CN101208096A - 氯倍他索喷雾制剂在治疗银屑病中的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了通过在至少4周中每天将包含有效量的丙酸氯倍他索的药物组合物喷洒到患有银屑病的皮肤上治疗银屑病的方法。优选的药物组合物包含丙酸氯倍他索、乙醇、肉豆蔻酸异丙酯和阴离子表面活性剂。

Description

氯倍他索喷雾制剂在治疗银屑病中的应用
技术领域
本发明涉及用氯倍他索治疗银屑病的方法。
背景技术
银屑病是在整个生命的任何时间内发作的终生病变，影响着美国人口的约2至3％。它同等地影响男性和女性，以各种发病率折磨几乎所有人种。银屑病通常首先在15至30岁之间出现，可以在身体的任何部位发生。银屑病导致显著的心理和社会压力，并显著地影响生活质量1。对病变的无法令人满意的治疗对于患者的生活质量有相当的负面影响，使得患者报怨所用的局部药物的麻烦2-6。
局部丙酸氯倍他索是目前最常用于治疗银屑病的皮质类固醇之一，其安全性和有效性在医学文献中得到了充分说明7。然而，目前的氯倍他索乳膏和软膏制剂存在缺点，如油腻且难以大面积施用，这些缺点负面影响了治疗顺应性和生活质量。此外，在难以到达的区域中患有银屑病的某些患者群体，包括单身者、老年患者或具有生理缺陷的患者可能难以将常规制剂施用到患处。
此外，对于常规乳膏和软膏制剂的应用，尤其对于婴儿和儿童，应该尽可能避免长期连续局部治疗，因为可能容易发生肾上腺抑制，即使所施用的药物没有在皮肤上封闭(occlusion)。
如果用于儿童或用于面部，通常尽可能将使用常规乳膏和软膏制剂的疗程限制在五天内，并且不应该使用封闭。
用强效的局部皮质类固醇长期治疗后，面部比身体的其它区域更可能出现萎缩变化。当治疗如银屑病、盘状红斑狼疮和严重湿疹的病症时，必需注意这一点。
出于许多原因，常规制剂中的局部皮质类固醇在银屑病中可能是危险的，这些原因包括反跳式复发、出现耐受性、泛发性脓疱性银屑病的危险和发生由受损的皮肤屏障功能导致的局部或全身毒性。因此，如果用于银屑病，则谨慎地监督患者很重要。
长期使用大量局部皮质类固醇、或大面积治疗可能导致充分的全身吸收，从而产生肾上腺功能亢进的特征。
如果成人每周剂量小于50g，则对HPA(下丘脑-垂体-肾上腺)轴的任何抑制可能是暂时的，一旦短期类固醇治疗过程停止，将迅速返回正常值。对于服用成比例剂量的儿童也是如此。使用封闭敷料会提高局部皮质类固醇的吸收。对于婴儿，尿布可以作为封闭敷料。
用常规制剂中的高活性皮质类固醇长期强化治疗可能引起皮肤的局部萎缩变化，例如变薄(萎缩)、条纹和浅表血管扩张(毛细管扩张)，尤其在使用封闭敷料时或在涉及皮褶(skin folds)时。
在极少数情况下，认为用皮质类固醇治疗银屑病(或停止服药)会激发疾病的脓疱形式。
还报告了局部类固醇的色素沉着变化和多毛症。
Gottlieb等，J.Cutaneous Med.Surg.，7(3)：185-192(2003)公开了丙酸氯倍他索泡沫组合物，该泡沫组合物可与丙酸氯倍他索溶液一样有效地治疗头皮银屑病，并被认为在对非头皮银屑病的为期两周的治疗中优于类似的软膏、凝胶或乳膏。由于全身和局部副作用的可能，Gottlieb的治疗限于两周的时间段内。
发明内容
为了扩展难以充分治疗其银屑病的患者群(单身者、具有生理缺陷的患者、老年患者)或者希望使其治疗花费的时间减少到最低限度的患者的现有治疗选择，开发了所述强效皮质类固醇的新喷雾制剂。
因此，本发明提供了施用丙酸氯倍他索0.05％喷雾制剂的便利以解决顺应性问题，而不会损害所需的效力或导致明显的副作用。本发明优选实施方案中的喷雾制剂不是泡沫。相反，它是澄清的溶液，作为透明或基本透明的液体施用到皮肤上，并留在皮肤上或被轻轻地擦进皮肤内。
与用常规制剂中的丙酸氯倍他索长期治疗所预期的副作用相反，用本发明喷雾制剂进行的为期4周的治疗方案提高了临床益处，除了轻度或中度灼热感以外没有可检测的不良事件。提高的临床益处包括额外的银屑病的清除和改善。没有检测到毛细管扩张、皮肤萎缩或HPA轴抑制的情况。
已经出人意料地发现，与Gottlieb等(参考文献10)所报导的用现有技术的局部泡沫制剂获得的治疗结果相比，用本发明的喷雾制剂治疗银屑病损伤可提供更优越的治疗结果。与用现有技术的制剂，包括如Gottlieb等报导的泡沫制剂可获得的结果相比，根据本发明治疗两周后或治疗四周后的治疗结果更好地减轻了银屑病症状。
因此，本发明提供了用于治疗银屑病的如下方法：将包含有效量的丙酸氯倍他索的组合物每天喷洒到患有银屑病的皮肤上，优选每天至少两次，持续多至2周，或至少2周，优选至少4周。喷洒到皮肤上的组合物是丙酸氯倍他索的非泡沫溶液，其可有效地减轻银屑病的症状，而没有凝胶、软膏或泡沫的麻烦。
所述组合物优选包含约0.005重量％至约1重量％丙酸氯倍他索，更优选约0.05重量％丙酸氯倍他索。此外，组合物还包含阴离子表面活性剂和载体。如果需要，组合物可以包含其它活性化合物。一个这样的例子是抗微生物剂如十一烯酸(undecyclenic acid)。阴离子表面活性剂优选为十二烷基硫酸钠。
载体是包含用于喷雾制剂的溶剂化合物和润肤剂化合物的混合物。合适的溶剂化合物的非限制性实例是挥发性化合物如醇(乙醇)、异丙醇、环甲硅油和丙酮。适合载体的润肤剂化合物包括非挥发性化合物，例如一元醇与链长为8至22的脂肪酸的各种酯和在室温下为液体的甘油三酯。优选的溶剂化合物是醇，优选的润肤剂化合物是肉豆蔻酸异丙酯和棕榈酸异丙酯，其中最优选肉豆蔻酸异丙酯。按重量计，在用于喷雾剂的载体中溶剂化合物与润肤剂化合物的比例为5∶1至1∶5。优选所述比例为3∶1至1∶3，最优选所述比例为1.5∶1至1∶1.5。
本发明的优选组合物包含丙酸氯倍他索、醇、肉豆蔻酸异丙酯、阴离子表面活性剂如十二烷基硫酸钠，和任选的抗微生物化合物如抗真菌化合物，如十一烯酸。更优选地，本发明的组合物包含0.05重量％丙酸氯倍他索、49.25重量％的92.8％乙醇、50.30重量％肉豆蔻酸异丙酯、0.1重量％十二烷基硫酸钠和0.3重量％十一烯酸。
与现有技术的组合物如美国专利5,972,920号中公开的包含吡啶硫酮锌作为活性抗银屑病药的组合物不同，在优选实施方案中，本发明的组合物不含、或基本上不含吡啶硫酮锌，优选基本上不含锌。已经出人意料地发现，即使不含吡啶硫酮锌，本发明的组合物仍能保持其在治疗银屑病方面的效力并且耐受性良好。
本发明用于治疗银屑病的优选方法是将包含0.05重量％丙酸氯倍他索、49.25重量％的92.8％乙醇、50.30重量％肉豆蔻酸异丙酯、0.1重量％十二烷基硫酸钠和任选的0.3重量％十一烯酸的组合物喷洒到患有银屑病的皮肤上。
用于治疗银屑病的方法中的组合物可以包装到安装有喷雾泵闭合物(closure)的瓶内，所述闭合物可由患者机械驱动以将组合物施用到患病的皮肤上(泵型喷雾剂)。本发明喷雾剂实施方案的另一选择是组合物的气雾剂型喷雾剂，其中具有制动器(actuator)的气雾剂罐或瓶中充有抛射剂。非限制性优选气雾剂实施方案可以由约95％组合物和约5％抛射剂制备。优选的抛射剂混合物是约85％异丁烯和15％丙烷。
结合附图考虑，本发明的其它目的和特征将因下面的详细描述而变得明显。然而，应理解的是，附图仅仅为图解的目的而绘制，并非作为对本发明范围的限定，所述范围应参考所附的权利要求书。还应理解的是，附图不必按比例绘制，而且除非另有说明，它们仅仅用于概念性地图解本文所述的结构和步骤。
附图说明
图1是比较本发明喷雾剂与仅包含其载体的喷雾剂的总体靶斑块型银屑病分数从基线处的变化图。
图2是比较使用本发明的喷雾剂或仅包含其载体的喷雾剂在基线处和在4周时的总体靶斑块型银屑病评价的柱状图。在4周时，不患有或患有轻度银屑病的受试者的百分比差异显著，丙酸氯倍他索喷雾剂占优(p＜0.001)。在基线处的靶损伤之间没有统计学显著差异。
图3是比较用本发明的喷雾剂治疗和用仅包含其载体的喷雾剂治疗后的(a)剥落，(b)红斑，和(c)斑块上升的一系列图形。结果显示银屑病的(a)剥落，(b)红斑，和(c)斑块上升病征从基线处下降。
图4是比较用本发明的喷雾剂或仅包含载体的喷雾剂治疗后清除或几乎清除的受试者百分比的柱状图。
图5是比较用本发明的喷雾剂或其载体喷雾剂治疗4周，然后不进行治疗4周后，在缓解银屑病的病征和症状方面的成功率百分比的柱状图。与载体喷雾剂相比，用丙酸氯倍他索0.05％喷雾剂治疗产生显著更高的临床成功率(p＜0.001)。
具体实施方式
进行了两项研究，以评价本发明喷雾制剂中丙酸氯倍他索0.05％在治疗斑块型银屑病方面的有效性和安全性。
A.第一项研究
方法
研究计划
·四周单中心，随机，双盲，载体对照，个体内，试验性研究受试者选择
·男性或女性受试者，至少18岁，患有两侧分布的相等尺寸的银屑病斑块，每一块均在5cm2至100cm2之间。
·在0(无疾病病征)至8(靶斑块的极严重的总体斑块上升、剥落和/或红斑)的范围内，受试者的总体靶斑块严重性分数大于或等于5。治疗
·靶区域按1∶1的比例随机接受丙酸氯倍他索喷雾剂或其载体喷雾剂治疗；
·每天两次施用药物于靶损伤，持续4周。
有效性和安全性评价
·获取所有出诊总体靶斑块严重性分数；
·在第4周时评定治疗成功率，其定义为总体靶斑块严重性分数为0或1的受试者的百分比；
·获取所有出诊范围为0(无)至4(严重/极严重)的剥落、红斑和斑块上升分数；
·在整个研究过程中报告不良事件。
结果
所研究的受试者
·27名患有斑块型银屑病的受试者参加了研究。表1提供了人口统计学数据；
·总共25名受试者完成了研究：2名受试者由于管理原因退出。有效性
丙酸氯倍他索0.05％喷雾剂的总体靶斑块严重性在4周时的平均分数减少的结果(严重性分数变化-4.96)统计学显著地(p＜0.001)优于其载体(严重性分数变化-0.96)(图1)；
在4周的治疗后，丙酸氯倍他索0.05％喷雾剂(100％)的成功率统计学显著地(p＜0.001)优于载体(28％)(图2)；
此外，从第1周开始，在所有出诊中，丙酸氯倍他索0.05％喷雾剂的病征和症状从基线的平均分数降低明显占优(p＜0.001)(图3)。
在受试者治疗效果中有显著性(p＜0.001)，丙酸氯倍他索0.05％喷雾剂相对于其载体的分数平均差异为4.08。
安全性
在由14名受试者报告的21次不良事件中，仅有一次局部不良事件(靶损伤的轻度灼热)被认为是可能与研究药物有关。
没有报告皮肤萎缩或毛细管扩张。
在研究过程中没有发生严重不良事件。
结论
与载体相比，丙酸氯倍他索0.05％喷雾剂在早至第1周时即可有效地减少靶斑块型银屑病、剥落、红斑和斑块上升的严重性。此外，参与该临床研究的受试者可良好地耐受丙酸氯倍他索0.05％喷雾剂。
表1受试者人口统计学
  数量   27
  年龄平均±SD范围性别男性女性人种白人黑人西班牙人/拉美人其他 51.59±12.7621.0-75.018(67％)9(33％)23(85％)1(4％)2(7％)1(4％)
B.第二项研究
目的
在患有中度至严重斑块型银屑病的更大患者群内比较丙酸氯倍他索喷雾剂与其载体的有效性和安全性。喷雾制剂包含丙酸氯倍他索：0.05重量％，醇(92.8重量％乙醇)：49.25重量％，肉豆蔻酸异丙酯：50.30重量％，十二烷基硫酸钠：0.1重量％，和十一烯酸：0.3％。
方法
研究计划
4周，多中心，随机，双盲，载体对照，平行组，对比研究。
受试者选择
男性或女性受试者，至少18岁，斑块型银屑病的面积占体表面积(排除面部、头皮、腹股沟、腋部和其它擦烂区域(intertriginous area))的至少2％。
在从0＝无至4＝严重/极严重的标度范围内，受试者的总体靶斑块严重性分数(斑块上升、剥落和红斑的总和)至少为3。
治疗
合适的受试者按1∶1的比例随机接受丙酸氯倍他索0.05％喷雾剂或其载体喷雾剂。
每天两次将药物施用至靶损伤上，持续4周。
治疗阶段随后进行4周无治疗随访。
有效性和安全性评价
·总体疾病严重性分数(所有银屑病病征的分数)的成功率。在0至4的标度(0＝清除至4＝严重/极严重)下，将成功定义为在第1和2周时级别为2或更低，在第4和8周时级别为1或更低；
·在所有出诊中，以0至4的标度将银屑病病征(剥落、红斑、斑块上升)和瘙瘁计分；
·病征和症状的治疗成功率定义为1级或更低；
·在整个研究过程中报告不良事件。预期的局部不良事件包括皮肤萎缩、毛细管扩张、灼热/刺痛和毛囊炎。
·每次研究出诊时观察HPA轴抑制的临床评价。直接询问受试者关于肾上腺抑制的临床病征和症状。
在第1、2、4和第8周进行研究评价。
结果
所研究的受试者
·总共120名受试者完成了研究
·表2中提供了人口统计学。
有效性评价
治疗结束时
·与载体治疗组的2％受试者相比，在丙酸氯倍他索0.05％喷雾剂组中，总计81％的受试者被认为治疗成功(在4点标度内，分数为0或1)。这种差异是统计学显著的(p＜0.001，图4)。使用丙酸氯倍他索0.05％喷雾剂，清除或几乎清除的受试者增加了75％，从治疗第2周时的60名受试者中的28名升至治疗第4周时的60名受试者中的49名。与第2周时该组内没有清除的受试者相比，从第2周至第4周的另外的两周治疗使得18名受试者完成其疾病清除；
·丙酸氯倍他索0.05％喷雾剂的剥落(82％)、红斑(83％)、斑块上升(85％)和瘙痒(85％)的成功率(图5)显著优于载体喷雾剂(分别为7％、17％、10％和32％；p＜0.001)。
4周无治疗随访结束时
·总体疾病严重性的评价证实，在丙酸氯倍他索0.05％喷雾剂组中59％的(34/58)受试者被认为治疗成功与8％的用载体喷雾剂治疗的受试者被认为治疗成功之间存在统计学显著差异(p＜0.001)(图4)；
丙酸氯倍他索0.05％喷雾剂的剥落(57％)、红斑(52％)、斑块上升(59％)和瘙痒(71％)的成功率显著占优(p＜0.001；图5)。
安全性评价
·在研究过程中没有报告严重的不良事件；
·两组中的不良事件发生率近似；
·在各治疗组中报告的最常见的治疗相关性不良事件是灼热，大多数报告为轻度至中度严重性；
·没有报告关于丙酸氯倍他索喷雾剂的毛细管扩张或皮肤萎缩的病例；
·不存在临床可检测的HPA轴抑制。
结论
·将治疗期从2周增加至4周，提高了具有额外的清除和疾病改善的临床益处，安全性特征基本上没有改变。
·与在相同治疗期内施用其它可用的丙酸氯倍他索制剂相比，施用丙酸氯倍他索0.05％喷雾剂4周显示出更好的有效性特征8，9。
·丙酸氯倍他索0.05％喷雾剂在第8周时的成功率证实了持久的临床响应，并且出人意料地不存在反跳效果；
·丙酸氯倍他索0.05％喷雾剂是安全和良好耐受的。
表2受试者人口统计学
  丙酸氯倍他索0.05％喷雾剂 载体喷雾剂
  受试者数目年龄(岁)平均±SD范围性别男性女性人种白人非白人黑人亚洲人/太平洋岛居民西班牙人/拉美人美洲人/阿拉斯加土著其他   6046.17±13.2618.0-81.031(52％)29(48％)50(83％)10(17％)3(5％)2(3％)4(7％)1(2％)0(0％)   6045.90±13.3718.0-77.037(62％)23(38％)53(88％)7(12％)1(2％)1(2％)4(7％)0(0％)1(2％)
与现有技术中包含氯倍他索的组合物和这种现有技术的组合物在治疗局部疾病如银屑病中的应用相比，本发明提供了几个出人意料的优点。与现有技术中的方法和包含丙酸氯倍他索的组合物相比，本发明的方法和组合物对所述局部疾病提供了更迅速地获得的有效治疗。与现有技术中的方法和包含丙酸氯倍他索的组合物相比，本发明的方法和组合物还提供了更高程度的有效性。本发明的方法和组合物还提供了治疗的更高的持久性，而只有很少或没有反跳效果。因此，与使用目前已知的方法和丙酸氯倍他索组合物时的情况相比，当使用本发明时，在中断治疗后较少反转至患病状态。而且，与中断目前已知的方法和丙酸氯倍他索组合物治疗后的情况相比，在中断本发明的治疗后疾病很少或不会复发。
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因此，尽管已经在用于其优选实施方案时显示、描述并指出了本发明的基本新颖特征，但将理解的是，在不背离本发明精神的情况下，本领域技术人员可以对例示装置的形式和细节及其操作进行各种省略和替代和改变。例如，明确期望以基本上相同的方式发挥基本上相同的功能以获得相同结果的那些要素和/或方法步骤的所有组合均处于本发明的范围内。而且，应该意识到的是，关于本发明的任何公开形式或实施方案而显示和/或描述的结构和/或要素和/或方法步骤均可以加入任何其它所公开或描述或提示的形式或实施方案中作为设计选择的常规内容。因此，本发明只由所附的权利要求书的范围限定。

Claims (20)

1.用于治疗银屑病的方法，所述方法包括将组合物喷洒到患有银屑病的皮肤上，所述组合物包含有效量的氯倍他索和含有溶剂化合物和润肤剂的载体。
2.权利要求1的方法，其中所述氯倍他索为丙酸氯倍他索。
3.权利要求1的方法，其中所述组合物包含约0.005重量％至约1重量％氯倍他索。
4.权利要求1的方法，其中所述组合物包含阴离子表面活性剂和至少一种溶剂化合物。
5.权利要求4的方法，其中所述阴离子表面活性剂为十二烷基硫酸钠。
6.权利要求4的方法，其中所述载体包含乙醇或肉豆蔻酸异丙酯。
7.权利要求1的方法，其中所述组合物还包含乙醇、肉豆蔻酸异丙酯和十二烷基硫酸钠。
8.权利要求7的方法，其中所述组合物包含约0.05重量％丙酸氯倍他索。
9.权利要求8的方法，其还包含十一烯酸。
10.权利要求1的方法，其中所述载体包含重量比在5∶1至1∶5之间的溶剂化合物和润肤剂化合物。
11.权利要求10的方法，其中所述比例在3∶1至1∶3之间。
12.权利要求1的方法，其中所述组合物包含0.05重量％丙酸氯倍他索、49.25重量％的92.8％乙醇、50.30重量％肉豆蔻酸异丙酯和0.1重量％十二烷基硫酸钠。
13.权利要求1的方法，其中每天将所述组合物喷洒到患病的皮肤上，持续至少4周。
14.权利要求1的方法，其中所述组合物基本上不含吡啶硫酮锌。
15.药物组合物，其包含丙酸氯倍他索、乙醇、肉豆蔻酸异丙酯和阴离子表面活性剂，其中所述组合物基本上不含吡啶硫酮锌。
16.权利要求15的药物组合物，其包含0.05重量％丙酸氯倍他索、49.25重量％的92.8％乙醇、50.30重量％肉豆蔻酸异丙酯和0.1重量％十二烷基硫酸钠。
17.权利要求16的药物组合物，其包含十一烯酸。
18.包含丙酸氯倍他索、阴离子表面活性剂、乙醇和肉豆蔻酸异丙酯的组合物在制备用于治疗银屑病的药物产品中的应用，其特征在于将所述组合物喷洒到患有银屑病的皮肤上。
19.权利要求18的组合物的应用，所述组合物包含0.05重量％丙酸氯倍他索、49.25重量％的92.8％乙醇、50.30重量％肉豆蔻酸异丙酯和0.1重量％十二烷基硫酸钠。
20.权利要求18的组合物的应用，其中每天将所述组合物喷洒到患有银屑病的皮肤上，持续至少4周。
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