CN101176790B - 透皮吸收增强剂 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种透皮吸收增强剂。本发明的制剂由下列体积％的成分组成：松节油3％-35％、尿素乙醇溶液51％-94％、氮酮1％-6％和丙二醇2％-8％。本发明的制剂可以单独使用或与外用药配伍使用。本发明制剂具有见效快、疗效好的特点，有较大的临床价值。

Description

透皮吸收增强剂

技术领域

本发明涉及药用辅料，尤其涉及一种透皮吸收增强剂。

背景技术

随着科学技术的迅猛发展，经皮给药系统日益完善，它的治疗作用也越来越被医学界和患者认可。药物透过皮肤由毛细血管吸收进入全身血液循环达到有效血药浓度，并在各组织或病变部位起治疗或预防疾病的作用。经皮吸收制剂既可以起局部治疗作用也可以起全身治疗作用，为一些慢性疾病和局部镇痛的治疗及预防提供了一种简单、方便和行之有效的给药方式。另外，经皮给药制剂与常用普通剂型，如口服片剂、胶囊剂或注射剂等比较具有以下优点：

①可避免口服给药可能发生的肝首过效应及肠胃灭活。

②可维持恒定的最佳血药浓度或生理效应，减少肠胃给药的副作用。

③延长有效作用时间，减少用药次数。

④患者可视病情自主用药，用、停自如。

从目前来看，经皮给药系统的剂型大致为贴剂、软膏剂、硬膏剂、涂剂和气雾剂。

经皮给药系统制剂在局部治疗或全身治疗方面确实有一定作用，但也存在一些缺陷。如易产生皮肤过敏、污染衣物等；最主要的是药物透过皮肤这道天然生理屏障的速度，始终达不到理想目标。不少研究者也曾尝试用加大给药面积，增加给药时间等方法来提高给药浓度，但效果并不明显。相反，给患者带来诸多不便，一些皮肤过敏反应强烈的患者更是望而却步。因而，药物经皮吸收的提速问题，还是没有得到很好解决。

通常，皮肤的结构主要分为四个层次：角质层、生长表皮、真皮、皮下脂肪组织。皮肤作为人体的最外层组织，在具有保护肌体免受外界各种有害物质侵入功能的同时，也成了影响药物吸收的天然屏障。其中尤以皮肤最外层含有类脂质的角质层最甚。

在药物经皮吸收的两种途径中，透过角质层和表皮进入真皮，扩散进入毛细血管转移至体循环是主要途径。也即，要解决药物经皮吸收的速度问题，首先应解决越过角质层的问题。

然而，随着皮肤温度的升高，药物的透过速度也升高，一般温度每升高10℃，药物透过速度增加1.4～3.0倍。因此，提高皮肤温度是加快药物经皮吸收的捷径。

另外，许多物质能在乙醇中溶解，而且它还能溶胀和提取角质层中的类脂，提高极性和非极性药物的经皮透过。一些挥发油，如按叶油、薄荷油、桂叶油、松节油等，这些物质具有较强的透过促进能力，且能刺激皮下毛细血管的血液循环。

将乙醇与按叶油、薄荷油、月桂油、松节油等配伍能起到升高皮肤温度的作用。因而进一步研究它们的协同作用，也是关注的问题。

发明内容

本发明所要解决的技术问题在于克服现有经皮给药制剂的缺陷，研究设计增强透皮吸收的药用辅料。

本发明提供了一种透皮吸收增强剂，该制剂是由下列重量体积(ml)％的成份组成。

配方构成：松节油(3％-35％)、尿素乙醇溶液51％-94％、氮酮(1％-6％)、丙二醇(2％-8％)。

上述尿素乙醇溶液为尿素溶于95％乙醇中达到饱和，通常为4克尿素溶于100ml 95％乙醇。

本发明的配方设计基于下列试验：

实验方法与实验数据

1、透皮吸收增强剂

(1)正交试验设计

①试验指标

配制透皮吸收增强剂，在外加热的条件下达到热量强、发热速度快的配方比例。

所述外加热是指将透皮吸收强外剂涂于人手掌，依靠体温进行加热。然后将涂药手掌按于关节皮肤部位。

②因素

A影响皮肤发热的条件：乙醇、松节油。

B加快皮肤发热速度的条件：尿素(软化皮肤角质层)、氮酮(吸收皮肤角质层脂肪，加强药物透过性)、丙二醇(与氮酮配伍使用，促进经皮吸收)。

③水平

A发热条件的水平

编号：           松节油              乙醇(95％)

1                3％                 97％

2                5％                 95％

3                10％                90％

4                15％                85％

5                20％                80％

6                25％                75％

7                30％                70％

8                35％                65％

发热范围3％≤松节油≤35％；最佳发热范围5％≤松节油≤20％。B影响发热速度条件的水平

尿素2％(饱和)

氮酮1％-6％

丙二醇2％-8％

最佳配比：尿素2％；氮酮6％；丙二醇8％。

C发热与发热速度条件的水平

松节油          乙醇

5％             95％                            尿素2％

10％            90％          <——————>    氮酮6％

15％            85％                            丙二醇8％

20％            80％

25％            75％

④判别标准：

A、给药后30-60秒内即有强烈的灼热感      为好

B、给药后60-120秒内有灼热感             为较好

C、给药后60-120秒内略有感觉             为一般

D、选定20名志愿者进行人体试验，以＞70％的人有同样感觉时作为评定标准。试验结果见下表：

(2)正交表试验

                     L₁₂(4⁵)

以上表格中：

A——松节油；B——乙醇；D——尿素；E——氮酮；G——丙二醇。

透皮吸收增强剂与外用药配比

外用消炎镇痛药              透皮吸收增强剂

10％                        90％

15％                        85％

20％                        80％

25％                        75％

30％                        70％

试验总结论：

1、松节油与乙醇在同样比例下，乙醇的绝对量越大热效果越好。

2、最佳配比：松节油占5％-15％(敏感区域如：颈部)。骨质层较厚的区域如：腰部、膝部，则高比例效果好，低比例效果差。

3、松节油与乙醇混合产生热量的范围：松节油占3％-35％。

4、有利于透过皮肤角质层的物质：

A：尿素(软化骨质层)约占2％。

B：氮酮(溶化角质层的脂肪，有利于药物渗透)，约占6％。

C：丙二醇(增强氮酮溶化脂肪的能力)，约占8％。

5、透皮吸收增强剂的特点：

A：容易透过皮肤的角质层，有利于药物的皮下吸收。

B：透皮吸收增强剂具有使局部皮肤迅速发热(2分钟之内)的功能，根据资料，皮肤温度的升高，药物透过皮肤的速度也升高。一般来说，温度每升高10度，皮肤透过速度增加1.4-3倍。

6、透皮吸收增强剂与外用药配伍的特点：

A：经皮给药的速度加快(见效快)。

B：经皮给药的血浓度高(疗效好)。

C：外用药与透皮吸收增强剂的比例一般为10％-30％。节约外用药的使用量，从而节约成本。D：操作非常方便，一次给药后没有残留。

E：一次给药的效果能持续10-15分钟，能较好地缓解疼痛。

本发明的透皮吸收增强剂的制备可按制剂学的常规方法制成液体外用剂，如液体搽剂、酊剂等等。

本发明的透皮吸收增强剂可与常用外用消炎镇痛、舒筋活络或驱风除湿药配制成增强型透皮吸收制剂通常按透皮吸收增强剂70％-90％(体积％)与外用消炎镇痛、舒筋活络或驱风除湿药30％-10％(体积％)的比例配制成100％的体积使用，其中最佳配比为15％≤外用药≤30％。

所述外用消炎镇痛、舒筋活络或驱风除湿药为红花油、风痛灵、镇痛活络酊、双虎肿痛宁、骨痛灵酊、金花跌打酊、莪树油等。

本发明的透皮吸收增强剂及与外用消炎镇痛药配制的增强型透皮吸收制剂，采用外加温方式使用的效果更佳。

本发明的透皮吸收增强剂有下列优点：

1、透皮吸收增强剂单独使用：在驾驶员、办公人员、旅游者中经100人次试验，2分钟内皮肤发热明显，并有感觉舒服，消除疲劳、缓解疼痛作用。

2、透皮吸收增强剂与外用成药配伍使用：

①经皮给药速度加快(见效快)。

②经皮给药的血药浓度增高(疗效好)。

③外用药(15％-30％)与透皮吸收增强剂(85％-70％)配伍，节约外用药的使用量，从而降低药物成本。

④操作方便，一次给药后没有残留。

⑤一次给药的热效果能持续10-15分钟，能较好地缓解疼痛。

实例：

A：透皮吸收增强剂与(斧标)正红花油配伍使用，对关节酸痛、扭伤肿胀、跌打损伤、轻微烫伤及蚊虫叮咬等症状，疗效明显提高，治愈时间缩短。

B：透皮吸收增强剂与风痛灵配伍使用，在治疗扭挫伤痛、风湿痹痛冻疮红肿方面疗效更佳。

总之，透皮吸收增强剂与外用药配伍使用，给药速度加快，血药浓度升高，疗效显著提高，成本明显降低。

具体实施方式

一、透皮吸收增强剂(以100ML为基准)的配制方法：

实例1：

氮酮6ML；丙二醇8ML；松节油4ML；乙醇尿素溶液82ML；

1、将4G尿素溶解于100ML95％乙醇的溶剂中，达到饱和，装入容器中备用(乙醇尿素溶液)。2、在量杯中滴入6ML氮酮3、在量杯中滴入8ML丙二醇。4、在量杯中滴入4ML松节油。5、在量杯中滴入82ML乙醇尿素溶液。6、摇动量杯，使混合均匀。7、将制成的100ML透皮吸收增强剂倒入100ML容量的密闭瓶中。

实例2：

氮酮6ML；丙二醇8ML；松节油8.6ML；乙醇尿素溶液77.4ML

(具体操作方法同上)

实例3：

氮酮6ML；丙二醇8ML；松节油13ML；乙醇尿素溶液73ML

(具体操作方法同上)

实例4：

氮酮6ML；丙二醇8ML；松节油17ML；乙醇尿素溶液69ML

(具体操作方法同上)

二、透皮吸收增强剂与消炎镇痛搽剂、酊剂配制实例：

以风痛灵为例配制100ML。

实例5：

透皮吸收增强剂70ML；风痛灵30ML；

步骤：1、在量杯中倒入70ML透皮吸收增强剂。2、在量杯中倒入30ML风痛灵。3、摇动量杯，使混合均匀即可。4、将制成的溶液倒入100ML容量的密闭瓶中。

实例6：

透皮吸收增强剂80ML；风痛灵20ML；(具体操作方法同上)

实例7：

透皮吸收增强剂90ML；风痛灵10ML；(具体操作方法同上)

三、使用实例

实例8：

毛××，男，59岁，大学教师。双膝因老伤常引发疼痛，尤其在上下楼梯后，行走都发生困难。分别给予透皮吸收增强剂单剂及80％增强剂与20％风痛灵的混合剂进行治疗试验。每天使用三次，其结果显示；单用掌按剂有短时间的舒适、疼痛缓解感，但治疗作用不明显；使用混合剂两周后，行走已无疼痛感觉。

实例9：

王××，男，59岁，企业管理人员。因腰、肩损伤经常酸痛。分别给予100％红花油及80％透皮吸收增强剂、20％红花油配制成的样品进行治疗试验。每天使用三次，结果显示：涂摸100％红花油无灼热感，使用三天后疼痛感缓解；使用混合后的透皮吸收增强剂，1分钟内即有灼热感、疼痛感缓解，连续使用二天，疼痛基本消除。

实例10：

黄×，女，19岁，美容师。由于工作原因，腰肩部酸疼。用80％透皮吸收增强剂与20％红花油配制成的样品进行治疗试验，每天三次，三天后腰肩部酸疼基本消除。

实例11：

张××，男，54岁，工人。因工作不慎闪了腰，之后经常会发作。发作时腰也直不起来。用80％透皮吸收增强剂、20％风痛灵配制成的样品进行治疗，每天三次，两个疗程(十天为一个疗程)后，效果明显，不仅缓解了疼痛，发作的间隔也拉长了。

实例12：

周××，男，54岁，驾驶员。颈、肩部酸痛成了职业病。使用80％透皮吸收增强剂与20％红花油配制成的样品后，酸痛很快缓解。之后坚持每天三次，两周后，颈、肩部酸痛基本消失。

实例13：

沈××，男，45岁，私企老板。平时喜好槎麻将。久而久之，颈椎强直、动则疼痛。使用80％透皮吸收增强剂、20％红花油配制成的样品后，颈部明显舒适，缓解了牵拉性疼痛。连续使用七天后，症状基本消失。

Claims (6)

1.一种透皮吸收增强剂，其特征在于该制剂是由下列体积％的成份组成：松节油3％-35％、尿素乙醇溶液51％-94％、氮酮1％-6％和丙二醇2％-8％组成；所述尿素乙醇溶液为将4克尿素溶于100ml 95％乙醇的溶液。

2.根据权利要求1所述的一种透皮吸收增强剂，其特征在于它为外用的液体搽剂或酊剂剂型。

3.一种如权利要求1所述的透皮吸收增强剂在制备外用消炎镇痛、舒筋活络或驱风除湿药物制剂中的应用。

4.根据权利要求3所述的一种透皮吸收增强剂在制备外用消炎镇痛及舒筋活络或驱风除湿药物制剂中的应用，其特征在于所述外用消炎镇痛、舒筋活络或驱风除湿药物制剂为由70％-90％的透皮吸收增强剂与外用消炎镇痛、舒筋活络或驱风除湿药物30％-10％的配比组成。

5.根据权利要求4的应用，其特征在于所述外用消炎镇痛、舒筋活络或驱风除湿药物制剂为70％～85％的透皮吸收增强剂与外用消炎镇痛、舒筋活络或驱风除湿药物30％-15％配比组成。

6.根据权利要求3-5中任一项的应用，其特征在于所述外用消炎镇痛、舒筋活络或驱风除湿药物为红花油或莪树油。