CN101180033A - 用含有张力聚合物的组合物处理皮肤和粘膜组织萎缩的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明的特征在于一种通过给予需要处理的皮肤或粘膜组织一种含有张力聚合物的组合物而处理皮肤或粘膜组织萎缩的方法，所述方法选自：增厚所述皮肤或粘膜组织，增加所述皮肤或粘膜组织中的胞外基质产生，以及增强所述皮肤或粘膜组织的屏障功能。

Description

用含有张力聚合物的组合物处理皮肤和粘膜组织萎缩的方法
发明背景
组织萎缩是组织的厚度和/或功能性降低。皮肤萎缩，以及其它上皮或粘膜组织萎缩，可由多种机制诱导，其中包括疾病如硬皮病(参见，例如，Paquette DL等，J.Dermatol.30(6)：438-43(2003))、药剂如糖皮质类固醇(参见，例如，Schacke H等，Pharmacol Ther.96(1)：23-43(2002))以及老化(参见，例如，Whitmore SE等，J.Am.Acad.Dermatol.38(2，第1部分)：248-55(1998))。这种症状会使皮肤变薄同时更加脆弱，而这已经减弱了屏障功能、无法提供充分保护、和/或更易干燥和受伤(参见，例如，Bryant RA等，Ostomy Wound Manage.47(6)：18-27(2001)和Eady RA.，J Dermatol.28(11)：638-40(2001))。
类视黄醇被用来增加皮肤厚度(参见，例如，Marks R.，J Int Med Res.18，增刊3：29C-34C(1990))，但其潜在副作用，包括刺激性(参见，例如，Kim BH，Toxicol Lett.146(1)：65-73(2003))和致畸性(参见，例如，Azais-Braesco V，Am J Clin Nutr.，71(5Suppl)：1325S-33S(2000))可能妨碍了它们在某些情况中的应用。因此仍旧需要处理组织萎缩的方法。
发明概述
一方面，本发明特征在于一种通过给予需要处理的皮肤或粘膜组织含有张力聚合物的组合物而处理皮肤或粘膜组织萎缩的方法，所述方法选自：增厚所述皮肤或粘膜组织，增加所述皮肤或粘膜组织中的胞外基质产生，和增强所述皮肤或粘膜组织的屏障功能。
另一方面，本发明特征在于一种产品，该产品包含：(a)含有张力聚合物的组合物；和(b)指导使用者将所述组合物施用于皮肤或粘膜组织以便增厚所述皮肤或粘膜组织、增加所述皮肤或粘膜组织中的胞外基质产生、或增强所述皮肤或粘膜组织的屏障功能的说明书。
另一方面，本发明特征在于一种推广产品的方法，该产品包含含有张力聚合物的组合物，其中，所述方法包括指导使用者将所述组合物施用于皮肤或粘膜组织以便增厚所述皮肤或粘膜组织、增加所述皮肤或粘膜组织中的胞外基质产生、或增强所述皮肤或粘膜组织的屏障功能。
通过发明详述和权利要求将显见本发明的其它方面和优点。
附图简述
参考附图中显示的实施方式实现了本发明更具体的描述，简要地总结上述内容。然而，应理解附图仅仅显示了本发明的典型实施例，因此，不认为限制本发明的范围，本发明涵盖其它同样有效的实施方式。
图1是用于确定薄膜形成聚合物收缩力的装置的侧视图。
图2示例性地显示了张力聚合物的负荷(即张力)与时间的图。
图3是符合本文所述本发明实施方式的装置的截面图。
图4是图3所示装置的头部的局部立体图，揭示了皮肤接触表面中形成的开口模式。
为了便于理解，尽可能地采用相同的附图标记来表示图中共有的相同元件。
发明详述
认为本领域技术人员能够基于本文所述最大程度地利用本发明。下面的具体实施方式应理解为仅仅是示例性的，而不是以任何方式限制其余内容。
除非另有说明，本文使用的所有科学技术术语具有本发明所属领域普通技术人员通常所理解的相同涵义。除非另有说明，组分的任何百分比(％)浓度是重量百分比(w/w)。
“产品”表示最终包装形式的产品。在一个实施方式中，包装是包含组合物的诸如塑料、金属或玻璃管或罐的容器。产品可还具有额外包装，例如用于储存所述容器的塑料或纸板箱。
在一个实施方式中，所述产品包括指导使用者将所述组合物施用于皮肤或粘膜组织以便增厚所述皮肤或粘膜组织、增加所述皮肤或粘膜组织中的胞外基质产生、或增强所述皮肤或粘膜组织的屏障功能的说明书。
“粘膜组织”是指部分由间充质和上皮来源的细胞构成的组织。粘膜组织的例子包括但不限于：阴道、口腔、角膜、直肠和内脏弹性组织。内脏弹性组织的例子有呼吸道、血管壁、胃肠道、尿道和膀胱道、以及生殖道。
“增厚皮肤或粘膜组织”是指增厚皮肤或粘膜组织或防止皮肤或粘膜组织变薄。
“增强皮肤或粘膜组织的屏障功能”是指增强皮肤或粘膜组织的保护性质或防止皮肤或粘膜组织的保护性质损失，包括但不限于提高皮肤或粘膜组织强度、皮肤水合程度和粘膜组织润滑性或防止皮肤或粘膜组织强度、皮肤水合程度(hydration)以及粘膜组织润滑性的损失。
“增加皮肤或粘膜组织中的胞外基质产生”是指增加皮肤或粘膜组织的胞外基质或防止皮肤或粘膜组织的胞外基质减少，包括但不限于增加胶原产生或防止胶原产生减少。
“推广”是指推广、广告或营销。推广的例子包括但不限于：产品上或商店、杂志、报纸、广播、电视、因特网等中的书面、视觉或口头声明。
为了推广增厚皮肤或粘膜组织或增强皮肤或粘膜组织的屏障功能，所述声明的例子包括但不限于：“增厚皮肤”、“增厚胶质(gum)”、“增厚阴道壁”、“增强皮肤”、“增强阴道壁”、“增强胶质”、“使皮肤饱满”、“恢复皮肤厚度”、“恢复绝经期后阴道状况”，“重新构建阴道壁”、“改善阴道结构”、“抑制阴道壁变薄”、“重建阴道壁”、“ 重新构建口腔上皮层”、“改善口腔上皮层结构”、“抑制口腔上皮层变薄”、“重建口腔上皮层”、“重新构建皮肤”、“改善皮肤结构”、“抑制皮肤变薄”、“降低皮肤脆性”、“ 重建皮肤”、“帮助治愈皮肤”、“帮助治愈受损、受伤或磨损的皮肤”、“帮助皮肤保持水分”、“帮助润滑胶质”、“帮助润滑阴道”、“刺激皮肤再生过程”、“增加皮肤水分”和“帮助皮肤保持水合状态”和“更好地水化皮肤”。这种视觉声明的例子包括描绘增厚的皮肤或粘膜组织和/或皮肤或粘膜组织增厚或皮肤屏障功能增强的皮肤或粘膜组织细胞的图片、图画或电影。
为了推广增加皮肤或粘膜组织中的胞外基质产生，所述声明的例子包括但不限于：“增加皮肤中的胞外基质产生”、“增加胶质中的胞外基质产生”、“增加皮肤中的胶原产生”或“增加胶质中的胶原产生”。这种视觉声明的例子包括描绘胞外基质，如胶原产生增加的皮肤或粘膜组织细胞的图片、图画或电影。
如本文所用，“给予需要这种处理的皮肤或粘膜组织”表示接触(例如，用手或施加器，例如但不限于擦巾、管、滚筒、喷雾器、阴道施涂器、贴片、棉球、牙刷、栓剂、吸入器、鼻喷雾器、鼻滴管、眼滴管、接触式透镜、糖果和胶质)需要处理的皮肤或粘膜组织区域。这些部位可在脸上，例如眼睛下方或其附近，或者在前额、面颊、下颌和颈部以及其它身体区域如手臂和腿部(例如，脂肪团)。
如本文所用，“组合物”表示适合给予皮肤或粘膜组织的组合物。
如本文所用，“化妆品学上可接受的”表示该术语描述的成分或组合物适用于接触皮肤或粘膜组织而不会导致过度的毒性、不相容性、不稳定、刺激性、过敏反应等。该术语不是为了限制它所描述的成分/组合物仅仅用作化妆品(例如，该成分/组合物可用作药物)。
如本文所用，“安全和有效量”表示足以引起组织弹性提高、但含量足够低从而避免严重副作用的化合物、载体或组合物的量。化合物或组合物的安全有效量将随着以下因素而改变：处理的区域、终端使用者的年龄、健康和皮肤/组织类型、处理的持续时间和性质、采用的具体化合物或组合物、采用的具体化妆品学上可接受的载体等。
而且，术语“分子量”或“平均分子量”在这里被定义为数均分子量。
如本文所用，术语“薄膜”表示在皮肤或粘膜组织上应用和铺展组合物，室温下、约50％相对湿度下至少30分钟之后，皮肤或粘膜组织上和任选地皮肤或粘膜组织内残余的物质至少部分地连续排列。通常，根据本文所述本发明实施方式在皮肤或粘膜组织上应用(例如，用手或通过施加器铺展)组合物形成的薄膜平均厚度小于约100微米，例如小于约50微米。
组合物
组合物包含用于张紧皮肤或粘膜组织的张力聚合物和用于将张力聚合物递送到皮肤或粘膜组织的液体运载体。组合物可包含一种或多种其它成分。下面将描述组合物中可使用的各种成分以及组合物的性质。
张力聚合物
本发明组合物包含“张力聚合物”。“聚合物”是指具有至少三个重复单体单元且分子量大于约3000，如大于约5000，如大于约10,000的分子。聚合物可以是线型或分支聚合物或其它结构，例如星型、超分支型、树突型(dendrimer)、接枝型、梳型等。聚合物可以是共聚物，其包含各种排列形式的多个单体单元，包括例如交替、嵌段或随机方式。聚合物是有机聚合物(即包含碳)，并可包括连接多个单体单元的碳-碳、碳-氧、碳-氮、硅-氧、和/或硅-碳键。
“薄膜成形聚合物”是指溶解、乳化或分散在一种或多种稀释剂中，用液体运载体铺展到光滑玻璃上并使液体运载体蒸发后能够形成连续或半连续薄膜的聚合物。这样，聚合物在玻璃上干燥而不会形成多个离散的岛状结构。
“张力聚合物”是指能够粘附于基材或在基材上产生张力的薄膜成形聚合物。实践中，使用下面描述的收缩力测试确定，聚合物的收缩力必须至少约为3克/毫克，才能称为张力聚合物。
收缩力
下面是确定薄膜成形聚合物的收缩力的试验。参考图1，采用测试设备1，Instron1125型进行收缩力试验。将设备1置于温度约23±2℃、相对湿度50±2％的温度受控环境中。用“体外皮肤”制备基材3，“体外皮肤”是一种购自IMS公司(Milford，CT)的合成皮肤。将该体外皮肤切割成长7厘米±2厘米、宽2厘米的矩形条。螺丝夹5夹住矩形条两端，用钢钩将螺丝夹5刚性附连于Instron的可移动十字头7。基材3被设置在两个金属定位杆9之间，金属定位杆9能够几乎无摩擦地旋转，使得基材3的织纹侧面向上，光滑侧朝下面向热电偶。定位杆9分开距离2.7厘米。
电阻加热源11能够使基材3的顶面维持在37℃，将电阻加热源11置于基材3下方，离开基材3固定的距离。加热源11连接于热电偶(未示出)，以测量基材3正上方(即放置样品处)的温度。对加热源11供能，使样品直接上方的温度约为37℃。注意，可存在温度梯度，使得热电偶读取的基材3下方的温度高于测试样品附近基材3上方的温度。在这种情况下，应增加热电偶的能量，使样品附近基材3正上方的温度约为37℃。
在指定的那天进行任何测试序列之前校准Instron 1125一次。根据生产商的说明书进行校准，使标准质量直接附连于测力计。为运行测试序列，用螺丝夹5使基材3附连于机器并围绕样品放置铝箔但不接触样品(以提供热绝缘)，使基材3适应温度受控室。例如采用测试工作软件(MTS Systems Corp.(Eden Prairie，Minnesota)并选择设置：2厘米宽度，爪分开2英寸，0.35毫米的点，0.01英寸/分钟的速率，和8小时保持时间(总的测试周期)运行测试序列，由Instron 1125对基材3施加张力。调节载物台13的高度，使得设备1读取的力保持在30-40克，持续约15分钟。注意，十字头运行0.35毫米后，力的读数可继续攀升，但最终力的读数将平衡(即，力(负荷)的波动程度将消失)。如图2所示，显示了最大平衡力A。
然后，用小的漆刷(宽0.5英寸或更小)将过去24小时内溶解或均匀分散在液体运载体(去离子水)中、重量浓度为5％的聚合物测试样品沿侧向和横向涂刷到体外皮肤的织纹侧上，以完全覆盖两个定位杆之间的体外皮肤部分(用测试样品处理27mm×20mm的基材)。浸渍到测试样品中后刷子的质量减去将测试样品施涂于基材3后刷子的质量，确定测试样品的质量。该质量是“增加的质量(add-on)”，以毫克表示。施涂于基材3的测试样品的质量应该在大约50毫克到70毫克之间。
一旦施涂测试样品，施涂测试样品后约30到约100分钟内，力读数通常下降(如图2所示)例如点B并逐渐升高到最大。最大力表示为C。计算C-A的力的差值，以克表示。增加的质量(毫克)乘以聚合物溶液的重量百分比(5％)产生总的聚合物克数(注意，从施涂于基材的总重量中减去液体运载体)。力的差值除以聚合物的重量(毫克)，得到聚合物的收缩力，以克/毫克表示。进行三次重复测定，记录聚合物收缩力的均值。发现壳聚糖衍生物Kytamer PC(Dow Chemical，Midland，Michigan)的收缩力为16.67克/毫克，发现Primex EHF壳聚糖(Siglufjordur，Iceland)的收缩力为37.92克/毫克。
虽然张力聚合物的收缩力大于3克/毫克，优选张力聚合物的收缩力大于约5克/毫克，例如约5克/毫克到约30克/毫克，例如约6克/毫克到约20克/毫克。
聚合物的分子量应足够大以便形成具有足够柔韧性的薄膜，使其适应皮肤或粘膜组织而不破裂，并且具有较大的流体动力学体积，能够形成足够厚度的薄膜。然而，分子量也不宜太大，以至于当聚合物配制成组合物时，粘度太高以至产品不易流动或铺展或者导致干燥时间过长。在本发明的一个实施方式中，聚合物的分子量大于约100,000，例如约100,000-600,000。
张力聚合物应很好地粘附于皮肤或粘膜组织。同样地，优选聚合物在组合物中具有高电荷密度，但这并非关键。虽然优选聚合物是阳离子聚合物(即在溶液中具有正电荷)，聚合物也可以是阴离子聚合物(即在溶液中具有负电荷)或两性离子聚合物(即在溶液中具有正电荷和负电荷)。
耐水性
非常希望张力聚合物是耐水的。发明者注意到，对于“耐水性”张力聚合物，张力聚合物应具有以下性质：(1)当水静止接触张力聚合物的薄膜时能抵抗水的溶解(“耐受静态溶解”)和(2)当水静止接触张力聚合物的薄膜时能抵抗水的溶胀(“耐受静态溶胀”)。发明者发现，在配制或应用于皮肤或粘膜组织时，能够耐受静态溶解和耐受静态溶胀的张力聚合物更加耐久，所得薄膜剥落可能较小。然而，还应注意到，耐水性不应太大以至例如通过用机械力和/或清洁溶液摩搓聚合物时，聚合物难以从皮肤或粘膜组织上去除。
涵盖聚合物抵抗静态溶解和抵抗静态溶胀能力的耐水性指数可采用以下试验确定。该试验测定“耐水性指数”，一般来说耐水性是张力聚合物优良性能所高度希望的。
为了确定特定聚合物的耐水性指数，将聚合物溶解和/或均匀分散在去离子水中至5重量％，将该聚合物分散体转移到硬表面上平坦放置的标准显微镜载玻片上(厚约1.3毫米)。载玻片施涂足够的分散体以覆盖沿长度延伸通过整个载玻片的连续区域。然后，使载玻片接近垂直方向倾斜，例如抵靠垂直表面约90分钟。然后，用光学显微镜检查载玻片上浇注形成的薄膜。
将能够放大至少40倍的光学显微镜电耦合于图像俘获软件，例如Flashpoint VideoCapture(Integral Technologies，Indianapolis，IN)，并耦合于图像分析软件如Image ProPlus(Media Cybernetics，Inc.Silver Spring，MD)。采用标准校准程序校准该软件，使得能够确定薄膜厚度。
采用魔法标记(magic marker)来标记横跨载玻片厚度的位置(该位置应位于载玻片长径稍微中央的地方)。载玻片沿其厚度放置，在光学显微镜的载物台上保持静止，40倍放大下聚焦，可见标记物位于视野内。采用图像俘获软件俘获图像。打开图像分析软件，载入样品照片和校准照片。在10个位置测量薄膜厚度，每个位置在距离标记约0.5毫米的范围内。注意，如果标记附近载玻片边缘处的薄膜平均厚度小于约0.03毫米，则重复应用聚合物分散体和干燥的步骤1-4次，以便形成足够的厚度。薄膜厚度应大于约0.03毫米。如果平均薄膜厚度为0.03毫米到0.1毫米，则记录该平均薄膜厚度。
保持载玻片平躺，将一滴去离子水(从内径1.2毫米的毛细管分配，例如来自VWRScientific公司(West Chester，PA)的微型红细胞比容测定管，产品号15401-650)应用于载玻片边缘附近的薄膜且尽可能接近标记。等待5分钟后，翻转载玻片以除去多余的水，重新测量薄膜厚度(同样，距离标记0.5毫米的范围内取10个读数，然后取平均)。计算水侵袭后的平均厚度与水侵袭前的平均厚度之比。如果该比例小于1，则薄膜溶解。如果该比例大于1，则薄膜溶胀。如果该比例接近1，则薄膜耐受溶胀和溶解。为了估算给定聚合物的耐水性指数，在另一玻璃载玻片上重复上述过程。将两个耐水性指数的平均值作为耐水性指数。优选张力聚合物的耐水性指数约为0.9-1.9，例如约0.9-1.5，例如约1-1.3。发现Kytamer PC的耐水性指数为0.98，而壳聚糖(Primex EHF)的耐水性指数为5.66，Profam 974(ADM Protein SpecialtiesDivision，Decatur，Illinois销售的大豆蛋白)为2.87，后两种都超出优选范围。
本发明者发现，收缩力至少约3克/毫克、耐水性指数约0.9-1.9的张力聚合物作为张力聚合物具有尤其优良的性能。一类尤其值得注意的聚合物是多糖，例如分子量约200,000-350,000的壳聚糖基聚合物。KYTAMER PC是一个值得注意的非限制性例子，它是符合上述说明的壳聚糖吡咯烷酮羧酸盐，由Dow Chemical(Midland，MI)销售。
为了提高张力聚合物在组合物中的水分散性，同时仍然允许张力聚合物具有高的耐水性指数，张力聚合物可以是盐(聚合电解质)，此外，为了提高所得薄膜的耐久性，例如通过离子键或通过氢键，聚合物盐的抗衡离子可选自特定类型的化合物。例如，张力聚合物可以是有机酸的盐，例如C3-C10有机酸，例如乳酸、琥珀酸、马来酸、吡咯烷酮羧酸、葡糖酸、己二酸、苯甲酸和辛酸。已用酸中和的聚合物也是合适的，所述酸包括氨基酸或能够与电离的聚合物形成氢键的其它酸和/或多元酸(即酸在组合物中具有多个羧基或带负电荷的其它基团)，例如柠檬酸、磷酸、琥珀酸、己二酸的盐等。
聚合物可以是天然聚合物，例如蛋白质或多糖。例如，张力聚合物可以是蛋白质或蛋白质水解产物，例如牛奶、小麦或其它谷物的提取物或豆类植物和含油植物的提取物，例如玉米、黑麦、普通小麦、荞麦、芝麻、斯卑尔脱小麦(Triticum spelta)、豌豆、豆、扁豆、大豆和羽扇豆的提取物。其它合适的蛋白质包括得自FreemanIndustries(Tuckahoe、NY)的水可分散的小麦麸质谷醇溶蛋白(“玉米朊蛋白”)、明胶和酪蛋白酸盐。
在本发明的一个实施方式中，聚合物是多糖。多糖的例子包括：D-吡喃葡萄糖、D-葡萄糖、D-半乳糖、D-甘露糖、D-木糖或其它糖的环聚合反应产物。多糖可来自藻类或植物，包括例如淀粉、糖原、纤维素、支链淀粉、淀粉酶、木聚糖、西黄蓍胶、菊糖、昆布多糖和甘露聚糖。来源于藻类或植物的多糖的例子包括阳离子多糖，例如衍生形成阳离子特征的天然来源的多糖，例如用包含反应性氯或环氧化物位点的各种季铵化合物季铵化。阳离子多糖的例子包括但不限于：阳离子瓜尔胶、疏水改性的阳离子瓜尔胶、阳离子羟丙基瓜尔胶、阳离子疏水改性的羟丙基瓜尔胶、阳离子羟乙基瓜尔胶、阳离子疏水改性的羟乙基瓜尔胶、阳离子羟乙基纤维素和阳离子疏水改性的羟乙基纤维素。
其它合适的多糖包括改性成至少部分亲水的动物和外骨骼来源的聚合物。例子包括来自毛发、指甲、昆虫或甲壳类等天然来源的聚合物，头发、羽毛、喙、或动物的蹄或角可用作外骨骼来源的聚合物。动物来源的多糖包括甲壳质、糖原、透明质酸和半乳聚糖衍生的多糖。
在本发明的一个实施方式中，为促进足够的链刚性和张力，张力聚合物是具有β键的多糖，例如存在于纤维素、藻酸盐和壳聚糖聚合物中的。在本发明的另一个实施方式中，多糖可与二价或多价金属如铝、钙、镁等或硼酸盐至少部分地交联。这种交联可形成耐水性更高的聚合物。多糖的其它性质(例如，取代度/中和程度)可类似于下段所述，尤其是壳聚糖聚合物。
尤其值得注意的是来源于甲壳质的聚合物，尤其是作为甲壳质的脱乙酰基衍生物的壳聚糖聚合物。“壳聚糖聚合物”是指至少25％脱乙酰化的甲壳质。可采用K.Toei和T.Kohara，Analytica Chimica Acta，83，59-65(1976)所述的胶体滴定方法测定脱乙酰作用。在本发明的一个实施方式中，张力聚合物是脱乙酰化大于约65％，例如约75％到约95％，例如约80％到约90％的壳聚糖聚合物。这些聚合物可具有特殊的水溶性，以使制剂存在于水性体系中而不会对水敏感以至破裂或因水分导致其它形式的降解。在本发明的另一个实施方式中，为了提供耐水性和水溶性合适的平衡，张力聚合物是脱乙酰化程度约45％到约55％的壳聚糖聚合物。壳聚糖聚合物的分子量(数均分子量)约为175,000-650,000，例如约200,000-350,000。
而且，壳聚糖聚合物可以一定方式衍生化以增加水溶性和/或提高聚合物在皮肤/粘膜组织上形成光滑和/或连续薄膜的能力和/或提高张力。在本发明的一个实施方式中，壳聚糖聚合物是壳聚糖盐。“壳聚糖盐”是指在水性介质中可基本电离的壳聚糖聚合物。合适的壳聚糖盐包括上文所述的盐，包括例如羧酸盐，例如有机酸盐，包括C3-C10有机酸如乳酸、琥珀酸、马来酸、柠檬酸、吡咯烷酮羧酸、葡糖酸、己二酸、苯甲酸和辛酸、氨基酸或能够形成氢键的其它酸、多元酸等的盐。
优选通过中和至少一部分胺基团(采用诸如上文所述的酸)，使壳聚糖盐在胺官能团上衍生化。这样，壳聚糖盐的取代度(DS)值大于约5％，例如大于约30％，例如约30％-50％。
例如采用氢氧化钠，由脱乙酰化甲壳质(例如Protan Inc.，Portsmouth，NH的市售甲壳质)或得自Tokyo Kasei Inc.(东京，日本)的壳聚糖制备壳聚糖聚合物，从而形成壳聚糖聚合物。然后，用酸至少部分地中和壳聚糖聚合物以形成盐。或者，壳聚糖聚合物或其盐可通过市售来源如KYTAMER L(壳聚糖的乳酸盐)和KYTAMER PC(壳聚糖的吡咯烷酮羧酸盐)，从市售来源Dow Chemical(Midland，MI)获得以及来自Chito.From Bios s.r.l.(Ancona，Italy)的N-羧基-异丁基壳聚糖衍生物。
虽然希望壳聚糖至少部分地被中和(即，壳聚糖盐)以提供高水平张力和低水平粘性，以一定方式衍生化壳聚糖从而并不必然提供可电离基团(即盐)也是可能的，以另一种方式衍生化则增加亲水性和/或促进薄膜形成或提高张力。合适的衍生物的例子包括：醚官能团衍生物如烷氧基化部分，包括羧烷基醚或羟烷基醚；酯官能团衍生物，或提供给壳聚糖聚合物一定亲水性的其它衍生物。例子包括羧甲基、羧乙基、羟丙基、羟丁基，例如可在壳聚糖聚合物的羟基上衍生化。然而，当选择壳聚糖衍生物作为张力聚合物时，应小心使用较低分子量的种类，例如分子量约50,000-350,000和/或浓度小于约2％。而且，当选择这种张力聚合物时，可联合使用其它张力聚合物如聚合物盐。例子包括：壳聚糖的N-羧烷基化物，例如由Jan Dekker公司(Nederland，Netherlands)以商品名“Evalsan”销售的N-(羧甲基)壳聚糖或N-(羧丁基)壳聚糖。
另一类合适的张力聚合物包括蛋白聚糖/甘油氨基聚糖，例如蛋白聚糖的透明质酸或硫酸化物，例如硫酸皮肤素、硫酸肝素等。
在本发明的另一个实施方式中，张力聚合物是合成聚合物。合适的合成聚合物包括例如聚乙二醇、丙烯酸聚合物、聚氨酯、聚氨酯-丙烯酸类、乙烯基聚合物如聚乙烯醇聚乙烯吡咯烷酮、聚氨酯-聚乙烯吡咯烷酮、聚酯-聚氨酯、聚醚-聚氨酯聚丙烯酰胺、聚脲、聚磺酸酯和聚(2-乙基-2-噁唑啉)(例如，AQUAZOL，得自ISP SpecialtyPolymer，Wayne，NJ)。
在本发明的一个实施方式中，张力聚合物是交联的合成聚合物，例如用多价交联剂如锆盐或其它合适的金属物质交联的交联聚丙烯酸。外交联的丙烯酸聚合物合适的例子是JONCRYL 77和JONCRYL 74，在丙烯酸聚合物中以足以促进在聚合物膜干燥后进行交联的锆/聚丙烯酸的比例加入氧锆基碳酸铵交联剂(例如，BACOTE 20，购自MEI Chemicals(Manchester，UK)。JONCRYL聚合物购自SC Johnson & Son，Inc.(Racine，Wisconsin)。交联丙烯酸聚合物可以是共聚物，包括至少一个亲水性碱可中和的单体和至少一个疏水性乙烯基不饱和单体。
张力聚合物在组合物中通常存在的浓度足够高以提供皮肤或粘膜组织张力，但不会高到使组合物难以在皮肤或粘膜组织上铺展或使组合物变得不稳定，因而取决于具体聚合物和所需结果。张力聚合物在组合物中存在的重量浓度约为0.5％-20％。为了促进充分紧绷，张力聚合物优选大于约2％，例如约2％-10％，例如约3％-7％。具体地说，发现一旦张力聚合物达到某一特定浓度，紧绷程度以减小的速率增加，可能不太需要其它聚合物，因为原材料成本增加且整个组合物的相稳定性更加难以达到。
液体运载体
所述组合物包含用于增溶、乳化或分散张力聚合物及组合物中其它成分的液体运载体。此外，运载体可提供介质以增加流体动力学体积，使得流体动力学体积随运载体的消耗而减少。运载体包含以液体或凝胶相存在的使张力聚合物容易铺展在皮肤或粘膜组织上的一种或多种化合物。液体运载体通常透明(即，应用于皮肤后30分钟，大部分液体运载体不会结合到薄膜中-被皮肤或粘膜组织吸收和/或从皮肤或粘膜组织蒸发)。合适的液体运载体包括以下一种或多种：水、C1-C6醇(例如乙醇和异丙醇)和二醇(例如丙二醇和己二醇)。在本发明的一个实施方式中，液体运载体包含水和挥发性液体。“挥发性液体”是指比去离子水的挥发性更强的液体。“非挥发性”是比去离子水挥发性弱。挥发性液体可以是C1-C6醇，例如乙醇或异丙醇。例如，挥发性液体的挥发速率约为100-500 (假设乙酸丁酯的值为100，去离子水的值约为36)。
液体运载体存在的浓度约为30％-99％，例如约40％-95％，例如约70％-90％。在存在水的本发明实施方式中，水存在的浓度约为30％-95％，例如约40％-90％，例如约40％-70％。在存在挥发性液体的实施方式中，其存在的浓度足够高以允许在薄膜应用于皮肤约30秒内薄膜能在皮肤或粘膜组织上原位固定(例如，变成基本上非流体)。或者，希望省去挥发性溶剂或保持其水平低于约1％以降低任何引起使用者不愉快的气味。在本发明的一个实施方式中，挥发性液体存在的浓度约为1％-50％，例如约10％-45％，例如约20％-35％。
增塑剂
所述组合物可包含增塑剂。“增塑剂”是指改变薄膜张力聚合物机械性质和任选地提供其它有益性质的非挥发性成分。如果张力聚合物固有地具有脆性，则所述组合物可包含一种或多种增塑剂(或薄膜改性剂)以降低薄膜破裂或剥落的趋势。它们可以是单体、低聚或者甚至是聚合形式的化合物(注意，只有当聚合物不如上所述定性为张力聚合物时才可定性为增塑剂)，分子量约为100-175,000，例如约100-5000。在本发明的一个实施方式中，增塑剂是亲水和/或吸湿的(即从周围环境或从组合物吸收或保留一些水分)以提高塑性、弹性、润湿性，和/或提供使用者舒适性。合适的亲水和/或吸湿增塑剂包括：具有羟基的物质，例如二醇如丙二醇和己二醇；二醇醚，例如二甘醇乙醚或甲醚、乙二醇乙醚或丁醚、丙二醇甲醚或苯醚、二丙二醇乙醚或丁醚、三丙二醇丁醚或甲醚；和甘油酯。其它合适的增塑剂包括酸酯，例如柠檬酸酯、邻苯二甲酸酯、己二酸酯、碳酸酯、酒石酸酯和磷酸酯。
其它合适的增塑剂可相当疏水，例如油。“油”是指室温下液体的疏水化合物(烃基或硅酮基)，包括矿物油(例如矿油等)、植物油(例如精油和挥发油，包括萜、醛和酮、酚和酯)、酯例如甘油的脂肪酸酯、以及氧乙烯化油如氧乙烯化蓖麻油。其它合适的增塑剂包括乳化剂，例如水包油乳化剂或油包水乳化剂，例如非离子表面活性剂或蜡和其它酯的混合物。其它合适的增塑剂包括烃基蜡。一种合适的烃基蜡是十六烷基二甲基硅油，得自Abil Wax 9801(Degussa Corp，埃森，德国)。
硅酮增塑剂是尤其值得注意的增塑剂，因为其有利于薄膜的铺展性、耐水性和/或降低粘性。合适的硅酮增塑剂包括：标准条件下挥发性低于水的硅酮流体，例如二甲基硅油和环戊硅氧烷；硅酮蜡，例如DC 2501，一种水可分散的硅酮二醇共聚物蜡；和氧乙烯化硅酮油；硅酮弹性体。Dow Corning 7-3101(Dow Corning，Midland，MI)是一种硅酮弹性体，以与硅酮油的“高内相乳剂”混合物形式市售。Dow Corning7-3101的粒径约为12-16微米；硅酮聚合物或共聚物，例如聚硅酮-11，与硅酮油混合的合适的硅酮聚合物或共聚物，包括USG-103、KSG-210和KP-545，购自Shin-Etsu(东京，日本)。
其它值得注意的增塑剂包括：丙二醇、己二醇、聚天冬氨酸钠、甘油、透明质酸、脲、植物提取物如白茅属(Imperata)柱状根提取物、聚季铵盐(polyquaternium)化合物如聚季铵盐-51、2-甲基丙烯酰氧乙基磷酰胆碱和甲基丙烯酸丁酯的共聚物(以Lipidure PMB市售)；和高级增湿复合物(Advanced Moisture Complex)，一种甘油、透明质酸钠、吡咯烷酮羧酸钠、脲和海藻糖的掺混物，购自Collaborative Laboratories(Stony Brook，NY)、铺展剂例如二甲基硅油共二醇(copolyol)、环戊硅氧烷、酯化油如PEG-改性的橄榄油、和吡咯烷酮羧酸的碱金属盐；以及其它硅酮增塑剂。
注意，虽然上述物质被描述为增塑剂，这些物质也可以是“多功能”的，因为它们可用作其它功能，包括例如软化/铺展、润湿/降低表面张力、保留水分、乳化、芳香、紧绷、增稠和/或降低光泽/消光(mattifying)。
可用作增塑剂的多功能成分的一个例子是增稠剂，例如粘土和增稠聚合物。注意根据特定聚合物或增稠剂在收缩力试验(如上所述)中的表现，聚合物/增稠剂也可归类为张力聚合物。还应注意，如果张力聚合物是阳离子聚合物时组合物中可省去阴离子增稠剂，以降低储存不稳定的可能。
增稠剂包括：粘土，例如膨润土或合成粘土如硅酸镁铝(购自LAPONITE XLG(Southern Clay Products，Gonzales，TX)；天然来源的多糖，例如黄原胶(例如，购自CP Kelco，San Diego，CA的KELTROL CG)，由野油菜黄单胞菌制备的细胞外多糖。黄原胶具有纤维素样骨架(β-1，4-多聚葡萄糖)，在骨架上的交替单体上具有三糖分支(短链)。其它合适的天然来源的多糖包括：藻酸盐、从海草灰提取的海藻胶(或其衍生物)、包含两种类型的残基的线型多糖(即共聚物)：b-D-甘露吡喃糖基糖醛酸和a-L-葡糖吡喃糖基糖醛酸(a-L-gulopyrasonic acid)；果胶，从高等植物细胞壁提取；和角叉菜胶，一种海藻胶，具有交替的1，3和1，4链的线型D-半乳吡喃糖基链；纤维素醚，包括甲基纤维素、羧甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素和乙基羟乙基纤维素、Gafquat HS-100、聚季铵盐-28、聚季铵盐-4、聚季铵盐-10、聚季铵盐-51、海藻酸钠、琼脂糖、支链淀粉、直链淀粉、阿拉伯聚糖、阿拉伯半乳聚糖、阿拉伯糖基木聚糖、角叉菜胶、阿拉伯胶、纤维素衍生物如甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基瓜尔胶、羧甲基(羟丙基)瓜尔胶、羟乙基瓜尔胶、羟丙基瓜尔胶、阳离子瓜尔胶、软骨素、椰油二铵(cocodimonium)羟丙基氧乙基纤维素、多聚乙酰神经氨酸[聚(N-乙酰基-神经氨酸)、玉米淀粉、凝胶多糖、硫酸皮肤素、帚叉藻聚糖胶、葡聚糖、称为葡糖酐(dextranomer)(Debrisan)的交联葡聚糖、糊精、脂肪乳剂、亚麻子糖(酸性)、半乳葡甘露聚糖、半乳甘露聚糖、葡甘露聚糖、糖原、瓜尔胶、或羟乙基淀粉、羟丙基淀粉、羟丙基化瓜尔胶、胶凝糖胶、葡甘露聚糖、胶凝糖、印度胶、卡拉牙胶、西黄蓍胶(黄蓍糖)、肝素、透明质酸、菊糖、硫酸角质素、魔芋甘露聚糖、昆布多糖、月桂二铵(laurdimonium)羟丙基氧乙基纤维素、高脱乙酰度壳聚糖(liposan)、豆角胶、甘露聚糖、黑曲霉多糖、壬炔基(nonoxylnyl)羟乙基纤维素、秋葵胶、氧化淀粉、果胶酸、果胶、聚葡萄糖、马铃薯淀粉、原果胶、欧车前子树胶、芽霉菌糖、透明质酸钠、硬脂二铵(steardimonium)羟乙基纤维素、棉子糖、鼠李聚糖(rhamsan)、木薯淀粉、welan、果聚糖、硬葡聚糖、水苏糖、琥珀酰聚糖、小麦淀粉、黄原胶、木聚糖、木糖葡聚糖、聚丙烯酸酯如CARBOPOL(得自Noveon)、聚丙烯酰胺；以及它们的混合物。
如果包含，增塑剂的量应足够高以降低薄膜可能发生的剥落，但不会太高而导致薄膜的皮肤/粘膜组织紧绷作用降低或使得薄膜太粘。增塑剂与薄膜总的固体含量的比例约为30％-90％，例如约50％-80％。注意，将除了挥发速率高于或等于去离子水(即，作为“液体运载体”的一部分的那些成分)之外的所有成分的重量百分比浓度相加，计算薄膜总的固体含量(％固体)。
为了防止薄膜太粘，增塑剂的分子量应保持低于约500。具体地说，粘性物质如具有多个吸湿性官能基团(例如烃基)且分子量大于约1000的增塑剂应避免或者在组合物中存在的浓度应低于约0.5％。
消光剂(mattifying agent)
为了降低薄膜的光亮和/或光泽，组合物中可包含消光剂(例如，通过悬浮)。所用消光剂可以是颗粒物质。“颗粒物质”是指在液体运载体中不溶解，而是形成大于约0.2微米，小于约1000微米的离散单元的物质，例如悬浮在组合物中。颗粒物质可以是硬无机颗粒(有或没有疏水涂层或表面改性)，包括例如氧化物如硅氧化物(包括热解法二氧化硅、沉淀二氧化硅和胶体二氧化硅)、二氧化钛或其它和化学产生或开采的氧化物、滑石、云母或铝硅酸盐等。
颗粒物质可以是细微颗粒。“细微颗粒”是指基本上能够形成细微、离散域的颗粒(例如，在薄膜中小于约200微米，例如约0.2微米-100微米，例如约1微米-50微米，例如约1微米-20微米)。
在本发明的另一个实施方式中，消光剂是改变薄膜形态的烃或硅酮聚合物，例如交联聚合物如弹性体，例如硅弹性体或烃或含氮弹性体(例如，丙烯酸、氨基甲酸酯等)。不希望被理论所束缚，认为弹性体在薄膜中形成柔性域，破坏薄膜表面以提供消光效果。硅酮弹性体可包含在硅酮油中以促进硅酮弹性体在组合物中的稳定性和提高组合物的铺展性。一种可使用的合适的硅酮弹性体是在还包含环戊硅氧烷和二甲基硅油的混合物中的二甲基硅油交联聚合物。这种混合物的一个例子是DowCorning 7-3101，得自Dow Corning(Midland，MI)。
其它值得注意的颗粒包括无机颗粒，例如硅胶、硅酸铝和热解法二氧化硅，例如表面改性或硅烷基化热解法二氧化硅，例如得自Degussa AG(Piscataway，NJ)的Aerosil R812S。
合适的其它颗粒物质包括涂覆有二氧化钛的云母(以“Flemenco Summit红”得自Englehard Corporation，Iselin，NJ)、经过研磨的有机颗粒如牡蛎壳、胡桃壳、丝蛋白颗粒、树脂如尼龙或丙烯酸酯等。然而，如果诸如上述的颗粒包含在皮肤护理制剂中且粒径较大，例如200-500微米或更大，希望将这些颗粒的浓度限制在小于约1％，例如小于约0.5％。
当组合物中包含颗粒物质如细微颗粒时，颗粒与薄膜中总的固体含量的比例大于约0.5％，例如约0.5％-20％，例如约1％-10％，例如约1％-4％。意外地，组合物中可包含颗粒物质而不会导致组合物相不稳定(例如，通过颗粒沉降)也不会在使用组合物时形成颗粒状结构。
遮光剂
在一个实施方式中，组合物可包含一种或多种遮光剂。遮光剂是指添加后能降低组合物澄清或透明外观的试剂。遮光剂的例子包括但不限于：氧化锡、氧化铁、甲基丙烯酸甲酯交联聚合物和乙烯/丙烯酸共聚物。
效应试剂(benefit agent)
在本发明的一个实施方式中，组合物不含效应试剂。或者，组合物中可包含多种效应试剂。“效应试剂”是指在组织上具有化妆品学或治疗作用的化合物(例如，合成化合物或从天然来源分离的化合物)，包括但不限于：增亮剂、色加深剂、抗痤疮剂、抗微生物剂、抗炎剂、抗真菌剂、外用镇痛药、光保护剂、抗氧化剂、角质层分离剂、维生素、收敛剂、毛发生长抑制剂、抗毛发脱落试剂、毛发生长促进剂、脱毛发剂、皮肤紧致试剂、抗老化试剂如抗皱纹试剂、过敏抑制剂、消毒剂、外用镇痛药、止痒药、抗组胺药、抗感染药、抗胆碱能药、细胞外基质增强剂、血管收缩药、血管扩张药、伤口治愈促进剂、肽、多肽和蛋白质、酶和酶抑制剂、感觉剂、抗氧化剂、角质层分离剂、遮光剂、抗水肿试剂以及它们的组合。
在一个实施方式中，效应试剂选自下组：羟酸、过氧苯甲酰、D-泛醇、甲氧基肉桂酸辛酯、羟苯甲酮、二氧化钛、水杨酸辛酯、胡莫柳酯、阿伏苯宗、类葫萝卜素、自由基清除剂、自旋阱(spin trap)、类视黄醇和类视黄醇前体如视黄醇和棕榈酸视黄酯、神经酰胺、多不饱和脂肪酸、必需脂肪酸、酶、酶抑制剂、过氧化氢、矿物质、激素如雌激素、类固醇如氢化可的松、2-二甲氨基乙醇、铜盐如氯化铜、含铜肽如Cu：Gly-His-Lys、辅酶Q10、氨基酸如脯氨酸、维生素、乳糖酸、乙酰辅酶A、烟酸、核黄素、硫胺、核糖、电子运载体如NADH和FADH2、植物提取物如芦荟、燕麦、野甘菊、锦葵、熊果、黄栌(Cotinus coggygria)、甘菊、百里香和大豆的提取物以及它们的衍生物和混合物。效应试剂通常在本发明组合物中存在的量约为组合物重量的0.001％-20％，例如约0.005％-10％，例如约0.01％-5％。
维生素的例子包括但不限于：维生素A、维生素B如维生素B3、维生素B5和维生素B12、维生素C、维生素K、维生素E如α、γ或δ-生育酚以及它们的衍生物和混合物。
羟酸的例子包括但不限于：乙醇酸、乳酸、苹果酸、水杨酸、柠檬酸和酒石酸。
抗氧化剂的例子包括但不限于：水溶性抗氧化剂如巯基化合物及其衍生物(例如，偏亚硫酸氢钠和N-乙酰基-半胱氨酸)、硫辛酸和二氢硫辛酸、白藜芦醇、乳铁蛋白、和抗坏血酸和抗坏血酸衍生物(例如，抗坏血酸棕榈酸酯和抗坏血酸多肽)。适用于本发明组合物的油溶性抗氧化剂包括但不限于：丁基化羟甲苯、类视黄醇(例如，视黄醇和棕榈酸视黄酯)、不同类型的生育酚(例如，α-、γ-和δ-生育酚及其酯如醋酸酯)及其混合物、生育三烯酚和泛醌。适用于本发明组合物的含抗氧化剂的天然提取物包括但不限于：含黄酮、异黄酮、及其衍生物如染料木黄酮和大豆黄酮的提取物(例如，大豆和三叶草提取物、含白藜芦醇的提取物等)。这些天然提取物的例子包括葡萄籽、绿茶、松树皮和蜂胶。
尤其值得注意的效应试剂是皮肤复原试剂，例如皮肤紧致试剂如烷醇胺，包括二甲基氨基乙醇(“DMAE”)；新胶原促进剂如糖，包括乳糖和蜜二糖、类视黄醇如视黄醇、和含铜肽；抗坏血酸及其衍生物；和大豆提取物。
在本发明的一个实施方式中，皮肤护理组合物包含烷醇胺如DMAE和阴离子聚合物如聚苯乙烯磺酸钠类，在适合应用于皮肤的pH条件下配制形成盐。以这种方式，DMAE可从薄膜逐渐释放和扩散进入皮肤，提供连续的皮肤除皱和紧致。
矿泉水
本发明组合物可采用矿泉水，例如天然矿化的矿泉水制备，例如Evian矿泉水(Evian，France)。在一个实施方式中，矿泉水的矿化程度至少约为200mg/L(例如，约300mg/L-1000mg/L)。在一个实施方式中，矿泉水包含至少约10mg/L的钙和/或至少约5mg/L的镁。
其它成分
除上文所列成分之外，组合物中可包含其它添加剂，它们的浓度不会有损皮肤张力、产品稳定性和产品性能的其它方面。这些成分包括例如，化妆品学上可接受的防腐剂、pH调节剂、螯合剂/掩蔽剂、粘度改进剂如氯化钠；染料和芳香剂。
组合物的本质和性质
组合物可采取诸如凝胶或液体等许多形式中的一种，其中可溶解、分散或乳化或悬浮有各种成分。组合物可以是水醇体系、水包油乳剂或油包水乳剂。
发明者意外地发现，尤其优选油作为组合物最外层的特定组合物，例如油包水乳剂或油包水包油乳剂，组合物包含至少约1％的张力聚合物，任选地具有一种或多种特定属性。例如组合物可以是油包水乳剂，其中，油相构成组合物的至少约15％，例如至少约20％，例如约20％-40％。在一个实施方式中，油相包含至少约10％，例如至少约40％的硅酮。发明者发现，具有一种或多种上述属性的水包油乳剂获得了足够的张力和耐水性，以及铺展性和美学性质。这是令人意想不到的，因为油作为外层，尤其是在有机硅酮存在下显示张力的组合物不是显而易见的。“油相”是指不能溶解或分散在水中的制剂成分。
在一个实施方式中，所述组合物可基本澄清。基本澄清是指当通过厚度小于约10cm的层观察时呈透明或半透明。基本澄清的组合物中，任何颗粒粒度小于约300nm。或者，组合物可不透明，例如乳剂或分散体，其中，内部乳化相或分散物质的粒度大于约300nm。为了防止薄膜在皮肤或粘膜组织上产生任何特定颜色，组合物应无色或基本上没有有色颜料或染料，例如化妆品或彩妆中通常使用的那些。在本发明的另一个实施方式中，组合物包含有色颜料或染料，同时发挥化妆粉底和张力组合物的作用。
组合物的pH值约为3-7，例如约5-6.5。组合物中总的固体含量可变，但大于约10％，例如约12％-20％，例如约15％-20％。
屈服点
在一个实施方式中，所述组合物的屈服点至少约为15Pa-50Pa。优选该屈服点是基于以下两个原因：1)防止在施加后垂直向下流过皮肤表面，和2)维持组合物中可能存在的颗粒物质的悬浮状态。
注意在本说明书中，“屈服点”是指组合物在非常低的剪切速率下抵制应力流动的能力。具有一定屈服点的组合物直到施加至体系的应力超出屈服点并且体系结构被打乱时才发生流动。当应力低于屈服点时，体系显示弹性行为，或“固体样”行为。
可采用TA InstrumentsAR 2000流变仪(New Castle，DE)，通过振荡应力摆动确定屈服点。使用0°、直径40mm的平行板几何测量。板间间隙设定为400微米。所有测量都在25℃下进行，使用溶剂阱(trap)以尽可能减少实验期间的蒸发。振荡应力从0.010Pa增加至15920Pa，而频率保持恒定1.00Hz。在每十次振荡应力摆动内收集九个数据点。屈服点被定义为发生不连续应变时的应力。
粘度
组合物应可铺展在皮肤或粘膜组织上，使得通过适当的努力能使组合物容易地铺展在皮肤/粘膜组织或其一部分上形成薄膜。在一个实施方式中，所述组合物的粘度小于约200,000厘泊，例如小于约100,000厘泊，例如约30,000厘泊-100,000厘泊，例如约10,000厘泊-90,000厘泊，例如约30,000厘泊-60,000厘泊。
本说明书中讨论的“粘度”是采用布式粘度计，选择轴LV4、旋转速率6.0RPM测量的。每30秒在粘度计上读取读数。当读数与上一读数的变化不再大于±3％，则不再读取读数，最后的读数记录为粘度。
产品、包装和使用方法
所述组合物可以产品形式销售。产品可包括常规瓶、罐或其它容器，具有顶或盖，经顶或盖获取组合物，将组合物轻拍到手上并使组合物铺展到皮肤或粘膜组织上。组合物通常在皮肤或粘膜组织上铺展形成薄膜。随时间流逝，组合物基本上部分地吸收入皮肤或粘膜组织，且部分地从皮肤或粘膜组织蒸发。产品可包括将组合物局部应用于皮肤的装置或施加器，例如泡沫、海绵、刷子、拭子、喷嘴(例如气雾剂)、扭转管、棒等。
在本发明的一个实施方式中，产品包括施加器，施加器具有接触皮肤的表面。一种合适的施加器是“棒条施加器”，其截面图如图3所示。施加器3为细长棒或铅笔型施加器，以将组合物应用于皮肤。施加器3包括圆柱形外壳5，外壳5包括远端部分7和近端部分9。在图3中，外壳5被描绘成透明形式以显示内部结构。近端部分9终止于头部15。远端部分7可旋转地连接于与外壳5同心的内部螺纹杆11。螺纹杆11连接于柱塞13，通过旋转远端部分7可使柱塞13向头部15推进。远端部分7的旋转(在图3中如箭头所示)经传动组件17导致杆11进行不连续的旋转，传动组件17包括弹簧19、齿轮、或用于分配液体和凝胶的手持施加器领域的技术人员已知的其它机械元件。
组合物(在图3中表示为交叉阴影线)位于外壳5内从柱塞13向近端方向(即朝头部15的方向)的储库内，例如中空管21(在图3中表示为虚线)。当远端部分7旋转时，柱塞13推进，从而迫使组合物向头部15推进。通过控制杆11上的螺纹间隔，可控制柱塞13的不连续推进的距离。例如，当远端部分7旋转360°时，柱塞13推进约0.5mm。
发明者注意到，对于本发明装置，以可控剂量递送组合物是尤其重要的，从而防止薄膜施加太厚而可能导致薄膜破裂和剥落。考虑到所用组合物的典型流变学是一种“剪切变稀”，上述性质尤其如此。这种流变学性质是最终使用者通常偏爱的，却常常导致即使在使用者停止之后还会有额外的产品流过装置，使得装置递送更多组合物(例如，转动远端部分7)。为了递送精确和控制量的组合物，装置可在每次旋转远端部分7时发出“滴答”声，例如每45°发出一次“滴答”声。这种受控的递送可推进柱塞13，使得每次不连续运动(或“滴答”)经皮肤接触表面41挤出体积约0.001立方厘米(cc)-0.01立方厘米的组合物。这是有帮助的，因为一般最终使用者可能希望听到“滴答”2或3次，剂量约0.025-0.25cc(例如约0.05cc-0.1cc)，经装置将组合物应用于皮肤。发明者发现，该剂量有助于提供合适的薄膜厚度。
管21延伸入头部15，一旦由柱塞13进行压迫，组合物就从管21流动通过位于头部15的管21内的任选剪切插片25(在图3中表示为虚线)。任选剪切插片25优选与剪切变稀的组合物联合使用。剪切插片25是细孔介质，例如可由密集的聚乙烯杆、球等形成。或者，剪切插片25可由细筛栅网形成。在一个实施方式中，剪切插片25的平均空隙直径为50微米-500微米，例如约100微米-200微米(例如，125-约175微米)。剪切插片25的空隙体积(％开孔面积)约为10％-70％，例如约20％-60％，例如约30％-40％。例如，一种合适的插片25包括塑料(例如聚乙烯)球，其平均空隙直径为150微米，开孔面积40％。
另一种合适的插片25包括聚乙烯球，其平均空隙直径为130微米，开孔面积30％。示例性的插片材料得自Porex Porous Group(Fairburn，Georgia)，可切割或制造成适当尺寸，贴合匹配在管21内，从而可迫使组合物通过其中。
将组合物挤压通过剪切施加器25可实现对较高浓度的组合物的使用(从而抑制可能有助于提供低光泽度的任何颗粒物质的沉降)，但在应用前将组合物剪切至较低浓度以在皮肤上形成优良薄膜。
图4显示了头部15的部分透视图。柱塞13驱使组合物连续通过管21，然后流入头部15。头部15可通过褡扣配合或其它方式附连于近端部分9的其余部分。然后，驱使(例如挤压)组合物通过皮肤接触表面41限定的平面51上的许多外开口45和内开口47。开口形状的例子包括但不限于：圆形、椭圆形、矩形等。将皮肤接触表面41置于使用者的皮肤(例如，需要处理的皮肤)上，使皮肤接触组合物。采用施加器3的皮肤接触表面41使皮肤接触表面41摩搓或滑过皮肤，将组合物分布到皮肤上。
在本发明的一个实施方式中，皮肤接触表面41成一定角度(即，并不垂直于纵向穿过外壳5中心的假想线101)。成角度的皮肤接触表面41有利于接触脸上各种皮肤表面和轮廓，例如眼睛、鼻子附近等。具体地说，表面41的角度61约为35°-60°，以利于接触。
此外，如图4所示，为了提供皮肤接触表面41令人愉快的柔软感，皮肤接触表面41上可涂覆或覆盖有柔软、舒适的弹性材料，例如聚乙烯、尼龙、聚酯、棉花等形成的纤维套。
外开口45和内开口47可显著大于剪切插片25的孔，但在一个实施方式中小于约4mm2，例如小于约1mm2。发明者发现，尤其优选装置具有以下性质：(i)提供给使用者已有足够的组合物被挤压通过外开口45和内开口47的视觉提示，(ii)上述“视觉足够”量不会大到导致薄膜沉积太厚以及薄膜在皮肤上破裂或脱落的结果。这样，发明者注意到，希望外开口45和内开口47的面积约为0.1mm2-0.5mm2。而且，为了平衡视觉提示需要与有限控制剂量的需要，希望开口数量约为3-100，例如约5-25。
此外，发明者还注意到，平衡视觉提示需要与有限控制剂量需要的另一种方式是在皮肤接触表面41上包含各种尺寸的外开口45和内开口47。在本发明的一个实施方式中，外开口45和内开口47的尺寸随开口分布(即，开口离开皮肤接触表面41中心或边缘的距离)而不同。例如，皮肤接触表面41边缘附近的外开口45尺寸较小，而接近皮肤接触表面41中心的内开口47尺寸较大。外开口45和内开口47的尺寸差异具有两方面的原因。首先，较大内开口47将大部分组合物递送至表面41的中心(相对于边缘)。这倾向于降低“集中(pooling)”，这是一种不希望的情况，此时过多的组合物积聚在棒边缘附近且递送至皮肤的薄膜的一些部分太稠厚，导致薄膜在干燥后破裂。其次，外开口45提供给使用者足够量的组合物已递送至表面41的视觉提示/指示。如果没有较小的开口，使用者倾向于在表面41上施加过多的剂量，也可能导致递送至皮肤的薄膜太稠厚且易于破裂。
开口尺寸间的差异或梯度可变化。例如，开口直径或面积可正比于离开皮肤接触表面41中心的距离。或者，更接近中心的内开口47的尺寸比外开口45的尺寸大30％-70％。
在本发明的一个实施方式中，产品包含指导购买者和/或使用者如上所述将组合物应用于皮肤或粘膜组织的说明书。说明书可指示将组合物应用于皮肤或粘膜组织，然后通过肥皂和水冲洗从皮肤或粘膜组织上除去组合物。说明书可进一步指示避免接触施涂有组合物的皮肤或粘膜组织，例如持续至少约1分钟的时间。等待一段时间后，产品恢复至持久状态。
说明书可进一步指示将张力组合物以特定的应用频率应用于皮肤或粘膜组织，例如每天至少一次，持续至少约2周。说明书指示应用张力组合物每天至少两次，持续至少约28天，例如持续至少约6周，例如至少约8周。
虽然组合物可提供改善的保持水分能力，说明书可指示在应用包含张力聚合物的组合物之前或之后应用增湿剂。“增湿剂”是指作用于屏障功能的组合物，从而保持角质层湿润。尤其要提及的是水包油乳剂，其中，润肤剂如油或其它脂质或疏水物质构成组合物的大部分，例如大于约5％，例如大于约10％，例如大于约15％。润肤剂的例子包括但不限于：矿物油、矿脂、植物油(脂肪酸甘油酯、甘油三酯类)、蜡和其它酯的混合物，并非一定是甘油酯；聚乙烯和非烃基油，例如二甲基硅油、硅酮油、硅酮胶等。通过在张力组合物之前应用增湿剂，使皮肤柔软度更加均一，提供更均匀的张力组合物涂层。
而且，说明书可指示，化妆前应用包含张力聚合物的组合物，虽然这不是必需的。或者，说明书可指示化妆后应用组合物。说明书可进一步指示，晚上临睡前应用组合物。
本发明的实施方式尤其有益，可实现减少皮肤皱纹出现、使皮肤平滑和/或皮肤紧致，采用具有足够张力的组合物可快速发挥这些有益效果，并且对水和湿气的耐受性足够强，使得薄膜不会在接触水和湿气攻击时不可逆地降解，但也不会使薄膜耐受性太强而难以通过冲洗去除。此外，本发明实施方式提供薄膜的控制递送，以便促进在皮肤上容易和均一地应用而不破裂。
实施例
下面是本发明组合物制造过程的描述。本领域普通技术人员可以类似的方式制备本发明其它组合物。
实施例1：
表1局部组合物的制备过程如下，一容器中装载去离子水，然后加入(按顺序)乙醇、预混物(A)和预混物(B)直到均匀。预混物(A)的制备方法是，首先在另一容器中装载己二醇并加入Kytamer PC直到均匀。预混物(B)的制备方法是，在又一容器中装载己二醇并加入Flamenco Summit红和Flamenco Summit金。将所得组合物置于施加器中，例如图3-5所示的施加器。
表1
商品名 化学名称(INCI) 功能 ％(w/w)
去离子水 去离子水 运载体 59.25
己二醇 己二醇 运载体 6
KYTAMER PC 壳聚糖吡咯烷酮羧酸 张力聚合物 5
乙醇 乙醇 运载体 20
高级增湿复合物 甘油，水，PCA钠，脲，海藻糖，聚季铵盐-51和透明质酸钠 增塑剂 5
Flamenco summit红 云母，二氧化钛 消光剂 0.02
Flamenco summit金 云母，二氧化钛 消光剂 0.02
Dow Corning 7-3101弹性体掺混物 环戊硅氧烷/二甲基硅油交联聚合物，二甲基硅油 消光剂，增塑剂 5
实施例2：
表2局部组合物的制备过程如下，一容器中装载去离子水，然后按顺序加入乙醇、Kytamer PC和高级增湿复合物以及预混物直到均匀。预混物的制备方法是，首先在另一容器中装载己二醇，然后按顺序加入硅石壳、丝、Flamenco红和Flamenco金，直到均匀。
表2
商品名 化学名称(INCI) 功能 ％(w/w)
去离子水 去离子水 运载体 61.09
己二醇 己二醇 运载体 6
Kytamer PC 壳聚糖吡咯烷酮羧酸 张力聚合物 6
乙醇 乙醇 运载体 20
高级增湿复合物 甘油，水，PCA钠，脲，海藻糖，聚季铵盐-51和透明质酸钠 增塑剂 5
Flamenco summit红 云母，二氧化钛 消光剂 0.08
Flamenco summit金 云母，二氧化钛 消光剂 0.08
硅石壳(Kobo) 硅石壳 消光剂 0.15
Silkall 100 丝 1.6
实施例3
表3局部组合物的制备过程如下，一容器中装载去离子水，然后(按顺序)加入氯化钠、甘油、DC 2501和ZILGEL，适度混合。混合己二醇和Kytamer形成预混物，然后加入到容器中。继续混合，将容器加热至约60-65℃的温度。上述成分构成水相。在另一容器中制备油相，即将第8-15项内容的物质混合在一起。将其加热至约60-65℃的温度。然后，将油相加入到水相中，继续混合5分钟。然后，适度混合下冷却。
将上述组合物独立地放置到施加器中，例如上文结合图3-5所述的施加器。根据说明书分配组合物，应用于需要减少皱纹的区域，例如眼睛周围区域。
表3
商品名 化学名称(INCI) 功能 ％(w/w)
去离子水 去离子水 运载体 47.08
己二醇 己二醇 运载体 10
Kytamer PC 壳聚糖吡咯烷酮羧酸 张力聚合物 5
氯化钠 氯化钠 流变改性剂 0.6
甘油 甘油 增塑剂 1
DC 2501化妆蜡 双-PEG-18甲醚二甲基硅烷 增塑剂 5
ZILGEL油 聚丙烯酸钠和PV/MA共聚物 增塑剂 4
二甲基硅油245 α-(三甲基甲硅烷基-w-甲基聚[氧(二甲基亚甲硅基)] 增塑剂 10
BHT 丁基化羟甲苯 防腐剂 0.07
维生素E 醋酸生育酚 增塑剂 0.5
Bisabolol 1-甲基-4(1，5-二甲基-1-羟己-4(5)-烯基)-环己烯-1；6-甲基-2-(4-甲基-3-环己烯-1-基)-5-庚烯-2-醇 皮肤抚慰剂/抗炎剂 0.5
Abil蜡9801 十六烷基二甲基硅油 增塑剂 1
Shin Etsu USG-103 环戊硅氧烷和聚硅酮-11/聚甲基硅倍半氧烷(silsesquioxane)复合物 增塑剂 10
 Shin Etsu KSG-210 二甲基硅油PEG-10/15交联聚合物和二甲基硅油 增塑剂，乳化剂，铺展剂 5
 Shin Etsu KP-545 环戊硅氧烷和丙烯酸酯类/二甲基硅油共聚物 增塑剂 0.25
实施例4
在8周龄的雌性C57Bl/6小鼠(Jackson Labs，Bar Harbor，Maine)上评价了张力形成聚合物对小鼠皮肤的功效，每组4只小鼠。将小鼠背部区域脱毛并在除毛4天后开始施用药剂。在小鼠皮肤上施用张力聚合物Neocryl XK-90(Neoresins，Frankfort，IN)和聚苯乙烯磺酸盐(polystyrene sulfonate)(National Starch & Chemical)的30％水溶液，并在小鼠皮肤上施用牛血清白蛋白(BSA，Intergen，Purchase，NY)的15％水溶液。将载体(水)用作对照。小鼠每天处理一次，每周5天。处理开始2周后处死小鼠，从处理区域取下皮肤活检标本，固定于10％福尔马林缓冲液，用石蜡包埋并通过H&E染色用标准方法分析。令人惊讶的是，在用张力诱导聚合物处理的小鼠中观察到表皮增厚(表4)。BSA显示出最小效果，而水载体(对照)未显示出效果。
表4
组 相比对照的改变
对照 1+/-0.11
BSA 1.1+/-0.24
聚苯乙烯磺酸盐 1.8+/-0.47
Neocryl XK-90 2.8+/-0.31
实施例5
如实施例4所述用张力聚合物处理小鼠。在处理开始后的第1和3周处死小鼠，从处理区域取下皮肤活检标本。皮肤切片用增殖细胞核抗原(PCNA)采用免疫组织化学方法染色。令人吃惊的是，在张力聚合物处理的小鼠的表皮中检测到增殖细胞数量大大增加。在处理开始后的第1和3周证实了这种增殖的增加(图1)。用聚苯乙烯磺酸盐和Neocryl XK-90处理的小鼠表皮中增殖细胞的数目比水载体或BSA处理组高2-4倍。
实施例6
与实施例1类似，用10％和30％的Neocryl XK-90水溶液处理小鼠。处理开始1周后处死小鼠，对皮肤活检样品进行组织学分析。前胶原染色证明用张力聚合物处理的小鼠中新的胶原增加，但载体(水)处理则不是这样。这种增加是剂量依赖性的，在高剂量(30％)处理组中达到最高，为增加80％新胶原。
实施例7
用液氮冷冻实施例4和6的小鼠皮肤样品，在RNA Stat(Tel-Test Inc.Friendswood，TX)中匀浆并按照制造商的方法分离RNA。分离的RNA用不含RNA酶的DNA酶I(Ambion Inc.Austin，TX)以4U/100ug RNA在37℃处理1小时，然后按照制造商的方法除去DNA酶I。再用Rneasy柱(Qiagen Valencia，CA)纯化RNA。用Superscript第一标准合成试剂盒(Invitrogen life technologies，Carlsbad，CA)分析cDNA。根据GenBank的序列(Invitrogen life technologies，Carlsbad，CA)合成小鼠PCNA的PCR引物。甘油醛-3-磷酸脱氢酶(GAPDH)引物购自Ambion(Ambion Inc.Austin，TX)。采用标准技术，在用溴化乙锭染色的2％琼脂糖凝胶上分离RT-PCR产品。将PCNAmRNA水平标准化成GAPDH水平。发现张力聚合物Neocryl XK-90和聚苯乙烯磺酸盐以剂量依赖性方式诱导PCNA表达(表7)。
表7
组 PCNA/GAPDH比
对照     1
Neocryl XK-90 10％     0.75
Neocryl XK-90 20％     1.23
Neocryl XK-90 30％     1.6
聚苯乙烯磺酸盐20％     2.44
聚磺苯乙烯磺酸盐30％     2.76
实施例8
如实施例7所述，用RT-PCR评价胶原I的表达。按照GenBank序列(Invitrogen lifetechnologies，Carlsbad，CA)合成小鼠胶原I的PCR引物。将胶原I mRNA水平标准化成GAPDH水平。发现张力聚合物Neocryl XK-90和聚苯乙烯磺酸盐以剂量依赖性方式增加胶原I的表达(表8)。
表8
组     COLL/GAPDH比
未处理     1
Neocryl XK-90 10％     0.59
Neocryl XK-90 20％     1.88
XK-90 30％     3.43
Neocryl XK-90 30％     3.44
聚苯乙烯磺酸盐20％     2.98
聚苯乙烯磺酸盐30％     4.27
实施例9
在6名40-65岁、皮肤类型I-IV的妇女中进行8周仪器研究。应用产品之前在内侧上臂三个位置处，用共聚焦显微镜测量表皮增厚。然后，将包含5％Kytamer PC(壳聚糖PCA)的组合物应用于其中一个位置，每天两次(早晚)，持续8周。将市售视黄醇产品应用于第二位置作为阳性基准。第三位置用作未处理对照。应用产品2、4、6、8周后用共聚焦显微镜进行测量。6和8周后，在Kytamer PC处理位置可见与对照相比表皮增厚(微米)的统计学显著性增加，如表4所示。
表4
    2周     4周     6周     8周
  未处理对照     0.38     1.19     -1.37     1.2
  阳性对照     1.58     2.95     4.74*     6.58*
  Kytermer PC     1.36     2.68     3.63*     3.68*
*＝与未处理对照相比的显著性(p＜0.05)
虽然上述内容涉及本发明的各个实施方式，可设计其它和进一步的实施方式而不背离本发明的基本范围，本发明的范围由所附权利要求书所限定。

Claims (21)

1.一种处理皮肤或粘膜组织萎缩的方法，所述方法包括给予需要这种处理的皮肤或粘膜组织一种含有张力聚合物的组合物，所述方法选自：增厚所述皮肤或粘膜组织，增加所述皮肤或粘膜组织中的胞外基质产生，以及增强所述皮肤或粘膜组织的屏障功能。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述方法包括增厚所述皮肤。
3.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述方法包括增强所述皮肤的屏障功能。
4.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述方法包括增加所述皮肤中的胞外基质产生。
5.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述方法包括增加所述皮肤的胶原产生。
6.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述张力聚合物的收缩力大于约3g/mg且耐水性指数为约0.9至约1.9。
7.如权利要求2所述的方法，其特征在于，所述张力聚合物的收缩力大于约3g/mg且耐水性指数为约0.9至约1.9。
8.如权利要求3所述的方法，其特征在于，所述张力聚合物的收缩力大于约3g/mg且耐水性指数为约0.9至约1.9。
9.如权利要求4所述的方法，其特征在于，所述张力聚合物的收缩力大于约3g/mg且耐水性指数为约0.9至约1.9。
10.如权利要求5所述的方法，其特征在于，所述张力聚合物的收缩力大于约3g/mg且耐水性指数为约0.9至约1.9。
11.一种产品，其包含：
(a)含有张力聚合物的组合物；和
(b)指导使用者将所述组合物施用于皮肤或粘膜组织以便增厚所述皮肤或粘膜组织、增加所述皮肤或粘膜组织中的胞外基质产生、或增强所述皮肤或粘膜组织的屏障功能的说明书。
12.如权利要求11所述的产品，其特征在于，所述说明书指导使用者将所述组合物施用于皮肤以便增厚所述皮肤。
13.如权利要求11所述的产品，其特征在于，所述说明书指导使用者将所述组合物施用于皮肤以便增强所述皮肤的屏障功能。
14.如权利要求11所述的产品，其特征在于，所述说明书指导使用者将所述组合物施用于皮肤以便增加所述皮肤中的胞外基质产生。
15.如权利要求11所述的产品，其特征在于，所述说明书指导使用者将所述组合物施用于皮肤以便增加所述皮肤的胶原产生。
16.如权利要求11所述的产品，其特征在于，所述张力聚合物的收缩力大于约3g/mg且耐水性指数为约0.9至约1.9。
17.如权利要求12所述的产品，其特征在于，所述张力聚合物的收缩力大于约3g/mg且耐水性指数为约0.9至约1.9。
18.如权利要求13所述的产品，其特征在于，所述张力聚合物的收缩力大于约3g/mg且耐水性指数为约0.9至约1.9。
19.如权利要求14所述的产品，其特征在于，所述张力聚合物的收缩力大于约3g/mg且耐水性指数为约0.9至约1.9。
20.如权利要求15所述的产品，其特征在于，所述张力聚合物的收缩力大于约3g/mg且耐水性指数为约0.9至约1.9。
21.一种推广产品的方法，该产品包含含有张力聚合物的组合物，其特征在于，所述方法包括指导使用者将所述组合物施用于皮肤或粘膜组织以便增厚所述皮肤或粘膜组织、增加所述皮肤或粘膜组织中的胞外基质产生、或增强所述皮肤或粘膜组织的屏障功能。
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