个光源的光生成电路以及耦合到多个相关光接收器的光检测电路。光生成电路可包括数模转换器电路。光检测电路可配置用来检测来自光接收器的多个光学信号。光检测电路还可以包括多个放大器和/或多个滤光器。所述仪器可额外地包括光子脉冲计数电路。光子脉冲计数电路可使用TTL来进行数字信号检测。脉冲计数电路可与光检测电路耦合。脉冲计数电路可配置用来基于多个光学信号确定生理诊断值。可替换地，在某些实施方案中，可使用模拟数字转换器电路，并且该模拟数字转换器电路被配置用于模拟信号检测。所述仪器还可以进一步地包括用户界面，其被电耦合到脉冲计数电路。用户界面可包括用来显示生理诊断值的显示屏。脉冲计数电路(或模拟-数字转换器电路)可通过无线通信地耦合到光检测电路。进一步地，光生成电路、脉冲计数电路、或模数转换器电路，以及用户界面可组成个人计算机的一部分。
从下面的说明和附图中，本发明公开内容的上述特征和其他特征将变得显而易见，其单独地或以任意的组合包括专利保护的主题。
附图简述
详细描述特别参照下列附图，其中：
图1是用来确定肾诊断的算法的过程流程图；
图2是图1中用来确定肾脏肾小球滤过速率的算法的实施方案的过程流程图；
图3是图1中用来确定蛋白滤过阻力的算法的实施方案的过程流程图；
图4是图1中用来确定血糖清除速率和代谢率的算法的实施方案的过程流程图；
图5是使用计算的分布容积确定肾脏肾小球滤过速率的算法的实施方案的过程流程图；
图6是用来确定生理诊断的仪器的测量头的透视图；
图7是图6中测量头的顶部设计图；
图8是图6中测量头的可选实施方案的透视图；
图9是采用图6或图8中测量头确定生理诊断的仪器的控制单元的示意图。
发明详述
由于本发明的概念容易有各种改进和替换形式，因此在附图中以举例的方式来说明特定的具体实施例，并在此进行详细描述。然而，这并不意味着将本发明概念限于在此所公开的特定形式，相反，旨在覆盖在本发明精神和范围内的所有改进、等效和替代方式。
参照图1，示出了用于确定生理数据例如肾脏诊断数据的算法10。算法10可用来确定肾脏的肾小球滤过速率、一种预定大小的分子和/或颗粒的分子滤过阻力，以及其他肾脏诊断测定。为达到该目的，在过程步骤12中，两种(或两种以上)分子的混合物，即A&B(或更多)，被注射给活的动物体。这里所使用的术语“动物”包括人类。两种(或更多)分子具有不同大小(即不同的分子量)。分子量(MW)较大的分子，通常在肾功能相对较正常的动物(人类患者)血流中保留很长一段时间(数小时至数天)。如果两种或更多分子中的一种具有大的分子量(例如分子A＞70千道尔顿)，其他分子(例如分子B)的滤过可被监控，并且在此基础上可计算出分子B的清除速率。
在过程步骤14中，确定分子的分子比率。测定血流中作为时间函数的B/A，RB/A分子比率(或总极性(GP))与这些分子A&B(或更多)的相对滤过速率(清除速率)直接相关。表示分子比率的信号RB/A包括可由A和B测定的任何性质，其可根据下列公式确定：
其中，SA是由A测定到的多个类型信号中的任意一种，SB是由B测定到的多个类型信号中的任意一种。信号SA和SB的类型可包括，但不限于，荧光强度、来自入射光(以一种或多种波长)的任何散射信号(雷利散射、罗曼、相干反史托克散射等)、荧光寿命比例(在此情况下，信号比RB/A是来自B的荧光寿命的部分贡献与来自A的荧光寿命的部分贡献之间的比率)、吸光度和极性。这个信号比(A和B或更多之间)还包括来自A和B的任何类型信号之间的任意组合，例如来自A的荧光信号和来自B的散射信号之间的比率。此外，当SA＝1时(A的平稳信号标准化为1)，可以使用信号比RB/A＝SB。
在过程步骤16中，根据分子比率确定所关心的肾脏诊断。例如，A和B(或更多)混合物初始注入后的衰减函数RB/A(t)(或GP(t))可用数学模型(公式)描述：
其中RB/A(t)是分子B和A的分子比率，其作为时间的函数进行测定；N是包括任何肾小球滤过过程、探针分子在血流中的分布过程、探针分子在机体内非特定损失等指数过程的总数目；c是常数；αi是前指数因子或振幅；和ki是每个过程的相对衰减常数(或速率常数)。每个k值可通过对时间序列的RB/A(t)(或GP(t))进行线性(若需要可以是非线性)最小二乘方拟合确定。
当只存在肾小球滤过过程时，衰减函数RB/A(t)是单指数：
RB/A(t)＝c+αexp(-kt)
(3)
其中，RB/A(t)是分子B和A的分子比率，其作为时间的函数进行测定，c是常数，α是前指数因子或振幅，k是相对衰减常数(或速率常数)。如前所述，如果分子A具有较大的分子量(例如大于约70kD)，并因此滞留在肾脏中，分子A在血流中的浓度可认为是稳定的。通过对时间序列的RB/A(t)(或GP(t))进行线性(如需要也可是非线性)最小二乘方拟合，可确定k值。根据下列关系式，(肾小球滤过过程的)速率常数k与肾小球滤过速率(GFR)、总血浆容量Vplasma(V血浆)，以及分子阻力ξ直接相关：
分子滤过阻力ξ的值是一种分子穿过肾脏的难易程度的量度。如果分子(或物质)的ξ＝1，则分子(或物质)可以没有阻力地自由穿过肾脏滤过屏障。如果分子(或物质)的ξ＜1，分子(或物质)不能自由穿过肾脏滤过屏障。如果分子(或物质)的ξ＞1，分子(或物质)可主动穿过(根据主动转运机理的存在)肾脏滤过屏障。
血浆容量V血浆与体重Wb成比例，并且它们具有如下关系：
Vplasma＝ρ(ηWb)
(5)
其中，η是体重全血(包括血浆和血细胞)容量因子，ρ是血浆容量占全血容量的百分比因子。人体η和ρ的平均值是已知的或可以测定。在其他实施方案中，也可使用确定血浆容量V血浆的其他方法。例如，V血浆可以使用在图5示出的算法50的过程步骤60所讨论的任意一种或多种确定程序和/或公式来确定。
因此，根据上述公式1确定的分子比率，通过上述公式2-5中的一个或多个，可确定任意分子(或物质)的肾脏GFR和分子滤过阻力ξ。
在下面衰减常数k的讨论中，分子滤过速率、清除速率和速率常数具有相同的含义。根据下列公式使用总极性，可以量化分子A和分子B之间的相对分子间距(the relative molecular separation)：
其中，IA(大)是较大分子的信号，IB(小)是较小分子的信号。当仅有较大分子的信号时(仅有分子A存在)，GP＝1；当仅有较小分子的信号时(仅有分子B存在)，GP＝-1。
作为选择，GP还可定义为GP＝(IB(小)-IA(大)/(IA(大)+IB(小))。为了规定和讨论的目的，使用公式6中GP的定义，但在其他实施方案中可使用其他的GP定义。GP值可用来分别量化来自分子A和分子B的两种单独信号的相对强度(即分子A和分子B的相对占有极性)。
应该理解的是，算法10可用来确定多个肾脏诊断中的任意一种。例如，参照图2，示出了确定肾脏肾小球滤过速率的算法20。算法20包括过程步骤22，其中将溶解于盐水或其他水溶液的两种荧光探针(A和B)的混合物注射到动物的血流中。荧光探针具有不同的大小。例如，其中的一种荧光探针(例如探针A)可具有大于70kD的分子量(WM)，例如70kD或500kD的荧光标记右旋糖酐。探针A的荧光信号作为对照信号。另一种荧光探针(探针B)具有较小的分子量，其在体内不代谢。例如，荧光探针B可以是小荧光分子例如荧光素、瀑布蓝色(cascade blue)、荧光标记菊糖，或其他非毒性化合物。
在过程步骤24中，确定了所注射探针的荧光强度比率。荧光强度比率可通过公式：RB/A(t)＝IB(t)/IA(t)确定，其中IB(t)和IA(t)分别是分子B和A的荧光强度，其作为时间的函数进行测定。在初始注射染色混合物后，测定作为时间函数的血流(一根或多根血管)中的荧光强度比率。在过程步骤26中，假设较小探针分子的ξ接近一(ξ＝1)，使用上述公式1-5和最小二乘方拟合计算GFR。
此外，算法10可用作蛋白尿的诊断测定。例如，参照图3，给出了确定一种蛋白质滤过阻力作为蛋白尿诊断确定的算法30。算法30包括过程步骤32，其中将溶解于盐水或其他水溶液的三种荧光探针(A、B和C)的混合物注射到血流。探针A和B类似上述算法20中A和B。探针C是任何类型(球状蛋白或非球状蛋白)的荧光标记蛋白(标记物蛋白)，例如Texas-Red或FITC(异硫氰酸荧光素)结合蛋白。
在过程步骤34中，血管中探针A、B和C的荧光信号被记录为时间的函数。通过使用上述公式2或3将荧光强度比率RB/A(t)＝IB(t)/IA(t)进行最小二乘方拟合，可确定探针B的速率常数k1。同样地，通过拟合强度比率RC/A(t)＝IC(t)/IA(t)，可以确定C(蛋白)的速率常数k2。在过程步骤36中，确定滤过阻力。根据下列公式，可直接计算出相对滤过阻力ξC/B。
如果ξB＝1，相对滤过阻力ξC/B＝ξC(标记物蛋白的滤过阻力)。
滤过阻力可作为标记物蛋白穿过肾脏滤过屏障难易程度的指标。ξC值较小表明蛋白穿过肾脏滤过屏障的难度较大。蛋白滤过阻力ξ的这种性质可用来诊断蛋白尿。如果动物(例如人类患者)具有大于健康人体平均蛋白滤过阻力值的(标记物蛋白的)滤过阻力，即ξ患者＞ξ平均，那么动物有可能已经患有蛋白尿。
在一个可替换实施方案中，蛋白滤过阻力可通过两种分别的注射和相关测定来确定。在第一个注射和测定步骤中，注射仅包括探针A和B的混合物，然后确定速率常数k1。接着，注射仅包括探针A和C的混合物，然后确定速率常数k2。
此外，算法10可用来血糖的诊断测定。例如，参照图4，给出了确定血糖清除速率和代谢率的算法40。算法40包括过程步骤42，其中将溶解于盐水或其他水溶液的三种荧光探针(A、B和C1)的混合物注射到血流中。探针A和B类似上述算法20中A和B。探针C1是荧光葡萄糖类似物(L-葡萄糖)，其中葡萄糖具有左旋性(拉丁文是Levo-葡萄糖)。L-葡萄糖没有甜味，在体内没有代谢。在过程步骤44中，确定(从L-葡萄糖获得的)葡萄糖的清除速率kf和滤过阻力ξf。葡萄糖的清除速率kf和滤过阻力ξf可通过上述图3的算法30确定。
在过程步骤44中，确定了葡萄糖的代谢率。对于D-葡萄糖(右旋葡萄糖，具有右手性)，机体不仅会将其从血液中清除(过滤)，而且还会对其进行代谢。如果三种荧光探针(A、B和C2)与C2的混合物是荧光葡萄糖类似物，例如2-NBDG[2-(N-(7-硝基苯基-2-氧杂-1，3-重氮盐-4-基)氨基)-2-脱氧葡萄糖]或6-NBDG，其中葡萄糖具有右手性，作为时间函数测定的荧光强度比率RC2/A(t)＝IC2(t)/IA(t)可根据下列公式确定：
RC2/A(t)＝c+αexp(-kft)+M(km，t) (8)
其中，kf是仅由于滤过引起的葡萄糖滤过速率，M(km，t)是描述葡萄糖代谢动力学的函数，km是葡萄糖的代谢率。kf在上述过程步骤42中已知，其使用L-葡萄糖荧光类似物。葡萄糖代谢率km可通过拟合葡萄糖代谢率函数M(km，t)在过程步骤44中确定。
可替换地，葡萄糖代谢率可通过使用单独注射荧光探针混合物(A、C1和C2)确定，其中A是较大的荧光分子(＞70kD右旋糖酐)，C1是L-葡萄糖荧光类似物，C2是D-葡萄糖荧光类似物。然后，葡萄糖代谢函数可根据下列公式确定：
进一步地，算法10可用来确定药物的清除速率和/或代谢率。例如，通过上述图3中的算法30，可监测和测定代谢型和非代谢型药物的药代动力学。对于非代谢型药物(其中只考虑药物的清除速率)，为了测定该药物的清除速率k和滤过阻力ξ，上面关于算法30所述的荧光探针混合物(A、B和C1)中的C1用药物化合物进行替换。对于代谢型药物，通过将葡萄糖用各自的药物化合物替换使用上面关于图4所述的算法，以确定其清除速率和代谢率。
应理解地是，如果需要的话，肾脏肾小球滤过速率(GFR)以及分子的分子滤过阻力的确定可通过考虑非肾清除机理(即，考虑上述公式3中k的非肾清除部分)得以改进。此外，这种确定还可以通过计算试验动物(例如人类患者)的分布容积VD，而不是将分布容积基于上述公式5中的平均值来得以改进。这样，用于确定肾脏肾小球滤过速率的算法50可以如在图5中所说明的那样被使用。
算法50从过程步骤52开始，其中向动物的血流中注射溶解于盐水或其他水溶液中的两种荧光探针(A和B)的混合物。荧光探针具有不同的大小。例如，其中的一种荧光探针(例如探针A)可具有大于70kD的分子量(WM)，例如70kD或500kD的荧光标记右旋糖酐。由探针A得到的荧光信号被用作参考信号。另一种荧光探针(探针B)具有较小分子量，其在体内不代谢。例如，荧光探针B可以是小荧光分子例如荧光素、瀑布蓝色、荧光标记菊糖，或其他非毒性化合物。
在过程步骤54中，确定注射探针的荧光强度比率。荧光强度比率可根据下列公式确定：
RB/A(t)＝IB(t)/IA(t) (10)
其中，IB(t)和IA(t)分别是作为时间函数测定的分子B和A的荧光强度。在初始注射染色混合物后，从血流(一根或多根血管)测定作为时间函数的荧光强度比率。荧光强度比率可使用任何适合的成像分析仪器来确定。例如，在一个特定的实施方案中，可使用下文图6-9说明且描述的仪器100。
可替换地，在另一个实施方案中，强度比率可通过最初生成肾脏的微血管图像，使用一个双光子激光扫描荧光显微镜系统来确定，例如Hercules，CA的Bio-Rad实验室商业提供的MRC-1024P显微镜，并装配由Huntley，Illinois的FryerCompany Incorporated商业提供的Nikon Diaphot倒置显微镜，以及外探测器(例如440-470nm、500-550nm和560-650nm检测器)。接着，使用任何适宜的成像分析系统来分析图像，以确定荧光强度比率。例如，在一个特定实施方案中，可使用West Chester，Pennsylvania的Universal Imaging公司商业提供的MetaImagining Series Version 6软件分析图像，以确定荧光强度比率。这样，每个检测通道(即，每一检测器)的阈值水平可根据图像某区域的平均像素值设置，在染料注入前没有来自图像的显著自动荧光。然后，所关心区域的强度比率R的平均像素值可被输出成数据分析和绘图程序，例如用Pearl River，New York的Poly Software International商业提供的PSI-PLOT Version 6来分析。
一旦确定了荧光强度比率，在过程步骤56中确定总血浆清除速率。如上述有关公式3所讨论的，当只存在肾小球滤过过程时，衰减函数RB/A(t)是单指数时间序列。总血浆清除速率可通过对该单指数时间序列进行线性(如需要可为非线性)最小二乘方拟合来确定。例如，可使用下列衰减函数R血管(t)：
R血管(t)＝αexp(-kAt)+c (11)
其中，R血管(t)是不同时间点提取的指定区域(即指定的血管腔区域)的强度比率的平均像素值，α是振幅或前指数因子，c是常数，t是时间，kA是总血浆清除速率。如前面讨论的，kA值可通过公式11进行非线性最小二乘方拟合来确定。
应该理解的是，总血浆清除速率kA包括肾清除速率kA，和非肾清除速率(例如肝脏的清除)kA。同样，为了改进根据清除速率的计算精确性，例如确定肾小球滤过速率和/或分子滤过阻力，可将非肾清除速率从总血浆清除速率中减去或另外说明。这样，可使用下列公式：
kA＝kP+kT或 (12)
kP＝kA-kT (13)
其中，kA是总血浆清除速率，kP是内在血浆清除速率(即肾清除)的速率常数，kT是自由滤过分子(即非肾清除)的非特定组织分布速率常数。如前面所讨论的，kA值可使用公式11来确定，并且在进行肾脏分析程序的动物是非人动物的实施例中，非特定组织分布速率常数kT的值可通过两个全肾的切除程序确定。由于已经知道了总血浆清除速率kA的值和非特定组织分布速率常数kT(即非肾清除速率)的值，内在血浆清除的速率(即肾清除速率)常数值kP可通过公式13确定。
可替换地，在进行肾脏分析程序的动物是人类患者的实施例中，肾脏和非肾清除速率均可使用对每个动力学过程做出说明的多项式模型进行确定。例如，可使用下列公式：
RB/A(t)＝c+αexp(-k肾t)+f(k非肾t) (14)
其中，RB/A(t)是强度比率，α和c是常数，t是时间，k肾是肾血浆清除速率常数，f是包括不是肾清除部分(例如探针分布、非特定组织吸收等)的所有动力学过程的函数，k非肾是非肾血浆清除速率常数。清除速率k肾和k非肾可根据公式14进行多项式最小二乘方拟合程序来确定。使用多个不同函数中的一个，可模拟非肾血浆清除动力学。例如，在某些实施方案中，可使用下列的单指数方程：
f(k非肾t)＝bexp(-k非肾t) (15)
其中b是常数。
肾和非肾清除速率确定的精确度可通过在人类患者进行多次试验以确定多次总血浆清除痕量或数值，然后对多次总血浆清除痕量进行最小二乘方拟合(即根据公式14进行总体拟合程序)来改进。例如，多次清除值或痕量可通过使用不同浓度比的标记物分子(例如分子A和B)进行多次试验而得到。然后，根据多次试验可统计地确定平均人类患者的平均非肾清除k非肾。接着，肾血浆清除速率常数k肾可根据下列公式，通过单次注射标记物分子(例如分子A和B)直接确定：
k肾＝k总-k平均非肾 (16)
其中，k肾是肾血浆清除速率常数，k总是通过使用单指数函数拟合多次清除痕量得到的平均血浆清除速率，k平均非肾是平均非肾清除速率。
在过程步骤60中，确定分布容积VD。由于至少一种标记物探针或分子(例如探针/分子A)相对较大(例如500kD的荧光标记右旋糖酐)，该分子或探针不会被肾脏滤过。像这样，分布容积VD可根据守恒原则表示如下：
VD＝V前*[C大]前/[C大]血浆 (17)
其中，VD是分布容积(即，血浆容量)，V前是大探针或分子(例如大右旋糖酐探针)输注给患者前的容积，[C大]前是大探针或分子输注给患者前的浓度，[C大]血浆是达到平衡后大探针或分子的血浆浓度。由于大探针或分子(例如探针A)的荧光强度IL与其浓度C大成比例，分布容积VD(即血浆容量)可确定如下：
VD＝V前*[IL]前/[IL]血浆 (18)
其中，VD是分布容积(即，血浆容量)，V前是大探针或分子(例如大右旋糖酐探针)输注给患者前的容积，[IL]前是大探针或分子输注之前测定的总强度值，[IL]血浆是大探针或分子输注后测定的总强度值。大探针或分子的容积值V前是已知的，[IL]血浆值既可以根据所需时间序列图像确定，或也可使用在血浆浓度得到稳定的预定时间后(例如10分钟)获取的荧光显微测定采集血样来确定。例如，[IL]血浆值可根据三到五个或更多的时间点测定值的平均值来确定。[IL]前值可使用与确定[IL]血浆相同的仪器设置来确定。
在某些实施方案中，分布容积(即血浆容量)VD可根据动物(例如人类患者)的体重，而不是使用上述提供的公式18来确定。也就是说，动物的全血容量估算为总体重的5.5％。这样，总血浆容量VD估算为全血容量的50％。
尽管过程步骤56-60在图5中以先后顺序示例，但应该理解的是，肾清除速率和分布容积可以彼此任意的顺序确定，或彼此同时进行。例如，在某些实施方案中，分布容积可在确定肾清除速率之前确定。在其他实施方案中，确定分布容积与确定肾清除速率同时进行。
一旦过程步骤58和60分别确定了肾清除速率kp(或k肾)和分布容积VD，在此基础上在过程步骤62中确定肾小球滤过速率(GFR)。为此，可使用下列公式：
GFR＝kp*VD (19)
其中GFR是肾小球滤过速率，kD是内在血浆清除的速率常数(即肾清除速率)，VD是分布容积。如前所讨论的，kp值可使用公式12-13或14-16确定，VD值可使用公式17-18确定或如前详细描述的那样估算。
除肾小球滤过速率外，在某些实施方案中，分子滤过阻力也可在过程步骤64中确定。为此，可使用下列公式。
ξ＝kPf/kP (20)
其中ξ是分子滤过阻力，kPf是内在血浆清除速率(即肾脏的内在血浆清除速率)，kP是大分子或探针(例如探针A)的血浆清除速率。由于大尺寸分子通常不能自由穿过肾小球滤过屏障，大尺寸分子从血液中的清除与那些能自由滤过的分子相比将花费更长的时间。像这样，通过使用不同大小的大分子，分子滤过速率可用来确定肾小球损伤的程度。由于较小分子(例如尺寸足够自由过滤穿过肾小球滤过屏障的那些分子)的分子滤过阻力在具有轻微和严重肾小球损伤的肾脏中基本上相同，因此通常不使用较小的分子来确定分子滤过阻力。
在其他实施方案中，大分子(例如分子＞20kD)的分子滤过阻力ξP大可通过下述公式确定：
ξP大＝ξFITC-菊糖*[kAP(FITC-菊糖)-KTP(FITC-菊糖)]/[kAP大-kTP大] (21)
其中ξP大是大分子(例如探针A)的分子滤过阻力，ξFITC-菊糖是由一群对照动物测得的FITC-菊糖滤过阻力值，[kAP(FITC-菊糖)-KTP(FITC-菊糖)]是在PAN治疗后的给定天数根据肾病动物测得的FITC-菊糖的血浆清除速率，[kAP大-kTP大]是所关心大分子(例如探针A)的清除速率常数。应理解的是，分子滤过阻力ξP大的值可与相应的尿蛋白-肌酐比率测定值比较，来确定ξP大和尿蛋白分泌之间的相关性，以及使用ξP大值早期检测蛋白尿的灵敏度。应该理解的是，在上述实施方案中，FITC-菊糖被用作GFR标记物(例如作为分子/探针B)。但是，在其他实施方案中，可使用其他类型的GFR标记物分子/探针，例如其他荧光或非荧光标记物分子。在这样的实施方案中，可使用上述公式20来确定分子滤过阻力。
根据上述任意一种实施方案，在注射荧光探针混合物后，可使用多光子激光扫描荧光显微镜进行测定。显微镜测定的位置可以是机体的任何部位，例如皮肤相对较薄的嘴唇，这样便于观察血管。然后即可得到每种注射荧光探针的荧光图像。血管区域的平均强度值作为时间的函数进行计算和绘图。这些荧光探针的强度时间序列被用来拟合和检索相应的k、ξ和GFR。
但是，也可使用其他类型的设备来测定动物血流中的荧光强度。例如，已有的仪器例如使用光相干层析成像或光子漂移(扩散)原理的仪器可适合用于进行测定。
参照图6，示出了用于确定与动物相关的生理数据的仪器100的一个实施方案。生理数据可被用于多个分析目的，包括诊断目的，例如肾脏诊断、试验、药物研究、药物开发等。仪器100允许使用光信号对肾功能或其他生理功能进行非损伤性的测定。仪器100包括测量头102和控制器单元120。控制器单元120在下文的图9中进行解释和描述。测量头102设计用来测定来自人类手指尖的信号。但是，在其他实施方案中，测量头102可配置用来测定来自人类患者和/或动物的其他部位，例如来自脚趾、耳朵、手腕等的信号。
测量头102包括多个指状接收器104，标记为H1-H4。指状接收器配置用来拟合人类手指的组织，并且具体表现为圆柱形孔。例如，如图7所述，每个指状接收器104在相对于垂直轴的一个角度上延伸，以匹配人类手掌微微张开时手指的角度。测量头102由能限制环境光线穿透头102的材料制成。测量头102包括多个光纤E1a-E4a，它们被耦合到控制器单位的各自光源L1-L4上(参见图9)。光纤E1a-E4a将一束照明光源传递到指尖的掌心侧。测量头102包括多个光纤接收器E1-E4，它们收集由光纤E1a-E4a产生的光信号。光纤接收器E1-E4从指尖另一面(即，有指甲的一面)收集光信号。光纤E1a-E4a和E1-E4以及指尖的接触可以被调节可保证照明和光信号检测的良好接触。这可以通过直接调节光纤位置来实现。此外，光纤和指甲之间的接触可通过使用非荧光耦合润滑剂例如蔗糖溶胶来改善。
参照图8，在一个可替换实施方案中，仪器100包括测量头110，其具有多个LED(光发射二极管)114、L1a-L4a作为光源。当动物(例如人类患者)的手指插入指状接收器112时，光源L1a-L4a与指尖的掌心侧接触或接近式接触。与测量头102相同，测量头110包括多个光纤接收器E1-E4来分别收集来自光源L1a-L4a照射(激发)指尖产生的光信号。光纤接收器位于与光源相对的指尖另一端(即，有指甲的一面)。LED的强度可通过数模转换器(D/A转换器)由控制器120控制。由于光源L1a-L4a位于测量头110内，从而减少了照射光的损失。
仪器100还包括控制器单元120。控制器单元120通过光子计数来确定生理诊断。光子计数通常被用于需要灵敏信号检测的应用。在示例的实施方案中，如图9所示意的，控制器单元120包括光学部分122和控制部分124。在某些具体实施方案中，光学部分122和控制部分124被集成到一个单独的便携式单元中。在其他的实施方案中，光学部分122被集成到便携式单元，控制部分124被包括在个人计算机中。应理解的是，控制部分124可被包括在个人计算机中作为单独的硬件设备、单独的软件程序，或硬件设备和软件算法的组合。
在包括测量头102的实施方案中，控制器单元120的光学部分122包括多个光源125，L1-L4，例如LED。光源125以相同或不同的波长散射光。光纤被耦合到将光传递到测量头102的LED。光学部分122还包括多个检测器126，D1-D4。为检测荧光和其他光信号，检测器可具体表现为光子放大器管、光电二极管、CCD，或其他可检测荧光和其他光信号的设备。光信号通过将测量头102耦合到控制器单元120上的光纤被传递到检测器。此外，光学部分122包括多个光纤128，F1-F4。光滤光器128通过拒绝或过滤噪音和不想要的信号来过滤光信号。控制器单元120还包括多个放大器130，A1-A4，它们将从检测器126接收的模拟信号放大。控制器单元120包括多个鉴别器(discriminator)132，B1-B4，它们用来鉴别单光子脉冲并从其中产生输出信号。作为举例，输出信号是TTL(晶体管-晶体管逻辑)信号(所谓的数字信号)。但是，应理解的是，在其他实施方案中，鉴别器132可产生其他类型的输出信号。
鉴别器132产生的TTL信号通过多个通信链路134被传送到控制部分124。通信链路134可具体表现为任何类型的通信链路，包括散线、PCB走线等。此外，在其他实施方案中，通信链路134可具体表现为使用任何适宜的无线通信协议的无线通信链路，例如蓝牙。一旦输出信号被控制部分124接收到，输出信号就被脉冲计数电路136处理，并被进一步处理以通过用户界面138(例如计算机屏幕或控制器单元上的显示面板)来显示。控制部分124还包括数模转换器(DAC)140。DAC 140可用来调节LED的电压电平，从而控制照射强度。必须指出的是，在使用了测量头110的实施方案中，光源L1a-L4a被放置在测量头110而不是光学部分122上。因此，光源L1a-L4a通过多个电互连，例如散线被直接耦合到DAC块140上。应该理解的是，尽管图示的实施方案只包括四个光源或光纤和相关光纤接收器，但其他的实施方案可包括任意数量的光源/光纤和相关光纤接收器。
在一个可替换实施方案中，数字信号的采集和处理设备可被模拟信号采集和处理设备代替。例如，鉴别器132可被移除或用模拟放大器代替，脉冲计数电路136可用模数转换电路代替。还应该理解的是，尽管图示的实施例仅包括四个光源或光纤和相关光纤接收器，其他的实施方案可包括任意数量的光源/光纤和相关光纤接收器。
光源L1a-L4a和L1-L4可具体表现为LED、二极管激光、氙灯、带有适宜滤光器的弧光灯，或在诊断测定中有用的其他类型光源。所使用的照射波长根据应用的荧光探针选择。对于FITC-标记分子，使用约488nm的照射光激发分子。能穿过500-550nm光的阻断物(阻断488nm激发光)和通带滤光器的组合被放置在用来FITC荧光检测的相应一个/多个检测器的前方。在使用散射信号的实施方案中，检测器前方的滤光器允许照射光穿过。用于光源、滤光器、荧光探针和检测器的配置的例子见下表1。
实施例1
| 探针(荧光或非荧光) | 光源(波长) | 滤光器(通带) | 检测器 |
| 瀑布蓝-右旋糖苷 | L1(350-372nm) | F1(400-460nm) | D1(PMT) |
| FITC-右旋糖苷 | L2(465-490nm) | F2(500-550nm) | D2(PMT) |
| Texas Red-右旋糖苷 | L3(594nm) | F3(605-650nm) | D3(PMT) |
| Cy5-右旋糖苷 | L4(630-640nm) | F4(655-700nm) | D4(红敏PMT) |
实施例2
| 探针(荧光或非荧光) | 光源(波长) | 滤光器(通带) | 检测器 |
| FITC-右旋糖苷 | L1(465-490nm) | F1(500-550nm) | D1(PMT) |
| Texas Red-右旋糖苷 | L2(594nm) | F2(605-650nm) | D2(PMT) |
| Cy5-右旋糖苷 | L3(630-640nm) | F3(655-700nm) | D3(红敏PMT) |
| 散射 | L4(735nm) | F4(725-745nm) | D4(红敏PMT) |
实施例3
| 探针(荧光或非荧光) | 光源(波长) | 滤光器(通带) | 检测器 |
| FITC-右旋糖苷 | L1(465-490nm) | F1(500-550nm) | D1(PMT) |
| Cy5-右旋糖苷 | L3(632nm) | F3(655-700nm) | D3(红敏PMT) |
| 散射 | L4(632nm) | F4(620-650nm) | D4(红敏PMT) |
表1
相应地，应该理解的是，仪器100可用于确定生理诊断的多个应用。例如，仪器100可用于确定肾小球滤过速率(GFR)来诊断肾功能，确定蛋白滤过阻力来诊断蛋白尿和/或其他疾病，确定血糖清除率和/或葡萄糖代谢率，和/或确定药物清除速率和/或药物代谢速率。应理解的是，在某些实施方案中，仪器100可只包括一个或有限数量的照射通道，以及给定应用(例如使用一种荧光探针的GFR测定)的各自检测通道。
尽管公开内容已经通过图和上述说明进行了解释和描述，但这种解释和描述被认为是举例，而不是对特征的限定，它应理解为仅显示和描述了示意性实施方案，期望保护在本发明的精神范围内的所有改变和修改。
由在此所述的本发明所述方法的各个特征和仪器产生很多优点。必须指出的是，本发明方法和仪器的可替换实施方案可以不包括所描述的所有特征，但至少具有这些特征的部分优点。本领域所属普通技术人员可轻易地设计他们自己的方法和仪器的实施方案，该实施方案结合本发明的一个或多个特征并且落入由所附权利要求所限定的本发明的精神和范围内。
Claims (45)
1.一种确定与动物相关的生理数据的方法，所述方法包括：
向动物注射多个第一种分子和多个第二种分子，第二种分子的分子量大于第一种分子；
确定第一种分子和第二种分子的分子比率；
根据分子比率确定生理数据。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于注射步骤包括向动物注射含有多个第一种分子和多个第二种分子的混合物。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于第一种分子和第二种分子中至少一种是左旋性糖。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于第一种分子和第二种分子是荧光探针。
5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于确定分子比率包括确定第一种分子和第二种分子的荧光强度比率。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于第二种分子的分子量大于约70千道尔顿。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于确定生理数据包括确定肾小球滤过速率。
8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于肾小球滤过速率通过下列公式确定：
其中GFR是肾小球滤过速率，V血浆是总血浆容量，k是清除速率，和ξ是分子滤过阻力。
9.根据权利要求8所述的方法，其特征在于清除速率k是肾脏清除速率清除。
10.根据权利要求9所述的方法，其特征在于肾脏清除速率通过下列公式确定：
k肾＝k总-k平均非肾
其中k肾是肾脏清除速率，k总是平均血浆清除速率，和k平均非肾是平均非肾脏清除速率。
11.根据权利要求8所述的方法，其特征在于总血浆容量V血浆根据平均全血容量确定。
12.根据权利要求8所述的方法，其特征在于总血浆容量V血浆通过下列公式确定：
VD＝V前*[IL]前/[IL]血浆
其特征在于，VD是总血浆容量，V前是第二种分子在注射步骤前的容量，[IL]前是第二种分子在注射步骤前的总荧光强度值，和[IL]血浆是第二种分子注射步骤后的总荧光强度值。
13.根据权利要求1所述的方法，其特征在于确定生理数据包括确定分子滤过阻力。
14.根据权利要求13所述的方法，其特征在于分子滤过阻力通过下列公式确定：
ξ＝kPf/kP
其特征在于，ξ是分子滤过阻力，kPf是内在血浆清除速率，和kP是第二种分子的血浆清除速率。
15.根据权利要求1所述的方法，其特征在于确定生理数据包括确定葡萄糖的清除速率。
16.根据权利要求15所述的方法，其特征在于确定生理数据进一步包括确定葡萄糖的滤过阻力值。
17.根据权利要求16所述的方法，其特征在于确定生理数据进一步包括确定基于葡萄糖的清除速率和葡萄糖的滤过阻力值的葡萄糖代谢率。
18.根据权利要求1所述的方法，其特征在于确定生理数据包括确定药物的清除速率。
19.根据权利要求18所述的方法，其特征在于确定生理数据进一步包括确定药物的滤过阻力值。
20.根据权利要求19所述的方法，其特征在于确定生理数据进一步包括确定基于药物的清除速率和药物的滤过阻力值的药物代谢率。
21.一种确定与动物相关的生理数据的仪器，所述仪器包含：
指状接收孔；
光生成电路，配置用来生成通过部分指状接收孔的光；
光检测电路，配置用来检测光并据此生成输出信号；和
脉冲计数电路，配置用来根据输出信号确定生理数据。
22.根据权利要求21所述的仪器，其特征在于光生成电路包括多个发光二极管。
23.根据权利要求21所述的仪器，其特征在于光生成电路包括数模电路。
24.根据权利要求21所述的仪器，其特征在于光检测电路包括多个滤光器。
25.根据权利要求21所述的仪器，其特征在于光检测电路包括多个放大器。
26.根据权利要求21所述的仪器，其特征在于脉冲计数电路包括光子脉冲计数电路。
27.根据权利要求21所述的仪器，其特征在于脉冲计数电路包括数模电路。
28.根据权利要求21所述的仪器，进一步包括配置用来显示生理数据的用户界面。
29.根据权利要求21所述的仪器，其特征在于生理数据包括分子的滤过阻力。
30.根据权利要求21所述的仪器，其特征在于生理数据包括肾小球滤过速率。
31.根据权利要求21所述的仪器，其特征在于生理数据包括葡萄糖的清除速率。
32.根据权利要求31所述的仪器，其特征在于生理数据进一步包括葡萄糖的滤过阻力值。
33.根据权利要求32所述的仪器，其特征在于生理数据进一步包括基于葡萄糖清除速率和葡萄糖滤过阻力值的葡萄糖代谢率。
34.根据权利要求21所述的仪器，其特征在于生理数据包括药物的清除速率。
35.根据权利要求34所述的仪器，其特征在于生理数据进一步包括药物的滤过阻力值。
36.根据权利要求35所述的仪器，其特征在于生理数据进一步包括基于药物的清除速率和药物的滤过阻力值的葡萄糖代谢率。
37.一种确定与动物相关的生理数据的仪器，所述仪器包含：
多个指状接收孔；
多个光源和多个相关光接收器，所述多个光源和相关光接收器中的每一个与所述多个指状接收孔中的一个相关联；
耦合到所述多个光源的光生成电路；
耦合到所述多个相关光接收器、并被配置用来检测其中的多个光信号的光检测电路；
耦合到光检测电路的光子计数电路，脉冲计数电路被配置用来根据光信号的数量确定生理数据；和
电耦合到光子计数电路的用户界面，用户界面被配置用来显示生理数据。
38.根据权利要求37所述的仪器，其特征在于所述多个光源包括多个发光二极管。
39.根据权利要求37所述的仪器，其特征在于光生成电路包括数模转换器电路。
40.根据权利要求37所述的仪器，其特征在于光检测电路包括配置用来检测光信号的多个检测器。
41.根据权利要求37所述的仪器，其特征在于光检测电路包括多个放大器。
42.根据权利要求37所述的仪器，其特征在于光检测电路包括多个滤光器。
43.根据权利要求37所述的仪器，其特征在于光子计数电路被无线通信地耦合到光检测电路。
44.根据权利要求37所述的仪器，其特征在于光生成电路、脉冲计数电路和用户界面组成个人计算机的部分。
45.根据权利要求37所述的仪器，其特征在于用户界面包括显示屏。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C12 | Rejection of a patent application after its publication | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20080625 |