CN101166704A - 使用铜催化的光化学环化制备二环分子的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种新的铜催化的光化学环化方法，用于制备在药物生产中用作中间体的二环分子。在一个优选的方面，本发明的该方法可以用于制备3－羟基－二环[3.2.0]庚烷。

Description

使用铜催化的光化学环化制备二环分子的方法
本发明涉及用于制备在药物生产中用作中间体的二环分子的一种新方法。更确切地说，本发明涉及用于此类分子制备的一种铜催化的光化学环化方法。在一个优选的方面，本发明的方法可以用于制备3-羟基-二环[3.2.0]庚烷。
在紫外光和一种铜(I)催化剂的存在下二烯类的分子内环化在数年前就已知。例如，对降冰片二烯分子内环化的早期研究使用了氯化铜(I)和溴化铜(I)(J.Am.Chem.Soc.，1977，99，5677)。据报告该反应在多种溶剂中进行，例如乙醇、氯仿、四氢呋喃以及乙腈，提示溶剂的选择不是关键性的。
随后的调查研究了直链1，6-二烯的类似的分子内环化，这为二环[3.2.0]庚烷衍生物的合成提供了方便(例如Tetrahedron Letters，1978，9，821；J.Org.Chem.，1988，53，3673；J.Am.Chem.Soc，1991，113，657)。这些研究主要传授了使用三氟甲磺酸铜(I)，由于三氟甲磺酸阴离子与卤化物阴离子相比具有弱配位性而优选使用。这种弱配位性有利于在双烯的双键和铜之间的形成一个络合物，该络合物是该反应进行的一个必须的前提。溶剂诸如醚、丙酮以及四氢呋喃已经与中压和高压紫外灯结合使用。
在这些研究之一(Tetrahedron Letters，1978，9，821)，Evers和Mackor证实了具有通式(I)的化合物(1，6-庚二烯-4-醇，见方案1)通过使用三氟甲磺酸铜(I)苯(CuOTf.benzene)作为催化剂，1，4-二噁烷作为该溶剂以及一个低压紫外灯作为该光源，可以光环化形成一种具有通式(II)的化合物(3-羟基-二环[3.2.0]庚烷)。
方案1
Figure S2006800143437D00021
具有通式(II)的一种化合物可以容易地被氧化生成一种具有通式(III)的化合物，它是合成(1α，3α，5α)-[3-(氨甲基)二环[3.2.0]庚-3-烷基]乙酸(IV)的一种有用的中间体。合适的氧化剂的实例包括基于铬(VI)的氧化剂诸如三氧化铬和次氯酸钠/乙酸。
Figure S2006800143437D00022
(IV)
(1α，3α，5α)-[3-(氨甲基)二环[3.2.0]庚-3-基]乙酸(IV)以及它由酮(III)的合成披露于WO-A-01/28978中。此化合物被描述为对治疗癫痫、疼痛以及其他症状有用。
药物分子必须大批量地合成以满足世界范围的需求，并且这样一种合成应是有效和廉价的以此具有商业可行性。因此需要提供(1α，3α，5α)-[3-(氨甲基)二环[3.2.0]庚-3-基]乙酸(IV)更好的合成法，该合成法更短更有效，尤其是以一个大规模生产时。因此，高度希望得到化合物(II)的一个更好的合成法，它是合成化合物(IV)的一个重要中间体。
如以上所述，现有获得化合物(II)的光化学途径包括使用铜(I)的盐类诸如三氟甲磺酸铜(I)，该三氟甲磺酸铜(I)对空气和潮湿敏感、非常贵因而不适用于大规模合成。此类先有技术的方法还具有相当低的产率并且产生不需要的副产物。出人意料地，我们现在发现了在(a)由一种铜(II)盐在原位还原产生的一种铜(I)催化剂存在下或(b)一种铜(II)盐单独存在下，通过具有通式(I)的一种化合物进行光环化而提供了化合物(II)的一种更有效的合成法。该反应也成功地应用于化合物(I)的类似物。
因此本发明提供了用于制备具有通式(V)的化合物一种方法：
Figure S2006800143437D00031
(V)
其中，Y是任选取代的C2-C5亚烷基，所述C2-C5亚烷基的-CH2-基中的一个由一个硫原子、一个氧原子、一个任选取代的氮原子任选代替；并且每个R1，R2，R3，R4，R5和R6独立地是H、C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、C3-C8环烷基，或为C3-C8卤环烷基；
包括具有通式(VI)的一种化合物：
Figure S2006800143437D00041
(VI)
其中Y，R1，R2，R3，R4，R5和R6如以上所定义，在(a)由一种铜(II)盐在原位还原产生的一种铜(I)催化剂存在下或(b)一种铜(II)盐单独存时的光环化反应。该制备方法快速、有效并且产率高，而且很容易扩大到该产品多公斤级的量。
卤代(halo)指的是氟代或氯代。
Y优选可任意取代的n-亚丙基，更优选可任意被羟基取代的n-亚丙基，最优选-CH2CH(OH)CH2-。
R1，R2，R3，R4，R5和R6各自优选为H或C1-C6烷基，最优选H。
具有通式(VI)的化合物最优选是1，6-庚二烯-4-醇。
优选的铜(II)盐类(单独使用或与一种还原剂结合使用)是那些在无水或水合物状态都具有弱配位性抗衡离子的盐类，诸如硝酸铜(II)、硫酸铜(II)以及三氟甲磺酸铜(II)。最优选的是硫酸铜(II)，特别是以水合物的形式。
该优选的还原剂是一种亚硫酸盐或酸式亚硫酸盐，特别是酸式亚硫酸钠。
该反应是在一种合适的溶剂中在溶液中进行。该溶剂优选感觉不到吸收紫外光(特别是在一个254nM波长下的光)，并且它很适合于大规模合成并且能够充分溶解该起始材料。因此该溶剂典型地为水，或水和一种与水混溶的有机共溶剂的一个混合液，诸如一种醇、二醇(例如乙烷-1，2-二醇)、多元醇、聚乙二醇、聚丙二醇或二甲氧基乙烷。优选的溶剂是水和水与一种C1-C6醇的一种混合物，该优选的溶剂具有的优点是在254nM时几乎紫外光透明(不像，例如，二噁烷)，并且以一个工业的规模使用时不危险(不像，例如，含醚的溶剂)。特别优选的溶剂是水和乙醇水溶液。将该溶剂的分子和该铜催化剂的紧密配位的潜力考虑在内，使用此类水溶液导致了出人意料地迅速并且高产率的一个反应。
对于一个光化学环化反应，需要一个紫外线源。在一个从240到280nM的波长下(特别是在254nM时)任何一种具有一个显著输出的紫外灯均可以使用，但汞蒸气灯，特别是低压和中压汞蒸气灯，最特别的是低压汞蒸气灯是优选的。用于处理废水或饮用水而开发的大规模汞蒸气灯特别适合大规模合成，低压变体是最优选的。如果希望的话，使用本领域熟知的方法可将不需要的波长(特别是低于230nM的能导致不必要聚合的波长)滤出。
在一个优选的实施方案中，该反应在一个将空气排除的惰性气氛中，诸如一个氮气或氩气氛中进行。
在一个典型的过程中，该铜(II)盐和具有通式(I)的化合物与所选择的溶剂混合，将氧气从该体系中扫除并且加入该还原剂(如果需要的话)。将该反应混合物再一次扫气并且暴露于紫外光直至该反应基本上完成。可替代地，将具有通式(I)的化合物以它被消耗的速率缓慢加入到该反应介质中。当该反应完成时，该产品通过常规方法诸如提取到一个有机溶剂中或蒸馏而分离。
本发明用以下实例说明。
实例1
将无水硫酸铜(78g)溶解在水中(300ml)并加入1，6-庚二烯-4-醇(5g)。用氩气吹扫该混合液中的气体。加入一种酸式亚硫酸钠的水溶液(39％w/w，0.2ml)并且将该混合液再一次除气。将该反应混合液暴露于紫外光下(TQ150 Heraeus中压汞蒸气灯)2.5小时后，对该反应混合液的气相色谱分析显示了该起始材料完全转化。用二氯甲烷萃取该反应混合液并将该有机相浓缩得到作为外型和内型异构体的一种混合物的二环[3.2.0]庚烷-3-醇(4.9g)。
实例2
将无水硫酸铜(78g)溶解在水中(300ml)并加入4-甲基-1，6-庚二烯-4-醇(5g)。用氩气吹扫该混合液中的气体。加入一种酸式亚硫酸钠的水溶液(39％w/w，0.2ml)并且将该混合液再一次除气。将该反应混合液暴露于紫外光下(TQ 150 Heraeus中压汞蒸气灯)2.5小时后，对该反应混合液的气相色谱分析显示了该起始材料完全转化。用二氯甲烷萃取该反应混合液并将该有机相浓缩得到顺-2-甲基二环[3.2.0]庚烷-2-醇(4.9g)。
实例3
将无水硫酸铜(711g)溶解在水(100ml)和乙醇(207ml)的一种混合液中并加入1，6-庚二烯-4-醇(5g)。用氩气吹扫该混合液中的气体。加入一种酸式亚硫酸钠的水溶液(39％w/w，0.2ml)并且将该混合液再一次除气。将该反应混合液暴露于紫外光下(TQ150Heraeus中压汞蒸气灯)24小时后，对该反应混合液的气相色谱分析显示了该起始材料90％的转化率。用二氯甲烷萃取该反应混合液并将该有机相浓缩得到二环[3.2.0]庚烷-3-醇(18.4g)。
实例4
如表1所概括，在不同条件下将1，6-庚烷-4-醇转化为二环[3.2.0]庚烷-3-醇。在所有情况下都将20g 1，6-庚烷-4-醇溶解在300ml溶剂中并且在所示的催化剂存在下用一个150W的Heraeus TQ 150中压Hg蒸汽灯照射24小时。在实验1至3的情况下，暴露于紫外光之前将沉淀的铜盐滤除。将该反应混合液用GC分析。由于只生成了很小量的副产物，产品的产率反映了在该所选条件下的反应速率。
表1
催化剂   催化剂装载mol％ 溶剂   起始材料产出率(％)     产品产出率(％)
    1     C   0.5   EtOH/H2O   41     59
    2     C   2.5   EtOH/H2O   36     57
    3     C   5.0   EtOH/H2O   49     51
    4     C   2.5   EtOH/H2O   28     72
    5     B   0.5   EtOH/H2O   31     67
    6     B   2.5   EtOH/H2O   13     87
    7     C   2.5   Glycol/H2O   5     93
    8     C   2.5   H2O   1     98
B＝三氟甲磺酸铜(II)
C＝硫酸铜(II)
EtOH/H2O＝按重量计乙醇∶水为2∶1的混合物
Glycol/H2O＝按重量计乙烷-1，2-二醇∶水为2∶1的混合物。

Claims (6)

1.用于制备具有通式(V)的一种化合物的方法：
Figure S2006800143437C00011
(V)
其中，Y任选是取代的C2-C5亚烷基，所述C2-C5亚烷基的-CH2-基中的一个由一个硫原子、一个氧原子、一个任选取代的氮原子任选代替；每个R1，R2，R3，R4，R5和R6独立的是H、C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、C3-C8环烷基或C3-C8卤环烷基；
包括具有通式(VI)的一种化合物在(a)由一种铜(II)盐在原位还原产生的一种铜(I)催化剂存在下，或(b)一种铜(II)盐单独存在下的光环化反应：
Figure S2006800143437C00012
(VI)
其中Y，R1，R2，R3，R4，R5和R6如以上所定义。
2.如权利要求1所述的一种方法，其中具有通式(VI)的该化合物是1，6-庚二烯-4-醇。
3.如权利要求1或2所述的一种方法，其中该铜(II)盐是硫酸铜(II)。
4.如以上任一权利要求所述的一种方法，其中该还原剂是酸式亚硫酸钠。
5.如以上任一权利要求所述的一种方法，其中该反应在一种溶剂中进行，该溶剂选自水、一种水/C1-C6烷醇混合液以及一种水/C1-C6烷二醇混合液。
6.如以上任一权利要求所述的一种方法，其中使用一个低压汞蒸气灯来促进该光环化反应。
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