CN101193651A - 甘露聚糖结合凝集素(mbl)在治疗与癌症相关的免疫削弱的病症中的用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及甘露聚糖结合凝集素(MBL)亚基和寡聚物在预防和/或治疗免疫削弱的个体(如患有实体肿瘤或血液学癌症的受试者)中的用途。实体肿瘤包括诸如女性的癌症、男性的癌症、呼吸系统的癌症、肠胃系统、肾脏系统的癌症和更进一步地,患甲状腺癌和黑素瘤的个体。血液学癌症包括白血病、淋巴瘤和骨髓瘤。个体的免疫削弱的病症可由本文所述的癌症疾病或治疗所述癌症疾病而造成。
Description
技术领域
本发明涉及甘露聚糖结合凝集素(mannan-binding lectin,MBL)亚基和寡聚物在预防性和/或治疗性治疗免疫削弱(immunocompromised)的个体(如患有实体肿瘤或血液学癌症的受试者)中的用途。实体肿瘤包括诸如女性的癌症、男性的癌症、呼吸系统的癌症、肠胃系统、肾脏系统的癌症、和更进一步地,患有甲状腺癌和黑素瘤的个体。血液学癌症包括白血病、淋巴瘤和骨髓瘤。个体的免疫削弱的病症可由本文所述的癌症疾病或治疗所述癌症疾病而造成。
发明背景
实体肿瘤
实体肿瘤是除了血液、骨髓、或淋巴系统之外的身体组织的癌症。实体肿瘤的例子包括乳腺癌、前列腺癌、和肺、膀胱、肾、结肠和甲状腺癌。呈现出实体肿瘤的癌症可分成几组,被称为女性的癌症、男性的癌症、呼吸系统的癌症、肠胃系统的癌症、肾脏系统的癌症,并可进一步描述成甲状腺癌和黑素瘤。
治疗
对上述癌症疾病之任一的治疗,可包括外科手术、化疗和/或放射疗法。
根据要治疗的癌症,外科手术可以是小型的或大型的。尤其对于多数通常用于治疗癌症(如胃癌)的外科手术,肯定要包括术后恢复。患者要经历术后疼痛、虚弱、疲劳、无食欲和其他效应。手术过程还可造成淋巴细胞减少——血液中淋巴细胞(白血球)数量少。
化疗是使用摧毁癌细胞的药物的全身性治疗。它最常以口服或静脉内施用,然而局部治疗也可用于特定的疾病。化疗也影响健康的分裂细胞,如消化道内壁、发根、和血细胞。因此,在治疗癌症中所用的化疗的副作用包括恶心、呕吐、虚弱、无食欲(厌食)、疲劳、头痛、增加感染的风险、脱发(秃头症)、白血球减少症、中性白细胞减少症和贫血。贫血的特征在于减弱了白血球携带氧气的能力、减弱了血凝结的能力并减弱了免疫应答,其中免疫应答减弱与疲劳和虚弱感有关。中性白细胞减少症的特征在于增加感染的风险,这是由于缺少嗜中性粒细胞和单核细胞而减弱吞噬功能所造成的。其他治疗诸如胃癌、膀胱癌和尿道癌的副作用可包括腹泻、口疮、腹痛、膀胱刺激、视力模糊、呼吸短促、过量出血和瘀伤,
放射疗法利用高能X射线摧毁癌细胞并减轻症状(被称为姑息疗法)。放射疗法的副作用取决于所影响局部区域,并通常包括皮肤刺激、纤维化、腹泻、疲劳和恶心。治疗诸如膀胱癌可带来副作用,如直肠发炎(直肠炎)、失禁、血尿(尿中有血)、纤维化、和阳萎,而治疗尿道癌的最常见的副作用是:造成尿道中异常通路的异常愈合(瘘)、皮肤烧伤(类似于晒伤)、膀胱发炎(膀胱炎)和尿道狭窄(狭窄;造成排尿困难)。
因此,上述治疗——外科手术、化疗和放射疗法,对身体有严重的影响,并通常伴随有对个体免疫系统和吞噬细胞的抑制,由此患者增加了对微生物感染(如细菌、病毒和真菌感染)的易感性。这些感染对已经由于癌症疾病而衰弱的人有严重的影响,因此预防或治疗癌症患者的感染也可改善癌症恢复情况,并由此其本身也就是对癌症的治疗。
MBL
在人体中已知有几组凝集素,即碳水化合物结合蛋白。一组是C-型凝集素。C-型凝集素包含钙依赖性碳水化合物识别结构域(carbohydraterecognition domain)(C-型CRD)1。甘露聚糖结合凝集素(MBL),与甘露糖结合凝集素、甘露聚糖结合蛋白或甘露糖结合蛋白(MBP)同义,属于C-型凝集素亚组(被称为胶原凝集素),这是因为这些可溶性蛋白质由亚基组成,所述亚基带有三个附在胶原柄上的CRD2。MBL与由大量微生物所提呈的碳水化合物的相互作用,越来越多的证据显示,它在先天免疫防御中起重要的作用3。当与碳水化合物结合时,MBL能够活化补体系统。
补体系统可通过三条不同途径来活化:经典途径、可选途径、和新近记载的第三条途径——甘露聚糖结合凝集素(MBL)途径,其通过MBL与由微生物所提呈的碳水化合物的结合而引发。可选途径和MBL途径的成分是先天免疫防御(也被称为天然或非克隆免疫防御)的部分,而经典途径包括与特定免疫防御抗体的协作4。
人MBL蛋白包括至多18个相同的32 kDa多肽链27,每条链包括含三个半胱氨酸残基的21个氨基酸的N-末端短片段,其后有由Gln残基间隔的7个胶原基序重复片段Gly-X-Y,其后有另外12个Gly-X-Y重复片段。小的34个残基的“颈区”将93个氨基酸的C-末端Ca2+依赖性凝集素结构域28与该分子的胶原部分相连。
三个多肽链的胶原区结合,形成由二硫键桥接共价稳定的亚基。单个亚基通过二硫键桥接和非共价相互作用而连接27。
可是,这些二硫键桥接的位置还没有完全明确。在非还原条件下SDS-PAGE分析MBL,显示表观分子量(m.w.)大于200kDa的条带,据推测代表了3、4、5乃至6聚的亚基的团块27。
在天然人MBL蛋白中的实际亚基数量仍有争议。Lipscombe等(1995)通过应用超离心而获得的数据提示,25%的人血清MBL由2-3个亚基组成,而只有少部分达到6个亚基的大小。对来自离子交换层析的级分进行SDS-PAGE分析,借助免疫印迹的密度计量法(用化学发光27显像)来进行相对定量,其中共价连接的MBL亚基链的主要种类是由四聚体组成的,而只有五聚或六聚复合物才能活化补体。相反,凝胶渗透层析(GPC)分析却提示,MBL与C1复合物大小相当。在能研究MBL分子形成过程中弱蛋白-蛋白相互作用的重要性的条件下,进行GPC。GPC级分中的MBL含量可通过标准MBL测试技术来确定。
MBL在肝中由肝细胞合成并分泌到血液中。它与细菌、酵母、寄生性原生动物和病毒上的碳水化合物结构结合,通过活化终末、溶胞的补体成分或通过促进吞噬作用(调理素作用)杀死微生物,来展示出抗细菌活性。MBL的郁金香束(sertiform)结构与经典途径中第一成分的免疫球蛋白结合亚成分3——C1q的花束样结构相当相似。C1q与两个丝氨酸蛋白酶(C1r和C1)相连,形成了C1复合物。相似地,MBL与两个丝氨酸蛋白酶MASP-15和MASP-26、和另一个被称为Map197的蛋白质相连。MASP-1和MASP-2具有与Clr和C1s相同的模式结构6。MBL与碳水化合物的结合诱导MASP-1和MASP-2活化。然后,MASP-2通过裂解C4和C2来产生C3转化酶——C4bC2b。有报道提示,MASP-1可直接活化C3。关于MBL/MASP复合物的化学计量法和活化序列还未知。在其他动物中,如在啮齿动物、牛、鸡和猴中,MBL也被表征。
人血清中MBL的浓度主要由遗传决定,但有报道在急性相反应期间会增加多至3倍8。3个造成结构改变的突变和2个在启动子区域中的突变与MBL缺乏相关9。MBL缺乏与对各种感染的易感性相关。检查5位患有罕见并严重感染的成年个体,显示有3位的结构性MBL突变是纯合的,而2位是杂合的10。调查丹麦国家医院中229个因非HIV相关免疫缺陷而住院的儿童,显示结构性MBL突变等位基因的纯合频率比对照组中所见的要高10倍11。对在伦敦St Mary’s医院持续住院的617个儿童进行同种异型分析(allotype)显示,感染的儿童中突变同种异型的纯合和杂合频率都显著高于未感染的12。
有许多寡糖能结合MBL。由于靶位糖通常并不以高密度暴露于哺乳动物细胞表面上,因此MBL通常不识别自决定簇,但特别好地适于与带有重复碳水化合物决定簇的微生物细胞表面相互作用。在体外,酵母(白色念珠菌(Candida albicans)和新型隐球菌(Cryptococcus neoformans))、病毒(HIV-1、HIV-2、HSV-2、和各类甲型流感病毒)和许多细菌显示出能被MBL识别。对于一些细菌来说,荚膜的存在能削弱与MBL的结合13。可是,即使荚膜包被的细菌(脑膜炎奈瑟球菌(Neisseria meningitidis))也显示出能与MBL牢固结合14。
感染MBL缺陷个体的微生物,呈现出许多不同种的细菌、病毒和真菌来源12,15-17。缺陷也与习惯性流产相关18。当然,MBL可能是抗大多数细菌的广谱防御分子,因而被视为是使这么多细菌不致病的一个原因。
尽管越来越多的数据支持MBL有保护效果的看法,而也有观察结果提示一些微生物的感染,特别是细胞内病源体的感染,在MBL充足的个体中要比MBL缺陷的个体的感染频率要更高19,20。这符合动物实验的结果,在这些动物实验中发现HSV-2在预先注射人MBL的小鼠肝中数量增加了21。
临床等级的MBL得自血液供体的血浆,并显示出在输注时是安全的22。已经能制备据信与天然MBL有相似结构和活性的重组MBL(专利申请PA 1999 00668/C5/KH)。
发明简述
本发明的特征在于纯化自天然来源或来自由重组技术生产的材料、或任何合适的产MBL细胞系的MBL用于预防和/或治疗患有实体肿瘤或血液学癌症和/或接受过针对这些癌症疾病的医学治疗的个体的感染的用途。因此感染性疾病可与治疗性或医学治疗(如外科手术和用细胞毒性疗法)相关。可在医学治疗开始之前或之后给予MBL并持续认为是合适的任何时间。
本发明还涉及治疗有正常MBL水平的个体,因为这些个体可能从在外科手术或细胞毒性治疗开始之前和/或之后进行的MBL施用中受益。
因此在一个方面,本发明涉及治疗和/或预防患有免疫削弱的病症的个体的感染,或治疗由于已知与免疫削弱的病症发生相关的医学治疗而可能免疫削弱的个体。
如上述许多类型的癌症的医学治疗通常涉及外科手术,由此去除患病组织。外科手术很少是唯一的治疗,这是因为外科手术与化疗和放射疗法(如X射线治疗等)组合在一起以获得更好的结果。
外科手术被认为是免疫抑制疗法,这是因为手术后症状包括疼痛、虚弱、无食欲和贫血,其中受试者免疫应答强度减弱了,由此受试者更易于感染。
化疗和放射疗法被作为治疗几种癌症形式的方式,目的在于通过治疗性治疗手段来减缓疾病进程或逆转所述进程。化疗和放射疗法是免疫削弱疗法,这是因为免疫系统的细胞可能被杀死,因而导致免疫抑制状态,尤其其特征在于中性白细胞减少。细胞毒性治疗也间接影响免疫系统,这是因为遍及全身的组织损伤可阻碍免疫系统正常地对感染物应答,由此使患者对微生物物种更易感。
据信,MBL主要通过其调理素作用活性(准备微生物被吞噬)来发挥其抗微生物活性。该活性依赖于MBL与微生物表面的结合和C4b和C3b在微生物上的沉积后的补体活化。MBL也可通过活化补体的终末、溶胞途径并在膜中插入膜攻击复合物(MAC),来促进直接的补体介导的微生物杀伤。该机制被认为是较不重要的。许多微生物,如革兰氏阳性菌(如肺炎链球菌),对MAC有抗性,但能通过调理吞噬作用而被清除。考虑到调理吞噬作用是MBL介导的微生物清除中的主要的效应器机制,令人惊讶的是,MBL治疗对缺少最重要的吞噬细胞(即中性白细胞)的人有益。
中性白细胞减少症对患癌症的接受细胞毒性化疗的个体患严重感染的风险的重要性在将近30年前就已经被认识到了23。因此,感染在接受化疗和其他免疫削弱性治疗措施的癌症患者中很频繁地发生。同时强化使用化疗,则会增加感染的问题,这在现在是支持性护理中的主要挑战24。因此,所有的癌症科室使用许多资源来对抗感染。由于出现多抗性细菌菌株,这种对抗正逐步变得越发艰难。
具有免疫削弱的病症或接受免疫削弱治疗、缺乏免疫系统的重要细胞成分的个体,依赖于有效的先天体液免疫系统,如补体系统。这包括经历中性白细胞减少症的时期的个体。当前还没有足够正确并可靠的预测因素能来预测接受化疗、放射疗法、或其他免疫削弱治疗的个体严重感染增加的风险24。因此,由医学治疗造成的免疫削弱的病症可能使可能的个体处于较高的感染风险之中。根据本发明,在已知能产生这种的病症的治疗之前或期间,可预防性地治疗具有免疫削弱的病症的个体的感染。在已知能产生这种的病症的治疗之前或期间通过用MBL来预防性治疗,可预防继发的感染或减少个体由于免疫削弱的病症而患感染的风险。一旦个体被感染,如在造成免疫削弱的病症的治疗之后,也可通过向个体施用本发明的MBL组合物而来治疗感染。
本发明也针对通过输注MBL来治疗这些缺乏症。此外,本发明针对MBL血浆浓度用于预测接受诸如化疗的个体感染风险的用途。
在另一方面,本发明涉及包含至少一种甘露聚糖结合凝集素(MBL)亚基、或含至少一种甘露聚糖结合凝集素(MBL)亚基的至少一种寡聚物的组合物的用途,用于制备预防性、改善性或治疗性治疗具有由实体肿瘤或血液学癌症或/和治疗所述肿瘤或癌症而造成的免疫削弱的病症的个体、和/或有患上由实体肿瘤或血液学癌症或/和对所述肿瘤或癌症进行医学治疗而造成的免疫削弱的病症风险的个体的感染。
在具体实施方式中,个体最初具有的MBL血浆水平超过50ng/ml。特别是,个体可在遗传上具有MBL缺乏症的倾向,或已经患上MBL缺乏症,造成患感染风险的增加。因此,本发明也关注治疗患甘露聚糖结合凝集素(MBL)缺乏(包括MBL产生和/或MBL功能缺乏)的个体的感染。
在又一方面,提供了估计由实体肿瘤或血液学癌症或治疗所述癌症疾病而造成免疫削弱的个体的临床上显著的感染的发生概率的方法,所述方法包括测量得自个体的血浆或血清中MBL浓度,并根据所测得的浓度来估计概率。
在本文中,“免疫削弱”按其常规含义使用,即由于正常免疫防御系统的一个或多个元件中诱导或非诱导性原发或继发缺陷而使个体不能引发足够的免疫应答。
发明详述
本发明描述了,可通过MBL治疗来改善实体肿瘤或血液学癌症的治疗,并进一步描述了可通过MBL治疗来防止患有这些癌症的患者并发感染。
以下将描述几组实体癌症,即被称为女性的癌症、男性的癌症、呼吸系统的癌症,肠胃系统的癌症、肾脏系统的癌症和另外的甲状腺癌和黑素瘤。
女性的癌症
最常见而且严重的女性特异性恶性肿瘤发生于乳腺、卵巢、子宫内膜(子宫内壁)、子宫颈、外阴、和阴道。这些起源位置通常被认为是属于同一组的,虽然疾病的行为学可以不同。包括乳腺癌、子宫颈癌、子宫癌和卵巢癌在内的女性癌症是严重的疾病,当前通过外科手术、放射疗法和/或化疗来治疗。由于治疗方法不足够有效,因此也可用几种实验性治疗。发展为女性的癌症的风险会在以下女性中增加;服用雌激素的、绝经后的、肥胖的、或患高血压的。由于许多女性的癌症会被遗传,因此可在有发展成癌症高风险的个体中使用定期筛查,由此可在早期和更易治疗的阶段检测出疾病。
男性的癌症
最常见男性的癌症是前列腺癌和睾丸癌。前列腺是分泌精液的腺体。当细胞在前列腺腺体中异常生长以形成肿瘤时,发生前列腺癌。前列腺肿瘤生长可由雄性激素——睾丸激素而增强。睾丸是男性生殖系统的一部分,能产生几种雄性激素,包括睾丸激素。激素控制生殖器官的发育,并控制其他男性特征。睾丸癌是最可医治的癌症形式之一。当睾丸癌扩散时,癌细胞被血液或淋巴带走。睾丸癌的确切病因还不知道。可能的风险因素包括如下的:年龄(在15至40岁癌症多发),未降到阴囊的睾丸、Klinefelter综合症、家族历史、另一侧睾丸癌症的个人病史、种族和种族特征(高加索人种比其他人群更易患睾丸癌)和HIV感染,然而许多患睾丸癌的男人不具有所提及的风险因素。当前,如果在早期被诊断出,则男性的癌症是最可医治的癌症中的那些。使用的治疗方法取决于个体和疾病阶段。根除性腹股沟睾丸切除手术用于去除肿瘤和睾丸,可用外部辐射,而且可用化疗乃至高剂量化疗并接着进行干细胞移植来帮助患者产生健康的血细胞。
呼吸系统的痛症
呼吸系统的组织极大地受我们呼吸的空气影响。呼吸系统的癌症的例子包括本文下述的鼻咽癌和肺癌。
鼻咽癌
鼻咽位于鼻子后面的喉咙上部——鼻孔对着它,而且鼻咽边上的开口连通耳。许多因素可影响鼻咽癌的发展,包括饮食(烹调腌肉和鱼时释放出的亚硝胺可分布于鼻咽粘膜(鼻咽粘膜)上)、诸如Epstein-Barr病毒(EBV)的病毒和遗传易感性。该疾病也与某些其他癌症相关,包括Burkitt淋巴瘤、免疫母细胞淋巴瘤。放射疗法是几乎所有鼻咽癌的标准疗法。由于很可能涉及淋巴结,因此治疗通常包括向颈部两边进行放射疗法。在该病的晚期形式时,单独进行放射很难有效控制肿瘤生长。患晚期肿瘤的患者通常用化疗和放射组合治疗,然后进行辅助化疗——对被认为癌症已经扩散到它们原来位置之外的患者用额外的药物治疗。
肺癌
肺是身体主要的呼吸器官。组成肺的两个关键部分各位于胸廓内胸的一边。肺气管支气管丛壁由柱状上皮细胞(柱状表面细胞)和产生粘液和浆液(清浆)的腺体组成。纤毛(柱状上皮上的毛发状突起)以恒定的摇摆动作移动,清除气道中的外来物体和感染性生物。因吸烟或暴露于其他有毒物质而损伤的肺,其纤毛通常有缺陷或缺失,并在组织壁上显示出其他异常情况。肺癌的主要风险因素是吸烟,而其他风险因素包括吸二手烟、石棉、氡气、职业性暴露、年龄、种族、性别,遗传也对肺癌发展起作用。另外,有些研究提示,肺癌可受饮食影响,这是因为诸如类胡萝卜素、维生素C、维生素E和硒的饮食微量营养素似乎有积极效果。
肺癌通常分成两类:小细胞肺癌(SCLC)和非小细胞肺癌(NSCLC),其中后者包括鳞状细胞癌、腺癌、和大细胞癌。大细胞癌和腺癌通常在肺外周(外部边缘)被找到,而且可作为独立的节结、块状、或疤形癌存在。相反,鳞状细胞癌和小细胞癌通常位于中心,并显示为肺炎(肺部炎症)、肺膨胀不全(坍缩的肺)、或凹样块。
外科切除手术或切除肿瘤是常用的治疗方法,其针对未扩散出肺部的疾病,而小细胞肺癌可用包括化疗的全身性方法和用放射疗法的局部控制来治疗。如果肿瘤更具侵入性和/或扩散了,则也必须使用化疗和放射疗法(放射疗法)。不幸的是,外科手术过程可造成淋巴细胞减少——血液中淋巴细胞(白血细胞)数量降低——其与患晚期肺癌的患者的较短的生存时间有关联。尽管肺癌存活率已经改善了,然而存活率相对于其他癌症仍然低。
胃肠道系统的癌症
诸如胃、肝、胰腺、结肠、和脾的器官都彼此接近地位于腹腔内。肾与肾上腺也位于相似位置,而影响这些器官之一的癌症可容易牵涉到一个或多个临近器官。因此所包括的癌症有胃癌、胰腺癌、结肠直肠癌和肝癌。也包括腹膜的癌症。
胃癌
胃的主要功能涉及食物消化。吞咽后,食物暂时容纳于胃中。胃的粘膜壁分泌酸性胃液。这些胃液作用于食物,并开始使其化学降解。胃的周期性收缩,与幽门瓣的开合组合在一起,使部分消化的食物进入十二指肠。有各种与胃癌相关的风险因素,如年龄、种族、饮食(胃癌与大量摄取干和/或含盐食物有关)、医学因素,这是因为胃癌在有以下病史的个体间是最常见的:恶性贫血、萎缩性胃炎(Menetrier氏症),肠内息肉(非癌性蘑菇样生长)、以前得过胃癌、和幽门螺旋杆菌感染(这种细菌与胃溃疡有关,而溃疡本身似乎并不与胃癌有关)和吸烟。
胰腺癌
胰位于胃和小肠附近。胰腺的两个主要功能是产生帮助食物消化的酶(外分泌功能)和产生几种具有不同功能的激素(内分泌功能)。胰腺癌可发生在外分泌的胰腺(经典胰腺腺癌)或在内分泌的胰腺上。发展出胰腺癌的风险因素包括吸烟、饮食、诸如长期暴露于某些化学物质(如汽油和相关化合物以及某些杀虫剂)的环境因素、医学/外科手术因素,例如如下的病症的历史:硬化(慢性肝病)、慢性胰腺炎、糖尿病或对上消化道的外科手术和遗传因素。由于诊断困难、胰腺癌内在的侵害性、和可供利用的全身性疗法选择较少,使得胰腺癌的存活率低。
结肠直肠癌
胃肠道在几个地方可受恶性肿瘤影响。结肠和直肠位于小肠和肛门之间的腹部中。结肠和直肠共同组成大肠或大肠道。阑尾是大肠(升结肠)起始处的小突出袋。因此,诸如肠癌、结肠癌、直肠癌、肛门癌和阑尾癌的胃肠道癌症是很相关的。
结肠直肠癌的风险因素包括;年龄、饮食、种族、久坐的生活方式、遗传易感体质和医学因素,其在有如下病史的个体中是最常见的:肠内息肉(非癌性蘑菇样生长)、慢性炎性肠病(溃疡性结肠炎或Crohn’s结肠炎)、和以前得过结肠直肠癌。有乳腺、子宫或卵巢癌的妇女也有较高的风险发展出结肠直肠癌。
肝胆肿瘤
肝、胆管、和胆道(将胆汁从肝或胆囊输送到小肠的管)癌症被统称为肝胆肿瘤,并包括肝细胞癌(原发性肝癌)。肝位于腹部的右侧并由胸廓保护。肝对于生命是必不可少的,执行许多功能,如清洁血管,将食物转换成能量,制造必需的身体蛋白质(这些蛋白质将与正常血凝结和抗感染相关的物质转运到血液中)、产生胆汁(其消除身体中的有毒物质并帮助消化)、帮助调节性激素、甲状腺激素、可的松和其他肾上腺激素的平衡、产生、分泌、并转化身体的胆固醇成为其他必需物质,调节身体必需维生素和矿物质(如铁和铜)的供应。致肝癌物质是天然产生的物质。这些试剂中研究得最好并最有力的似乎是由曲霉属真菌产生的黄曲霉素B1,其能在各种储存的谷物中被找到。其他天然存在的试剂包括千里光属植物和苏铁类植物。其他风险因素包括如硬化和代谢疾病的医学的病症。硬化由各种的病症诱发,如肝病毒(主要是乙型肝炎和丙型肝炎)感染;过度饮酒;自体免疫性慢性活动性肝炎;和隐发性硬化(来源不明或未知来源的硬化)。代谢疾病有:如血色素沉着(在肝和其他器官中积累铁);糖原贮积病(glycogen storage diseases);Wilson氏症(身体中积累铜);和半乳糖血症(血中积累半乳糖)。风险因素进一步包括诸如过分暴露于:钍氧胶(造影剂,其曾经用于X射线检查但现在废止不用了)、雄性类固醇和聚氯乙烯。
诸如胃癌、胰腺癌、结肠直肠癌和肝癌的肠胃系统的癌症的治疗选择通常是外科手术。其他可能的治疗包括化疗、放射和免疫疗法及其组合。在许多情况下,例如针对胃癌的外科手术将需要大的腹部切口。
肾脏系统的癌症
肾与尿道(肾盂、输尿管、膀胱、尿道)一起形成了肾脏系统。肾由约一百万个微小的被称为肾小球的“过滤囊”组成。肾小球从血中去除尿毒性废物。肾小球产生的尿向下移至肾小管。肾小球和肾小管一起形成被称为肾单位的单元。每个肾单位连接逐渐增大的小管分支,直到它到达被称为肾盂的大汇集区域。肾盂形成了输尿管上部的漏斗状部分(肾盂)。尿通过输尿管流出肾盂,然后到达膀胱并最终通过尿道排出体外。除了过滤尿,肾还产生三种重要的激素:促红细胞生成素(EPO)、肾素、和维生素D。肾脏系统的癌症的风险因素包括;吸烟、暴露于尿中的致癌原、个人膀胱癌历史、慢性膀胱炎症(复发性泌尿道感染、泌尿结石)、埃及血吸虫(Schistosomahaematobium)(在许多发展中国家能找到的寄生虫)感染、食用马兜铃(Aristolochia fangchi)(用于一些减肥配方的草药)、膀胱癌的家族史、用某些药物治疗或职业性暴露于某些药物(抗肿瘤药,如环磷酰胺和含苯胺的染料)、年龄、性别、种族和饮食。
有几类癌症可在肾脏系统中发生。肾细胞癌(RCC)是最常见的肾癌形式。在RCC中,癌(恶性肿瘤)细胞在肾小管壁上产生。在大多数情况下,会产生单个肿瘤,但在一个或两个肾中会产生出超过一个的肿瘤。膀胱癌经常会发生,而尿道癌则少见并通常与侵入性膀胱癌有关。
治疗肾脏系统的癌症取决于发病阶段、癌症类型、和患者年龄和整体健康状况。可选择的包括外科手术、化疗、放射、激素疗法和免疫疗法。在一些情况下,可组合治疗。为了治疗早期的膀胱癌,化疗可通过尿道输注入膀胱中(被称为膀胱内化疗)。通常用于治疗膀胱癌的药物包括伐如比星(ValstarTM)、硫替派(Thioplex)、丝裂霉素、和阿霉素(Rubex)。对于治疗尿道癌,常用顺铂(Platinol)、长春新碱(Oncovin)、和氨甲喋呤(Trexall)。
内分泌系统的肿瘤
肾上腺、甲状旁腺和甲状腺也是癌症疾病所针对的对象。甲状旁腺腺瘤、肾上腺肿瘤和甲状腺癌都是内分泌系统的癌症的例子。
甲状腺癌
甲状腺是蝴蝶状腺体,其位于颈部,在喉结之下。由甲状腺产生的激素能调节心律、血压、体温、代谢,并影响神经系统、肌肉和其他器官。因而,甲状腺癌对许多身体功能有严重的影响。有四种主要类型的甲状腺癌:乳头状、滤泡状、髓质、和退行性的。乳头状癌发生于产生激素的细胞中。乳头状癌生长非常缓慢并包含与健康的甲状腺细胞相似的细胞。治疗乳头状癌通常会成功。滤泡状癌也发生于产生激素的细胞中。许多滤泡状癌能痊愈,然而如果癌症侵入血管或生长入颈部附近结构,则该病难以控制。涉及髓质癌的细胞能产生降血钙素。髓质癌比乳头状和滤泡状甲状腺癌更能以控制,这是因为癌细胞倾向于扩散到身体其他部分。退行性癌是生长最快的甲状腺癌的类型。癌细胞极端异常并迅速扩散到身体其他部分。在这四类甲状腺癌中,仅有髓质甲状腺癌有清楚的遗传易感性。这种倾向是由于RET基因的变化造成的。继承了该变化的个体几乎肯定能在他们生命中的某一时间发展成髓质甲状腺癌。
甲状腺癌的风险因素包括年龄、性别、种族、X射线疗法、放射活性产物,包括放射性碘(主要是I131)。
对于大多数甲状腺癌类型,外科手术是主要的治疗方法,而包括放射性碘疗法和放射疗法的其它疗法可根据你所具有的甲状腺癌类型来使用。活性碘疗法有两种功能,既摧毁外科手术后保留的任何正常组织,也摧毁扩散出甲状腺的任何癌症。放射性碘疗法是滤泡状癌的标准治疗方法,而且有时可用于患乳头状癌的人。
黑素瘤
黑素瘤发生在你皮肤的大多数产生黑色素的细胞(黑素细胞)中。它也可以在眼中形成(眼内黑素瘤),而且在少见的情况下,形成在内部器官(如,肠)中。黑素瘤比其他皮肤癌症更可能转移,因而更难以治疗。黑素瘤的风险因素包括暴露于紫外线(UV)放射(阳光或晒皮肤的灯)、年龄、致癌原和遗传。如果在早期阶段发现,黑素瘤可以成功治疗。未扩散出皮肤的黑素瘤的标准疗法是外科手术来去除癌症,或者通过简单切除,或者在更有侵入性的肿瘤的情况下,进行大范围局部切除。当黑素瘤扩散到身体其他部分时,可选择的包括外科手术、化疗、放射疗法、生物学疗法、实验性疗法或组合。
血液学癌症
血液学癌症——白血病、淋巴瘤和骨髓瘤——是发生在异常血或骨髓细胞上的癌症。
白血病
有四种主要类型的白血病:急性淋巴母细胞白血病(ALL)、急性髓样白血病(AML)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、慢性髓样白血病(CML)和第五种较不常见的白血病;毛细胞白血病。慢性疾病发生得非常慢,而急性疾病发展得快。
在髓样癌症中,有太多粒性白细胞(母细胞)被产生并释放到血中,然而还没有成熟并且不能正常工作。其他类型的血细胞的产生也被破坏,如白血球异常分裂和成熟。
淋巴细胞癌症是过度产生未成熟的淋巴细胞,其充满了骨髓并阻止其正确地产生血细胞。淋巴细胞繁殖非常快而且存活非常久,因此有太多的这种细胞在血液中循环。它们未发育完全,不能正常工作。过了一段时间,异常的细胞代替了骨髓中正常的白细胞、红细胞和血小板,由此影响红细胞和血小板的产生。
淋巴瘤
主要有两类淋巴瘤。一类被称为霍奇金氏症,另一类被称为非霍奇金氏淋巴瘤。大约有20种不同类型的非霍奇金氏淋巴瘤,其包括退行性大细胞、滤泡状、小淋巴细胞、淋巴母细胞、节外边缘区(MALT)、包膜细胞(mantlecell)、原发大纵隔、脾边缘区、节边缘区、原发渗出、B细胞幼稚淋巴细胞、前体B淋巴母细胞、节边缘区B细胞、扩散的大B细胞、外周T细胞、皮肤T细胞、Waldenstroms巨球蛋白血症(淋巴浆细胞的)和Burkitt氏。
骨髓瘤
骨髓瘤,也被称为多发性骨髓瘤或骨髓瘤病,是浆细胞的癌症。癌细胞充满骨髓并干扰正常白细胞、红细胞和血小板产生。骨髓瘤细胞通常产生大量一种类型的异常抗体,被称为病变蛋白或M蛋白。因此,骨髓瘤干扰免疫系统。骨髓瘤细胞有能力扩散遍及骨髓并进入许多身体部分上的骨骼的坚硬外层中。骨髓瘤很少能治愈而且治疗通常仅能控制它,使症状改善并提高生活质量。化疗,通常与类固醇组合在一起,是针对骨髓瘤的主要疗法。也可用干细胞移植。放疗能增强骨并减轻受影响区域的疼痛。偶尔外科手术也可用于强化虚弱的骨,防止骨折,或在很少的情况下能去除压在重要区域(如,脊髓)上的骨髓瘤区域。需要其他疗法,如用止痛剂治疗骨痛,如果你贫血,就要输血,或者如果肾衰,就需要肾透析。
MBL
到现在为止,MBL被用于治疗MBL缺乏,其被定义为低于50ng/ml、更常见的是低于10ng/ml血清的任意水平,其通常与各种MBL测试实验的灵敏度相同,因此该水平被设为在各种现有技术测试中基本不能检测到MBL的水平。
本发明描述了在免疫削弱的个体中预防和/或治疗感染,其中受试者是免疫削弱的或预计将因为治疗疾病(如医治各种实体肿瘤或血液学癌症)而变得免疫削弱了。
医治实体肿瘤或血液学癌症通常伴随着抑制个体的免疫系统,由此患者增加了对微生物感染(如,细菌、细菌和真菌感染)的易感性。这些感染对已经因癌症疾病而虚弱的人有严重影响,因此预防或治疗癌症患者的感染可改善癌症康复,由此治疗了癌症。慢性或复发性感染也被认为是几种癌症的风险因素,因此MBL治疗可被认为是预防性疗法,预防癌症发生。
因此,在进行另一实体肿瘤(如,女性的癌症、男性的癌症、呼吸系统的癌症、肠胃系统、肾脏系统的癌症和此外甲状腺癌和黑素瘤)的治疗之前、同时或之后,MBL可用于预防性或治疗性治疗。
因此,在进行另一血液学癌症(如,白血病、淋巴瘤和骨髓瘤,其中白血病可以是急性淋巴母细胞白血病(ALL)、急性髓样白血病(AML)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、慢性髓样白血病(CML)或毛细胞白血病,而且其中淋巴瘤可以是霍奇金氏症或非霍奇金氏淋巴瘤)的治疗之前、同时或之后,MBL可进一步用于预防性或治疗性治疗。
这种治疗独立于免疫削弱个体的血清MBL水平。尤其,向这些MBL水平超过50ng/ml血清的个体施用MBL,来预防免疫削弱的个体的感染。另外,MBL水平超过75ng/ml血清的个体也需要治疗,如MBL水平超过100ng/ml血清的个体,和MBL水平超过150ng/ml血清的个体。
通过向这些个体联合施用MBL和相关抗生素、抗病毒剂或抗真菌剂,也可用MBL进行感染的治疗或预防。
特别是,有患上由医学治疗造成的免疫削弱的病症风险的个体将得益于在治疗前、过程中或也许治疗后用MBL进行预防性治疗,以此预防与免疫削弱的病症(如感染)相关的疾病。
一般,所有免疫削弱的或有变得免疫削弱风险的个体应当用MBL治疗,而不取决于他们特定的MBL水平。其背后的原因是,感染可导致MBL消耗,因此增加MBL水平的MBL“增强剂”最初会降低消耗MBL到缺乏水平以下的水平的风险,并可通过施用重组或来自天然血浆的MBL来加强这些患者的免疫防御力。尤其是向MBL水平超过50ng/ml血清的个体施用MBL,可预防感染。另外,MBL水平超过75ng/ml血清的个体可能需要治疗,如MBL水平超过100ng/ml血清的个体、和MBL水平超过150ng/ml血清的个体。
本发明人在本文中也揭示了MBL水平低于500ng/ml血清的个体尤其将得益于与免疫削弱的病症有关的MBL治疗。因此,MBL水平低于400ng/ml的个体尤其将得益,如MBL水平低于300ng/ml的个体,如MBL水平低于250ng/ml的个体,如MBL水平低于200ng/ml的的个体。
因此,在优选的实施方式中,本发明涉及MBL用于制备针对血清MBL水平在50-500ng/ml范围、如100-500ng/ml范围的个体的用于治疗和/或预防感染的药物的用途,尤其是与个体免疫削弱的病症有关的感染。
免疫削弱的病症可以由上述医学治疗(即化疗、放射疗法或其他免疫抑制治疗)造成,如由用类固醇、环磷酰胺、硫唑嘌呤、氨甲喋呤、环孢霉素、和/或雷帕霉素、或其它用于癌症治疗中的药物治疗而诱导出。
另外,外科手术可被认为是免疫抑制疗法,这是因为逐渐康复期内的患者是虚弱的,因此增加了患感染的风险。
此外,MBL水平高于50ng/ml并低于500ng/ml的个体一般将受益于MBL治疗,以此防止感染,尤其是慢性感染。
一组需要MBL治疗来预防和/或治疗感染的个体是具有低功能性MBL水平的个体,而不取决于MBL本身的水平。这是以下事实造成的,即对于一些MBL突变,发现尽管MBL亚基和其寡聚物在血清中表达,但其功能性却是低的。MBL的功能性或功能活性可通过其形成MBL/MASP复合物引起补体系统活化的能力来评估。当C4被MBL/MASP裂解时,暴露出活性硫醇酯,而且C4共价连接于附近的亲核基团。由此,C4b的实质部分将与包被的塑料孔相连并可由抗C4抗体检测。
针对MBL功能活性的定量TRIFMA由如下方式进行:1)用溶于100ml缓冲液的1mg甘露聚糖包被微滴定孔;2)用Tween 20封闭;3)应用测试样品,如稀释的MBL制品;4)应用MBL缺乏的血清(这能形成MBL/MASP复合物);可选地,MBL和MBL缺乏的血清可在微滴定孔中应用前就混和;5)以5mg/ml应用纯化的补体因子C4;6)于37℃孵育一小时;7)应用标记了Eu的抗C4抗体;8)应用增强溶液;和9)通过时间解析荧光计对Eu进行读数。除了步骤8和9之间,在每步之间,于室温孵育平板并洗涤。
可相似地用ELISA来进行评估,如通过在步骤7中应用生物素标记的抗C4;8)应用碱性磷酸酯酶标记的抗生物素蛋白;9)应用底物;和10)读出色密度。
功能性可被表示成MBL的比活,如1单位MBL活性/ng MBL。无功能的MBL可被定义为比活低于50%血浆MBL比活的MBL,如低于25%血浆MBL比活,其中血浆MBL纯化自没有任何MBL突变的个体。参照血浆特别可以是血浆库LJ 6.57 28/04/97。
因此,本发明还涉及预防和/或治疗在其MBL基因中有突变的个体的感染,所述突变导致MBL表达减少和/或非功能性的MBL表达。
MBL基因中的这些突变尤其是造成了氨基酸第52位从精氨酸变为半胱氨酸的、氨基酸第54位从甘氨酸变为天冬氨酸的或氨基酸第75位从甘氨酸变为谷氨酸的改变(编号包括MBL的前导肽)。
另外,在MBL基因启动子区域中的突变可导致降低MBL水平。尤其是在第221位的突变对MBL的表达有影响。
MBL序列可在swiss.prot中被找到,其登录号为11226
本发明的一个方面涉及包含至少一种甘露聚糖结合凝集素(MBL)亚基、或含至少一种甘露聚糖结合凝集素(MBL)亚基的至少一种甘露聚糖结合凝集素(MBL)寡聚物的组合物在制备预防和/或治疗以下个体感染的药物中的用途
a)具有由实体肿瘤或血液学癌症或/和医治所述肿瘤或癌症而造成的免疫削弱的病症的个体,和/或
b)有患上由实体肿瘤或血液学癌症或/和医治所述肿瘤或癌症而造成的免疫削弱的病症风险的个体。
用于制备MBL药物的MBL组合物可从任何可供利用的MBL来源中产生。MBL来源可以是天然MBL,由此MBL在天然宿主机体中产生,这是指MBL由正常表达MBL的细胞产生。一个常规的产生MBL组合物的方法是从人体液(如血清或血浆)中提取MBL,但是MBL也可从肝细胞培养物中收获。
在另一方面,MBL寡聚物由非天然表达MBL多肽的宿主生物体、如通过重组技术产生。
在第一个具体实施方式中,MBL来源是血清,通过其可由合适的纯化方法纯化血清、血浆、奶制品、初乳等来获得MBL组合物,如利用碳水化合物衍生的基质(如甘露糖或甘露聚糖偶联基质)进行亲和层析。该方法在WO99/64453中有描述,其中在去除病毒步骤后进行纯化过程,以此从MBL来源中去除感染原,这是因为从体液中纯化蛋白质的一个主要问题是随着所需蛋白质一起导入感染原的风险。WO99/64453纳入本文参考。
用于制备MBL药物的MBL组合物优选包含大小分布基本等同于血清中MBL大小分布的MBL寡聚物,如大小分布图谱至少50%等同于血清中MBL大小分布图谱。等同是指,当用SDS-PAGE和/或免疫印迹分析时,至少50%寡聚物具有大于200kDa的表观分子量。
在更优选的具体实施方式中,大小分布图谱至少75%等同于血清中MBL大小分布图谱,如至少90%等同于血清中MBL大小分布图谱,更优选是至少95%等同于血清中MBL大小分布图谱。
当从最初具有另一大小分布图谱的MBL来源进行纯化时,优选用亲和层析纯化MBL来源,使纯化出的寡聚物具有大于200kDa的表观分子量。这可通过利用碳水化合物衍生的基质来实现,所述基质基本无对MBL亚基和/或二聚体的亲和性。优选碳水化合物衍生的基质基本仅对四聚、五聚和/或六聚重组MBL有亲和性。
基质可用任何能结合MBL、优选结合较大的MBL寡聚物的碳水化合物或碳水化合物混合物来衍生。碳水化合物衍生的基质优选是己糖衍生的基质,如甘露糖或N-乙酰-葡糖胺衍生的基质,如最优选甘露糖衍生的基质。
碳水化合物衍生的基质的选择性可通过保证未衍生的基质对MBL多肽基本无亲和性,尤其对MBL三聚体或更小的寡聚物无亲和性而获得。这可通过基质不含碳水化合物而保证。基质尤其不应该包含任何琼脂糖等。优选基质由含聚合物材料(如FractogelTSK珠)的非碳水化合物组成。
基质可以是任何适于层析的形式,多数是珠形,如塑料珠。
在上样MBL来源后,洗柱,优选利用非变性缓冲液进行,其具有能清除蛋白质而不洗脱较大的MBL寡聚物的组成、pH和离子强度。例如,缓冲液可以是TBS。用选择性释放剂来进行MBL洗脱,所述释放剂能有效洗脱较大的MBL寡聚物,有如含释放剂的TBS,如EDTA(例如5mM EDTA)或甘露糖(例如50mM甘露糖),并且收获MBL寡聚物。该纯化方法在国际专利申请WO 00/70043中有描述,其标题为“重组人甘露聚糖结合凝集素”。
在优选的方面,临床级别的MBL组合物可利用由重组技术产生的MBL来源来获得,其中MBL来源是来自培养产MBL细胞的培养基。
因此,本发明涵盖由产重组甘露聚糖结合凝集素(MBL)过程产生的MBL,其包括以下步骤:
-制备基因表达构建体,其包括编码MBL多肽或其功能等价物的DNA序列,
-用构建体转化宿主细胞培养物,
-培养宿主细胞培养物,由此使多肽表达并分泌入培养基,接着
-获得含人重组MBL的培养基。
然后,可如上所述加工含人重组MBL多肽的培养基来纯化MBL。
MBL多肽优选是哺乳动物MBL多肽,如更优选是人MBL多肽。基因表达构建体可以通过技术人员已知的常规方法来产生,如美国专利5,270,199中所述的。
在另一个具体实施方式中,基因表达构建体的制备如丹麦专利申请PA1999 00668或待审的国际专利申请WO 00/70043所述。
表达优选在诸如哺乳动物细胞中进行,本发明所述的制品得自含MBL基因一个或多个内含子序列和至少一个外显子序列的表达载体的使用。考虑到可用转基因动物作为表达系统,在本文中,该术语是基因修饰的动物,其含有并表达人MBL基因或其片段或模拟物。
除了纯化方法,优选基因表达构建体和宿主细胞也易于产生较大的寡聚物,发现通过利用含人MBL基因的基因或其功能等价物的至少一个内含子序列的表达构建体而使其变得可行。
MBL组合物尤其可用于治疗和/或预防个体中与免疫削弱的病症相关的感染,其中该病症可由实体肿瘤或血液学癌症或治疗这些疾病而造成。任何微生物感染(即任何微生物物种造成的感染)都可用MBL来治疗和/或预防。
因此,MBL组合物可用于预防和/或治疗免疫削弱个体的感染,其中微生物物种是真菌、酵母、原生动物和/或细菌。特别关注的真菌物种是念珠菌属菌种和曲霉属菌种。
另外,MBL组合物可用于治疗其中微生物物种对常规药物有抗性的感染,如对至少一种抗生素药物有抗性的细菌菌种感染。更重要的是预防和/或治疗有多重抗性的细菌菌种感染。
免疫削弱的个体可患上由病原性细菌菌种(如肺炎链球菌、沙门氏菌属和葡萄球菌菌种)造成的感染。
可是,公知的是,免疫削弱的个体还经常患上由通常是非病原性的细菌菌种(即条件致病菌,如大肠杆菌菌种)造成的感染,而且许多这些菌种对常规抗生素治疗有抗性。
与免疫削弱的病症相关的感染也可以是病毒感染,如病毒是反转录病毒的病毒感染。由流感病毒造成的病毒感染或由单纯疱疹病毒造成的病毒感染可与免疫削弱的病症相关。其他病毒包括SARS病毒(严重急性呼吸综合症病毒)。
另外,免疫削弱的病症可以是反转录病毒人免疫缺陷病毒(HIV)的感染。可是,根据本发明治疗和/或预防的病毒感染通常不是由反转录病毒造成的,但可以由诸如DNA病毒造成。
药物可通过利用从亲和层析上获得的洗脱物而产生。可是优选洗脱物在使用前进行进一步的纯化步骤。
除了MBL寡聚物,药物可包含药学上可接受的载体物质和/或载体。尤其是可加入稳定剂以使MBL蛋白稳定。稳定剂可以是糖醇、糖类、蛋白质和/或氨基酸。稳定剂的实例可以有麦芽糖或白蛋白。
例如,根据施用形式,可将其他常规添加剂加入到药物中。在一个具体实施方式中,药物是适于注射的形式。可用常规的载体物质,如等渗盐水。
在另一个具体实施方式中,药物是适于肺部施用的形式,如为可吸入的粉末、用于局部应用的膏体或液体。
施用途径可以是任何合适的途径,如静脉内、皮下或皮内施用。另外,肺部或局部施用也包括在本发明内。
MBL组合物也可以与另一种治疗同时、顺序或分开施用使用,所述另一种治疗能导致个体免疫削弱的病症,如化疗。在开始进行化疗等之前一段时间和化疗中的至少一段时间内,可施用该药物。
MBL组合物以合适的剂量方案进行施用,它尤其至少在化疗的一段时间内、优选在整个化疗期间以合适的间隔重复施用,如一周一次或两次,始于开始化疗前,并以一段间隔保持施用,例如一周一次。
每剂药通常施用1-100mg,如2-10mg,多数为每剂药5-10mg,这取决于要治疗的个体,例如施用约0.1mg/kg体重。
MBL组合物也可以应用于包含各个部分的试剂盒(kit-of-parts)中,所述试剂盒还包括其他药物,如抗真菌、抗酵母、抗细菌和/或抗病毒药物。
抗病毒药物可以是能减弱和/或清除病毒的药物。
本发明还涉及一个方面,即利用MBL水平测量值作为用于评估个体患感染风险的预测标记并由此作为需要治疗的指标。特别是,低于500ng/ml的MBL水平是指示要用MBL治疗的预测标记,这尤其与患实体肿瘤或血液学癌症的个体、而该个体由于治疗所述肿瘤而免疫削弱或有患上免疫削弱的风险有关。
预测标记可以与任何感染有关,但尤其是与个体的败血症或肺炎相关的预测标记,所述个体接受免疫削弱性细胞毒性疗法或外科手术治疗,如接受治疗实体肿瘤或血液学癌症的个体。
因此,本发明还涉及一种方法,即利用MBL组合物预防和/或减轻患实体肿瘤或血液学癌症的个体的感染,该方法包括以下步骤:
i)确定个体的MBL血清水平
ii)估计个体发生显著临床感染的概率,并任选,
向个体施用MBL组合物。
在血清或血浆中测量MBL水平,而且其可以通过时间解析的免疫荧光试验(time resolved immunofluorescent assay)(TRIFMA)、ELISA、RIA或比浊法来确定。
MBL水平也可通过根据导致MBL水平降低的MBL突变,分析上述MBL基因的基因型来得到。
实施例
对MBL的测试
MBL的浓度可由时间解析的免疫荧光试验(TRIFMA)确定。通过在室温用溶于100μl PBS(0.14M NaCl,10mM磷酸盐,pH 7.4)的500ng抗人MBL抗体(Mab 131-1,国家血清研究所,哥本哈根,丹麦)孵育过夜,使微滴定孔(fluoroNunc,Nunc,Kamstrup,丹麦)用抗体包被。用含Tween的缓冲液(TBS,0.14M NaCl,10mM Tris/HCl,7.5mM NaN3,pH 7.4,含0.05%Tween 20)洗涤后,加入溶于TBS/Tween、含额外的NaCl(至0.5M)和10mM EDTA的测试样品(血浆1/20)和校正稀释液。
于4℃孵育过夜并洗涤后,加入溶于TBS/Tween、并含有25μM EDTA的显色用铕标记的抗体(12.5ng Mab 131-1,根据厂商(Wallac,Turku,芬兰)说明,其用含Eu的螯合剂异硫氰酸苯甲酰-二乙烯基-三胺-四乙酸标记)。
孵育2h并洗涤后,加入荧光增强溶液(Wallac)并在时间解析的荧光计(Delfia 1232,Wallac)上对平板读数。用一标准血浆稀释液画出校正曲线,其等分并保存于-80℃。该血浆中的MBL浓度可通过与用定量氨基酸分析定量的高度纯化的MBL比较来确定。
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Claims (69)
1.包含至少一种甘露聚糖结合凝集素(MBL)亚基、或含至少一种甘露聚糖结合凝集素(MBL)亚基的至少一种甘露聚糖结合凝集素(MBL)寡聚物的组合物在制备预防和/或治疗以下个体的感染的药物中的用途
a)具有由实体肿瘤或血液学癌症或/和医治所述肿瘤或癌症而造成的免疫削弱的病症的个体,和/或
b)处于患上由实体肿瘤或血液学癌症或/和医治所述肿瘤或癌症而造成的免疫削弱的病症风险的个体。
2.根据权利要求1所述的用途,其中实体肿瘤选自下组:女性的癌症、男性的癌症、呼吸系统的癌症、肠胃系统的癌症、肾脏系统的癌症、内分泌系统的癌症和黑素瘤。
3.根据权利要求1所述的用途,其中血液学癌症选自下组:白血病、淋巴瘤和骨髓瘤。
4.根据前述权利要求之任一项所述的组合物的用途,其中组合物包含含至少一种甘露聚糖结合凝集素(MBL)亚基的至少一种甘露聚糖结合凝集素(MBL)寡聚物。
5.根据前述权利要求之任一项所述的组合物的用途,其中所述寡聚物优选选自由四聚体、五聚体和/或六聚体组成的寡聚物组。
6.根据前述权利要求之任一项所述的组合物的用途,其中具有免疫削弱的病症的个体的MBL血清水平超过50ng/ml血清。
7.根据前述权利要求之任一项所述的组合物的用途,其中有患上由医学治疗而造成的免疫削弱病症风险的个体的MBL血清水平超过50ng/ml血清。
8.根据权利要求6和7所述的组合物的用途,其中血清MBL水平是功能性血清MBL水平。
9.根据前述权利要求之任一项所述的组合物的用途,其中所述免疫削弱的病症是中性白细胞减少症。
10.根据前述权利要求之任一项所述的组合物的用途,其中所述免疫削弱的病症是自体免疫性中性白细胞减少症。
11.根据权利要求3所述的组合物的用途,其中所述医学治疗是外科手术。
12.根据权利要求3所述的组合物的用途,其中所述医学治疗是化疗。
13.根据权利要求3所述的组合物的用途,其中医学治疗是放射疗法。
14.根据前述权利要求之任一项所述的组合物的用途,其中感染是由微生物物种造成的感染。
15.权利要求14的用途,其中微生物物种是真菌。
16.根据权利要求15所述的用途,其中真菌是念珠菌属菌种。
17.根据权利要求15所述的用途,其中真菌是曲霉属菌种。
18.权利要求14的用途,其中微生物物种是酵母。
19.权利要求14的用途,其中微生物物种是细菌。
20.权利要求19的用途,其中细菌菌种对至少一种抗生素药物有抗性。
21.权利要求19的用途,其中细菌菌种具有多种抗性。
22.权利要求19的用途,其中细菌菌种是病原性的。
23.权利要求14的用途,其中微生物物种是病毒。
24.权利要求23的用途,其中病毒是单纯疱疹病毒。
25.权利要求23的用途,其中病毒是流感病毒。
26.权利要求23的用途,其中病毒是SARS。
27.权利要求23的用途,其中病毒是反转录病毒。
28.权利要求27的用途,其中反转录病毒是人免疫缺陷病毒。
29.权利要求1的用途,在由各个部分组成的试剂盒中进一步包括能减弱和/或消除微生物物种的抗微生物药物。
30.权利要求29的用途,其中抗微生物药物包括能减弱和/或清除细菌的抗菌药物。
31.权利要求1的用途,其中MBL亚基或MBL寡聚物是在天然宿主生物体中产生的。
32.权利要求31的用途,其中天然宿主生物体是天然表达MBL亚基或MBL寡聚物的人细胞。
33.权利要求1的用途,其中MBL亚基或MBL寡聚物是由非天然表达MBL多肽的宿主生物体产生的。
34.权利要求1的用途,其中MBL亚基或MBL寡聚物是由包括至少一个体外重组DNA技术的步骤的方法产生的。
35.权利要求33和34任一项的用途,其中MBL亚基或MBL寡聚物的产生受到并不天然与MBL多肽表达相关的表达调控序列控制。
36.权利要求31至35之任一项的用途,其中MBL亚基或MBL寡聚物分离自宿主生物体。
37.权利要求36的用途,其中MBL亚基或MBL寡聚物由包括至少一个涉及亲和层析的步骤的方法分离。
38.权利要求37的用途,其中亲和层析步骤能从还包括其他MBL寡聚物和/或MBL亚基的组合物中分离MBL四聚体、五聚体和/或六聚体。
39.权利要求32至38之任一项的用途,其中MBL亚基和/或MBL寡聚物不含任何当MBL在天然宿主生物体中产生时与MBL天然相关的杂质。
40.权利要求1的用途,其中MBL亚基是哺乳动物MBL亚基。
41.权利要求40的用途,其中哺乳动物MBL亚基是人MBL亚基。
42.权利要求1的用途,其中在造成个体免疫削弱的病症的其他医学治疗之前、过程中和/或之后向个体施用所述药物。
43.权利要求1的用途,其中与造成个体免疫削弱的病症的医学治疗同时、顺序或分开向个体施用所述药物。
44.权利要求42的用途,其中在所述医学治疗之前、过程中和之后向个体施用所述药物。
45.前述权利要求之任一项的用途,其中所述治疗是预防性治疗。
46.权利要求42的用途,其中所述医学治疗是化疗。
47.权利要求42的用途,其中所述医学治疗是放射疗法。
48.权利要求42的用途,其中所述医学治疗是外科手术。
49.权利要求1至48之任一项的用途,其中在MBL血清水平高于预先确定的最小MBL血清水平的个体中,所述药物是MBL血清水平增高剂。
50.权利要求49的用途,其中所述个体的MBL血清水平低于预先确定的最大MBL血清水平。
51.权利要求1或49的用途,其中所述个体的MBL血清水平超过75ng/ml。
52.权利要求1或49的用途,其中所述个体的MBL血清水平超过100ng/ml。
53.权利要求1或49的用途,其中所述个体的MBL血清水平超过150ng/ml。
54.权利要求1或50的用途,其中所述个体的MBL血清水平低于500ng/ml。
55.权利要求1或50的用途,其中所述个体的MBL血清水平低于400ng/ml。
56.权利要求1或50的用途,其中所述个体的MBL血清水平低于300ng/ml。
57.前述权利要求之任一项的用途,其中个体的MBL血清或血浆水平由定量分析确定。
58.权利要求57的用途,其中分析包括ELISA、TRIFMA、RIA或比浊法中的至少一种。
59.根据权利要求2所述的用途,其中实体肿瘤是女性的癌症。
60.根据权利要求59所述的用途,其中女性的癌症选自下组:乳腺癌、卵巢癌和子宫癌。
61.根据权利要求2所述的用途,其中实体肿瘤是男性的癌症。
62.根据权利要求61所述的用途,其中男性的癌症选自下组:前列腺癌和睾丸癌。
63.根据权利要求2所述的用途,其中实体肿瘤是肠胃系统癌症。
64.根据权利要求63所述的用途,其中癌症选自下组:胃癌、胰腺癌、肝癌和结肠直肠癌,包括小肠癌、结肠癌、直肠、肛门和阑尾癌。
65.根据权利要求2所述的用途,其中实体肿瘤是肾脏系统的癌症。
66.根据权利要求65所述的用途,其中肾脏系统的癌症选自下组:肾癌、尿道癌和膀胱癌。
67.根据权利要求2所述的用途,其中实体肿瘤选自内分泌系统。
68.根据权利要求2所述的用途,其中实体肿瘤是黑素瘤。
69.用MBL组合物防止和/或减轻在由实体肿瘤或血液学癌症或/和治疗所述肿瘤或癌症和/或治疗所述肿瘤或癌症造成的免疫削弱的个体中的感染的方法,该方法包括以下步骤:
a)确定个体中MBL的血清水平,
b)估计个体发生显著临床感染的概率,并任选,
c)向个体施用MBL组合物。
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