CN101163798A - 测量糖尿病患者平时和餐后高血糖症中血糖波动的1,5-脱水葡萄糖醇(1,5-ag)测定和a1c/1,5-ag测定组合 - Google Patents

测量糖尿病患者平时和餐后高血糖症中血糖波动的1,5-脱水葡萄糖醇(1,5-ag)测定和a1c/1,5-ag测定组合 Download PDF

Info

Publication number
CN101163798A
CN101163798A CNA200680013520XA CN200680013520A CN101163798A CN 101163798 A CN101163798 A CN 101163798A CN A200680013520X A CNA200680013520X A CN A200680013520XA CN 200680013520 A CN200680013520 A CN 200680013520A CN 101163798 A CN101163798 A CN 101163798A
Authority
CN
China
Prior art keywords
diabetic subject
glucose
value
patient
fluctuation
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CNA200680013520XA
Other languages
English (en)
Inventor
J·B·布斯
K·顿甘
S·D·维特林
E·A·布顿
加藤修平
田边敏雄
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Nippon Kayaku Co Ltd
Toyota Tsusho America Inc
Original Assignee
Nippon Kayaku Co Ltd
Toyota Tsusho America Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Nippon Kayaku Co Ltd, Toyota Tsusho America Inc filed Critical Nippon Kayaku Co Ltd
Publication of CN101163798A publication Critical patent/CN101163798A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
    • C12Q1/00—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions
    • C12Q1/54—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving glucose or galactose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00—Preparations for testing in vivo
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/66—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving blood sugars, e.g. galactose
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2800/00—Detection or diagnosis of diseases
    • G01N2800/04—Endocrine or metabolic disorders
    • G01N2800/042—Disorders of carbohydrate metabolism, e.g. diabetes, glucose metabolism

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • General Physics & Mathematics (AREA)
  • Pathology (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
  • Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)

Abstract

本发明为通过1，5－脱水葡萄糖醇(1，5－AG)测定或A1C/1，5－AG测定组合测量平时和餐后高血糖症中血糖波动的方法，特别在糖尿病患者中。短期内1，5－AG水平和1，5－AG水平的百分比变化指示了有类似A1C水平的适度控制糖尿病患者不同的饭后葡萄糖水平。因此，1，5－AG测定可用于鉴定具有心血管并发症风险(不能用A1C水平单独鉴定)的糖尿病患者。另外，每名患者中A1C除1，5－AG的比值是1，5－AG水平的优良指示。

Description

测量糖尿病患者平时和餐后高血糖症中血糖波动的1，5-脱水葡萄糖醇(1，5-AG)测定和A1C/1，5-AG测定组合
本申请要求2005年4月22日提交的美国临时申请序列号No.60/674,386的优先权。
描述
技术领域
本发明是测量血糖波动的方法，其包括通过1，5-脱水葡萄糖醇测定(1，5-AG)或A1C/1，5-AG测定组合测量糖尿病患者的餐后高血糖症。短期内1，5-AG水平和1，5-AG水平的百分比变化指示了在具有类似A1C水平的适度控制的糖尿病患者饭后葡萄糖水平的不同。因此，1，5-AG测定可用于鉴定具有心血管并发症风险的糖尿病患者，所述并发症不能由A1C水平单独鉴定出来。此外，每名患者中A1C除以1，5-AG的比例是1，5-AG水平的较好指示。
引用的参考文献：
在本说明书中通过括号中的下列参考文献号指示下列参考文献，并且其在本文引用作为参考。
1.M.Tominaga等人，Impaired glucose tolerance is a risk factor forcardiovascular disease，but not impaired fasting glucose.Diabetes Care，22，(6)，920-924(1999)
2.Q.Qiao等人，Comparison of the fasting and the 2-h glucose criteriafor diabetes in different Asian cohorts.Diabetologia，43，(12)，1470-1475(2000)
3.DECODE Study Group，Glucose tolerance and cardiovascularmortality：comparison of fasting and 2-hour diagnostic criteria.Arch.Intern.Med，161(3)，397-405(2001)
4.Y.Akanuma等人，Urinary excretion of 1，5-anhydro-D-glucitolaccompanying glucose excretion in diabetic patients.Diabetologia，31，831-835(1988)
5.T.Yamanouchi等人，Plasma 1，5-Anhydro-D-Glucitol as NewClinical Marker of Glycemic Control in NIDDN Patients.Diabetes，38，723-729(1989)
背景技术
已经详细记录了严格血糖控制对预防并发症的重要性。最近，研究表明餐后葡萄糖是发生大血管并发症的独立风险因素(1-3)。许多良好控制的糖尿病患者具有严重的餐后高血糖症。因此，一个比A1C测量更有力反映餐后葡萄糖波动的替代标记在糖尿病患者的长期照顾中是有益的。本文中“葡萄糖波动”是指血液中葡萄糖的量从一个水平转变为另一个水平，通常具有该量将最终将回到最初水平的含义，并且“A1C”或等价的“HbA1c”是指糖基化的血红蛋白。
1，5-脱水-D-葡萄糖醇(此后缩写为1，5-脱水葡萄糖醇或“1，5-AG”)是天然存在的饮食的多羟基化合物，其具有与葡萄糖类似的化学结构，并且存在于人脑脊液和血浆中。其在血浆中的量在健康受试者中是稳定的，而在患有某些疾病(特别是患有糖尿病)的受试者中是降低的。
以尿葡萄糖显示的1，5-AG血浆水平通常为大约180mg/dL，这是葡萄糖的肾域以及正常餐后葡萄糖的上限。因此1，5-AG测试灵敏和快速地应答血清葡萄糖水平，甚至瞬时反映在几天(4、5)内糖尿高于肾域的升高的血清葡萄糖。相反，A1C反应了更长时期(2-3个月)内的平均葡萄糖，包括高血糖和低血糖时期。因此，在A1C监控背景中血糖波动“达到平均数”。
在临床背景中，血浆或血清中的1，5-AG可以通过基于酶显色法的市售试剂盒，使用氧化1，5-AG的酶方便地测量。
发明内容
我们的结果具有显著的临床启示。在适度控制的患者子集(A1C 6.5到8.0％)中，可能存在显著的餐后高血糖症。另外，在类似的A1C水平，可以存在不同的餐后葡萄糖水平，这是由1，5-AG水平所反映的。因此，1，5-AG水平指示了具有类似A1C水平的适度控制患者的不同饭后葡萄糖水平——因此鉴定了具有心血管并发症危险的糖尿病患者。
因而在临床背景中，A1C和1，5-AG可以相继与A1C测定一起使用，所述A1C测定首先用来鉴定适度控制的患者(A1C 6.5到8.0％)，然后用该1，5-AG测定来确定不同的饭后葡萄糖水平。
本发明涉及评测平时和餐后高血糖症中的血糖波动的方法，特别是在糖尿病患者中，该波动是由血液中1，5-脱水葡萄糖醇值所表征的。
本发明另外涉及评测平时和餐后高血糖症中的血糖波动的方法，特别是在糖尿病患者中，该方法使用基于1，5-脱水葡萄糖醇值的平均最大餐后葡萄糖水平的估测计算公式或表格。
本发明另外涉及评测平时和餐后高血糖症中的血糖波动的方法，特别是在糖尿病患者中，该波动是由1，5-脱水葡萄糖醇值和其他血糖对照标记值的组合所表征的，其中其他血糖对照标志可以是A1C或空腹血糖。
本发明另外涉及评测平时和餐后高血糖症中的血糖波动的方法，特别是在糖尿病患者中，该方法使用A1C值与1，5-脱水葡萄糖醇值的比值，或A1C值和1，5-脱水葡萄糖醇值的乘积作为指数。
本发明另外涉及评测平时和餐后高血糖症中的血糖波动的方法，特别是在糖尿病患者中，该方法使用从短期内至少2次连续测量得到的1，5-脱水葡萄糖醇值的变化或百分比变化作为指数，其中短期可以是2到7天。
另外，在本发明中，糖尿病患者可以是适度控制的患者或其A1C水平为6.5到8.0％的患者。
本发明另外涉及基于糖尿病患者的1，5-脱水葡萄糖醇值的测量，估测他或她心血管并发症风险的方法。
本发明另外涉及评测平时和餐后高血糖症(特别是糖尿病患者)中的血糖波动的装置，该装置包括测量血液中1，5-脱水葡萄糖醇的部件。
附图说明
图1A和1B显示了从具有类似A1C值但是不同1，5-AG值的2名患者得到的血糖波动图。
图2显示了使用测量的1，5-AG值控制餐后葡萄糖的诊断算法。
发明内容
1，5-AG水平反映糖尿的事实表明1，5-AG测试可以是一般和升高的餐后葡萄糖波动(通常称作餐后高血糖症)的有效测量法，特别是在糖尿病患者中。1，5-AG测定可以是A1C血糖控制的补充指示，其与评测餐后高血糖症特别相关。
随着提供以分钟记录血糖水平的持续葡萄糖监控系统(ContinuousGlucose Monitoring System(CGMS))的出现，现在可能比较CGMS图和1，5AG血清水平，这为1，5-AG和餐后高血糖的出现之间的关系提供了直接的证明。本研究检查了1，5-AG作为糖尿病患者更及时评测的功能，所述糖尿病患者由A1C反映是表面上处于良好控制的，但是可能由于瞬时餐后血糖波动而导致恶化。
为了确定1，5-AG测定和其他血糖检测(A1C，果糖胺和空腹血糖)与餐后高血糖症的关系，将通过CGMS进行的持续葡萄糖测量与A1C水平定义的适度控制的患者血糖测试值比较。
测试年龄为18-75岁，患有1型或2型糖尿病，并且A1C为6.5和8.0％之间(适度控制的患者)，具有稳定的血糖控制的患者。进行了2次连续72小时的CGMS监控，并且检测了患者的7点手指血葡萄糖图(7-pointfingerstick glucose profile)。
在第4天和第7天，将高于180mg/dL(“AUC-180”)葡萄糖之下的区域和每72小时时期内CGMS确定的平均葡萄糖与基线的1，5-AG(μg/mL)、果糖胺(μmol/l)和A1C(％Hb)比较。
研究了上述关系的相关系数和多变量分析。
结果显示，1，5-AG比A1C或果糖胺与餐后葡萄糖波动更显著相关，并且1，5-AG在具有高和低程度的餐后葡萄糖波动的两组之间表现出显著的差异。A1C、果糖胺和空腹血糖在这些组之间没有表现出差异。另外，CGMS图显示饭后葡萄糖水平没有达到其饭后同一时间的各自的最大值。因此常规方法如自我监控葡萄糖测试计所测量的餐后葡萄糖水平未反映餐后葡萄糖波动的整体状态。1，5-AG是唯一已知的可以容易确定餐后葡萄糖波动精确状态的标记。
另外，在每名糖尿病患者血糖控制状态是非常不同的。一些患者可以具有高的空腹血糖水平和高葡萄糖波动。其他患者可以具有近似正常的空腹血糖水平，但是具有高的血糖波动。控制良好的患者具有正常或近似正常的空腹血糖水平和与健康受试者类似的葡萄糖波动水平。
当今，许多类型的药物用于治疗糖尿病患者。每种类型的药物具有不同的作用机制。例如，α-葡糖苷酶抑制剂作为快速作用的胰岛素分泌剂或短期作用的胰岛素降低餐后高血糖。磺酰脲类抗糖尿病剂用来治疗具有高空腹血糖水平的患者。具有近似正常空腹血糖和高血糖波动的患者可以用降低餐后高血糖的药物治疗。对每名患者选择最适当的药物是非常重要的。1，5-AG是选择用于治疗糖尿病患者的最适当药物的有用指示剂。
1，5-AG尤其在糖尿病患者中提供了平时和餐后高血糖症的血糖波动的信息。之前几天的平均最大血糖水平也可以从测量的1，5-AG值估测。
1，5-AG值仅与A1C、果糖胺或糖化白蛋白值中度相关，尽管这些血糖控制标记反映了糖尿病患者的平均血糖水平。如果1，5-AG值低于从其他血糖控制标记(特别是A1C)评测的1，5-AG值，我们可以做出这样的判断，即患者具有高的葡萄糖波动。使用A1C值对1，5-AG值的比值，或A1C值和1，5-AG值的乘积作为指数对于判断高葡萄糖波动也是有用的。
空腹血糖和1，5-AG的组合也是有用的。在1，5-AG值低而空腹血糖值几乎在正常范围内的情形下，患者似乎具有严重的餐后高血糖症。
当短期内葡萄糖波动的程度改变时，在该时期内1，5-AG值也相应改变。因此1，5-G可以用于确定在初始治疗期间药物的功效。用1，5-AG的确定可以在7天内进行。1，5-AG值的百分比改变也可以用于此确定。
在适度控制的糖尿病患者中1，5-AG值可以显著不同，所述患者A1C值高达8.0％，其中餐后血糖提高显著。
1，5-AG评测血糖波动(包括餐后葡萄糖波动)的有用性在A1C范围为6.5到8.0％之间时特别显著。A1C可以用来选择需要用1，5-AG测量的患者。
研究方法
患者群体：N＝34名在1型和2型糖尿病患者之间平均分布的糖尿病患者。
纳入标准
●年龄18-75，男性和女性
●诊断为1型或2型糖尿病
●通过Bayer DCA-2000即时测试计测量的A1C为6.5-8.0％
●稳定的血糖控制定义如下：控制(报告的患者)中近期没有明显恶化或改善，并且之前6个月有至少一次A1C测量，根据测量改变不大于0.5％
●通过患者报告，至少每天两次(2型)，或每天3次或3次以上(1型)监控葡萄糖
排除标准
●怀孕或哺乳期
●有癌症、末期肝病、慢性肾衰竭(肌酸酐＞2.0mg/dL)、营养不良(一年内非故意性体重减轻＞10％)、结缔组织疾病的病史
●严重贫血(血红蛋白＜10g/dL)，已知的血红蛋白病、近期供血、溶血作用、近期有血液损失的外科手术
●不稳定的视网膜病变或近期(＜6个月)视网膜手术
●现在摄入研究性药物的患者或任何治疗试验的主动参与者
●不会英语的受试者
●不愿或不能自我监控血糖
●在前3个月中需要辅助的高血糖症
事件顺序：
第一天：取血用于1，5-AG、A1C、果糖胺和空腹血糖(“FPG”)。插入CGMS装置并且教会患者如何操作该装置。
第四天：重复血液测试，CGMS传感器换到新部位。在第3天收集24小时尿液并且在第4天取出。收集葡萄糖日志并且下载测试计。
第七天：重复血液测试。移除CGMS装置并且检查部位。收集葡萄糖日志并且下载测试计。
CGMS装置：患者皮下插入CGMS(MiniMed)装置，在第一天插入并且在第七天移除。在第四天换部位。按照经FDA批准标注使用装置。经专门训练的健康护理专业人员局部消毒，将微小传感器引入腹部皮肤中，立即移除自动插入装置和引入针。传感器刚好位于皮肤下并且是安全的，用胶带保持其位置。传感器与监控器连接，所述监控器记录读数，该读数只有在下载到健康护理提供者办公室的笔记本电脑上后才可使用。
手指血葡萄糖：要求患者检测手指血葡萄糖，并且保存研究的第1到第6天全天的每天监控空腹、饭前、2小时餐后和就寝时间葡萄糖(～7次)的日志。
血糖测定：用从Tomen America Inc.，NY购买的GlycoMark(1，5-AG测试的商标名)测量1，5-AG。通过常规方法测量A1C和果糖胺。测量每名患者在第1天、第4天和第7天取的3种血样。
餐后变量和分析
测试的餐后变量
为了确定对葡萄糖波动的血糖测试和餐后高血糖的关系，使用CGMS测量的几个变量，包括：
1)AUC-180(第3天和第7天)——对每名患者，在每72小时时期(3天)内确定180mg/dL上的葡萄糖波动总面积的测量，并且之后将其合并为整个CGMS测试时期(7天)。AUC-180是用于反映葡萄糖波动的主要变量。
2)平均饭后(最大)葡萄糖(mg/dL)——确定每次饭后葡萄糖波动的最大高度，随后对于每名患者的三餐(早餐、午餐和晚餐)计算均值。应当注意并非所有患者将进餐标记输入到CGMS装置中。因此，仅在患者子集中确定了平均饭后最大值。升高的平均饭后葡萄糖水平特异性指示了餐后高血糖症。
3)餐后指数——通过引入4个变量——早餐后、午餐后、晚餐后最大葡萄糖水平，和AUC-180(7天)，阐明全面的葡萄糖波动和餐后高血糖指数(“餐后指数(PI)”)。换句话说，PI用上述4个独立变量，通过多次回归计算出来。也就是说，通过多次线性回归分析，用每个平均血糖测定值、其比例或1，5-AG的百分比来确定系数和截距。
相关性/多变量分析
将在3天和7天时期内对每名患者的血糖测试(1，5-AG、A1C和果糖胺)三种值的均值与上述餐后变量相比较。然后进行相关性(Pearson)和多变量分析。
实施例1
血糖测定与餐后变量的比较(相关性和多变量分析)
平均AUC-180(7天和3天)对血糖测定值
由于该研究是设计用来反映患者的总体代谢状态，因此使用在整个7天内的实验室测试均值，并将其与AUC-180(7天)相关联。在AUC-180(3天)的情形中，在每3天时期末使用绝对测定值。相关性(R值)和相应的p值(p)显示如下。如表中所示，使用Steiger Z值计算相对相关性。
 A1C(％)  1，5-AG(μg/mL) 果糖胺(μmol/l)
7天的AUC-180(N＝34)(mg/dL*天)*  R＝0.36p＝0.02     R＝-0.48p＝0.002     R＝0.33p＝0.03
端点-时间间隔1的3天时期的AUC-180(N＝34)(mg/dL*天)**  R＝0.23p＝0.09     R＝-0.36p＝0.02     R＝0.16p＝0.18
端点-时间间隔2的3天时期的AUC-180(N＝33)(mg/dL*天)***  R＝0.35p＝0.02     R＝-0.42p＝0.008     R＝0.37p＝0.02
时间间隔1的端点-间隔观察#2(研究中点)，时间间隔2观察#3(研究终点)。计算相对相关性，并且Steiger Z(1条(bar))值是总AUC-180/A1C相对总AUC-180/1，5-AG(Z＝-3.01，p＜0.01)*，时间间隔1的AUC-180/AlC相对时间间隔1的AUC-180/1，5-AG(Z＝-1.99，p＜0.05)**，时间间隔2的AUC-180/AlC相对时间间隔2的AUC-180/1，5-AG(Z＝-2.61，p＜0.01)***。
1，5-AG测定反映在两个时期内AUC-180(3天和7天)比A1C和果糖胺测定都好。A1C比果糖胺(与AUC比较)更相关。由于AUC-180是葡萄糖波动和餐后高血糖症的主要量度，因此这些数据指示1，5-AG水平比A1C或果糖胺更大程度地反映了波动和餐后高血糖症。
平均最大饭后葡萄糖与平均血糖测定值的比较
如同一些公开的餐后测定研究中，测量最大饭后葡萄糖水平作为餐后高血糖的主要指数。将每餐(早餐、午餐和晚餐)的平均饭后最大葡萄糖水平与平均血糖测定值相关联。然后在多变量分析中使用三种饭后葡萄糖最大值作为独立变量来与平均血糖测定值对比。
平均A1C(％) 平均1，5-AG(μg/mL) 平均果糖胺(μmol/l)
平均饭后最大值(早)N＝20(mg/dL)   R＝0.12p＝0.31   R＝-0.38p＝0.05   R＝-0.003p＝0.494
平均饭后最大值(午餐)N＝23(mg/dL)   R＝0.19p＝0.19   R＝-0.22p＝0.15   R＝0.06p＝0.39
平均饭后最大值(晚餐)N＝22(mg/dL)   R＝0.25p＝0.13   R＝-0.54p＝0.004   R＝0.35p＝0.06
组合的饭后最大值(早餐、午餐、晚餐)——多次回归N＝19 R＝0.25 R＝-0.57 R-0.36
与A1C或果糖胺相比，1，5-AG与每个饭后葡萄糖最大变量(早餐、午餐和晚餐)更好地相关。另外，多变量分析(组合的3个饭后最大变量)指示1，5-AG比A1C或果糖胺更显著地预示了餐后高血糖症。
比较血糖测试值和餐后变量(AUC-180和饭后最大葡萄糖值)的分析指示1，5-AG测定比已经建立的血糖测定(A1C和果糖胺)更有力地反映餐后高血糖症。
实施例2
“餐后指数”与平均血糖测定值的比较
然后将餐后指数(“PI”)与每种平均血糖测定值相比较。餐后指数是全面的葡萄糖波动和餐后高血糖的函数，具有前述的饭后和AUC-180变量。
平均A1C(％)   平均1，5-AG(μg/mL)   平均果糖胺(μmol/l)
  餐后指数(PI)N＝19   R＝0.36 R＝-0.58   R＝0.36
多变量分析指示1，5-AG比A1C或果糖胺具有显著更高的绝对R值——指示1，5-AG测定比已经建立的血糖测定(A1C和果糖胺)更有力地反映葡萄糖波动和餐后高血糖。
实施例3
1，5-AG变化与餐后指数的比较
除了将平均1，5-AG测定值与餐后指数关联起来外，也将1，5-AG值的变化(从第二名患者观察到第三名患者观察的％改变)与餐后指数关联起来。R值是0.82，等于R方为0.67。换句话说，1，5-AG水平的变化说明餐后指数的67％的改变。应当注意在果糖胺变化或A1C变化与餐后指数之间没有统计学显著的关系。
这些数据表明在特定时期内测量的1，5-AG值可用于监控葡萄糖波动和餐后高血糖症。这特别用于监控特异性靶向餐后高血糖症的治疗效果。
实施例4
1，5-AG和A1C测定组合与餐后指数
为了确定1，5-AG和A1C测定值的组合与餐后高血糖症的关系，将用1，5-AG除A1C的比例(“A1C/1，5-AG”)与餐后指数比较并且进行相关性/多变量分析。为了比较目的，显示1，5-AG和A1C单独与餐后指数的相关性。
平均A1C(％)   平均1，5-AG(μg/mL) 平均A1C/平均1，5-AG比值
餐后指数(PI)N＝19 R＝0.36 R＝-0.58 R＝0.66
A1C/1，5-AG的比值与单独的A1C测定或1，5-AG测定相比，与餐后指数具有更强的相关性——指示这两种测定的组合更好地预示了葡萄糖波动和餐后高血糖。从相关性/多变量分析也明显看出，1，5-AG比A1C对餐后指数的贡献更加显著。这也由多变量分析所支持，其中将A1C和1，5-AG测定变量与个体餐后变量比较——显示1，5-AG(当与A1C值组合时)与个体餐后变量有更大的关系。总体上，A1X/1，5-AG测定比值比每个独立测定更有力地反映葡萄糖波动和餐后高血糖——尽管1，5-AG是主导(driving)餐后指数的主要变量。
实施例5
临床应用——1，5-AG测定作为A1C测定的辅助来反映餐后高血糖
如在前面部分描述的，A1C/1，5-AG组合测定比值比每个独立测定更有力地反映葡萄糖波动和餐后高血糖——尽管1，5-AG是主导(driving)餐后指数的主要变量。为了研究这些发现的临床潜力，将34名适度控制的患者(A1C 6.5到8.0％)通过其总AUC-180值分类，并且细分成2个群体——“低总AUC-180值”(17名患者)和“高总AUC-180值”(17名患者)。下表显示了A1C和1，5-AG测定参数以及餐后变量。
总UC-180P均值(mg/dL*天) MPMG(mg/dL) A1C均值(％) 1，5-AG均值(μg/mL) 果糖胺均值(μmol/l) 空腹葡萄糖均值(mg/dL)
分出的17名“低”总AUC-180 7.18+/-4.45 180+/-28(N＝12) 7.20+/-0.71 8.00+/-4.26 313+/-55 146+/-42
分出的17名“高”总AUC-180 19.76+/-3.88 230+/-36(N＝11) 7.38+/-0.35 5.58+/-2.04 319+/-43 158+/-33
p值 ＜0.0001 0.001   0.34   0.04 0.70 0.36
尽管A1C、果糖胺和空腹葡萄糖值在两组之间非常类似，1，5-AG和早餐、午餐或晚餐后的饭后葡萄糖波动的平均最大葡萄糖值(MPMG)在两组之间显著不同。此外，美国群体中的1，5-AG正常范围高于6.8μg//mL。这与上表中对于“高的总AUC-180”组所观察到的一致，其中1，5-AG值的范围低于6.0μg/mL——反映出显著的餐后高血糖症。因此，特异性的1，5-AG范围可以与餐后葡萄糖水平相关，尽管A1C水平非常类似。
另外，与用组合的A1C/1，5-AG测定比值所得到的结果一致，1，5-AG与AUC-180(控制其A1C)的部分相关性为-0.38(p＝0.01)，相对于作为独立变量的1，5-AG与AUC-180的相关性(r-0.48)，是相当大的相关性——表明对于给定的A1C水平，在1，5-AG和AUC-180之间有显著的关系。这些部分相关性分析提供了额外的证据，即1，5-AG测定对于用来反映葡萄糖波动，包括餐后高血糖症的A1C测定是有用的辅助。
CGMS可以精确确定餐后葡萄糖水平，所述水平通过指数如总AUC-180值或MPMG值只能粗略得到，但是CGMS也是漫长并且消耗时间大。CGMS对于治疗许多患者的实际临床背景来说是不实际的。1，5-AG是反映餐后葡萄糖波动的唯一实际的标记。
实施例6
临床应用——1，5-AG测定和饭后葡萄糖参考范围表
通过将平均最大饭后葡萄糖水平(所有早餐、午餐和晚餐饭后葡萄糖值的均值，n＝23)与平均1，5-AG测定值相关联，如下所列计算了一些线性回归公式。
简单回归
X-变量：1，5-AG均值
Y-变量：平均总饭后最大值
 N         A     B   R  R-方
Y＝A+B*XY＝A*X^BY＝A*e^(B*X)Y＝A+B*ln(X)Y＝A+B/XY＝1/(A+B*X)Y＝X/(A+B*X)  23232323232323  241.876239297.1519269239.2020874292.2448929156.91162510.004223418-0.005167608  -5.056443788-0.208491031-0.023616958-46.71548656273.69129860.000113870.005965369  0.500.560.490.600.680.470.53  0.250.310.240.360.460.220.29
最优线性回归方法是双曲线回归，R值为0.68(Y＝A+B/X)。使用[平均饭后最大值＝156.91+273.69/平均1，5-AG]所代表的公式，计算参考范围表并且显示如下，所述参考范围表与具有对应平均最大饭后葡萄糖水平的1，5-AG水平相匹配。这一参考范围表可以临床使用，以从测量的1，5-AG值推出近似饭后葡萄糖水平。
1，5-AG值与近似平均饭后血糖水平的关系(适度控制的患者)
    1，5-AG(μg/mL)  近似平均饭后最大血糖(mg/dL)
    ＞1210864＜2     ＜180185190200225＞290
实施例7
临床应用——临床实践中使用1，5-AG测定
为了进一步证实在临床实践中1，5-AG测定对于测量葡萄糖波动和餐后高血糖的用途，在图1A和1B中显示了来自2名代表性患者的数据。图1A的患者1与图1B的患者2具有类似的A1C(患者1为7.43％，患者2为7.27％)。相反，患者1的1，5-AG在正常范围内，为12,37μg/mL，而患者2为4.5μg/mL。这也符合与患者2相比，患者1较低的AUC(8mg/dL*天对22mg/dL*天)和较低的MPMG(195mg/dL对235mg/dL)。对于图中的每名患者也显示了CGMS追踪，并且所述追踪清楚证明了在具有异常1，5-AG的患者(即患者2)中更大的葡萄糖波动。
这些代表性的患者清楚证明了尽管A1C类似，1，5-AG测定仍反映了不同的饭后葡萄糖水平。这对于其中餐后葡萄糖升高显著的适度控制的患者或亚最适度的患者(A1C水平～6.5到8.0％)是特别重要的。
在临床实践中，A1C和1，5-AG可以相继使用，首先使用A1C测定来鉴定适度控制的患者(A1C 6.5到8.0％)，然后使用1，5-AG测定来确定餐后葡萄糖波动的程度(见图2中的诊断算法和上述实施例6中的参考范围表)。如果A1C高于靶标并且1，5-AG是正常的，靶向基本葡萄糖的疗法可以是更有用的。另一方面，如果A1C高于靶标并且1，5-AG是低的，靶向餐后葡萄糖升高会是更有益。这可以涉及更深入的餐后监控或特异性治疗餐后高血糖症的物质添加。
由于1，5-AG对于血糖改变的快速应答，连续的1，5-AG测量可以用于评测餐后高血糖症。这在检查特别是针对餐后葡萄糖控制的治疗效果中是特别有价值的。在大多数患者中，可能很难辨别对于完美血糖控制的真实障碍是不充足的正餐还是基本血糖治疗。通常没有足够的自我监控数据来做出该复杂判断，所述判断在1型糖尿病患者的深入胰岛素治疗是必需的。另一方面，许多口服药物的2型糖尿病患者每天通常在空腹状态中只检查一次其血糖，甚至更少次数。在这些背景中，1，5-AG可用作A1C的辅助。

Claims (20)

1.评测人血糖波动的方法，所述方法包括测量人血液中1，5-脱水葡萄糖醇值的步骤。
2.权利要求1的方法，其中人的血糖波动在糖尿病患者中是餐后高血糖症。
3.权利要求2的方法，其另外包括评测糖尿病患者中平均最大餐后血糖水平的步骤，所述评测步骤包括如下步骤：
使用1，5-脱水葡萄糖醇值；以及
使用计算公式或表。
4.权利要求2的方法，其另外包括测量另一血糖控制标记值的步骤。
5.权利要求4的方法，其另外包括计算另一血糖控制标记值与1，5-AG值的比值的步骤。
6.权利要求4的方法，其中另一血糖控制标记是A1C、果糖胺和空腹血糖中的至少一种。
7.权利要求5的方法，其中另一血糖控制标记是A1C。
8.评测人血糖波动的方法，所述方法包括以下步骤：
在一段时期内对人血液进行多于一次的1，5-脱水葡萄糖醇(“1，5-AG”)值的测量；以及
计算人1，5-AG值的变化或百分比变化。
9.权利要求8的方法，其中人血糖波动在糖尿病患者中是餐后高血糖症。
10.权利要求9的方法，其中测量的时期是在2至7天之间进行，包括第2天和第7天。
11.权利要求2的方法，其中糖尿病患者的A1C水平在6.5和8.0％之间，包括6.5和8.0％。
12.权利要求3的方法，其中糖尿病患者的A1C水平在6.5和8.0％之间，包括6.5和8.0％。
13.权利要求9的方法，其中糖尿病患者的A1C水平在6.5和8.0％之间，包括6.5和8.0％。
14.权利要求10的方法，其中糖尿病患者的A1C水平在6.5和8.0％之间，包括6.5和8.0％。
15.评测糖尿病患者心血管并发症风险的方法，所述方法包括权利要求2的方法。
16.评测糖尿病患者心血管并发症风险的方法，所述方法包括权利要求9的方法。
17.权利要求2的方法，其中糖尿病患者是1型糖尿病患者或2型糖尿病患者。
18.权利要求9的方法，其中糖尿病患者是1型糖尿病患者或2型糖尿病患者。
19.评测人血糖波动的装置，所述装置包括测量人血液中1，5-脱水葡萄糖醇值的部件。
20.权利要求19的装置，其中人血糖波动在糖尿病患者中是餐后高血糖症。
CNA200680013520XA 2005-04-22 2006-04-21 测量糖尿病患者平时和餐后高血糖症中血糖波动的1,5-脱水葡萄糖醇(1,5-ag)测定和a1c/1,5-ag测定组合 Pending CN101163798A (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US67438605P 2005-04-22 2005-04-22
US60/674,386 2005-04-22

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN101163798A true CN101163798A (zh) 2008-04-16

Family

ID=37215301

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNA200680013520XA Pending CN101163798A (zh) 2005-04-22 2006-04-21 测量糖尿病患者平时和餐后高血糖症中血糖波动的1,5-脱水葡萄糖醇(1,5-ag)测定和a1c/1,5-ag测定组合

Country Status (9)

Country Link
US (1) US8178312B2 (zh)
EP (1) EP1871894A4 (zh)
JP (1) JP5054674B2 (zh)
KR (1) KR20080005943A (zh)
CN (1) CN101163798A (zh)
AU (1) AU2006240039B2 (zh)
CA (1) CA2605417C (zh)
RU (1) RU2007136821A (zh)
WO (1) WO2006116083A2 (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN113748341A (zh) * 2017-12-20 2021-12-03 安德烈斯·黑兰-维韦斯 使用耳垢测定皮质醇和葡萄糖平均浓度的方法

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2677852A1 (en) * 2007-03-20 2008-09-25 Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha Method to monitor drug efficacy in diabetic patients using an assay for 1,5-anhydro-d-glucitol
CA2766944C (en) * 2009-06-30 2019-10-29 Lifescan, Inc. Analyte testing methods and device for calculating basal insulin therapy
EP2455875A3 (en) * 2009-06-30 2013-01-16 Lifescan Scotland Limited System and method for diabetes management
JP5657678B2 (ja) * 2009-09-29 2015-01-21 ライフスキャン・スコットランド・リミテッドＬｉｆｅＳｃａｎ Ｓｃｏｔｌａｎｄ， Ｌｔｄ． 糖尿病管理のための分析物試験方法及びデバイス
BR112012021572A2 (pt) * 2010-02-25 2016-10-25 Lifescan Scotland Ltd método e sistema de teste de análito com notificação de tendências de glicose sanguínea altas e baixas.
WO2012054555A2 (en) * 2010-10-20 2012-04-26 Glycomark, Inc. Improved identification of pre-diabetes using a combination of mean glucose and 1,5-anhydroglucitol markers
US12092641B2 (en) 2018-08-24 2024-09-17 Richard C. Willson Chemical detection assays

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4242794A1 (en) * 1991-12-18 1993-06-24 Nitto Boseki Co Ltd Quantitative automated determn. of 1,5-anhydro:glucitol - using pyranose oxidase from Basidiomycetes fungi no.52
US5486458A (en) * 1992-06-30 1996-01-23 Nitto Boseki Co., Ltd. Method of quantitative assay for 1,5-anhydroglucitol
US5871949A (en) * 1996-12-04 1999-02-16 Daiichi Pure Chemicals Co., Ltd. Method of quantitative assay for 1,5-anhydroglucitol and reagent for quantitative assay
JP2001264336A (ja) 2000-03-22 2001-09-26 Internatl Reagents Corp 自己血糖検査手段
US20020068310A1 (en) * 2000-10-11 2002-06-06 Mihoko Sasaki Method and reagant for quantitative determination of 1,5-anhydroglucitol
TWI351278B (en) * 2002-03-01 2011-11-01 Nisshin Pharma Inc Agent for preventing and treating of liver disease

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN113748341A (zh) * 2017-12-20 2021-12-03 安德烈斯·黑兰-维韦斯 使用耳垢测定皮质醇和葡萄糖平均浓度的方法

Also Published As

Publication number Publication date
CA2605417C (en) 2021-05-04
EP1871894A2 (en) 2008-01-02
RU2007136821A (ru) 2009-05-27
WO2006116083A2 (en) 2006-11-02
US8178312B2 (en) 2012-05-15
JP5054674B2 (ja) 2012-10-24
EP1871894A4 (en) 2008-05-14
CA2605417A1 (en) 2006-11-02
AU2006240039B2 (en) 2011-10-06
US20080187943A1 (en) 2008-08-07
KR20080005943A (ko) 2008-01-15
JP2008537154A (ja) 2008-09-11
WO2006116083A3 (en) 2007-04-12
AU2006240039A1 (en) 2006-11-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Clarke et al. A history of blood glucose meters and their role in self-monitoring of diabetes mellitus
CN101163798A (zh) 测量糖尿病患者平时和餐后高血糖症中血糖波动的1,5-脱水葡萄糖醇(1,5-ag)测定和a1c/1,5-ag测定组合
Goldstein et al. Tests of glycemia in diabetes
American Diabetes Association Tests of glycemia in diabetes
Juraschek et al. Alternative markers of hyperglycemia and risk of diabetes
CA2617965C (en) Meter having multi-level user interface
CN101160090B (zh) 仪表的标记的图标显示
Moodley et al. Historical perspectives in clinical pathology: a history of glucose measurement
US20150361479A1 (en) Identification of pre-diabetes using a combination of mean glucose and 1,5-anhydroglucitol markers
Sharma et al. Comparison of glucose levels using glucometer and GOD-POD Method in diabetic patients
Bodington et al. Point-of-care testing technologies for the home in chronic kidney disease: a narrative review
Dai et al. Accuracy of the EasyTouch blood glucose self-monitoring system: a study of 516 cases
Kristensen et al. Self-monitoring of blood glucose with a focus on analytical quality: an overview
Fang et al. Performance of the glucose management indicator (GMI) in type 2 diabetes
Wahl How accurately do we measure blood glucose levels in intensive care unit (ICU) patients?
Chan et al. Evaluation of a point-of-care glucose meter for general use in complex tertiary care facilities
Slingerland et al. Evaluation of portable blood glucose meters. Problems and recommendations
Voulgari et al. Accuracy and precision of glucose monitoring are relevant to treatment decision-making and clinical outcome in hospitalized patients with diabetes
Galindo et al. Diabetes technology in people with diabetes and advanced chronic kidney disease
Owiredu et al. Precision and accuracy of three blood glucose meters: accu-chek advantage, one touch horizon, and sensocard
Downie Practical aspects of capillary blood glucose monitoring: A simple guide for primary care.
Werner Linking analytic performance goals to medical outcome
Bodington et al. Kidney Disease: a Narrative Review
Pollard et al. A proficiency score for assessing the reliability of self blood glucose monitoring
Mohammed et al. Evaluation of Analytical Performance of Point-of-Care Glucose Monitoring Devices in Aminu Kano Teaching Hospital, Kano, Nigeria

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C02 Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Open date: 20080416