CN101163660A - (-)-卤芬酯的结晶固体形式和非晶态形式 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了(－)－卤芬酯的结晶固体形式和非晶态形式。所述结晶固体形式可用在各种药物组合物中，对于预防和/或治疗与哺乳动物的血脂沉积相关的情况，尤其是涉及2－型糖尿病和高血脂的哪些疾病特别有效。本发明还涉及预防或治疗哺乳动物的2－型糖尿病和高血脂的方法，包括施用治疗有效量的(－)－卤芬酯的结晶固体形式和非晶态形式。

Description

(-)-卤芬酯的结晶固体形式和非晶态形式
相关申请的交叉引用
本申请要求提交于2005年4月20日的美国专利申请60/673,655的优先权，该申请的内容在本文中引用作为参考。
技术领域
本发明涉及具有下示化学结构的标题化合物的结晶固体形式和非晶态形式：
Figure S2006800133577D00011
背景技术
4-氯苯基-(3-三氟甲基苯氧基)-乙酸2-乙酰氨基乙酯、(3-三氟甲基苯氧基)-(4-氯苯基)乙酸2-乙酰氨基乙基酯或卤芬酯(halofenate)，是用于改善II型糖尿病和高血脂的手性化合物(参见，例如美国专利6,262,118和美国专利申请10/656,567，以参见的方式全文结合于本文中)。卤芬酯包含在一个羰基碳原子(*)的α位的不对称取代的碳原子上的单个手性中心，因此以两种对映异构体形式存在。
已注意到使用外消旋卤芬酯会产生大量的副作用，包括胃溃疡引发的肠胃出血(参见，例如Friedberg，S.J.等人的Clin.Res.(1986)，第34卷，No.2：682A)。另外，会产生外消旋卤芬酯与试剂如苄丙酮香豆素硫酸盐(也称作3-(α-丙酮基苄基)-4-羟基香豆素或COUMADINTM(Dupont Pharmaceuticals，E.I.Dupont de Nemours and Co.，Inc，Wilmington，Del.，USA))的药物间相互作用的一些症状(参见，例如Vesell，E.S.和Passantanti，G.T.的Fed.Proc.(1972)31(2)：538)。COUMADINTM被认为是被细胞色素P450 2C9来立体定向代谢的，而细胞色素P450 2C9是体内调节若干其它药物的药物代谢的人类肝脏P450的主要形式(参见，例如Miners，J.O.等人的Bri.J.Clin.Pharmacol.(1998)45：525-538)。细胞色素P450 2C9是被外消旋α-(苯氧基)苯基乙酸如卤芬酸(halofenic acid)抑制的。因此，给予外消旋卤芬酯会导致各种与其它药物(包括抗凝血剂、消炎剂、以及其它被细胞色素P450 2C9代谢的药物)相互作用的问题。
已经发现，与(+)-对映异构体相比，卤芬酸的(-)-对映异构体抑制细胞色素P4502C9的活性要小约20倍(参见，例如美国专利6,262,118)。因此，理想的是给予基本上不含(+)-对映异构体的卤芬酸的(-)-对映异构体或其衍生物，以减小药物相互作用的可能性。
虽然生物活性是有效的药物的必要条件，但是化合物必须也能够大规模生产，并且化合物的物理性能能明显地影响配制的活性组分的效果和成本。
化合物的非晶态形式和不同的结晶固体形式在药学可用的化合物中经常碰到。对于同一化学化合物的不同形式，物理性能，包括溶解度、熔点/最大吸热、密度、硬度、晶体形状和稳定性，可能是非常不同的。
结晶固体形式和非晶态形式可采用散射技术，如x-射线衍射粉末图，光谱方法，如红外的固态13C和19F核磁共振光谱，以及热技术，如差示扫描量热法或差热分析来表征。虽然不同批化合物的x-射线粉末衍射图中的峰的强度会稍有不同，但是峰和峰的位置是特定结晶固体形式或非晶态形式的特征。另外，采用红外、拉曼和热方法来分析和表征结晶固体形式和非晶态形式。固体形式和非晶态形式可由根据现有技术中已知的方式确定的X-射线粉末衍射图的数据表征(参见J.Haleblian的J.Pharm.Sci.1975 64：1269-1288，以及J.Haleblian和W.McCrone的J.Pharm.Sci.1969 58：911-929)。
在确定合适的形式时会产生问题，所述合适的形式(i)在生产过程中具有足够的化学稳定性，(ii)有效地制备、纯化和回收，(ii)提供在药学上可接受的溶剂中的可接受的溶解度，(iii)易于用化合物的可忽略的分解或者物理化学特性的改变来操作(例如，流动性和实际尺寸)和配制，(iv)显示在制剂中的可接受的化学稳定性。另外，含有高摩尔％的活性组分的形式是非常理想的，因为其将必须配制和给予以产生治疗有效剂量的物质的量减至最少。这些经常相冲突的要求使得合适的形式的确定成为一种挑战，成为药物开发之前药物科学家们必须要解决的迫切问题。
因此，需要(-)-卤芬酯的结晶固体形式和非晶态形式，以及制造(-)-卤芬酯的结晶固体形式的有效方法。在卤芬酯成为对胰岛素耐受性、2-型糖尿病和高血脂的常规治疗有效之前，需要解决上述困难和缺陷的方案。
联苯化合物通常是晶体、其水溶性差并且是疏水性的，从而导致药物制剂的制备困难，以及与生物利用率相关的问题。因此，已经努力寻找(-)-卤芬酯的非晶态形式和结晶固体形式，并研究其性能。已经发现了5种结晶固体形式和非晶态形式。本发明通过提供(-)-卤芬酯的非晶态形式和结晶固体形式，以及减轻胰岛素耐受性、2-型糖尿病和高血脂的方法，同时呈现更好的不良作用曲线(profile)，满足了上述要求
发明概述
本发明提供了通式(I)的化合物：
Figure S2006800133577D00031
该化合物呈基本上纯的结晶固体形式或非晶态形式。
在一个实施方式中，本发明涉及呈结晶固体形式的“4-氯苯基-(3-三氟甲基苯氧基)-乙酸(-)-2-乙酰氨基乙酯”、“(3-三氟甲基苯氧基)-(4-氯苯基)乙酸2-乙酰氨基乙酯”或“(-)-卤芬酯”，本发明的目的是确定它们的A、B、C、D和E型。A型至E型是无水的。在另一个实施方式中，本发明涉及呈基本上纯的非晶态形式的(-)-卤芬酯。
在上述各实施方式中，本发明提供了各种呈基本上纯的形式的结晶形式和非晶态形式。
另一方面，本发明提供了制备A型结晶固体形式(包括基本上纯的形式)的(-)-卤芬酯的方法，它包括以下的至少一种方式：
(i)在至少一种选自庚烷、2-丙醇、以及它们的组合的溶剂中加热(-)-卤芬酯；在约50℃至-10℃的温度下结晶，并干燥直至晶体含有少于0.05％的溶剂；
(ii)干燥(-)-卤芬酯的结晶固体形式B的晶体；
(iii)干燥(-)-卤芬酯的结晶固体形式C的晶体；
(iv)在至少一种选自庚烷、2-丙醇、以及它们的组合的溶剂中加热(-)-卤芬酯；在约50℃至-10℃的温度，在(-)-卤芬酯的固体形式的晶体存在下结晶，并干燥直至晶体含有少于0.05％的溶剂；以及
(v)将(-)-卤芬酯从至少一种选自乙腈、苯、环己醇、叔丁基甲基醚、以及它们的组合的溶剂中结晶，并干燥。
另一方面，本发明提供了制备B型结晶固体形式(包括基本上纯的结晶固体形式B)的(-)-卤芬酯的方法，它包括在约20℃至-10℃的温度，(-)-卤芬酯从至少一种选自庚烷、2-丙醇、以及它们的组合的溶剂中结晶，并干燥直至晶体含有约2-3％的溶剂。
另一方面，本发明提供了制备C型结晶固体形式(包括基本上纯的结晶固体形式C)的(-)-卤芬酯的方法，它包括在约20℃至-10℃的温度，(-)-卤芬酯从至少一种选自庚烷、2-丙醇、以及它们的组合的溶剂中结晶，并干燥直至晶体含有约0.05-0.3％的溶剂。
另一方面，本发明提供了制备D型结晶固体形式(包括基本上纯的结晶固体形式D)的(-)-卤芬酯的方法，它包括将(-)-卤芬酯从至少一种选自乙腈、苯、环己醇、叔丁基甲基醚、甲醇、水、以及它们的组合的溶剂中结晶，并干燥。
另一方面，本发明提供了制备E型结晶固体形式(包括基本上纯的结晶固体形式E)的(-)-卤芬酯的方法，它包括将(-)-卤芬酯从叔丁基甲基醚和庚烷中结晶，并干燥。
另一方面，本发明提供了制备非晶态形式(包括基本上纯的非晶态形式)的(-)-卤芬酯的方法，它包括在高湿度下加热(-)-卤芬酯。
本发明还提供了包含药学上可接受的载体和治疗有效量的(-)-卤芬酯的药物组合物，所述(-)-卤芬酯呈选自A型、B型、C型、D型、E型的结晶固体形式和非晶态形式的基本上纯的形式。
另一方面，本发明提供了预防或治疗/调节哺乳动物的2-型糖尿病的方法，它包括给予治疗有效量的(-)-卤芬酯和可接受的载体，所述(-)-卤芬酯为选自A型、B型、C型、D型、E型的结晶固体形式和非晶态形式的基本上纯的形式。本发明还提供了调节哺乳动物的胰岛素耐受性以及减轻高血脂的方法，它包括给予哺乳动物治疗有效量的(-)-卤芬酯，所述(-)-卤芬酯呈选自A型、B型、C型、D型、E型的结晶固体形式和非晶态形式的基本上纯的形式。
附图说明
图1：(-)-卤芬酯的结晶固体形式A的XRPD图。
图2：(-)-卤芬酯的结晶固体形式A的XRPD峰列表。
图3：(-)-卤芬酯的结晶固体形式A的FT-红外光谱。
图4：具有(-)-卤芬酯的结晶固体形式A的标记峰的FT-红外光谱。
图5：(-)-卤芬酯的结晶固体形式A的FT-拉曼光谱。
图6：具有(-)-卤芬酯的结晶固体形式A的标记峰的FT-拉曼光谱。
图7：(-)-卤芬酯的结晶固体形式A的循环DSC分析。
图8：(-)-卤芬酯的结晶固体形式A的高温显微镜检查(hot stage microscopy)。
图9：循环DSC之后的(-)-卤芬酯的结晶固体形式A的光学显微镜检查。
图10：(-)-卤芬酯的结晶固体形式A的热分析。
图11：(-)-卤芬酯的结晶固体形式A的自动吸湿/解吸数据。
图12：(-)-卤芬酯的结晶固体形式A、D和E的1H NMR光谱。
图13：(-)-卤芬酯的结晶固体形式B的XRPD图。
图14：(-)-卤芬酯的结晶固体形式B的XRPD峰列表。
图15：(-)-卤芬酯的结晶固体形式B的DSC分析。
图16：(-)-卤芬酯的结晶固体形式C的XRPD图。
图17：(-)-卤芬酯的结晶固体形式C的DSC分析。
图18：(-)-卤芬酯的结晶固体形式D的XRPD图。
图19：(-)-卤芬酯的结晶固体形式D的XRPD峰列表。
图20：(-)-卤芬酯的结晶固体形式D的FT-红外光谱。
图21：具有(-)-卤芬酯的结晶固体形式D的标记峰的FT-红外光谱。
图22：(-)-卤芬酯的结晶固体形式D的FT-拉曼光谱。
图23：具有(-)-卤芬酯的结晶固体形式D的标记峰的FT-拉曼光谱。
图24：(-)-卤芬酯的结晶固体形式D的热分析。
图25：(-)-卤芬酯的结晶固体形式D的自动吸湿/解吸数据。
图26：(-)-卤芬酯的结晶固体形式E的XRPD图。
图27：(-)-卤芬酯的结晶固体形式E的XRPD峰列表。
图28：(-)-卤芬酯的结晶固体形式E的FT-红外光谱。
图29：具有(-)-卤芬酯的结晶固体形式E的标记峰的FT-红外光谱。
图30：(-)-卤芬酯的结晶固体形式E的FT-拉曼光谱。
图31：具有(-)-卤芬酯的结晶固体形式E的标记峰的FT-拉曼光谱。
图32：(-)-卤芬酯的结晶固体形式E的热分析。
图33：(-)-卤芬酯的结晶固体形式E的高温显微镜检查。
图34：(-)-卤芬酯的结晶固体形式E的自动吸湿/解吸分析。
图35：(-)-卤芬酯的非晶态形式的XRPD。
图36：在室温和50℃下，溶剂中的(-)-卤芬酯的近似溶解度。
图37：变换研究的汇总表。
图38：对(-)-卤芬酯的结晶固体形式C的XRPD峰列表。
发明详述
I.定义
本文中使用的词语“一种”或“一个”实体是指一个或多个该实体；例如，一种化合物是指一种或多种化合物或者至少一种化合物。因此，术语“一种(或一个)”、“一个或多个”和“至少一个”在本文中可互换地使用。
本文中使用的词语“约”是指变化，可用不同的仪器、样品和样品制备中获取的测量值。这些变量可包括，例如用于热测定的依数性质。对结晶固体形式的不同x-射线衍射计和样品制备中的典型变化在0.2°2θ的量级。对拉曼和IR光谱的典型变化在两倍于光谱计分辨率的量级。使用的光谱计的分辨率约为2cm-1。
本文中使用的术语“溶剂化物”是指本发明的化合物或其盐，它还包括在根据本发明制备时大于约0.3％的化学计量量的或非化学计量量的由非共价分子间力结合的溶剂。
本文中使用的术语“水合物”是指本发明的化合物或其盐，它还包括由非共价分子间力结合的化学计量量的或非化学计量量的水。水合物是通过一个分子或多个分子的水与一种物质的组合形成的，其中水保持其分子状态H2O，这一组合能形成一种或多种水合物。
本文中使用的术语“无水的”是指在根据本发明制备时包含小于约3重量％的水或溶剂的本发明的化合物或其盐。
本文中使用的术语“干燥”是指从本发明的化合物除去溶剂和/或水的方法，除非另有说明，该方法可在大气压或减压下进行，可以加热或不加热，直至溶剂和/或水的含量达到可接受的水平。
本文中使用的术语“多晶形体”是指结晶结构，其中化合物可以不同的晶体填充排列(crystal packing arrangment)结晶，所有的排列形式都具有相同的元素组成。不同的晶体形式通常具有不同的X-射线衍射图、红外光谱、熔点/最大吸热、密度、硬度、结晶形状、光学性质和电性质、稳定性和溶解性。重结晶溶剂、结晶速率、储存温度、以及其它因素会导致一种晶体形式占优势。
本文中使用的术语“固体形式”是指晶体结构，其中化合物可以不同的填充排列结晶。固体形式包括多晶型体、水合物和溶剂化物，如本发明中使用的那些术语。同一化合物的不同固体形式，包括不同的多晶型体，显示不同的x-射线粉末衍射图和不同的光谱，包括红外、拉曼和固态NMR谱。它们的光学性质、电性质、稳定性和溶解性也可以不同。
本文中使用的术语“表征”是指从分析测试如X-射线粉末衍射、红外光谱、拉曼光谱和/或固态NMR选择数据，以将化合物的一种固体形式与其它固体形式区分开来。
术语“哺乳动物”包括，但不限于人、家禽(例如狗或猫)、家畜(牛、马或猪)、猴子、兔子、小鼠和实验室动物。
术语“胰岛素耐受性”一般可定义为葡萄糖代谢紊乱。更具体地说，胰岛素耐受性可定义为胰岛素在宽范围的浓度下发挥其生物作用的能力下降，产生小于期望的生物效果的效果(参见，例如Reaven，G.M.的J.Basic&Clin.Phys.&Pharm.(1998)9：387-406，以及Flier，J.的Ann Rev.Med.(1983)34：145-60)。胰岛素耐受性患者适度代谢葡萄糖的能力下降，对胰岛素治疗的反应即使不是完全但也是较差。胰岛素耐受性的表现包括：胰岛素激活葡萄糖摄入的不足、肌肉中氧化和储存的不足、胰岛素抑制脂肪组织中的脂解的不足以及肝脏中的葡萄糖产生和分泌的不足。胰岛素耐受性会导致或造成多囊卵巢综合症、受损的葡萄糖耐量(IGT)、妊娠性糖尿病、高血压、肥胖、动脉粥样硬化和各种其它病症。最终，胰岛素耐受性个体会发展为达到糖尿病状态点。胰岛素耐受性与葡萄糖耐受不良、血浆甘油三酯的增加和高密度脂蛋白胆固醇浓度的减小、高血压、高尿酸血、更小更密集的低密度脂蛋白微粒、以及更高循环水平的纤溶酶活化剂抑制剂-1的综合作用，被称为“并发症X”(参见Reaven，G.M.的physiol.Rev.(1995)75：473-486)。
术语“糖尿病”是指通常由导致无法保持体内适当的血糖水平的葡萄糖产生和利用中的代谢缺陷来表征的疾病或病症。这些缺陷的结果是升高的血糖，称作“高血糖”。糖尿病的两种主要形式是1-型糖尿病和2-型糖尿病。如上所述，1-型糖尿病通常是胰岛素的绝对缺乏的结果，所述胰岛素是调节葡萄糖利用的激素。2-型糖尿病通常发生在正常水平、甚至是高水平胰岛素的情况下，可由组织不能对胰岛素适当响应引起。大多数2-型糖尿病患者是胰岛素耐受性的，具有相对的胰岛素缺乏，因为胰岛素分泌不能补偿周围组织对胰岛素反应的耐受性。另外，许多2-型糖尿病人是肥胖的。其它类型的葡萄糖体内平衡紊乱包括受损的葡萄糖耐量，它是正常葡萄糖体内平衡与糖尿病之间的中间代谢阶段，以及包括妊娠性糖尿病，它是先前没有1-型或2-型糖尿病病史的妇女怀孕时的葡萄糖耐受不良。
术语“继发性糖尿病”是由其它可识别的病因导致的糖尿病，这些病因包括：β细胞功能的遗传缺陷(例如，年轻人的青春发生型糖尿病，称作“MODY”，它是具有常染色体遗传的2-型糖尿病的早期发作形式，参见，例如Fajans S.等人的Diabet.Med.(1996)(9 Suppl 6)：S90-5，以及Bell，G.等人的Annu.Rev.Physiol.(1996)58：171-86)；胰岛素作用的遗传缺陷；外分泌胰腺的疾病(例如，血色沉着病、胰腺炎和囊肿性纤维化)；特定的内分泌疾病，其中过量的激素干扰了胰岛素作用(例如，肢端肥大症中的生长激素和裤欣(Cushing)综合症中的皮质醇)；抑制胰岛素分泌的特定药物(例如，苯妥英)或者抑制胰岛素作用的特定药物(例如，雌性激素和糖皮质激素)；以及传染(例如，风疹、柯萨奇病毒和CMV)导致的糖尿病；以及其它遗传性并发症。2-型糖尿病、受损的葡萄糖耐量和妊娠性糖尿病的诊断的指导方针已由美国糖尿病协会制订(参见，例如The Expert Committee on the Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus，DiabetesCare，(1999)，第2卷(Suppl 1)：S5-19)。
许多有机化合物以光学活性的形式存在，即，它们具有旋转平面偏振光的平面的能力。在描述光学活性化合物时，前缀R和S用来表示绕其手性中心的分子的绝对构型。前缀“d”和“1”或者(+)或(-)用来表示平面偏振光被化合物旋转的标记，(-)或1表示该化合物是“左旋的”，(+)或d表示该化合物是“右旋的”。绝对立体化学与对映异构体的旋转的命名之间没有关联。对于给定的化学结构，这些化合物(称作“立体异构体”)是相同的，除了它们互为镜像以外。特定的立体异构体也可称为“对映异构体”，并且这些异构体的混合物通常称为“对映异构的”或“外消旋的”混合物。参见，例如Streitwiesser，A.&Heathcock，C.H.的“INTRODUCTION TO ORGANICCHEMISTRY”，第二版，第7章(MacMillan Publishing Co.，美国，1981)。在甲醇中测定(-)-卤芬酯的光学旋转[α]D。
“手性”或“手性中心”是指具有4个不同取代基的碳原子。但是，手性的最终标准是镜像的非重叠性。
术语“CPTA”和“卤芬酸”是指4-氯苯基-(3-三氟甲基苯氧基)-乙酸的酸形式。
“对映异构的混合物”是指具有对映异构体的混合物，包括外消旋的混合物的手性化合物。较佳地，对映异构的混合物是指具有基本上相同含量的各个对映异构体的手性化合物。更好的是，对映异构的混合物是指其中各个对映异构体以相同含量存在的外消旋的混合物。
“对映异构体富集的”是指这样一种组合物，其中，一种对映异构体的存在量比进行分离步骤之前的存在量还高。
“对映异构体过量”或“％ee”是指第一对映异构体与第二对映异构体之间的含量之差。对映异构体过量由以下等式限定：％ee＝(第一对映异构体％)-(第二对映异构体％)。因此，如果组合物包含98％的第一对映异构体和2％的第二对映异构体，则第一对映异构体的对映异构体过量为98％-2％或者为96％。
“光学纯度”是指组合物中存在的特定的对映异构体的含量。例如，如果组合物包含98％的第一对映异构体和2％的第二对映异构体，则第一对映异构体的光学纯度为98％。
“衍生物”是指如美国专利3,517,050中公开的那些化合物。
在提及盐的形成时使用的术语“比率”是指动力学和/或热力学比率。
如本文中使用的，术语“处理”、“接触”或“反应”指在适当条件下添加或混合两种或多种试剂，以制备指定的和/或所需的产品。应理解的是，制备指定的和/或所需的产品的反应可以不必直接由初始添加的两种试剂结合而得到，即，可以在混合物中产生一种或多种中间产物，并最终导致形成指定的和/或所需的产品。
本文中使用的术语“基本上不含其(+)立体异构体”是指所述组合物含有与(+)异构体相比大得多的比例的卤芬酯的(-)异构体。在本发明中，术语“(-)-卤芬酯”意味着基本上不含其(+)异构体。在一个实施方式中，本文中使用的术语“基本上不含其(+)立体异构体”是指组合物是至少90重量％的(-)异构体和10重量％或更少的(+)异构体。在另一个实施方式中，本文中使用的术语“基本上不含其(+)立体异构体”是指组合物是至少91重量％的(-)异构体和9重量％或更少的(+)异构体。在另一个实施方式中，本文中使用的术语“基本上不含其(+)立体异构体”是指组合物是至少92重量％的(-)异构体和8重量％或更少的(+)异构体。在另一个实施方式中，本文中使用的术语“基本上不含其(+)立体异构体”是指组合物是至少93重量％的(-)异构体和7重量％或更少的(+)异构体。在另一个实施方式中，本文中使用的术语“基本上不含其(+)立体异构体”是指组合物是至少94重量％的(-)异构体和6重量％或更少的(+)异构体。在另一个实施方式中，本文中使用的术语“基本上不含其(+)立体异构体”是指组合物是至少95重量％的(-)异构体和5重量％或更少的(+)异构体。在另一个实施方式中，本文中使用的术语“基本上不含其(+)立体异构体”是指组合物是至少96重量％的(-)异构体和4重量％或更少的(+)异构体。在另一个实施方式中，本文中使用的术语“基本上不含其(+)立体异构体”是指组合物是至少97重量％的(-)异构体和3重量％或更少的(+)异构体。在另一个实施方式中，本文中使用的术语“基本上不含其(+)立体异构体”是指组合物是至少98重量％的(-)异构体和2重量％或更少的(+)异构体。在另一个实施方式中，本文中使用的术语“基本上不含其(+)立体异构体”是指组合物含有大于99重量％的(-)异构体。这些百分比是以组合物中卤芬酯的总量为基准。
本文中使用的术语“基本上纯的”(不涉及(+)异构体)是指组合物含有与其它化学化合物(不包括溶剂)的总和相比高得多的比例的(-)-卤芬酯，包括卤芬酯的(+)-异构体、(-)-卤芬酯的其它结晶固体形式和非晶态形式、以及化学杂质，统称为“非溶剂化合物”。在一个实施方式中，本文中使用的术语“基本上纯的”是指组合物是至少90重量％的(-)-卤芬酯和10重量％或更少的其它非溶剂化合物。在一个实施方式中，本文中使用的术语“基本上纯的”是指组合物是至少91重量％的(-)-卤芬酯和9重量％或更少的其它非溶剂化合物。在一个实施方式中，本文中使用的术语“基本上纯的”是指组合物是至少92重量％的(-)-卤芬酯和8重量％或更少的其它非溶剂化合物。在一个实施方式中，本文中使用的术语“基本上纯的”是指组合物是至少93重量％的(-)-卤芬酯和7重量％或更少的其它非溶剂化合物。在一个实施方式中，本文中使用的术语“基本上纯的”是指组合物是至少94重量％的(-)-卤芬酯和6重量％或更少的其它非溶剂化合物。在一个实施方式中，本文中使用的术语“基本上纯的”是指组合物是至少95重量％的(-)-卤芬酯和5重量％或更少的其它非溶剂化合物。在一个实施方式中，本文中使用的术语“基本上纯的”是指组合物是至少96重量％的(-)-卤芬酯和4重量％或更少的其它非溶剂化合物。在一个实施方式中，本文中使用的术语“基本上纯的”是指组合物是至少97重量％的(-)-卤芬酯和3重量％或更少的其它非溶剂化合物。在一个实施方式中，本文中使用的术语“基本上纯的”是指组合物是至少98重量％的(-)-卤芬酯和2重量％或更少的其它非溶剂化合物。在一个实施方式中，本文中使用的术语“基本上纯的”是指组合物是至少99重量％的(-)-卤芬酯和1重量％或更少的其它非溶剂化合物。在一个实施方式中，本文中使用的术语“基本上纯的”是指组合物是至少99.5重量％的(-)-卤芬酯和0.5重量％或更少的其它非溶剂化合物。在另一个实施方式中，本文中使用的术语“基本上纯的”是指组合物是至少90重量％的(-)-异构体的特定的结晶固体或非晶态形式和10重量％或更少的(-)-异构体的其它结晶固体或非晶态形式。在另一个实施方式中，本文中使用的术语“基本上纯的”是指组合物是至少90重量％的(-)-异构体的特定的结晶固体或非晶态形式和10重量％或更少的(-)-异构体的其它结晶固体或非晶态形式。在另一个实施方式中，本文中使用的术语“基本上纯的”是指组合物是至少91重量％的(-)-异构体的特定的结晶固体或非晶态形式和9重量％或更少的(-)-异构体的其它结晶固体或非晶态形式。在另一个实施方式中，本文中使用的术语“基本上纯的”是指组合物是至少92重量％的(-)-异构体的特定的结晶固体或非晶态形式和8重量％或更少的(-)-异构体的其它结晶固体或非晶态形式。在另一个实施方式中，本文中使用的术语“基本上纯的”是指组合物是至少93重量％的(-)-异构体的特定的结晶固体或非晶态形式和7重量％或更少的(-)-异构体的其它结晶固体或非晶态形式。在另一个实施方式中，本文中使用的术语“基本上纯的”是指组合物是至少94重量％的(-)-异构体的特定的结晶固体或非晶态形式和6重量％或更少的(-)-异构体的其它结晶固体或非晶态形式。在另一个实施方式中，本文中使用的术语“基本上纯的”是指组合物是至少95重量％的(-)-异构体的特定的结晶固体或非晶态形式和5重量％或更少的(-)-异构体的其它结晶固体或非晶态形式。在另一个实施方式中，本文中使用的术语“基本上纯的”是指组合物是至少96重量％的(-)-异构体的特定的结晶固体或非晶态形式和4重量％或更少的(-)-异构体的其它结晶固体或非晶态形式。在另一个实施方式中，本文中使用的术语“基本上纯的”是指组合物是至少97重量％的(-)-异构体的特定的结晶固体或非晶态形式和3重量％或更少的(-)-异构体的其它结晶固体或非晶态形式。在另一个实施方式中，本文中使用的术语“基本上纯的”是指组合物是至少98重量％的(-)-异构体的特定的结晶固体或非晶态形式和2重量％或更少的(-)-异构体的其它结晶固体或非晶态形式。在另一个实施方式中，本文中使用的术语“基本上纯的”是指组合物是至少99重量％的(-)-异构体的特定的结晶固体或非晶态形式和1重量％或更少的(-)-异构体的其它结晶固体或非晶态形式。在另一个实施方式中，本文中使用的术语“基本上纯的”是指组合物是至少99.5重量％的(-)-异构体的特定的结晶固体或非晶态形式和0.5重量％或更少的(-)-异构体的其它结晶固体或非晶态形式。这些百分比是以组合物中卤芬酯的总量为基准。
术语“为分离的形式”是指不与药学上可接受的赋形剂或载体混合或混配。
术语“高胰岛素血症”是指血液中的异常高水平的胰岛素。
术语“促分泌素”是指刺激分泌的物质或化合物。例如，胰岛素促分泌素是刺激胰岛素分泌的物质或化合物。
术语“血红蛋白”或“Hb”是指红血球中存在的呼吸色素，其主要负责氧输送。血红蛋白分子包括4个多肽亚单元(分别是2个α链体系和2个β链体系)。各亚单元通过一个球蛋白和一个血红素分子(为铁-原卟啉络合物)的联合来形成。正常的成人溶血产物中发现的主要一类血红蛋白是具有α2β2亚单元的成人血红蛋白(称作“HbA”，为了将其与糖化血红蛋白区别，也称作“HbA1”，如下文中所述)。在正常的成人溶血液中也发现了如HbA2(α2δ2)的微量组分。
在成人血红蛋白HbAs种类中，有糖化血红蛋白(称作“HbA1”或“糖基化的血红蛋白”)，它可通过离子交换树脂分馏进一步分离为HbA1a1、HbA1a2、HbA1b和HbA1c。所有这些亚类具有相同的主要结构，该结构是通过用正常的血红蛋白HbA和葡萄糖(或者葡萄糖-6-磷酸盐或果糖)的β-亚单元链中的N-封端的缬氨酸的氨基形成醛亚胺(Schiff碱)，然后用Amadori重排形成酮胺来稳定的。
术语“糖基化的血红蛋白”(也称作“HbA1c”、“GHb”、“血红蛋白-糖基化的”、“糖尿病控制指数”和“糖血红蛋白”；下文中称为“血红蛋白A1c”)是指用血浆葡萄糖使血红蛋白的β-链的非酶糖基化的稳定的产物。血红蛋白A1c包括血液中的糖化血红蛋白的主要部分。糖基化的血红蛋白的比率与血糖水平成正比。因此，血红蛋白A1c的形成速率直接随着血浆葡萄糖水平的升高而增加。由于糖基化在红血球的120天寿命期间以恒定的速率发生，糖基化的血红蛋白水平的测定值反映了在进行了2-3个月期间个体的平均血糖水平。因此，糖基化的血红蛋白HbA1c的含量的确定可以是用于糖类代谢控制的良好指数。因此，后两个月的血糖水平是基于HbA1c与总的血红蛋白Hb的比例来估计的。血液中血红蛋白A1c的分析用作证明能够长期控制血糖水平的量度(参见，例如，Jain，S.等人的Diabetes(1989)38：1539-1543；Peters A.等人的JAMA(1996)276：1246-1252)。
本文中使用的术语糖尿病“症状”包括，但不限于多尿、多饮和多食，包括它们的共同用法。例如，“多尿”是指在给定的周期内大体积的尿流过；“多饮”是指长期的、过度口渴；“多食”是指过度贪吃。糖尿病的其它症状包括，例如对某些感染(尤其是真菌和葡萄球菌感染)的易感性增加、恶心和酮酸中毒(血液中酮体的产生增加)。
术语糖尿病“并发症”包括，但不限于微血管并发症和大血管并发症。微血管并发症是一般导致小血管损坏的那些并发症。这些并发症包括，例如视网膜病(由于眼睛中的血管损坏而导致视力受损或损失)；神经病(由于对神经系统的血管损坏而导致神经损坏和脚部问题)；以及肾病(由于肾中的血管损坏而导致的肾疾病)。大血管并发症是一般由大血管损坏而导致的那些并发症。这些并发症包括，例如心血管疾病和外周血管疾病。心血管疾病是指心脏血管的疾病。参见，例如Kaplan，R.M.等人的HEALTH AND HUMAN BEHAVIOR中的“心血管疾病”，第206-242页(McGraw-Hill，New York 1993)。心血管疾病一般是几种形式中的一种，包括，例如高血压、冠心病、中风和风湿性心脏病。外周血管疾病是指心脏外部的任何血管的疾病。该疾病通常使运送血液至腿和手臂肌肉的血管变窄。
术语“动脉粥样硬化”包括在相关医学领域的医生所认知和理解的血管疾病和病症。动脉粥样硬化心血管疾病、冠心病(也称为冠状动脉疾病或缺血性心脏病)、脑血管疾病和外周血管疾病都是动脉粥样硬化的临床症状，因此包括在术语“动脉粥样硬化”和“动脉粥样硬化疾病”中。
术语“抗高血脂过多的”是指将血液中过量的脂质浓度降低到要求的水平。
术语“高脂血症”是指血液中存在非正常高水平的脂质。高脂血症可以至少三种形式出现：(1)高胆固醇血症，即高胆固醇水平；(2)高甘油三酯血症，即，高甘油三酯水平；以及(3)混合性高脂血症，即，高胆固醇血症和高甘油三酯血症的组合。
术语“调节”是指对功能或状况的治疗、预防、抑制、增强或诱导。例如，本发明的化合物可通过降低人体中的胆固醇来调节高脂血症，由此抑制高脂血症。
术语“治疗”也指控制和护理人体以对抗疾病、病症或紊乱，它包括给予本发明的化合物以预防症状或并发症的发生，减轻症状或并发症，或者消除疾病、病症或紊乱。
术语“胆固醇”是指类固醇，它是细胞膜和髓鞘的主要成分，并且如本文中所使用的，包括其一般的用途。类固醇也用作类固醇激素和胆汁酸的前体。
本文中使用的术语“甘油三酯”(TG)包括其一般的用途。TG由酯化为甘油分子的三种脂肪酸分子构成，用来存储脂肪酸，所述脂肪酸由肌肉细胞使用来产生能量，或者吸收或存储在脂肪组织中。
由于胆固醇和TG是水不溶性的，它们必须封入称为“脂蛋白”的特殊分子络合物中以在血浆中运输。由于过度产生和/或清除不足，脂蛋白可积聚在血浆中。有至少5种独特的脂蛋白，它们的尺寸、组成、密度和功能不同。在小肠细胞中，饮食中的类脂物封入称作“乳糜微粒”的大的脂蛋白络合物中，该络合物具有高TG和低胆固醇含量。在肝脏中，TG和胆固醇酯封入并释放入血浆中，因为富含TG的脂蛋白称作非常低密度的脂蛋白(“VLDL”)，其主要功能是内源输送肝脏中构成的或者通过脂肪组织释放的TG。使用酶的作用，VLDL可通过肝脏减少和吸收，或者输送到中密度脂蛋白(“IDL”)中。而IDL又被肝脏吸收，或者进一步改性以形成低密度脂蛋白(“LDL”)。LDL或被肝脏吸收和分解，或者被肝外组织吸收。高密度脂蛋白(“HDL”)有助于在称作逆向胆固醇输送的过程中从外周组织除去胆固醇。
术语“血脂障碍”是指血浆中的脂蛋白的异常水平，包括脂蛋白的降低和/或升高(例如，LDL和VLDL的水平升高，HDL的水平下降)。
例举的原发性高脂血症包括但不限于以下例子：
(1)家族性高乳糜微粒血症，一种罕见的遗传病，它导致分解脂肪分子的一种酶即LP脂肪酶的缺乏。LP脂肪酶的缺乏会导致血液中大量的脂肪或脂蛋白累积。
(2)家族性高胆固醇血症，一种相对普通的遗传病，引起这种疾病的潜在缺陷是LDL受体基因中的一系列突变，导致LDL受体故障和/或LDL受体缺乏。它导致由LDL受体对LDL的无效清除，从而导致血浆中高的LDL水平和总胆固醇水平。
(3)家族性混合性高脂血症，也称为多脂蛋白型高脂血症；一种遗传性疾病，患者和它们的受影响的直系亲属会在不同时间显示高胆固醇和高甘油三酯。HDL胆固醇的水平通常适当降低。
(4)家族性缺陷性载脂蛋白B-100是较为普通的常染色体的显性基因异常。该缺陷由单核苷酸突变造成，单核苷酸突变产生代替精氨酸的谷氨酰胺，导致LDL颗粒对LDL受体的亲和力降低。因此，会导致高的血浆LDL水平和总胆固醇水平。
(5)家族性血β脂蛋异常(Dysbetaliproteinemia)，也称为III-型高脂蛋白血症，是导致用异常的载脂蛋白E功能缓和血清TG和胆固醇水平的严重升高的罕见的遗传病症。HDL水平一般是正常的。以及
(6)家族性高甘油三酯血症，是一种普通的遗传病症，其中血浆VLDL的浓度升高。这会导致温和至适度升高的甘油三酯水平(并且通常不是胆固醇水平)，并且经常与低血浆HDL水平相关。
例举的继发性高脂血症中的危险因素包括，但不限于以下例子：(1)疾病危险因素，如1-型糖尿病、2-型糖尿病、克氏综合症、先天性甲状腺功能低下(hypothroidism)的病史和某些类型的肾衰竭；(2)药物危险因素，包括避孕药；激素如雌性激素，和皮质类固醇激素；某些利尿剂；以及各种β-阻滞剂；(3)饮食危险因素，包括每总卡路里的饮食脂肪摄入超过40％；每总卡路里的饱和脂肪摄入超过10％；每天的胆固醇摄入超过300mg；习惯性的和过量的使用酒精；以及肥胖。
术语“肥胖的”和“肥胖”指，根据世界卫生组织，男性的体重指数(BMI)超过27.8kg/m2，女性超过27.3kg/m2(BMI等于重量(kg)/身高(m2))。肥胖与各种疾病情况(包括糖尿病和高脂血症)有关。肥胖也是发生2-型糖尿病的著名的危险因素(参见，例如Barrett-Conner，E.的Epidemol.Rev.(1989)11：172-181；以及Knowler等人的Am.J Clin.Nutr.(1991)53：1543-1551)。
II.本发明的固体和非晶态形式的实施方式及其制备
本发明涉及基本上纯结晶固体形式和/或非晶态形式的(-)-卤芬酯、其制备方法、包含这些形式的药物组合物和这些形式的分离形式。(-)-卤芬酯具有下述通式：
Figure S2006800133577D00151
卤芬酯的外消旋混合物的化学合成可以采用美国专利3,517,050中所述的方法进行，所述专利的内容以参见方式结合于本文。单独的对映异构体可通过拆分对映异构体的外消旋混合物获得，所采用的方法在美国专利6,262,118和美国专利申请60/608,927中有描述，并且采用本领域技术人员已知和使用的常规方法(例如参见Jaques，J.，等人的“对映异构体、外消旋物和拆分”，John Wiley and Sons，NewYork(1981)，其内容以参考方式结合于本文)。也可以使用本领域技术人员已知的其它标准拆分方法，其包括，但不限于简单结晶和色谱分离(如参见“碳化合物的立体化学”(1962)E.L.Eliel，McGraw Hill；Lochmuller，J.Chromatography(1975)113，283-302)。另外，光学上纯的异构体可从外消旋混合物经酶生物催化拆分制得。对酶生物催化拆分先前已有过描述(例如参见美国专利5,057,427和5,077,217，这些专利的内容以参考方式结合于本文)。获得对映异构体的其它方法包括立体有择合成(例如参见Li，A.J.等人的Pharm.Sci.(1997)86：1073-1077)。
在开发作为药物活性成分(API)的(-)-卤芬酯的制备方法中，有两个因素是非常重要的，即(-)-卤芬酯的杂质分布和晶体形态。初始分离和结晶操作的结果表明，(-)-卤芬酯的杂质分布主要由CPTA组成，其丰度(abundance)为1.07-3.9％。较好的是，所述API的杂质含量低于0.2％，并且呈热力学最稳定的结晶固体形式。在控制API的杂质含量和结晶固体特性时遇到的困难要求开发一种制备(-)-卤芬酯的方法，以获得所需的纯度和合适的晶体形式。随后的分离和结晶操作表明，API有至少五种结晶固体形式(称为A型、B型、C型、D型和E型)和一种非晶态形式。在一个实施方式中，本发明提供具有称为A型、B型、C型、D型和E型的新结晶形式以及非晶态形式的(-)-卤芬酯。
本发明的固体形式可以用一种或多种技术来描绘，所述技术包括X-射线粉末衍射、拉曼光谱、红外光谱和热法。而且，可以采用这些技术的组合来描绘本发明。例如，可以使用一个或多个X-射线粉末衍射峰与一个或多个拉曼峰的结合，以与其它固体形式区分的方式描述本发明的一种或多种固体形式。
尽管对某一形式加以表征，但并不必只依赖于整个衍射图或光谱来表征固体形式。药物领域的技术人员会明白，衍射图或光谱的子图(subset)也可用来表征固体形式，条件是所述子图能将所述固体形式与被表征的其它形式区分开来。这样，单独一个或多个X-射线粉末衍射峰就可用来表征固体形式。类似地，单独一个或多个红外峰或单独拉曼峰就可用来表征固体形式。这种表征是通过将各形式之间的X-射线、拉曼和红外数据相比较来确定特征峰完成的。
在这种表征中也可以结合得自其它技术的数据。因此，可以依据得自X-射线粉末衍射的一个或多个峰以及例如拉曼或红外数据来表征某一形式。例如，如果用一个或多个X-射线峰来表征某一形式，则也可以考虑用拉曼或红外数据来表征该形式。有时在如药物制剂中考虑用拉曼数据是有益的。
对(-)-卤芬酯的D形态的最初的检测识别了前三种独特的晶体形式：A型、B型和C型。在从6/1(v/v)的庚烷/2-丙醇中结晶过程的三个步骤中识别多晶形体。(1)在粗湿饼从25％异丙醇水溶液结晶之后分离出B型结晶，(2)在干燥粗湿饼，有效除去溶剂之后形成C型结晶，和(3)在完全除去溶剂之后形成A型结晶固体。采用实施例所述的方案，可以产生这三种多晶形体并能使它们互变，这表明溶剂的加入和多晶形体的互变是同时发生的。
这样，过滤(-)-卤芬酯在6/1的庚烷/2-丙醇(IPA)中的浆料，然后在室温、减压下干燥分离的白色结晶固体，从而获得形态独特的结晶固体(-)-卤芬酯/B型。图15和13分别图示了该结晶固体的DSC线和X-射线粉末图。在DSC线中，在约71℃处的尖锐吸热峰是特别明显的，而在X-射线粉末衍射图中，在约6.2°2θ和约12.4°2θ处的峰是该图的特征峰(为了讨论X-射线粉末衍射图的原理，可以参见“X-射线衍射法”，由H.P.Klug和L.E.Alexander著，J.Wiley，New York(1974))。在约6.2°2θ和约12.4°2θ处的峰用来相对于A型、C型、D型和E型表征B型，因为这些形式中没有一种形式在距两个B型峰的0.4 2θ(是X-射线粉末衍射峰的近似精度的两倍)内具有峰。
由于在任何给定x-射线粉末衍射峰中的典型变化的量级为0.2°2θ，当选择峰来表征多晶形体时，应选择的峰是距另一个多晶形体的峰相差为上述量级值的至少两倍(即0.4°θ)。这样，在具体的多晶形体的x-射线图中，距另一个多晶形体峰的至少0.4°θ的峰被认为是适合单独或与另一个峰一起表征多晶形体的峰。如表1中所示，在为B型的情况下，在约6.2°2θ和约12.4°2θ处的峰组远离A型、C型、D型或E型中任何一种形式的峰至少0.4°θ。表1和2列出了A型、B型、C型、D型和E型的主要峰。
这些表格中的数据来自图2、14、19、27和32，这些数据列出了至4个小数位的2θ角。由于x-射线数据的变化在于第一小数位，所以在描述本发明时保留1个小数位。例如，在表2中列出的峰为22.05，其源自图2中的22.0479°2θ。为了保留1个小数位，该值取22.0°2θ，而不是22.1°2θ。这样，在适当时，采用“约22.0°2θ”，而不是“约22.1°2θ”有助于描述本发明。同样地，在表2中的17.45°2θ值源自图19中的17.4451°2θ，因此，其四舍五入后为17.4 °2θ，而不是17.5°2θ。从所列的数据可以看出，取一个小数位时，在约6.2 °2θ(在表中列为6.16 °2θ)处的峰离A型、C型或D型中任何一个峰大于0.4°2θ。因此，在约6.2 °2θ处的峰可用于将B型与A型、C型和D型区分开来。但其本身不能用于与E型区分，因为E形包含在约6.4°2θ(在表1和2中为6.43°2θ)处的峰。因此，需要更多的数据来区分B型与E型。在约12.4° 2θ(在表1和2中为12.42°2θ)处的峰离E型中任何一个峰大于0.4°2θ。
尽管在图27中列出的E型峰为在约12.4 °2θ处的峰，但在图26的实际图上该位置处的强度由于噪声而无法辨别，并且在图27中列出的该峰的强度实际上只有最大峰的4％。由于这个原因，图27所示出的在约12.4 °2θ处的峰不是一个峰，不包括在表1的峰列表中。经过比较，图13的B型的X-射线粉末衍射图在约12.4°2θ处具有清晰可辨的峰。因此，在约12.4°2θ处的峰可用来区分B型与E型。因此，在约6.2°2θ和12.4°2θ处的B型峰用来表征B型，与A型、C型、D型和E型区分。在方法的该步骤中分离的固体形式包含约2-3重量％的溶剂，并且在干燥或制浆后转变成其它的固体形式。
表1.(-)-卤芬酯的XRPD峰(°2θ)和相对强度列表(I/I1)
    A型     B型     C型     D型     E型   非晶形
  °2θ   I/I1   °2θ     I/I1   °2θ   I/I1   °2θ   I/I1   °2θ     I/I1   在(°2θ)间的宽峰
  7.26   13   6.16     81   9.86   19   4.59   34   5.87     17   15和30
  7.75   9   6.96     9   13.30   88   9.62   31   6.43     14
  8.96   6   10.24     5   14.04   4   15.86   8   8.94(宽)     12
  10.79   18   11.75     6   14.67   33   16.28   18   10.85(宽)     6
  13.08   36   12.42     21   15.53   43   17.45   100   11.79     70
  13.50   17   14.01     12   15.94   7   18.34   12   12.97     17
  14.72   53   15.74     4   16.42   5   18.74   14   13.64     17
  15.40   19   17.45     8   20.38   86   19.30   23   14.70     10
  17.91   49   18.22     12   21.34   25   20.00   7   15.41(宽)     8
  18.96   41   18.78     100   21.86   6   20.40   27   17.73     43
  20.09   29   19.47     13   23.12   58   21.36   76   18.12     12
  21.08   38   20.06     51   24.88   16   24.26   29   18.59     100
  21.64   26   20.50     33   25.85   100   24.52   51   18.97     29
  22.05   100   21.26     15   26.81   38   25.17   34   19.72     65
  22.40   19   22.54     21   27.34   21   26.26(宽)   6   20.08     24
  23.47   57   23.52     12   28.69   9   21.28     85
  24.41   18   23.82     23   30.18   21   22.38     50
  25.59   33   25.28     13   30.71   18   23.62     59
  26.92(宽)   20   25.95     14   31.23   13   24.39(宽)     17
  27.91(宽)   9   26.80     9   31.94   33   26.80     44
  29.33(宽)   16   27.24     10   32.77   18
  30.66(宽)   13   27.71     10   36.14   6
  31.26(宽)   9   28.24     7   37.35(宽)   3
  29.66(宽)     6   38.17   16
  31.67     7
表2.独特的结晶(-)-卤芬酯的XRPD峰(在±0.4°2θ内没有其它的峰对每一种晶形构成独特的组)，保留小数点后2位有效数
    A型°2θ     B型°2θ     C型°2θ     D型°2θ     E型°2θ
    10.79     6.16     9.86     9.62     11.79
    22.05     12.42     13.30     17.45     12.97
    29.33
优选的取向会影响XRPD图中的峰强度，但不影响峰位置。在(-)-卤芬酯的情况，优选的取向在22-30°2θ的区域最有影响。优选的取向会使该区域中的某些峰变小(或变大)，并且相互之间不易被分辨。晶体惯态不能清楚地将各种固体形式区别开来，业已观察到各形式的各种惯态，包括针状、片状、板状和不规则形状的颗粒。
因此，在一个实施方式中，本发明涉及结晶固体形式(包括基本上纯的形式)的(-)-卤芬酯，它提供以下性能中的至少一种：
(i)与图13基本上一致的X-射线粉末衍射图；和
(ii)与图15基本上一致的DSC扫描图；
本文中将上述形式称为B型。
在另一个实施方式中，本发明涉及结晶固体形式(包括基本上纯的形式)的(-)-卤芬酯，它提供以下性质中的至少一种：
(i)包括在约6.2°2θ和约12.4°2θ处的峰的X-射线粉末衍射图；和
(ii)最大吸热在约71℃的DSC；
本文中将上述形式称为B型。
在再一个实施方式中，本发明涉及结晶固体形式(包括基本上纯的形式)的(-)-卤芬酯，其提供的X-射线粉末衍射图包括在约6.2°2θ和约12.4°2θ处的峰，本文中将上述形式称为B型。
在本发明的再一个实施方式中，本发明涉及结晶固体形式(包括基本上纯的形式)的(-)-卤芬酯，其所提供的X-射线粉末衍射图包括在约6.2°2θ、约12.4 °2θ处的峰，以及至少一个选自约18.8°2θ、约20.1 °2θ和约14.0 °2θ的峰，本文中将上述形式称为B型。
在再一个实施方式中，本发明涉及结晶固体形式(包括基本上纯的形式)的(-)-卤芬酯，它提供的DSC最大吸热在约71℃处；本文中将上述形式称为B型。
当所得的湿饼在50℃和减压下进一步干燥时，分离得到白色结晶固体，即多晶形体C。图17和16分别图示了这种结晶固体的DSC线和X-射线粉末图。当将庚烷的量降至约0.3重量％时观察到这些结果。此数据表明，必须有0.3重量％或更多的庚烷，引起从C型到A型的多晶形体互变。在DSC线中，在约75℃时的弱转变是明显的，但是，在X-射线粉末衍射图中在约9.9°2θ和约13.3°2θ处的峰用来相对于A型、B型、D型和E型表征C型，因为这些形式中没有一种形式在离两个C型特征峰的0.4 2θ(是X-射线粉末衍射峰的近似精度)内具有峰(参见表1和2)。从列表中可以看出，当取1个小数位时，在约9.9 °2θ和13.3 °2θ(在表1和2中分别列为9.86°2θ和13.30 °2θ)处的峰离A型、B型、D型或E型中任何一个峰大于0.4 °2θ。因此，在约9.9 °2θ和13.3 °2θ处的峰可用来将B型与A型、B型、D型和E型区分开来。C型在干燥或成浆后转变成其它的形式。
因此，在一个实施方式中，本发明涉及结晶固体形式(包括基本上纯的形式)的(-)-卤芬酯，其中所述化合物提供以下性质中的至少一种：
(i)与图17基本上一致的X-射线粉末衍射图；和
(ii)与图16基本上一致的DSC扫描图；
本文中将上述形式称为C型。
在另一个实施方式中，本发明涉及结晶固体形式(包括基本上纯的形式)的(-)-卤芬酯，其中该化合物所提供的X-射线粉末衍射图包括在约9.9 °2θ和约13.3 °2θ处的峰，本文中将上述形式称为C型。
在本发明的再一个实施方式中，本发明涉及结晶固体形式(包括基本上纯的形式)的(-)-卤芬酯，其所提供的x-射线粉末衍射图包括在约9.9 °2θ、约13.3 °2θ处的峰，以及至少一个选自约15.5 °2θ、约23.1 °2θ、约14.7 °2θ和约25.9 °2θ的峰，本文中将上述形式称为C型。
在约50℃和减压下进一步干燥白色的结晶固体，可以使C型转变成A型。图3、7和1分别图示了这种结晶固体的红外光谱、DSC线和X-射线粉末图。当除去剩余的溶剂时观察到这些结果。将这些数据与(-)-卤芬酯的其它结晶固体形式的数据相比较后清楚地表明，这种结晶固体具有独特的结晶固体形式。对(-)-卤芬酯的A型进行的差示扫描量热法(DSC)显示了在78℃熔化时开始吸热，在约80℃达到最大吸热(参见图10)。高温显微镜检查显示在约73℃开始熔化，在约76℃完全熔化(参见图8)。如图15和17所示，在DSC线上80℃处的强转变(strong transition)与在71和75℃处的峰形成对照。在约200℃时开始分解。在DSC循环实验中缺少放热现象这一事实表明，熔化的固体在冷却后并不发生重结晶，但由光学显微术检测到在封闭的体系中所述材料似乎从熔体结晶(参见图9)。X-射线粉末衍射图清楚地表明，与多晶形体B相比，这种结晶固体是独特的。该图由在约10.8°2θ、约22.0°2θ和约29.3°2θ处的峰来表征，这些峰明显地与B型的峰不同(参见表1和2)。在约10.8°2θ、约22.0°2θ和约29.3°2θ处的峰表征A型，因为B型、D型或E型中没有一种形式分别包含在离约10.8°2θ、约22.0°2θ和约29.3°2θ为0.4°2θ范围内的三个峰。A型在DSC约80℃时显示出最大吸热，而C型在DSC的约75℃时熔化。因此，当按本发明的操作参数进行测量时可以利用DSC来区分A型和C型。因此，A型在约10.8°2θ、约22.0°2θ和约29.3°2θ处的X-射线衍射峰和在约80℃时的DSC最大吸热可用来相对于B型、C型、D型和E型表征A型。无水材料在TGA中从25℃升至100℃时重量损失0.16％。该材料同样也显示是非吸湿性，在65％相对湿度(RH)时没有重量增加，而在65-95％RH时仅有1.6％的重量增加，在吸湿分析后基本上没有发生变化。所有的重量增加都在5％RH的解吸研究中损失(参见图11)。溶液相的1H NMR谱表明A型包含小于0.05％的溶剂(参见图12)。在该方法的该步骤中分离的结晶固体提供热力学最稳定的结晶白色固体，其能长期(数月)储存而不分解。
A型晶体也可以从乙腈、苯、环己醇、叔丁基甲基醚、甲醇、甲乙酮、甲苯、四氢呋喃和它们组合中结晶产生。
因此，在一个实施方式中，本发明涉及结晶固体形式(包括基本上纯的形式)的(-)-卤芬酯，其提供以下性质中的至少一种：
(i)与图3基本上一致的红外光谱；
(ii)与图5基本上一致的拉曼光谱；
(iii)与图1基本上一致的X-射线粉末衍射图；和
(iv)与图7基本上一致的DSC扫描图；
本文中将上述形式称为A型。
因此，在一个实施方式中，本发明涉及结晶固体形式(包括基本上纯的形式)的(-)-卤芬酯，其提供基本上按照图3的红外光谱，本文中将上述形式称为A型。
因此，在一个实施方式中，本发明涉及结晶固体形式(包括基本上纯的形式)的(-)-卤芬酯，其提供基本上按照图5的拉曼光谱，本文中将上述形式称为A型。
在另一个实施方式中，本发明涉及结晶固体形式(包括基本上纯的形式)的(-)-卤芬酯，其提供以下性质中的至少一种：
(i)包括以下吸收峰的红外光谱：在约3479、3322、3082、2886、2842、1918、1850、1753、1709、1651、1596、1548、1494、1461、1430、1371、1340、1272、1231、1127、1070、1017、926、903和884(以波数cm-1表示)处的吸收峰；
(ii)包括以下吸收峰的拉曼光谱：在约3087、3071、2959、2933、2857、1747、1663、1647、1622、1598、1451、1433、1333、1290、1274、1231、1208、1177、1095、1015、1001、964、948、926、905、882、872、833、767、757、723和631(以波数cm-1表示)的吸收峰；
(iii)包括以下峰的X-射线粉末衍射图：在约10.8°2θ、约22.0°2θ和约29.3°2θ的峰；和
(iv)DSC，最大吸热在约80℃处，
本文中将上述形式称为A型。
在另一个实施方式中，本发明涉及结晶固体形式(包括基本上纯的形式)的(-)-卤芬酯，其所提供的X-射线粉末衍射图包括在约10.8°2θ、约22.0°2θ和约29.3°2θ处的峰，本文中将上述形式称为A型。
在又一个本发明的实施方式中，本发明涉及结晶固体形式(包括基本上纯的形式)的(-)-卤芬酯，其所提供的x-射线粉末衍射图包括在约10.8°2θ、约22.0 °2θ和约29.3°2θ处的峰，并且红外光谱包括至少一个选自约3322cm-1和约2886cm-1的峰，本文中将上述形式称为A型。
在又一个本发明的实施方式中，本发明涉及结晶固体形式(包括基本上纯的形式)的(-)-卤芬酯，其所提供的x-射线粉末衍射图包括在约10.8°2θ、约22.0°2θ和约29.3°2θ处的峰，并且拉曼光谱包括至少一个选自约3087cm-1和约1663cm-1的峰，本文中将上述形式称为A型。
在又一个本发明的实施方式中，本发明涉及结晶固体形式(包括基本上纯的形式)的(-)-卤芬酯，其所提供的x-射线粉末衍射图包括在约10.8°2θ、约22.0°2θ和约29.3°2θ处的峰，红外光谱包括至少一个选自约3322cm-1和约2886cm-1的峰，并且拉曼光谱包括至少一个选自约3087cm-1和约1663cm-1的峰，本文中将上述形式称为A型。
在另一个实施方式中，本发明涉及结晶固体形式(包括基本上纯的形式)的(-)-卤芬酯，其提供最大吸热在约80℃处的DSC，本文中将上述形式称为A型。
B型和C型与A型的互变可以通过使各自的熔体结晶而实施。因此，B型可以直接转变成A型，或者B型可以通过这些新发现的方法经过C型转变成A型。这两种方法都可以获得(-)-卤芬酯的单一的热力学最稳定的A型多晶形体，其化学纯度大于99％。对C型晶体样品的随后分析也表明，随时间转变成E型晶体(如下所述)。
研究了该方法对溶剂体系的依赖性，并确定了另外两种固体形式D型和E型。对A型在水和各种有机溶剂中的溶解度进行了研究。数据汇总在图36中。一般来说，除了水和极不极性的溶剂(即，环己烷、己烷、庚烷和2，2，4-三甲基戊烷)外，(-)-卤芬酯能相当好地溶解(大于300mg/mL)在大多数测试的有机溶剂中。对于这些溶剂，环境条件下溶解度(ambient solubility)小于1mg/mL。同样也确定在约50℃时在这些溶剂中的溶解度(参见图36)。通常，升高温度会提高(-)-卤芬酯的溶解度，但水是例外，对其没有可测得的提高。尽管优选A型用于制剂，但它也显示出较低的溶解度，因此需要较高的温度和较长的时间溶解在某些结晶溶剂中。
D型晶体可以从丙酮或乙醇中结晶产生。图20、24和18分别图示了这种结晶固体的红外光谱、DSC线和X-射线粉末图。采用从二氯甲烷制得的样品获得所有的特征数据。将这些数据与上述数据相比较清楚地表明，这种结晶固体具有独特的固体形式。(-)-卤芬酯的D型与其它形式的XRPD图的比较列于表2中。当与多晶形体A、B、C和E相比较，X-射线粉末衍射图清楚地表明，这种结晶固体是独特的。该图由在约9.6°2θ和约17.4°2θ处的峰来表征，这些峰明显与A型、B型、C型和E型的峰明显不同。在约9.6°2θ和约17.4°2θ处的峰用来相对于A型、B型、C型和E型表征D型，因为后面这些形式中没有一种形式包含两个分别在离开9.6°2θ和17.4°2θ的0.4°2θ范围内的峰。(-)-卤芬酯的D型的DSC显示，在约72℃熔化时开始吸热，在约74℃时达到最大吸热(参见图24)。高温显微镜检查显示在约73℃开始熔化，在约74℃完全熔化。在约225℃开始分解。在DSC线上在74℃处的转变与A-C型和E型所显示的在80℃、71℃、75℃和75℃处的转变形成对照。D型在约25-100℃的范围内的重量损失约为0.15％(图25)。可能有TGA重量损失，因为在1H NMR谱中看到痕量的表面水。由NMR未检测到其它的溶剂，这证实D型是无水的。通过吸湿/解吸的研究表明，D型是非吸湿性的。D型样品显示可忽略不计的重量增加(在95％RH下小于0.1％)(参见图25)。从经吸湿/解吸剩余的D型中获得结晶固体。从D型得到的其它光谱数据：FT-IR(参见图21-22)和FT-拉曼(参见图23-24)表明，采用这些方法可使D型与其它形式区分开来(参见表3和4)。D型在成浆后可转变成A型。
表3.(-)-卤芬酯的IR峰列表(峰＞400cm-1)
    以波数(cm-1)表示的峰位置
    A型     D型     E型
    3479     3469     3475
    3322     3297     3301
    3082     3086     3092
    2886     2968     2969
    2842     2930     2933
    1918     2870     2871
    1850     1747     1750
    1753     1740     1706
    1709     1703     1660
    1651     1647     1597
    1596     1597     1563
    1548     1554     1493
    1494     1492     1460
    1461     1460     1429
    1430     1429     1370
    1371     1369     1338
    1340     1345     1232
    1272     1295     1178
    1231     1232     1126
    1127     1209     1070
    1070     1193     1015
    1017     1124     906
    926     1069     886
    903     1015     820
    884     906
    880
    838
    819
表4.(-)-卤芬酯的拉曼峰列表(峰＞400cm-1)
    以波数(cm-1)表示的峰位置
    A型     D型     E型
    3087     3077     3071
    3071     3063     2969
    2959     2970     2933
    2933     2932     1746
    2857     1743     1657
    1747     1649     1621
    1663     1621     1598
    1647     1598     1448
    1622     1430     1432
    1598     1329     1334
    1451     1208     1291
    1433     1192     1232
    1333     1182     1179
    1290     1093     1094
    1274     1000     1001
    1231     936     907
    1208     906     881
    1177     881     767
    1095     756     756
    1015     723     722
    1001     632     632
    964
    948
    926
    905
    882
    872
    833
    767
    757
    723
    631
因此，在一个实施方式中，本发明涉及结晶固体形式(包括基本上纯的形式)的(-)-卤芬酯，其提供以下性质中的至少一种：
(i)与图20基本上一致的红外光谱；
(ii)与图22基本上一致的拉曼光谱；
(iii)与图18基本上一致的X-射线粉末衍射图；和
(iv)与图24基本上一致的DSC扫描图；
本文中将上述形式称为D型。
因此，在一个实施方式中，本发明涉及结晶固体形式(包括基本上纯的形式)的(-)-卤芬酯，其提供与图20基本上一致的红外光谱，本文中将上述形式称为D型。
因此，在一个实施方式中，本发明涉及结晶固体形式(包括基本上纯的形式)的(-)-卤芬酯，其提供与图22基本上一致的拉曼光谱，本文中将上述形式称为D型。
在另一个实施方式中，本发明涉及结晶固体形式(包括基本上纯的形式)的(-)-卤芬酯，其提供以下性能中的至少一种：
(i)包括以下吸收峰的红外光谱：在约3469、3297、3086、2968、2930、2870、1747、1740、1703、1647、1597、1554、1492、1460、1429、1369、1345、1295、1232、1209、1193、1124、1069、1015、906、880、838和819cm-1处的吸收峰；
(ii)包括以下吸收峰的拉曼光谱：在约3077、3063、2970、2932、1743、1649、1621、1598、1430、1329、1208、1192、1182、1093、1000、936、906、881、756、723和632cm-1处的吸收峰；
(iii)包括以下峰的X-射线粉末衍射图：在约9.6°2θ和约17.4°2θ处的峰；和
(iv)最大吸热在约74℃处的DSC，
本文中将上述形式称为D型。
在另一个实施方式中，本发明涉及结晶固体形式(包括基本上纯的形式)的(-)-卤芬酯，其提供包括在约9.6°2θ和约17.4°2θ处的峰的X-射线粉末衍射图，本文中将上述形式称为D型。
在另一个实施方式中，本发明涉及结晶固体形式(包括基本上纯的形式)的(-)-卤芬酯，其提供最大吸热在约74℃处的DSC，本文中将上述形式称为D型。
在再一个本发明的实施方式中，本发明涉及结晶固体形式(包括基本上纯的形式)的(-)-卤芬酯，其所提供的x-射线粉末衍射图包括在约9.6°2θ和约17.4°2θ处的峰，并且红外光谱包括至少一个选自约3469cm-1和约2870cm-1的峰，本文中将上述形式称为D型。
在又一个本发明的实施方式中，本发明涉及结晶固体形式(包括基本上纯的形式)的(-)-卤芬酯，其所提供的x-射线粉末衍射图包括在约9.6°2θ和约17.4°2θ处的峰，并且拉曼光谱包括至少一个选自约3077cm-1和约1329cm-1的峰，本文中将上述形式称为D型。
在又一个本发明的实施方式中，本发明涉及结晶固体形式(包括基本上纯的形式)的(-)-卤芬酯，其所提供的x-射线粉末衍射图包括在约9.6°2θ和约17.4°2θ处的峰，红外光谱包括至少一个选自约3469cm-1和约2870cm-1的峰，并且拉曼光谱包括至少一个选自约3077cm-1和约1329cm-1的峰，本文中将上述形式称为D型。
E型晶体可以从庚烷和叔丁基甲基醚中结晶产生。图28、32和26分别图示了这种结晶固体的红外光谱、DSC线和X-射线粉末图。比较(-)-卤芬酯的E型与其它形式的XRPD图，列于表1和2中，清楚地表明，这种结晶固体具有独特的固体形式。该图由在约11.8°2θ和约13.0°2θ处的峰来表征，这些峰与A-D型的峰不同。在约11.8°2θ和约13.0°2θ处的峰表征E型，因为A型、B型、C型或D型中没有一种形式包含在离开约11.8°2θ至约13.0°2θ的0.4°2θ范围内的峰。DSC显示在75℃和80℃处的主要吸热。由高温显微镜检查显示在75℃处的第一吸热转变是熔化转变的开始(图33)，因此在第一熔化之后，形式可能发生互变。第二吸热可能对应于A型在80℃处的熔化。在约225℃开始分解。E型在约25-100℃的范围内的损失约为0.42％(图34)。可能有TGA重量损失，因为在1H NMR谱中看到痕量的表面水。由NMR未检测到其它的溶剂，这证实E型是无水的。通过吸湿/解吸的研究表明，E型是非吸湿性的。E型样品显示出可忽略不计的重量增加(在95％RH下小于0.2％，参见图34)。从经吸湿/解吸剩余的E型中获得结晶固体。从E型得到的其它光谱数据(FT-IR，见图28-29，和FT-拉曼，见图30-31)表明，采用这些方法可区分E型。E型在成浆后可转变成A型。
因此，在一个实施方式中，本发明涉及结晶固体形式(包括基本上纯的形式)的(-)-卤芬酯，其提供以下性质中的至少一种：
(i)与图28基本上一致的红外光谱；
(ii)与图30基本上一致的拉曼光谱；和
(iii)与图26基本上一致的X-射线粉末衍射图，
本文中将上述形式称为E型。
这样，在一个实施方式中，本发明涉及结晶固体形式(包括基本上纯的形式)的(-)-卤芬酯，其提供与图28基本上一致的红外光谱，本文中将上述形式称为E型。
因此，在一个实施方式中，本发明涉及结晶固体形式(包括基本上纯的形式)的(-)-卤芬酯，其提供与图30基本上一致的拉曼光谱，本文中将上述形式称为E型。
在另一个实施方式中，本发明涉及结晶固体形式(包括基本上纯的形式)的(-)-卤芬酯，其提供以下性能中的至少一种：
(i)包括以下吸收峰的红外光谱：在约3475、3301、3092、2969、2933、2871、1750、1706、1660、1597、1563、1493、1460、1429、1370、1338、1232、1178、1126、1070、1015、906、886和820cm-1处的吸收峰；
(ii)包括以下吸收峰的拉曼光谱：在约3071、2969、2933、1746、1657、1621、1598、1448、1432、1334、1291、1232、1179、1094、1001、907、881、767、756、722和632cm-1处的吸收峰；和
(iii)包括在约11.8°2θ和约13.0°2θ处的峰的X-射线粉末衍射图，
本文中将上述形式称为E型。
在另一个实施方式中，本发明涉及结晶固体形式(包括基本上纯的形式)的(-)-卤芬酯，其所提供的X-射线粉末衍射图包括在约11.8°2θ和约13.0°2θ处的峰，本文中将上述形式称为E型。
在又一个本发明的实施方式中，本发明涉及结晶固体形式(包括基本上纯的形式)的(-)-卤芬酯，其所提供的x-射线粉末衍射图包括在约11.8°2θ和约13.0°2θ处的峰，并且红外光谱包括至少一个选自约3092cm-1、约2871cm-1和约1563cm-1的峰，本文中将上述形式称为E型。
在又一个本发明的实施方式中，本发明涉及结晶固体形式(包括基本上纯的形式)的(-)-卤芬酯，其所提供的x-射线粉末衍射图包括在约11.8°2θ和约13.0°2θ处的峰，并且拉曼光谱包括至少一个选自约2969cm-1、约1746cm-1和约1657cm-1的峰，本文中将上述形式称为E型。
在又一个本发明的实施方式中，本发明涉及结晶固体形式(包括基本上纯的形式)的(-)-卤芬酯，其提供的x-射线粉末衍射图包括在约11.8°2θ和约13.0°2θ处的峰，红外光谱包括至少一个选自约3092cm-1、约2871cm-1和约1563cm-1的峰，并且拉曼光谱包括至少一个选自约2969cm-1、约1746cm-1和约1657cm-1的峰，本文中将上述形式称为E型。
本发明的还有一些实施方式包括：A型结晶固体形式的(-)-卤芬酯化合物，其特征在于X-射线粉末衍射图包括在约10.8°2θ处的峰，红外光谱包括至少一个选自约3322cm-1和约2886cm-1的峰；A型结晶固体形式的(-)-卤芬酯化合物，其特征在于X-射线粉末衍射图包括在约10.8°2θ处的峰，拉曼光谱包括至少一个选自约3087cm-1和约1663cm-1的峰；和A型结晶固体形式的(-)-卤芬酯化合物，其特征在于X-射线粉末衍射图包括在约10.8°2θ处的峰，红外光谱包括至少一个选自约3322cm-1和约2886cm-1的峰，拉曼光谱包括至少一个选自约3087cm-1和约1663cm-1的峰。
形成的A型的纯度比B型和C型的纯度高，且A型是最稳定的结晶固体形式。考虑到这些因素，开发了一种最佳的结晶方法，其中(1)将(-)-卤芬酯溶解在6/1的庚烷/异丙醇中，(2)用(-)-卤芬酯晶体(在30℃是不溶的)接种该溶液，和(3)冷却和/或浓缩溶液，分离出A型结晶固体形式的API。重复进行该方法，获得任何一种杂质的含量＜0.2％的多晶形体A。
多次试验之后，意想不到地发现，当用A型对粗产物的浆料进行接种时，杂质分别降低至0.04％和0.11％。结果在下述实施例中示出。
最佳的方法能可控地处理结晶固体形式和非晶态形式的(-)-卤芬酯，该方法作为能提供任何一种杂质的量＜0.2％的API且是热力学最稳定的晶体形式A型的方法。
在本发明的另一个实施方式中，提供A型结晶固体形式(包括基本上纯的A型)的(-)-卤芬酯，其通过以下的至少一个方式获得：
(i)在至少一种选自庚烷、2-丙醇及其组合的溶剂中加热(-)-卤芬酯；在约50℃至-10℃的温度下结晶，和干燥至晶体包含小于0.05％的溶剂；
(ii)干燥(-)-卤芬酯的B型固体形式的晶体；
(iii)干燥(-)-卤芬酯的C型固体形式的晶体；
(iv)在至少一种选自庚烷、2-丙醇及其组合的溶剂中加热(-)-卤芬酯；在(-)-卤芬酯的固体形式的晶体的存在下，在约50℃至-10℃的温度下结晶，和干燥直到晶体包含小于0.05％的溶剂；和
(v)(-)-卤芬酯至少一种选自乙腈、苯、环己醇、叔丁基甲基醚及其组合的溶剂中结晶，和干燥。
此外，本发明涉及制备A型、B型、C型、D型和E型的固体形式和非晶态形式的方法。因此，在另一个实施方式中，本发明涉及制备A型结晶固体形式(包括基本上纯的A型)的(-)-卤芬酯的方法，其包括以下的至少一种方式：
(i)在至少一种选自庚烷、2-丙醇及其组合的溶剂中加热(-)-卤芬酯；在约50℃至-10℃的温度下结晶，和干燥直到晶体包含小于0.05％的溶剂；
(ii)干燥(-)-卤芬酯的B型固体形式的晶体；
(iii)干燥(-)-卤芬酯的C型固体形式的晶体；
(iv)在至少一种选自庚烷、2-丙醇及其组合的溶剂中加热(-)-卤芬酯；在(-)-卤芬酯的固体形式的晶体的存在下，在约50℃至-10℃的温度下结晶，和干燥直到晶体包含小于0.05％的溶剂；和
(v)(-)-卤芬酯在至少一种选自乙腈、苯、环己醇、叔丁基甲基醚及其组合的溶剂中结晶，和干燥。
在本发明的另一个实施方式中，提供B型结晶固体形式(包括基本上纯的B型)的(-)-卤芬酯，其通过如下步骤获得，(-)-卤芬酯在至少一种选自庚烷、2-丙醇及其组合的溶剂中，在约20℃至-10℃的温度下结晶，并干燥直到晶体包含约2-3％的溶剂。
在另一个实施方式中，本发明涉及制备B型结晶固体形式(包括基本上纯的B型)的(-)-卤芬酯的方法，包括(-)-卤芬酯在至少一种选自庚烷、2-丙醇及其组合的溶剂中，在约20℃至-10℃的温度下结晶，并干燥直到晶体包含约2-3％的溶剂。
在本发明的另一个实施方式中，提供C型结晶固体形式(包括基本上纯的C型)的(-)-卤芬酯，其通过如下步骤获得，在(-)-卤芬酯至少一种选自庚烷、2-丙醇及其组合的溶剂中，在约50℃至0℃的温度下结晶，并干燥直到晶体包含约0.05-0.3％的溶剂。
在另一个实施方式中，本发明涉及制备C型结晶固体形式(包括基本上纯的C型)的(-)-卤芬酯的方法，包括(-)-卤芬酯在至少一种选自庚烷、2-丙醇及其组合的溶剂中，在约50℃至0℃的温度下结晶，并干燥直到晶体包含约0.05-0.3％的溶剂。
在本发明的另一个实施方式中，提供D型结晶固体形式(包括基本上纯的D型)的(-)-卤芬酯，其通过如下步骤获得，(-)-卤芬酯在至少一种选自丙酮、乙醇、二氯甲烷及其组合的溶剂中结晶，并干燥。
在另一个实施方式中，本发明涉及制备D型结晶固体形式(包括基本上纯的D型)的(-)-卤芬酯的方法，包括(-)-卤芬酯在至少一种选自丙酮、乙醇、二氯甲烷及其组合的溶剂中结晶，并干燥。
在本发明的另一个实施方式中，提供E型结晶固体形式(包括基本上纯的E型)的(-)-卤芬酯，其通过如下步骤获得，(-)-卤芬酯在叔丁基甲基醚和庚烷中结晶，并干燥。
在另一个实施方式中，本发明涉及制备E型结晶固体形式(包括基本上纯的E型)的(-)-卤芬酯的方法，包括(-)-卤芬酯在叔丁基甲基醚和庚烷中结晶，并干燥。
在一个实施方式中，本发明涉及非晶态形式(包括基本上纯的形式)的(-)-卤芬酯。
在一个实施方式中，本发明涉及非晶态形式(包括基本上纯的形式)的(-)-卤芬酯，其提供与图35基本上一致的X-射线粉末衍射图。
在另一个实施方式中，本发明涉及非晶态形式(包括基本上纯的形式)的(-)-卤芬酯，其所提供的X-射线粉末衍射图包括基本上在约15至约30°2θ之间的宽峰。
在本发明的另一个实施方式中，提供非晶态形式(包括基本上纯的形式)的(-)-卤芬酯，其通过在高湿度下加热(-)-卤芬酯获得。
在本发明的另一个实施方式中，提供非晶态形式(包括基本上纯的形式)的(-)-卤芬酯，其通过在高于约60℃下，在至少约74％的湿度下加热(-)-卤芬酯至少约3周获得。
因此，在其它的实施方式中，提供分离形式的(-)-卤芬酯，所述分离形式选自A型、B型、C型、D型、E型的结晶固体形式和非晶态形式。在上述各个实施方式中，各化合物是基本上纯的A型、基本上纯的B型、基本上纯的C型、基本上纯的D型、基本上纯的E型或非晶态形式。
在其它的实施方式中，本发明涉及基本上纯的固体形式的(-)-卤芬酯，以(-)-卤芬酯的总重量为基准计，其由大于91％的(-)-卤芬酯和小于9％的除(-)-卤芬酯外的化学杂质组成。在上述各实施方式中，各实施方式中的化合物是大于92重量％、93重量％、94重量％、95重量％、96重量％、97重量％、98重量％和99重量％的(-)-卤芬酯。
在另一个实施方式中，本发明涉及基本上纯的固体形式的(-)-卤芬酯，以(-)-卤芬酯的总重量为基准计，其由大于91％的A型(-)-卤芬酯和小于9％的其它形式的(-)-卤芬酯组成。在上述各实施方式中，各实施方式中的化合物是大于92重量％、93重量％、94重量％、95重量％、96重量％、97重量％、98重量％和99重量％的A型结晶固体形式的(-)-卤芬酯。
在另一个实施方式中，本发明涉及基本上纯的固体形式并且基本上不含(+)异构体的(-)-卤芬酯。在一个实施方式中，以卤芬酯的总重量为基准计，所述化合物是大于91％的(-)-异构体和小于9％的(+)异构体。在上述各实施方式中，各实施方式中的化合物是大于92重量％、93重量％、94重量％、95重量％、96重量％、97重量％、98重量％和99重量％的卤芬酯的(-)异构体。
在另一个实施方式中，本发明提供一种使(-)-卤芬酯对映异构体富集的方法，包括在溶剂中加热(-)-卤芬酯；在约50℃至-10℃的温度下结晶，并干燥，直到晶体包含小于0.05％的溶剂。
在另一个实施方式中，本发明提供一种方法，该方法能提供对映异构体过量至少约为95％的在溶剂中的(-)-卤芬酯。
这些结晶固体形式的一个主要优点是，与非晶态形式相比，它们较少吸湿。因此，在通常的环境湿度条件下，所述结晶形式能较好地被处置并且较为稳定。由于其非吸湿的特性，无水的A型结晶形式在较长的时间内保持良好的物理外观和处置性能。对药物剂型的物理性质的改进能提高医生和患者的接受性并增加成功治疗的可能性。
本发明的再一些实施方式包括(-)-卤芬酯的不同结晶固体形式和非晶态形式的混合物。这种混合物包括含选自A型、B型、C型、D型、E型中至少一种或至少两种固体形式和非晶态形式的组合物。本文中描述的任何分析技术都可用来检测这种组合物中的固体形式的存在。检测可以这些术语在使用时的定性、定量或半定量的方式进行并且为固态分析领域的技术人员所知。
对于这些分析，可以采用包括参照标准在内的标准分析技术。另外，这种方法可以包括采用诸如与衍射或光谱分析技术相结合的偏最小二乘方(partial-leasesquares)的技术。这些技术也可在本发明的药物组合物中使用。
由于对映异构体具有相同的结晶固态性质、类似的X-射线和拉曼数据(例如参见Z.Jane Li等人的J.Pharm.Sci.，1999，88，第337-346页)，所以上述发明还涉及相应的(+)对映异构体。就本发明的目的而言，优选上述(-)-对映异构体的结晶多晶形体和非晶态形式。
结晶固体或非晶态形式的(-)-卤芬酯可以采用在下面实施例中进一步描述的各种方法制备。这些实施例用来举例说明，但并不限制本发明的范围。结晶固体或非晶态形式的(-)-卤芬酯可以使用本领域已知的典型分离和提纯技术加以分离，所述技术例如包括色谱、重结晶和其它结晶过程以及上述过程的改进方法。
III.药物制剂和给药方法
除了涉及本文所述的不同固体形式的(-)-卤芬酯(包括这些形式的分离形式)外，在其它的实施方式中，提供一种药物组合物，它包含治疗有效量的上述任一实施方式中的(-)-卤芬酯并混合有至少一种药物上可接受的载体或赋形剂。
基本上纯的结晶固体和/或非晶态形式的(-)-卤芬酯可以单独的组分或混合物使用。例如，A型、B型、C型、D型、E型和非晶态形式的任何组合可以与至少一种药物上可接受的载体或赋形剂混合在一种药物组合物中。
至于(-)-卤芬酯的药物组合物，以(-)-卤芬酯的总量为基准计，较好的是这些组合物包含25-100重量％，特别是50-100重量％的上述任一实施方式中的基本上纯的形式的(-)-卤芬酯或其组合。较好的是，这种基本上纯的结晶固体和/或非晶态形式的(-)-卤芬酯的量是75-100重量％，尤其是90-100重量％。最优选的量是95-100重量％。
本发明还包括这样的药物组合物，它包含治疗量的基本上不含其(+)立体异构体的固体形式的(-)-卤芬酯的混合物。例如，可以将治疗有效量的A型与治疗有效量的B型、C型、D型、E型和非晶态形式中的至少一种形式(它们中的每一种都基本上不含其相应的(+)立体异构体)一起混合在药物组合物中，在该药物组合物中还包括至少一种药物上可接受的载体或赋形剂。
本发明也包括这样的药物组合物，它包含治疗有效量的至少一种基本上不含其相应的(+)立体异构体的固体形式的(-)-卤芬酯和亚治疗(sub-therapeutic)剂量的至少一种基本上不含其对应的立体异构体的其它固体形式的(-)-卤芬酯。这种亚治疗剂量例如包括痕量的为其它固体形式的(-)-卤芬酯中一种的杂质。这种药物组合物还包括至少一种药物上可接受的载体或赋形剂。
本发明进一步的实施方式如下。
一种药物组合物包含治疗有效量的A型结晶固体形式的(-)-卤芬酯和至少一种药物上可接受的载体或赋形剂，所述A型结晶固体形式的(-)-卤芬酯用包括在约10.8°2θ、约22.0°2θ和约29.3°2θ处的峰的X-射线粉末衍射图和包括至少一个选自约3087cm-1和约1663cm-1的峰的拉曼光谱来表征。
一种药物组合物包含治疗有效量的B型结晶固体形式的(-)-卤芬酯和至少一种药物上可接受的载体或赋形剂，所述B型结晶固体形式的(-)-卤芬酯用包括在约6.2°2θ、约12.4°2θ处的峰和至少一个选自约18.8°2θ、约20.1°2θ和约14.0°2θ的峰的X-射线粉末衍射图来表征。
一种药物组合物包含治疗有效量的C型结晶固体形式的(-)-卤芬酯和至少一种药物上可接受的载体或赋形剂，所述C型结晶固体形式的(-)-卤芬酯用包括在约9.9°2θ、约13.3°2θ处的峰和至少一个选自约15.5°2θ、约23.1°2θ、约14.7°2θ和约25.9°2θ的峰的X-射线粉末衍射图来表征。
一种药物组合物包含治疗有效量的D型结晶固体形式的(-)-卤芬酯和至少一种药物上可接受的载体或赋形剂，所述D型结晶固体形式的(-)-卤芬酯用包括在约9.6°2θ和约17.4°2θ处的峰的X-射线粉末衍射图和包括至少一个选自约3077cm-1和约1329cm-1的峰的拉曼光谱来表征。
一种药物组合物包含治疗有效量的E型结晶固体形式的(-)-卤芬酯和至少一种药物上可接受的载体或赋形剂，所述E型结晶固体形式的(-)-卤芬酯用包括在约11.8°2θ和约13.0°2θ处的峰的X-射线粉末衍射图和包括至少一个选自约2969cm-1、约1746cm-1和约1657cm-1的峰的拉曼光谱来表征。
一种药物组合物包含治疗有效量的非晶态形式的(-)-卤芬酯和至少一种药物上可接受的载体或赋形剂，所述非晶态形式的(-)-卤芬酯用在约15°2θ至约30°2θ之间的宽峰来表征。
在本发明的方法中，可以将基本上纯的结晶固体和/或非晶态形式的(-)-卤芬酯单独以下述形式递送或给予哺乳动物(如病人或对象)，所述形式是所述(-)-卤芬酯的药学上可接受的盐或其可水解的前体，或者是其中的化合物与合适的治疗有效量的载体或赋形剂混合的药物组合物形式。“治疗有效剂量”、“治疗有效量”、或可互换地为“药理上可接受的剂量”或“药理上可接受的量”，是指存在有足够量的本发明的化合物，或者是如基本上不含其(+)立体异构体的本发明化合物和药学上可接受的载体的混合物，以达到所需的结果，例如减轻2型糖尿病的症状或并发症。在另一个实施例中，可以制备基本上不含其(+)立体异构体的一种以上的固体形式的(-)-卤芬酯，将其与足够量的药物上可接受的载体混合，以达到所需的结果，例如减轻2型糖尿病的症状或并发症。
可以将本发明方法中使用的至少一种基本上纯的结晶固体和/或非晶态形式的(-)-卤芬酯加到各种治疗给药用的制剂中。更具体地说，可以将基本上纯的结晶固体和/或非晶态形式的(-)-卤芬酯与合适的药学上可接受的载体或稀释剂混合配制成药物组合物，并可配制成固体、半固体、液体或气体形式的制剂，如片剂、胶囊剂、丸剂、粉剂、颗粒剂、糖衣丸剂、凝胶剂、膏剂、软膏剂、溶液剂、栓剂、注射剂、吸入剂和气雾剂。同样地，至少一种基本上纯的结晶固体和/或非晶态形式的(-)-卤芬酯可以各种方式来给药，所述方式包括口、颊、直肠、肠胃外、腹腔内、真皮内、经皮(transdermal)、气管内的给药。而且，基本上纯的结晶固体和/或非晶态形式的(-)-卤芬酯可以局部而非全身的方式，以储剂(depot)或持续释放的制剂给药。另外，这些化合物可在脂质体中给药。
另外，至少一种基本上纯的结晶固体和/或非晶态形式的(-)-卤芬酯可与常用的赋形剂、稀释剂或载体配制，并压成片剂，或配制成酏剂或溶液剂以便于口服给药，或者经肌内或静脉内的途径给药。至少一种基本上纯的结晶固体和/或非晶态形式的(-)-卤芬酯可以经皮给药。
本发明进一步的实施方式包括(-)-卤芬酯的药物组合物，其包括治疗有效量的A型以及B型、C型、D型、E型和非晶态形式中的至少一种形式。所述B型、C型、D型、E型和非晶态形式中的至少一种形式的量可以是治疗有效量或不是治疗有效量。这种药物组合物的形式可以是固体口服组合物，如片剂或胶囊剂或用于吸入的干粉剂。
至少一种基本上纯的结晶固体和/或非晶态形式的(-)-卤芬酯可以单独、相互组合给药，或者与其它已知的包括其它治疗剂(如前所述)在内的化合物组合使用的方式给药。在药物剂型中，至少一种基本上纯的结晶固体和/或非晶态形式的(-)-卤芬酯的给药形式可以是其药学上可接受的盐。它们可以包含可水解的部分。它们也可以单独或以适当结合、以及与其它药物活性化合物组合的形式来使用。
适合用于本发明合适的制剂可参见Remington’s Pharmaceutical Sciences(Mack出版社(1985)，Philadelphia，Pa.，第17版)，其内容以参考方式结合于本文。而且，对于递送药物方法的简要评述，可参见Langer，Science(1990)249：1527-1533，其内容以参考方式结合于本文。本文所述的药物组合物可以采用本领域技术人员已知的方式制备，例如通过常规的混合、溶解、制粒、糖衣丸制作、捻成细粉、乳化、包封、包埋或冻干法。下述方法和赋形剂仅是用来举例说明，而非限制性的。
对于注射剂，基本上纯的结晶固体和/或非晶形式的(-)-卤芬酯可以通过在水性或非水性溶剂(例如植物油或其它类似油、合成脂族酸甘油酯、高级脂族酸或丙二醇的酯)中溶解、悬浮或乳化；并且若需要的话，加入常规的添加剂(如增溶剂、等渗剂、悬浮剂、乳化剂、稳定剂和防腐剂)而制成制剂。较好的是，本发明基本上纯的结晶固体和/或非晶形式的(-)-卤芬酯宜在生理相容的缓冲液(如Hanks溶液、Ringer溶液液或生理盐水缓冲液)中配制成水溶液。对于经粘膜给药，在制剂中使用适于待渗透的阻挡层的渗透剂。这种渗透剂在本领域中通常是已知的。
对于口服给药，基本上纯的结晶固体和/或非晶形式的(-)-卤芬酯可通过与本领域皆知的药学上可接受的载体混合而方便地配制。这种载体能将基本上纯的结晶固体和/或非晶形式的(-)-卤芬酯制成片剂、丸剂、糖衣丸剂、胶囊剂、乳剂、亲脂和亲水悬浮剂、液剂、凝胶剂、糖浆剂、膏剂、悬浮剂等，经口服被待治疗的病人摄入。用于口服的药物制剂可通过如下方法获得，将基本上纯的结晶固体和/或非晶形式的(-)-卤芬酯与固体赋形剂混合，任选地研磨所得的混合物，若需要的话在加入合适的助剂之后加工颗粒混合物，获得片剂或糖衣丸剂的芯。具体来说，合适的赋形剂是填料，如糖类，包括乳糖、蔗糖、甘露醇或山梨糖醇；纤维素制剂，如玉米淀粉、小麦淀粉、大米淀粉、马铃署淀粉、明胶、黄蓍树胶、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)。若需要的话，可以加入崩解剂，如交联的聚乙烯基吡咯烷酮、琼脂或藻酸或其盐如藻酸钠。
在糖衣丸剂的芯上涂覆合适的包衣。为此，可以使用浓缩的糖溶液，所述糖溶液任选地包含阿拉伯树胶、滑石、聚乙烯基吡咯烷酮、卡波姆凝胶(carbopol gel)、聚乙二醇和/或二氧化钛、漆溶液(lacquer solutions)和合适的有机溶剂或溶剂混合物。在片剂或糖衣丸剂的包衣中可以加入染料或颜料，用来识别或表征基本上纯的结晶固体和/或非晶形式的(-)-卤芬酯的不同剂量的组合。
口服的药物制剂包括由明胶制成的推入配合型(push-fit)胶囊剂，以及由明胶和增塑剂(如甘油或山梨糖醇)制成的密封软胶囊剂。推入配合型胶囊剂可以包含活性成分，并混合有填料如乳糖、粘合剂如淀粉、和/或润滑剂如滑石或硬脂酸镁和任选的稳定剂。在软胶囊剂中，活性化合物可以溶解或悬浮在合适的液体如脂肪油、液体石蜡或液体聚乙二醇中。另外，可以加入稳定剂。所有口服给药的制剂应是适于这种给药的剂型。
对于口腔含化给药，可以常规方式将组合物配制成片剂或锭剂。
对于吸入给药，可方便地以气溶胶喷雾剂的形式从加压包或喷雾器递送本发明的化合物，其中采用合适的推进剂如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其它合适的气体，或从不含推进剂的干粉吸入器来输送本发明所用的化合物。在加压气溶胶的情况，可以设置一个阀来输送计量的量，从而确定剂量单位。可以配制包含所述化合物和合适粉末基料如乳糖或淀粉的粉末混合物的明胶胶囊剂或弹药型制剂(cartridge)，用于吸入器或吹入器。
可以将基本上纯的结晶固体和/或非晶形式的(-)-卤芬酯制成成供经注射肠胃外给药，例如快速注射或连续输液。注射用的制剂可以呈单位剂量形式，例如将其放在安瓿或多剂量容器中，并在其中添加防腐剂。所述组合物可以呈诸如在油状或含水载体中的悬浮液、溶液或乳液的形式，并且可以包含配制剂，如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。
用于肠胃外给药的药物制剂包括可水溶形式的基本上纯的结晶固体和/或非晶形式的(-)-卤芬酯的水溶液。另外，可以将基本上纯的结晶固体和/或非晶形式的(-)-卤芬酯的悬浮液制成合适的油状的注射悬浮液。合适的亲脂溶剂或载体包括脂肪油如芝麻油，或合成脂肪酸酯如油酸乙酯或甘油三酯，或脂质体。含水注射悬浮液可以包含能提高悬浮液粘度的物质，例如羧甲基纤维素钠、山梨糖醇或葡聚糖。所述悬浮液任选地还可以包含能提高基本上纯的结晶固体和/或非晶形式的(-)-卤芬酯的溶解度的合适的稳定剂或试剂，以制备高浓度溶液。或者，活性成分可以是粉末的形式，以便在使用前与合适的载体如无菌、不含热原的水混合。
也可以将基本上纯的结晶固体和/或非晶形式的(-)-卤芬酯配制成直肠用组合物，例如栓剂或留滞灌肠剂，该组合物例如包含常规的栓剂基料如可可脂、碳蜡(carbowaxes)、聚乙二醇或其它甘油酯，所有这些基料都能在体温时熔化，在室温下固化。
除了上面所述的制剂外，也可以将基本上纯的结晶固体和/或非晶形式的(-)-卤芬酯制成储剂。这种长效制剂可通过植入(例如皮下或肌内)或通过肌内注射给予。这样，所述化合物例如可与合适的聚合物或疏水材料(例如制成在可接受油中的乳剂)或离子交换树脂配制，或者制成溶解度较低的衍生物，例如不太溶解的盐。
或者，可以使用其它的疏水药物化合物的递药体系。脂质体和乳剂是众所周知的用于疏水药物的递送载体的例子。在目前较好的实施方式中，可以使用长期循环(即秘密使用)的脂质体。这种脂质体在Woodle等人的美国专利5,013,556中有大体上的描述，所述专利的内容以参考方式结合于本文。本发明基本上纯的结晶固体和/或非晶形式的(-)-卤芬酯也可以通过受控释放装置和/或递送设备给予，所述受控释放装置和/或递送设备例如描述于美国专利3,845,770；3,916,899；3,536,809；3,598,123和4,008,719中，所述专利的内容以参考方式结合于本文。
也可以使用某些有机溶剂如二甲基亚砜(DMSO)，尽管通常以其较大的毒性为代价。另外，基本上纯的结晶固体和/或非晶形式的(-)-卤芬酯可以采用持续释放体系如包含治疗剂的固体疏水聚合物的半透基体来递送。已经有各种类型的持续释放的材料，并且这些材料对本领域的技术人员来说是皆知的。持续释放的胶囊剂视其化学特性可在几个小时至高达100天的时间内释放化合物。
药物组合物还可以包含合适的固体或凝胶相载体或赋形剂。这种载体或赋形剂的例子包括，但不限于，碳酸钙、磷酸钙、各种糖、淀粉、纤维素衍生物、明胶和聚合物如聚乙二醇。
适用于本发明的药物组合物包括含治疗有效量的活性成分的组合物。当然，组合物的给药量将取决于所治疗的对象、对象的体重、病痛的严重性、给药方式和开处方医生的判断力。本领域的技术人员能够正确确定有效量，尤其是在阅读了本文所提供的详细描述之后。
对于本发明方法所用的任何基本上纯的结晶固体和/或非晶形式的(-)-卤芬酯而言，治疗有效剂量最初可从细胞培养物试验或动物模型确定。
而且，本文所述的基本上纯的结晶固体和/或非晶形式的(-)-卤芬酯的毒性和疗效可通过细胞培养物或试验动物的标准药物过程确定，例如通过确定LD50(达总体的50％致死的剂量)和ED50(达总体的50％治疗有效的剂量)。毒性和治疗效果的剂量比是治疗指数，其可表示为LD50/ED50之比。优选治疗指数高的基本上纯的结晶固体和/或非晶形式的(-)-卤芬酯。从这些细胞培养物试验和动物研究获得的数据可得到对人体使用是非毒性的剂量范围。这种基本上纯的结晶固体和/或非晶形式的(-)-卤芬酯的剂量范围较好为包括ED50的循环浓度(circulatingconcentration)范围，此时毒性较小或没有毒性。在此范围内的剂量是可变的，这取决于所用的剂型和给药途径。精确的制剂、给药途径和剂量可由各医生视病人的状况作出选择(例如参见Fingl等人于1975年在“治疗的药理基础”中的第1章)。
可以与载体材料混合来制备单一剂型的基本上纯的结晶固体和/或非晶形式的(-)-卤芬酯的用量将视所治疗的疾病、哺乳动物的种类和具体的给药方式而异。然而，作为一个总的原则，本发明基本上纯的结晶固体和/或非晶形式的(-)-卤芬酯的合适的单位剂量较好是，例如包含100mg至约3000mg的活性化合物。较好的单位剂量是500mg至约1500mg。更好的单位剂量是500至约1000mg。这种单位剂量的给药次数是一天1次以上，例如一天2、3、4、5或6次，但较好是每天1或2次，这样，对于70kg的成人来说，每天的总剂量为0.1-约250mg/kg重量的对象/给药。较好的剂量是5-约250mg/kg重量的对象/给药，这样的治疗可持续数周或数个月，在某些情况下甚至是数年。然而，应理解，对于任何特定患者来说特定的剂量将取决于各种因素，包括所用特定形式的(-)-卤芬酯的活性；进行治疗的个体的年龄、体重、总体健康水平、性别和饮食；给药的时间和途径；排泄速度；先前已给予的其它药物；和进行治疗的特定疾病的严重性，这些因素为本领域技术人员所熟知。
典型的剂量可为每天一次一个10-约1500mg的片剂，或者每天多次，或者每天一次一个延时释放的胶囊剂或片剂，它包含相应较高含量的活性成分。延时释放的效果可以由在不同pH值溶解的胶囊材料、在渗透压下缓慢释放的胶囊、或者任何其它已知的受控释放方式达到。
在某些情况下必须使用的不在这些范围内的剂量对本领域的技术人员来说是显而易见的。而且，应注意到，临床医生或主治医生将会知道视各患者的反应情况应该如何和何时中断、调整或终止治疗。
IV.治疗方法
A.调节胰岛素耐受性、2型糖尿病和高脂质血症
在另一个实施方式中，本发明包括一种调节哺乳动物的胰岛素耐受性的方法，该方法包括给予哺乳动物治疗有效量的基本上纯的结晶固体和/或非晶形式的(-)-卤芬酯。该方法通过提供富集量的结晶固体或非晶形式的卤芬酯的(-)立体异构体避免了与给予卤芬酯的外消旋混合物有关的不良反应，所述(-)立体异构体不足以引起与抑制细胞色素P450 2C9有关的不良反应。
本发明也包括一种调节哺乳动物的2型糖尿病的方法，该方法包括给予哺乳动物治疗有效量的基本上纯的结晶固体和/或非晶形式的(-)-卤芬酯。该方法通过提供富集量的结晶固体或非晶形式的卤芬酯的(-)立体异构体，避免了与给予卤芬酯的外消旋混合物有关的不良反应，所述(-)立体异构体不足以引起与抑制细胞色素P450 2C9有关的不良反应。
本发明还包括一种调节哺乳动物的高脂质血症的方法，该方法包括给予哺乳动物治疗有效量的基本上纯的结晶固体和/或非晶形式的(-)-卤芬酯。该方法通过提供富集量的结晶固体或非晶形式的卤芬酯的(-)立体异构体，避免了与给予卤芬酯的外消旋混合物有关的不良反应，所述(-)立体异构体不足以引起与抑制细胞色素P450 2C9有关的不良反应。
卤芬酯的外消旋混合物(即两种对映异构体的1∶1外消旋混合物)具有抗高脂质血症(antihyperlipidemic)的活性，并在与常用于治疗糖尿病的一些其它药物一起使用时用于治疗和减轻与糖尿病有关的高血糖症。然而，这种外消旋混合物在提供所期望的疗效的同时会有不良反应。术语“不良反应”包括，但不限于，恶心、肠胃溃疡和肠胃出血。已报道过的与外消旋卤芬酯有关的其它副作用包括潜在的药物相互作用的问题，尤其是包括难以控制对COUMADINTM的抗凝作用。使用本发明基本上纯的化合物能更为清楚地界定与剂量有关的疗效，减少不良反应，因而提高治疗指数。这样，现在已发现，较希望并有利的是给予卤芬酯的(-)对映异构体，而非外消旋卤芬酯。
B.与另外活性剂的联合治疗
如下面所详细描述，可以相同的方式配制和给予组合物。“制剂”定义为药物制剂，它包含各种赋形剂和主要成分的混合物，所述主要成分能提供较稳定、所需和有用形式的化合物或药物。就本发明而言，“制剂”包括在术语“组合物”的含义范围内。本发明基本上纯的结晶固体和/或非晶形式的(-)-卤芬酯可以有效地单独使用或与一种或多种另外的活性剂结合起来使用，视所需的目标治疗而异(例如参见Turner，N.等人的“Prog.Drug Res.”(1998)51：33-94；Haffner，S.的“糖尿病护理”(1998)21：160-178；和DeFronzo，R.等人(eds.)的“糖尿病概述”(1997)第5卷第4号)。多项研究表明了用口服剂进行组合治疗的好处(例如参见Mahler，R.，的“J.Clin.Endocrinol.Metab.”(1998)84：1165-71；英国未来糖尿病研究组；UKPDS 28，“糖尿病护理”(1998)21：87-92；Bardin，C.W.，(ed.)的“内分泌学和新陈代谢的目前疗法”，第6版(Mosby-Year Book，Inc.，St.Louis，Mo.1997)；Chiasson，J.等人的“Ann.Intern.Med.”(1994)121：928-935；Coniff，R.等人的“Clin.Ther.”(1997)19：16-26；Coniff，R.等人的“Am.J.Med.”(1995)98：443-451；和Iwamoto，Y.等人的“Diabet.Med.”(1996)13 365-370；Kwiterovich，P.的“Am.J.Cardiol”(1998)82(12A)：3U-17U)。这些研究表明在用药过程中加入第二药剂可以进一步改善对糖尿病和高脂质血症的调节。联合治疗包括给予单一剂量的包含基本上纯的结晶固体和/或非晶形式的(-)-卤芬酯和一种或多种另外活性剂的药物制剂，以及以其自身独立的药物剂量的制剂形式给予基本上纯的结晶固体和/或非晶形式的(-)-卤芬酯和各活性剂。例如，基本上纯的结晶固体和/或非晶形式的(-)-卤芬酯和HMG-CoA还原酶抑制剂可以单一的口服剂量组合物的形式(例如片剂或胶囊剂)一起给予人对象，或者各剂可以独立的口服剂量制剂的形式给予，在使用各独立剂量的制剂时，基本上纯的结晶固体和/或非晶形式的(-)-卤芬酯和一种或多种另外的活性剂可以在基本上同一时间(即同时)或者在分别错开的时间(即按序)给药。联合治疗被认为包括所有这些用药方法。
能调节(防止症状或相关并发症发作)动脉粥样硬化的联合治疗的一个例子，其中基本上纯的结晶固体和/或非晶形式的(-)-卤芬酯与一种或多种下述活性剂一起给药：抗高脂质血症剂；血浆HDL-提高剂；抗高胆固醇血症剂，例如胆固醇生物合成抑制剂，如羟甲基戊二酰(HMG)CoA还原酶抑制剂(也称为抑制素(statin)，例如洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀和阿托伐他汀)、HMG-CoA合酶抑制剂、角鲨烯环氧酶抑制剂、或角鲨烯合成酶抑制剂(也称为角鲨烯合酶抑制剂)；酰基-辅酶A胆固醇酰基转移酶(ACAT)抑制剂，如甲亚油酰胺、丙丁酚、烟酸及其盐和烟酰胺；胆固醇吸收抑制剂，如β-谷甾醇；胆汁酸螯合剂阴离子交换树脂，如消胆胺、降脂宁或交联葡聚糖的二烷基氨基烷基衍生物；LDL(低密度脂蛋白)受体诱导剂；fibrates，如冠心平、苯扎贝特、非诺贝特和吉非贝齐；维生素B6(也称为吡哆醇)及其药学上可接受的盐，如盐酸盐；维生素B12(也称为氰钴胺)；维生素B3(也称为烟酸和烟酰胺，同上)；抗氧化剂维生素，如维生素C和E和β胡萝卜素；β阻滞药；血管紧张素II拮抗剂；血管紧张素转移酶抑制剂；和血小板凝聚抑制剂，如纤维蛋白原受体拮抗剂(如糖蛋白IIb/IIIa纤维蛋白原受体拮抗剂)和阿司匹林。如上所述，基本上纯的结晶固体和/或非晶形式的(-)-卤芬酯可以与一种以上的另外活性剂一起给药，例如将基本上纯的结晶固体和/或非晶形式的(-)-卤芬酯与HMG-CoA还原酶抑制剂(如洛伐他汀、辛伐他汀和普伐他汀)和阿司匹林的组合，或者将基本上纯的结晶固体和/或非晶形式的(-)-卤芬酯与HMG-CoA还原酶抑制剂和β-阻滞药组合。
在治疗肥胖或与肥胖有关的病症中用到的联合治疗的另一个例子，其中基本上纯的结晶固体和/或非晶形式的(-)-卤芬酯可以有效地与下述药物结合使用，所述药物例如是：苯基丙醇胺、苯丁胺、安菲拉酮、氯苯咪吲哚；芬氟拉明、右芬氟拉明、phentiramine、β3-肾上腺素受体促效剂；西布曲明(sibutramine)、肠胃脂肪酶抑制剂(如奥利司他(orlistat))和莱普亭。用于治疗肥胖或与肥胖有关的病症的其它药剂中，基本上纯的结晶固体和/或非晶形式的(-)-卤芬酯可以有效地与下述药物结合起来使用，所述药物例如是神经肽(neuropeptide)Y、肠抑素(enterostatin)、胆囊收缩素、蛙皮素、白糊精(amylin)、组胺H3受体、多巴胺D2受体、黑色素细胞受激激素、促皮质素释放因子、促生长激素神经肽(galanin)和γ-氨基丁酸(GABA)。
在调节糖尿病(或治疗糖尿病和其相关的症状、并发症和病症)时用到的组合治疗的再一个例子，其中基本上纯的结晶固体和/或非晶形式的(-)-卤芬酯可以有效地与下述药物结合起来使用，所述药物例如是磺酰基脲(例如氯磺丙脲、甲苯磺丁脲、醋磺己脲、甲磺吖庚脲、优降糖、格列齐特、glynase、格列美脲和格列甲嗪)，双胍(如二甲双胍)，噻唑烷二酮(thiazolidinediones)(如环格列酮(ciglitazone)、吡格列酮(pioglitazone)、曲格列酮(troglitazone)和罗格列酮(rosiglitazone))和其它的胰岛素致敏剂(如Muraglitazar、AMG-131/T-131、tesaglitazar、DRF-10945、AZD-4619、 E-3030、GSK-677954、GW-501516、GW-590735、R-483、KRP-101、GSK-641597、LY-674、LY-929、naveglitazar、netoglitazone、MBX-2044、NS-220、LBM-642、NO-5129、PLX-204和M-24)；脱氢表雄酮(也称为DHEA或其共轭硫酸酯，DHEA-SO4)；抗糖皮质激素；TNFα抑制剂；α-葡甙酶抑制剂(例如阿卡波糖、米格列醇(miglitol)和伏格列波糖(voglibose))，普兰林肽(pramlintide)(人类激素淀粉不溶素的合成类似物)，其它的胰岛素促分泌剂(例如瑞格列奈(repaglinide)、格列喹酮和那格列奈(nateglinide))，胰岛素，以及上述用于治疗动脉粥样硬化的活性剂。
在调节高脂质血症(治疗高脂质血症和其相关的并发症)时用到的组合治疗的再一个例子，其中基本上纯的结晶固体和/或非晶形式的(-)-卤芬酯可以有效地与下述药物结合起来使用，所述药物例如是他汀类药物(例如氟伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀或辛伐他汀)，胆汁酸结合树脂(例如降脂树脂II号或消胆胺)，烟酸，丙丁酚，β胡萝卜素，维生素E或维生素C。
按照本发明，治疗有效量的基本上纯的结晶固体和/或非晶形式的(-)-卤芬酯可用来制备用于治疗糖尿病、治疗高脂质血症、治疗肥胖、降低甘油三酯量、降低胆固醇量、提高高密度脂蛋白的血浆量，以及用于治疗、预防并减少形成动脉粥样硬化的风险的药物组合物。
另外，有效量的基本上纯的结晶固体和/或非晶形式的(-)-卤芬酯与治疗有效量的一种或多种活性剂可一起用来制备用于上述治疗的药物组合物，所述活性剂选自：抗高脂质血症剂；血浆HDL-提高剂；抗高胆固醇血症剂，例如胆固醇生物合成抑制剂，如HMG-CoA还原酶抑制剂、HMG-CoA合酶抑制剂、角鲨烯环氧酶抑制剂、或角鲨烯合成酶抑制剂(也称为角鲨烯合酶抑制剂)；酰基-辅酶A胆固醇酰基转移酶抑制剂；丙丁酚；烟酸及其盐；烟酰胺；胆固醇吸收抑制剂；胆汁酸螯合剂阴离子交换树脂；低密度脂蛋白受体诱导剂；冠心平、非诺贝特和吉非贝齐；维生素B6及其药物上可接受的盐；维生素B12；抗氧化维生素；β阻滞药；血管紧张肽II拮抗剂；血管紧张肽转移酶抑制剂；血小板凝聚抑制剂；纤维蛋白原受体拮抗剂；阿司匹林；phentiramines，β3-肾上腺素受体促效剂；磺酰基脲；双胍，α-葡甙酶抑制剂，其它的胰岛素促分泌剂和胰岛素。
另外，本发明提供单位剂量的口服或可注射剂量的基本上纯的结晶固体和/或非晶形式的(-)-卤芬酯的试剂盒。除了包含单位剂量的容器外，还有信息包装插页，用来说明药物在减轻与2型糖尿病有关的症状和/或并发症以及缓解高脂质血症中的使用和伴随的效应。较好的化合物和单位剂量如本文中上面所述。
应明白的是，上述讨论、实施方式和实施例仅是某些较好实施方式的详细说明，并不构成限制。对本领域的技术人员来说，在不偏离本发明精神和范围的情况下，显而易见可以作出各种改进和等同物。上面讨论和引用的所有的专利、杂志文章和其它文献以参考方式结合与本文。
V.实施例
采用下述说明性实施例所述的方法可容易地制备本发明基本上纯的结晶固体和/或非晶形式的(-)-卤芬酯。
A.仪器分析
1.X-射线粉末衍射
X-射线粉末衍射(XRPD)分析是使用Shimadzu XRD-6000 X-射线粉末衍射仪或者XRG-3000衍射仪实施的。所述Shimadzu XRD-6000 X-射线粉末衍射仪使用Cu Kα辐射，并装有一个细长的聚焦X-射线管。管电压和电流强度分别设定为40kV和40mA。发散和散射狭缝设定为1°，接受狭缝设定为0.15mm。用NaI闪烁探测器测定衍射的辐射。采用以3°/分钟(0.4秒/0.02°步进)从2.5至40°2θ进行的θ-2θ连续扫描。对硅标准进行分析，以检查仪器的准直性。使用XRD-6000v.4.1收集并分析数据。将试样放入一个带有硅衬套的铝支架上制得用于分析的试样。
使用与Shimadzu系统类似的Bragg-Brentano仪器进行本文所述的测量，如Chen等的J Pharmaceutical and Biomedical Analysis，2001；26，63所述试样的制备误差会在°2θ产生系统性峰迁移(所有的峰以相同的角度沿相同的方向迁移)。这种系统性峰迁移会在最高约0.2°2θ的范围内发生。
在Inel XRG-3000衍射仪上装备一个具有120°的2θ范围的CPS(弯曲的位置灵敏)探测器。使用Cu-Kα辐射以0.03°2θ分辨率从约4°2θ开始收集实时数据。将管电压和电流强度分别设定在40kV和30mA。在2.5-40°2θ范围内显示图案。将试样装入一个薄壁毛细管内制得用于分析的试样。将每根毛细管安装在一个测角计头上，该测角计头是电动的以便在采集数据的过程中旋转毛细管。对试样分析5或10分钟。使用硅参考标准校准仪器。
2.热分析
使用TA Instruments 2920差示扫描量热计进行差示扫描量热(DSC)测量。将试样放入一个DSC铝盘上并精确记录重量。在铝盘上覆盖一个盖子随后卷边。将该试样室在25℃进行温度平衡，随后在氮气吹扫下以10℃/分钟的速率加热至最高350℃的最终温度。使用铟金属作为校准标准。报道的温度是转变最大(transitionmaxima)处的温度。
使用TA Instruments 2920热分析仪进行热分析(thermographic analyse)(TGA)。将试样放入一个铝制试样盘中并将其塞入一个TGA炉中。先将试样在25℃进行温度平衡，随后在氮气氛中以10℃/分钟的速率加热至最终350℃的温度。使用镍ALUMELTM作为校准标准。
3.循环差示扫描量热法
使用TA Instruments 2920差示扫描量热计进行循环差示扫描量热(DSC)测量。将试样放入一个DSC铝盘上并精确记录重量。在铝盘上覆盖一个盖子并卷边。所述方法如下：
1.以10℃/分钟升温至90℃；
2.保温15分钟；
3.在-50℃平衡；
4.保温5分钟；
5.以10℃/分钟升温至140或200℃。
使用铟金属作为校准标准。报道的温度是在最大转变的温度。
4.高温显微测量
使用安装在Leica DM LP显微镜上的FTIR 600型Linkam热台(hot stage)进行高温显微测量。用带有交叉偏振镜的λ板在100-400倍放大倍数范围内观察试样。将试样放在有一滴硅油的一个盖玻片上。然后在试样上放上另一个盖玻片。在热台加热时对每个试样进行肉眼观察。对某些试样抓拍图像。使用USP熔点标准对热台进行校准。
5.光学显微测量
当不抓拍图像时采用Wolfe偏振显微镜进行光学显微测量。用或不用交叉偏振镜在20-40倍放大倍数下对试样进行观察。将试样放在一个载玻片上或者放入小玻璃瓶中进行观察。当需要抓拍图像时，使用Leica DM LP显微镜进行偏振光显微测量，用带有交叉偏振镜的λ板在50-400倍放大倍数下观察试样。试样放在一个载玻片上。
6.红外分光光度测量
用MAGNA-IR 860傅里叶转化红外(FT-IR)分光光度计(Thermo Nicolet)测量红外光谱，该分光光度计装有宽范围溴化钾(KBr)分光镜和氘化的硫酸三甘醇(DTGS)探测器。使用一个漫反射系数辅助设备(THECOLLECTORTM，ThermoSpectra-Tech)进行取样。每个光谱显示128次以4.000cm-1的光谱分辨率收集的共同(co-added)扫描。试样的制备包括将试样放入一个直径3mm或13mm的杯子。本底数据集可就地由准直镜获得。Log1/R(R为反射系数)光谱可由这两组数据之比值获得。可采用聚苯乙烯进行波长校准。
7.拉曼光谱测量
在FT-Raman 960分光光度计(Thermo Nicolet)获得FT-拉曼光谱。该分光光度计使用1064nm的激发波长。使用约1.011W的Nd:YVO4激光功率来辐照试样。将试样放入一个玻璃管并将该玻璃管放入辅助设备的镀金管支架上，或将试样放入镀金的毛细管支架上。使用Happ-Genzel变迹法在4.000cm-1的分辨率下在3600-98cm-1收集全部256次试样扫描。使用硫和环己烷进行波长校准。
8.NMR分光光度测量
在Bruker Instruments AM-250光谱仪上，在磁场强度为5.87特斯拉(1H拉莫尔频率＝250MHz)在环境温度测得原始试样的溶液1H NMR光谱。将0.7-0.8mg试样溶解在约0.5ml NMR级DMSO-d6中制得试样。用7.5μs的1H脉冲宽度、2.34秒收集时间、扫描之间5秒延迟、光谱宽度3496.5Hz、有16384数据点和128暂变值(transient)获得光谱。每个自由感应衰减是使用两倍于获得点数值的傅里叶数用GRAMS/32 AL第6.00版软件实施的，其指数线扩张因子为0.43Hz以提高灵敏度。用GRAMS软件峰拾取运算法则软件形成峰表格。光谱参考0.0ppm处的内部TMS。
9.自动吸湿/解吸
用VTI-SGA-100水汽吸收分析仪收集吸湿/解吸数据。在氮气氛中以10％RH间隔在5-95％相对湿度的范围内收集吸收和解吸数据。分析前试样未经干燥。分析使用的平衡标准为5分钟内重量变化小于0.0100重量％，如果未达到重量标准，则平衡时间最多3小时。数据未用试样的初始含湿量进行校正。使用氯化钠和聚乙烯基吡咯烷酮作为校准标准。吸收完成后提取试样，用粉末x-射线衍射法分析可能的形态变化。
B.A型、B型、C型、D型、E型和非晶形式的制备方法
实施例1.A型(-)-卤芬酯的结晶
方法i
在100ml底部排放的反应器中加入2.62g(-)-卤芬酯(94.2％ee)和26.2g 6/1(v/v)的庚烷/2-丙醇。将混合物加热到39℃，获得溶液，然后以1℃/min的速度冷至10℃，获得浆料；加热浆料，在23℃时获得浅色的浆料。以0.05℃/min的速度将该浅色的浆料冷至6.2℃，并保持约10小时，之后经真空过滤来分离固体。在室温下经真空炉干燥，获得1.57g(60％回收率，99.76％ee)的包含约2-3％庚烷的B型(-)-卤芬酯。在约50℃时经进一步的真空炉干燥，获得包含浓度约0.3％庚烷的C型。在约50℃时经进一步的真空炉干燥，获得包含不大于约0.05％庚烷的A型。
方法ii
加热B型(-)-卤芬酯至熔化，并在环境条件下冷却，获得A型。
方法iii.
加热C型(-)-卤芬酯至熔化，并在环境条件下冷却，获得A型。
方法iv.
在200ml、装有特氟隆、底部旋塞阀的玻璃夹套容器中安装三叶片推进器倾斜的，以向下流泵送)和镍基合金热电偶。在结晶容器头上也安装具有氮气起泡顶部的冷凝器。在100ml有磁性搅拌棒的单颈烧瓶中加入(-)-卤芬酯(4.5g，干的)和溶剂〔46.8g正庚烷(Phillips纯度级)∶2-丙醇(Fisher HPLC级)，6∶1，v∶v〕。将冷凝器放在颈部，在约50℃的水浴中加热烧瓶，使内容物成为溶液。通过在HPLC溶剂过滤设备上的0.5mm PTFE过滤器过滤该溶液。将滤液倒入结晶容器中，其总量为49.6g。溶液中损失在溶解/过滤设备上的溶质的量估计为0.15g。将溶液冷至30℃，用0.0303g的(-)-卤芬酯(A型)接种。以275rpm的速度搅拌内容物，通过将夹套温度设定点设置为27℃来进行冷却。在接种后13分钟，冷却至28℃的过程中看到另外的成核现象。在27℃约1.5小时内形成较厚的浆料。将悬浮液加热到28℃，保持0.75小时，然后采用下述夹套分布(jacket profile)进行冷却：以0.833℃/小时从28℃冷至20℃，以2.40℃/小时从20℃冷至8℃，以3.50℃/小时从8℃冷至-6℃。将浆料在-6℃时保持5小时，之后在60ml、C-烧结的玻璃漏斗上通过抽气过滤达到分离。母液(38.32g)是透明和无色的。在容器中加入冷的正庚烷(13.8g)，用于对湿饼进行清洗和顶部加料。洗涤液与上面的母液合并，总量为51.94g。将洗涤后的湿饼(5.62g)转移到盘中，在室温下在真空炉中干燥19小时。经XRD分析干产物(3.42g，78.6％分离产率)，该产物与A型晶体结构图相匹配。通过HPLC，在晶体产物中没有检测到(+)-卤芬酯。通过NMR检测到产物包含0.04％的庚烷。母液和洗涤液包含约0.079％的(+)-卤芬酯和1.39％的(-)-卤芬酯。
方法v.
在50加仑装有12”直径3叶片后退式弧形搅拌器的玻璃衬里的钢制反应器中加入21磅粗(-)-卤芬酯、177磅正庚烷和34磅2-丙醇。将混合物加热到48℃，以完全溶解(-)-卤芬酯。将反应器溶液在压力下通过0.2微米的抛光过滤器转移到类似装配的100加仑的玻璃衬里的钢制反应器中，以除去任何潜在的固体污染物。转移过程一般需要约10分钟。将约9磅的正庚烷和2磅的2-丙醇加到50加仑装有12”直径3叶片后退式弧形搅拌器的玻璃衬里的钢制反应器中。加热到50℃之后，将溶剂在压力下转移到100加仑反应器中，以冲洗转移衬里和过滤器。以12℃/小时的速度将100加仑的反应器溶液从50℃冷至27℃。用约50g(-)-卤芬酯接种过饱和溶液。晶种晶体与正庚烷混合，所得的浆料通过反应器取样管进行真空加料。将100加仑的反应器内容物保持在27℃，直到发生成核现象。一般来说，在约30分钟后，可以看到白色的浆料。通过冷却使100加仑反应器中的(-)-卤芬酯结晶。典型的夹套冷却分布是：以1℃/小时从27℃冷至20℃，以2.4℃/小时从20℃冷至8℃，和以3.5℃/小时从8℃冷至-8℃。保持100加仑反应器的浆料低于-8℃4小时之后，将浆料转移到30”直径的316不锈钢离心分离机中，在1-3微米聚丙烯滤布上经离心作用分离产物。用60磅的正庚烷冲洗反应器，除去仍然留在反应器中的任何产物。最后，用32磅冷的正庚烷通过离心机洗涤喷嘴洗涤湿饼。从离心机上卸下约33磅的湿饼(在干燥时有约50％的损失)。在实验室真空炉上或在3立方英尺的玻璃衬里的转鼓干燥器上在25℃时干燥湿饼，直到LOD低于0.3％。通过3筛目的金属丝网卸下干产物至衬有纤维的包装中。
方法vi.
将约66mg的(-)-卤芬酯溶解在约2ml乙腈中。使用0.2μm的尼龙针筒过滤器将约1ml的溶液过滤到开放的20ml闪烁管内。使溶液在环境条件下在通风橱内干燥为白色的固体。
方法vii.
将约65mg的(-)-卤芬酯溶解在0.5ml乙腈中，通过0.2μm的尼龙针筒过滤器过滤。在溶液中加入15ml的水，发生短暂的涡流。获得稍微浑浊的溶液。在室温下将溶液离心分离5分钟。产生有少量固体的无色溶液。在通风橱内收集和干燥固体。
方法viii.
将约60mg的(-)-卤芬酯溶解在约2ml苯中。使用0.2μm的尼龙针筒过滤器将约1ml溶液过滤到覆盖有含针孔的铝箔的20ml闪烁管内。使溶液在环境条件下在通风橱内干燥为白色的固体。
方法ix.
将约53mg的(-)-卤芬酯溶解在约2ml环己醇中。使用0.2μm的尼龙针筒过滤器将约1ml的溶液过滤到开放的20ml闪烁管内。使其在环境条件下在通风橱内干燥为白色的固体。
方法x.
将约51mg的(-)-卤芬酯溶解在约2ml叔丁基甲基醚中。使用0.2μm的尼龙针筒过滤器将约1ml的溶液过滤到开放的20ml闪烁管内。使其在环境条件下在通风橱内干燥为白色的固体。
方法xi.
将约97mg的(-)-卤芬酯溶解在约2ml甲苯中。使用0.2μm的尼龙针筒过滤器将约1ml的溶液过滤到开放的20ml闪烁管内。使其在环境条件下在通风橱内干燥为白色的固体。
实施例2.B型(-)-卤芬酯的结晶
方法i.
在100ml底部排放的反应器中加入2.62g的(-)-卤芬酯(94.2％ee)和26.2g的6/1(v/v)的庚烷/2-丙醇。将混合物加热到39℃，获得溶液，而后以1℃/分钟的速度冷却到10℃，获得浆料；加热浆料，在23℃时获得浅色的浆料。以0.05℃/min的速度将该浅色的浆料冷至6.2℃，并保持约10小时，之后经真空过滤来分离固体。在室温下经真空炉干燥，获得1.57g(60％回收率，99.76％ee)的包含约2-3％庚烷的(-)-卤芬酯。
方法ii.
将约200mg(-)-卤芬酯加到玻璃瓶中。用移液管将2.57ml庚烷移到该玻璃瓶中，随后加入0.43ml 2-丙醇(3ml 6∶1(v∶v)的庚烷/IPA)。使样品发生涡流几分钟，更多的固体留了下来。然后将玻璃瓶放在约25℃的控温浴(水/防冻剂)中。使浴温小幅升高，以溶解全部的固体。周期性地除去样品，以发生短时涡流。在40℃时，在多于30分钟之后，全部的固体都溶解了。
将所得的溶液热过滤到两个透明的玻璃瓶中。将两个玻璃瓶保持在40℃的浴中约10分钟，以确保过滤后没有固体沉淀。缓慢地将浴温降至18℃。在多于五个半小时之后，浴温达到18℃，将其中一个玻璃瓶放在冷冻装置(约-20℃)中。两个样品看上去都不含任何固体。然后，将浴温升至25℃。在25℃多于15分钟之后，将第二个玻璃瓶放在同一冷冻装置中。在进入冷冻装置时该样品不含固体。
在冷冻装置中储存过夜之后，两个样品由于有固体而变稠。将样品回热至环境温度，除去上层清液。将一小部分各固体样品转移到载玻片上，经偏振光显微测量分析。将载玻片放置在环境条件下并用于单晶X-射线分析。将各玻璃瓶中的一部分样品进行Inel毛细管XRPD分析；在固体是湿的时候装填毛细管。
将装有剩余样品的玻璃瓶放在通风橱中，不加盖，以风干固体。干燥固体约5小时，给玻璃瓶加盖。将玻璃瓶置于环境下大约1天。约12mg的一个样品转移到干净的瓶内，在环境温度下在真空中干燥约5小时。真空干燥的样品进行Inel毛细管XRPD分析。风干的样品转入冰箱(约4℃)，进行储存。
方法iii.
将约200mg(-)-卤芬酯溶解在约2.5ml庚烷和约0.4ml 2-丙醇中。在40℃水浴中加热样品约50分钟，获得澄清的溶液。然后趁热使大约一半的溶液通过0.2μm的温热尼龙针筒过滤器进行过滤。使过滤后的溶液返回至水浴，冷却至18℃保持约4.5小时。没有看到沉淀。将样品转移到约-17℃的冷冻装置中过夜。从冷冻装置取出样品，滗倾去上层清液，同时将溶液回热至环境温度，回收白色固体。
实施例3.C型(-)-卤芬酯的结晶
在100ml底部排放的反应器中加入2.62g(-)-卤芬酯(94.2％ee)和26.2g 6/1(v/v)的庚烷/2-丙醇。将混合物加热到39℃，获得溶液，然后以1℃/分钟的速度冷至10℃，获得浆料；加热该浆料，在23℃时获得浅色的浆料。以0.05℃/分钟的速度将该浅色的浆料冷至6.2℃，放置约10小时，之后经真空过滤来分离固体。在室温下经真空炉干燥，获得1.57g(60％回收率，99.76％ee)包含约2-3％庚烷的(-)-卤芬酯。在约50℃的真空炉内进一步干燥获得包含浓度约为0.3％的庚烷的C型。
实施例4.D型(-)-卤芬酯的结晶
方法i.
将约52mg(-)-卤芬酯溶解在约1ml丙酮中。使用0.2μm的尼龙针筒过滤器过滤该溶液，旋转蒸发过滤后的溶液。所得的样品在真空下在环境温度下干燥，获得白色的固体。
方法ii.
将约59mg(-)-卤芬酯溶解在约2ml乙醇中。使用0.2μm的尼龙针筒过滤器将约1ml溶液过滤到开放的20ml闪烁管内。在环境条件下在通风橱内干燥，获得白色的固体。
实施例5.E型(-)-卤芬酯的结晶
将约60mg(-)-卤芬酯溶解在0.5ml叔丁基甲基醚中。使用0.2μm的尼龙针筒过滤器将溶液过滤到在干冰/丙酮浴中的40ml冷庚烷中，加盖。在约1小时之后，溶液变得浑浊，并且形成固体。倒出溶液，回收固体。在环境温度下真空干燥样品，获得白色的粉末。
实施例6.制备非晶形(-)-卤芬酯
将约114mg(-)-卤芬酯切碎成细粉，放置在开口瓶中。将该瓶放在相对湿度约为74％的装有饱和盐溶液的大口瓶内，放在60℃的炉内3周。样品变成为透明/无色的液体，从大口瓶内将所述液体取出时，它快速地转变成透明至米白色的凝胶。该米白色的凝胶是非晶形的。
实施例7.浆料互变研究
由XRPD测定混合形式的样品，纯的形式用于互变研究(见图37)。
使约4mg A型(-)-卤芬酯在约5-6ml环己烷中产生涡流并进行声波处理，来制备饱和溶液。过滤该溶液，成为包含约40mg A型/D型的混合物的样品。使所述混合物在环境温度下在旋转轮上，在约6天的时间内制成为浆料。经真空过滤来回收固体，并在环境温度下真空干燥。经偏振光显微测量和XRPD来分析干固体。
使用振动块(shaker block)在约50℃时，使用2ml环己烷重复上述试验，在约3天的时间内制成为浆料，滗倾除去上层清液。使用纯的A型和E型(每种形式约20mg)重复在环境和50℃这两个温度下的试验。在旋转轮上，在冰箱(约5℃)内的磁性搅拌板上，用A型、B型、D型和E型(每种形式约为10mg，在约7天的时间内成浆料)重复环境下的试验。在经XRPD测定不能确定完全转变时，将固体放在环己烷中重新制浆。
在环境温度为50℃和5℃时，在环己烷中进行互变研究(见图37)。由于各种形式在常用的有机溶剂中的溶解度都较高，所以对溶剂要加以选择。使用A型、B型、D型和E型作为起始物。所有的浆料都成为A型。这就证实了A型是(-)-卤芬酯的最稳定的结晶形式。
尽管通过说明性的某些细节和为清楚理解目的而提供的实施例来描述上述发明，但本领域的技术人员将会明白，可以在所附权利要求书的范围内实施某些改变和改进。另外，本文中提供的各参考文献的全部内容在此参考引用，就象各参考文献各自参考引用一样。

Claims (139)

1.一种呈A型结晶固体形式的化合物(-)-卤芬酯，其特征在于，具有以下至少一种性质：
(i)与图3基本上一致的红外光谱；
(ii)与图5基本上一致的拉曼光谱；
(iii)与图1基本上一致的X-射线粉末衍射图；以及
(iv)与图7基本上一致的DSC扫描图。
2.一种呈A型结晶固体形式的化合物(-)-卤芬酯，其特征在于，具有与图3基本上一致的红外光谱。
3.一种呈A型结晶固体形式的化合物(-)-卤芬酯，其特征在于，具有与图5基本上一致的拉曼光谱。
4.一种呈A型结晶固体形式的化合物(-)-卤芬酯，其特征在于，具有以下至少一种性质：
(i)包括以下吸收峰的红外光谱：在约3479、3322、3082、2886、2842、1918、1850、1753、1709、1651、1596、1548、1494、1461、1430、1371、1340、1272、1231、1127、1070、1017、926、903和884cm-1的吸收峰；
(ii)包括以下吸收峰的拉曼光谱：在约3087、3071、2959、2933、2857、1747、1663、1647、1622、1598、1451、1433、1333、1290、1274、1231、1208、1177、1095、1015、1001、964、948、926、905、882、872、833、767、757、723和631cm-1的吸收峰；
(iii)包括以下峰的X-射线粉末衍射图：在约10.8°2θ、22.0°2θ和29.3°2θ的峰；以及
(iv)在约80℃的最大吸热的DSC。
5.一种呈A型结晶固体形式的化合物(-)-卤芬酯，其特征在于，它具有包含在约10.8°2θ、22.0°2θ和29.3°2θ的峰的X-射线粉末衍射图。
6.一种呈A型结晶固体形式的化合物(-)-卤芬酯，其特征在于，它具有在约80℃的最大吸热的DSC。
7.一种呈基本上纯的A型结晶固体形式的化合物(-)-卤芬酯，其特征在于，具有以下至少一种性质：
(i)与图3基本上一致的红外光谱；
(ii)与图5基本上一致的拉曼光谱；
(iii)与图1基本上一致的X-射线粉末衍射图；以及
(iv)与图7基本上一致的DSC扫描图。
8.一种呈基本上纯的A型结晶固体形式的化合物(-)-卤芬酯，其特征在于，它具有与图3基本上一致的红外光谱。
9.一种呈基本上纯的A型结晶固体形式的化合物(-)-卤芬酯，其特征在于，它具有与图5基本上一致的拉曼光谱。
10.一种呈基本上纯的A型结晶固体形式的化合物(-)-卤芬酯，其特征在于，具有以下至少一种性质：
(i)包括以下吸收峰的红外光谱：在约3479、3322、3082、2886、2842、1918、1850、1753、1709、1651、1596、1548、1494、1461、1430、1371、1340、1272、1231、1127、1070、1017、926、903和884cm-1的吸收峰；
(ii)包括以下吸收峰的拉曼光谱：在约3087、3071、2959、2933、2857、1747、1663、1647、1622、1598、1451、1433、1333、1290、1274、1231、1208、1177、1095、1015、1001、964、948、926、905、882、872、833、767、757、723和631cm-1的吸收峰；
(iii)包括在约10.8°2θ、22.0°2θ和29.3°2θ的峰的X-射线粉末衍射图；以及
(iv)在约80℃的最大吸热的DSC。
11.一种呈基本上纯的A型结晶固体形式的化合物(-)-卤芬酯，其特征在于，具有包括在约10.8°2θ、22.0°2θ和29.3°2θ的峰的X-射线粉末衍射图。
12.一种呈基本上纯的A型结晶固体形式的化合物(-)-卤芬酯，其特征在于，具有在约80℃的最大吸热的DSC。
13.一种呈B型结晶固体形式的化合物(-)-卤芬酯，其特征在于，具有以下至少一种性质：
(i)与图13基本上一致的X-射线粉末衍射图；以及
(ii)与图15基本上一致的DSC扫描图。
14.一种呈B型结晶固体形式的化合物(-)-卤芬酯，其特征在于，具有以下至少一种性质：
(i)包括在约6.2°2θ和12.4°2θ的峰的X-射线粉末衍射图；以及
(ii)在约71℃的最大吸热的DSC。
15.一种呈B型结晶固体形式的化合物(-)-卤芬酯，其特征在于，具有包括在约6.2°2θ和12.4°2θ的峰的X-射线粉末衍射图。
16.一种呈B型结晶固体形式的化合物(-)-卤芬酯，其特征在于，具有在约71℃最大吸热的DSC。
17.一种呈基本上纯的B型结晶固体形式的化合物(-)-卤芬酯，其特征在于，具有以下至少一种性质：
(i)与图13基本上一致的X-射线粉末衍射图；以及
(ii)与图15基本上一致的DSC扫描图。
18.一种呈基本上纯的B型结晶固体形式的化合物(-)-卤芬酯，其特征在于，具有以下至少一种性质：
(i)包括在约6.2°2θ和12.4°2θ的峰的X-射线粉末衍射图；以及
(ii)在约71℃最大吸热的DSC。
19.一种呈基本上纯的B型结晶固体形式的化合物(-)-卤芬酯，其特征在于，具有包括在约6.2°2θ和12.4°2θ的峰的X-射线粉末衍射图。
20.一种呈基本上纯的B型结晶固体形式的化合物(-)-卤芬酯，其特征在于，具有在约71℃最大吸热的DSC。
21.一种呈C型结晶固体形式的化合物(-)-卤芬酯，其特征在于，具有以下至少一种性质：
(i)与图16基本上一致的X-射线粉末衍射图；以及
(ii)与图17基本上一致的DSC扫描图。
22.一种呈C型结晶固体形式的化合物(-)-卤芬酯，其特征在于，具有包括在约9.9°2θ和13.3°2θ的峰的X-射线粉末衍射图。
23.一种呈基本上纯的C型结晶固体形式的化合物(-)-卤芬酯，其特征在于，具有以下至少一种性质：
(i)与图16基本上一致的X-射线粉末衍射图；以及
(ii)与图17基本上一致的DSC扫描图。
24.一种呈基本上纯的C型结晶固体形式的化合物(-)-卤芬酯，其特征在于，具有包括在约9.9°2θ和13.3°2θ的峰的X-射线粉末衍射图。
25.一种呈D型结晶固体形式的化合物(-)-卤芬酯，其特征在于，具有以下至少一种性质：
(i)与图20基本上一致的红外光谱；
(ii)与图22基本上一致的拉曼光谱；以及
(iii)与图18基本上一致的X-射线粉末衍射图。
26.一种呈D型结晶固体形式的化合物(-)-卤芬酯，其特征在于，具有与图20基本上一致的红外光谱。
27.一种呈D型结晶固体形式的化合物(-)-卤芬酯，其特征在于，具有与图22基本上一致的拉曼光谱。
28.一种呈D型结晶固体形式的化合物(-)-卤芬酯，其特征在于，具有以下至少一种性质：
(i)包括以下吸收峰的红外光谱：在约3469、3297、3086、2968、2930、2870、1747、1740、1703、1647、1597、1554、1492、1460、1429、1369、1345、1295、1232、1209、1193、1124、1069、1015、906、880、838和819cm-1的吸收峰；
(ii)包括以下吸收峰的拉曼光谱：在约3077、3063、2970、2932、1743、1649、1621、1598、1430、1329、1208、1192、1182、1093、1000、936、906、881、756、723和632cm-1的吸收峰；
(iii)包括在约9.6°2θ和17.4°2θ的峰X-射线粉末衍射图；以及
(iv)在约74℃最大吸热的DSC。
29.一种呈D型结晶固体形式的化合物(-)-卤芬酯，其特征在于，具有包括在约9.6°2θ和17.4°2θ的峰的X-射线粉末衍射图。
30.一种呈D型结晶固体形式的化合物(-)-卤芬酯，其特征在于，具有在约74℃最大吸热的DSC。
31.一种呈D型基本上纯的结晶固体形式的化合物(-)-卤芬酯，其特征在于，具有以下至少一种性质：
(i)与图20基本上一致的红外光谱；
(ii)与图22基本上一致的拉曼光谱；以及
(iii)与图18基本上一致的X-射线粉末衍射图。
32.一种呈基本上纯的D型结晶固体形式的化合物(-)-卤芬酯，其特征在于，具有与图20基本上一致的红外光谱。
33.一种呈基本上纯的D型结晶固体形式的化合物(-)-卤芬酯，其特征在于，具有与图22基本上一致的拉曼光谱。
34.一种呈基本上纯的D型结晶固体形式的化合物(-)-卤芬酯，其特征在于，具有以下至少一种性质：
(i)包括以下吸收峰的红外光谱：在约3469、3297、3086、2968、2930、2870、1747、1740、1703、1647、1597、1554、1492、1460、1429、1369、1345、1295、1232、1209、1193、1124、1069、1015、906、880、838和819cm-1的吸收峰；
(ii)包括以下吸收峰的拉曼光谱：在约3077、3063、2970、2932、1743、1649、1621、1598、1430、1329、1208、1192、1182、1093、1000、936、906、881、756、723和632cm-1的吸收峰；
(iii)包括在约9.6°2θ和17.4°2θ的峰X-射线粉末衍射图；以及
(iv)在约74℃最大吸热的DSC。
35.一种呈基本上纯的D型结晶固体形式的化合物(-)-卤芬酯，其特征在于，具有包括在约9.6°2θ和17.4°2θ的峰的X-射线粉末衍射图。
36.一种呈基本上纯的D型结晶固体形式的化合物(-)-卤芬酯，其特征在于，具有在约74℃最大吸热的DSC。
37.一种呈E型结晶固体形式的化合物(-)-卤芬酯，其特征在于，具有以下至少一种性质：
(i)与图28基本上一致的红外光谱；
(ii)与图30基本上一致的拉曼光谱；以及
(iii)与图26基本上一致的X-射线粉末衍射图。
38.一种呈E型结晶固体形式的化合物(-)-卤芬酯，其特征在于，具有与图28基本上一致的红外光谱。
39.一种呈E型结晶固体形式的化合物(-)-卤芬酯，其特征在于，具有与图30基本上一致的拉曼光谱。
40.一种呈E型结晶固体形式的化合物(-)-卤芬酯，其特征在于，具有以下至少一种性质：
(i)包括以下吸收峰的红外光谱：在约3475、3301、3092、2969、2933、2871、1750、1706、1660、1597、1563、1493、1460、1429、1370、1338、1232、1178、1126、1070、1015、906、886和820cm-1的吸收峰；
(ii1包括以下吸收峰的拉曼光谱：在约3071、2969、2933、1746、1657、1621、1598、1448、1432、1334、1291、1232、1179、1094、1001、907、881、767、756、772和632cm-1的吸收峰；以及
(iii)包括在约11.8°2θ和13.0°2θ的峰的X-射线粉末衍射图。
41.一种呈E型结晶固体形式的化合物(-)-卤芬酯，其特征在于，具有包括在约11.8°2θ和13.0°2θ的峰的X-射线粉末衍射图。
42.一种呈基本上纯的E型结晶固体形式的化合物(-)-卤芬酯，其特征在于，具有以下至少一种性质：
(i)与图28基本上一致的红外光谱；
(ii)与图30基本上一致的拉曼光谱；以及
(iii)与图26基本上一致的X-射线粉末衍射图。
43.一种呈基本上纯的E型结晶固体形式的化合物(-)-卤芬酯，其特征在于，具有与图28基本上一致的红外光谱。
44.一种呈基本上纯的E型结晶固体形式的化合物(-)-卤芬酯，其特征在于，具有与图30基本上一致的拉曼光谱。
45.一种呈基本上纯的E型结晶固体形式的化合物(-)-卤芬酯，其特征在于，具有以下至少一种性质：
(i)包括以下吸收峰的红外光谱：在约3475、3301、3092、2969、2933、2871、1750、1706、1660、1597、1563、1493、1460、1429、1370、1338、1232、1178、1126、1070、1015、906、886和820cm-1的吸收峰；
(ii)包括以下吸收峰的拉曼光谱：在约3071、2969、2933、1746、1657、1621、1598、1448、1432、1334、1291、1232、1179、1094、1001、907、881、767、756、772和632cm-1的吸收峰；以及
(iii)包括在约11.8°2θ和13.0°2θ的峰的X-射线粉末衍射图。
46.一种呈基本上纯的E型结晶固体形式的化合物(-)-卤芬酯，其特征在于，具有包括在约11.8°2θ和13.0°2θ的峰的X-射线粉末衍射图。
47.一种呈非晶态形式的化合物(-)-卤芬酯。
48.一种呈基本上纯的非晶态形式的化合物(-)-卤芬酯，其特征在于，具有包括基本上在约15-30°2θ之间的宽峰的X-射线粉末衍射图。
49.一种呈基本上纯的非晶态形式的化合物(-)-卤芬酯，其特征在于，具有与图35基本上一致的X-射线粉末衍射图。
50.如权利要求1-12中任一项所述的化合物，其特征在于，具有通过以下至少一种方式得到的A型结晶固体形式：
(i)在至少一种选自庚烷、2-丙醇、以及它们的组合的溶剂中加热(-)-卤芬酯；在约50℃至-10℃的温度下结晶，并干燥，直至晶体含有少于0.05％的溶剂；
(ii)干燥(-)-卤芬酯的B型结晶固体形式的晶体；
(iii)干燥(-)-卤芬酯的C型结晶固体形式的晶体；
(iv)在至少一种选自庚烷、2-丙醇、以及它们的组合的溶剂中加热(-)-卤芬酯；在约50℃至-10℃的温度下，在(-)-卤芬酯的固体形式的晶体存在下结晶，并干燥，直至晶体含有小于0.05％的溶剂；以及
(v)(-)-卤芬酯从至少一种选自乙腈、苯、环己醇、叔丁基甲基醚、甲醇、甲基乙基酮、甲苯、四氢呋喃、以及它们的组合的溶剂中结晶，并干燥。
51.如权利要求13-20中任一项所述的化合物，其特征在于，具有通过以下方式得到的B型结晶固体形式：在约20℃至-10℃的温度，(-)-卤芬酯从至少一种选自庚烷、2-丙醇、以及它们的组合的溶剂中结晶，并干燥，直至晶体含有约2-3％的溶剂。
52.如权利要求21-24中任一项所述的化合物，其特征在于，具有通过以下方式得到的C型结晶固体形式：在约20℃至-10℃的温度下，(-)-卤芬酯从至少一种选自庚烷、2-丙醇、以及它们的组合的溶剂中结晶，并干燥，直至晶体含有约0.05-0.3％的溶剂。
53.如权利要求25-36中任一项所述的化合物，其特征在于，具有通过以下方式得到的D型结晶固体形式：使(-)-卤芬酯从至少一种选自丙酮、乙醇、二氯甲烷、以及它们的组合的溶剂中结晶，并干燥。
54.如权利要求37-46中任一项所述的化合物，其特征在于，具有通过以下方式得到的E型结晶固体形式：使(-)-卤芬酯从己烷和至少一种选自叔丁基甲基醚和2-丙烷的溶剂中结晶，并干燥。
55.如权利要求47-49中任一项所述的化合物，其特征在于，是通过在高湿度下加热(-)-卤芬酯得到的非晶态形式。
56.如权利要求55所述的化合物，其特征在于，是通过在至少约70％的湿度、大于约60℃的温度下加热(-)-卤芬酯至少约3周得到的非晶态形式。
57.一种化合物(-)-卤芬酯，呈选自结晶固体形式A型、B型、C型、D型、E型和非晶态的形式，所述非晶态型是分离的形式。
58.如权利要求57所述的化合物，其特征在于，是基本上纯的A型。
59.如权利要求57所述的化合物，其特征在于，是基本上纯的B型。
60.如权利要求57所述的化合物，其特征在于，是基本上纯的C型。
61.如权利要求57所述的化合物，其特征在于，是基本上纯的D型。
62.如权利要求57所述的化合物，其特征在于，是基本上纯的E型。
63.如权利要求57所述的化合物，其特征在于，是基本上纯的非晶态型。
64.如前述任一权利要求所述的化合物，其特征在于，以(-)-卤芬酯的总重量为基准计，所述化合物由大于91％的(-)-卤芬酯和小于9％的除(-)-卤芬酯以外的化学杂质组成。
65.如权利要求64所述的化合物，其特征在于，由大于92重量％的(-)-卤芬酯组成。
66.如权利要求64所述的化合物，其特征在于，由大于93重量％的(-)-卤芬酯组成。
67.如权利要求64所述的化合物，其特征在于，由大于94重量％的(-)-卤芬酯组成。
68.如权利要求64所述的化合物，其特征在于，由大于95重量％的(-)-卤芬酯组成。
69.如权利要求64所述的化合物，其特征在于，由大于96重量％的(-)-卤芬酯组成。
70.如权利要求64所述的化合物，其特征在于，由大于97重量％的(-)-卤芬酯组成。
71.如权利要求64所述的化合物，其特征在于，由大于98重量％的(-)-卤芬酯组成。
72.如权利要求64所述的化合物，其特征在于，由大于99重量％的(-)-卤芬酯组成。
73.如前述任一权利要求所述的化合物，其特征在于，以(-)-卤芬酯的总重量为基准计，至少91％的化合物呈A型结晶固体形式，小于9％呈选自B型、C型、D型、E型和非晶态型的形式。
74.如权利要求73所述的化合物，其特征在于，至少92重量％的化合物呈A型结晶固体形式。
75.如权利要求73所述的化合物，其特征在于，至少93重量％的化合物呈A型结晶固体形式。
76.如权利要求73所述的化合物，其特征在于，至少94重量％的化合物呈A型结晶固体形式。
77.如权利要求73所述的化合物，其特征在于，至少95重量％的化合物呈A型结晶固体形式。
78.如权利要求73所述的化合物，其特征在于，至少96重量％的化合物A型呈结晶固体形式。
79.如权利要求73所述的化合物，其特征在于，至少97重量％的化合物呈A型结晶固体形式。
80.如权利要求73所述的化合物，其特征在于，至少98重量％的化合物呈A型结晶固体形式。
81.如权利要求73所述的化合物，其特征在于，至少99重量％的化合物呈A型结晶固体形式。
82.如前述任一权利要求所述的化合物，其特征在于，以(-)-卤芬酯的总重量为基准计，至少91％的化合物是(-)异构体，小于9％的化合物是(+)异构体。
83.如权利要求82所述的化合物，其特征在于，至少92重量％的化合物是(-)异构体。
84.如权利要求82所述的化合物，其特征在于，至少93重量％的化合物是(-)异构体。
85.如权利要求82所述的化合物，其特征在于，至少94重量％的化合物是(-)异构体。
86.如权利要求82所述的化合物，其特征在于，至少95重量％的化合物是(-)异构体。
87.如权利要求82所述的化合物，其特征在于，至少96重量％的化合物是(-)异构体。
88.如权利要求82所述的化合物，其特征在于，至少97重量％的化合物是(-)异构体。
89.如权利要求82所述的化合物，其特征在于，至少98重量％的化合物是(-)异构体。
90.如权利要求82所述的化合物，其特征在于，至少99重量％的化合物是(-)异构体。
91.一种药物组合物，它包含治疗有效量的前述任一权利要求的化合物，以及药学上可接受的赋形剂或载体。
92.如权利要求91所述的药物组合物，其特征在于，所述组合物是固体口服组合物。
93.如权利要求91所述的药物组合物，其特征在于，所述组合物是片剂或胶囊。
94.如权利要求91所述的药物组合物，其特征在于，所述组合物是用于吸入的气雾剂或干粉。
95.一种药物组合物，它包含治疗有效量的权利要求1-90中任一项所述的化合物，以及另外的治疗剂。
96.如权利要求95所述的药物组合物，其特征在于，所述另外的治疗剂选自磺酰脲类或其它胰岛素促分泌素、四氢噻唑二酮或其它胰岛素敏化剂、贝特类降脂药(fibrate)、HMG-CoA还原酶抑制剂、双胍、胆汁酸粘结树脂、烟酸、α-葡糖苷酶抑制剂和胰岛素。
97.一种制备权利要求1-12中任一项的具有A型结晶固体形式的化合物的方法，包括以下方式中的至少一种：
(i)在至少一种选自庚烷、2-丙醇、以及它们的组合的溶剂中加热(-)-卤芬酯；在约50℃至-10℃的温度下结晶，并干燥直至晶体含有小于0.05％的溶剂；
(ii)干燥(-)-卤芬酯的B型结晶固体形式的晶体；
(iii)干燥(-)-卤芬酯的C型结晶固体形式的晶体；
(iv)在至少一种选自庚烷、2-丙醇、以及它们的组合的溶剂中加热(-)-卤芬酯；在约50℃至-10℃的温度下，在(-)-卤芬酯的固体形式的晶体存在下结晶，并干燥直至晶体含有小于0.05％的溶剂；以及
(v)将(-)-卤芬酯从至少一种选自乙腈、苯、环己醇、叔丁基甲基醚、甲醇、甲基乙基酮、甲苯、四氢呋喃、以及它们的组合的溶剂中结晶，并干燥。
98.一种制备权利要求13-20中任一项所述的具有B型结晶固体形式的化合物的方法，它包括：在约20℃至-10℃的温度下，将(-)-卤芬酯从至少一种选自庚烷、2-丙醇、以及它们的组合的溶剂中结晶，并干燥直至晶体含有约2-3％的溶剂。
99.一种制备权利要求21-24中任一项所述的具有C型结晶固体形式的化合物的方法，它包括：在约20℃至-10℃的温度下，将(-)-卤芬酯从至少一种选自庚烷、2-丙醇、以及它们的组合的溶剂中结晶，并干燥，直至晶体含有约0.05-0.3％的溶剂。
100.一种制备权利要求25-36中任一项所述的具有D型结晶固体形式的化合物的方法，它包括：将(-)-卤芬酯从至少一种选自丙酮、乙醇、二氯甲烷、以及它们的组合的溶剂中结晶，并干燥。
101.一种制备权利要求37-46中任一项所述的具有E型结晶固体形式的化合物的方法，它包括：将(-)-卤芬酯从叔丁基甲基醚和2-丙烷中结晶，并干燥。
102.一种制备权利要求47-49中任一项所述的呈非晶态形式的化合物的方法，它包括：在高湿度下加热(-)-卤芬酯。
103.如权利要求102所述的制备呈非晶态形式的化合物的方法，其特征在于，它包括在至少约74％的湿度、大于约60℃的温度下加热(-)-卤芬酯至少约3周。
104.一种对映异构体富集权利要求1-90中任一项所述的化合物的方法，它包括：在溶剂中加热(-)-卤芬酯；在约50℃至-10℃的温度下结晶，并干燥直至晶体含有小于0.05％的溶剂。
105.如权利要求104所述的方法，其特征在于，所述方法提供在溶剂中的至少约95％的对映异构体过量的(-)-卤芬酯。
106.一种预防或治疗哺乳动物与血脂沉积相关的病症的方法，它包括给予哺乳动物治疗有效量的权利要求1-90中任一项所述的化合物。
107.如权利要求106所述的方法，其特征在于，所述哺乳动物是人。
108.如权利要求106所述的方法，其特征在于，所述病症中的至少一种选自2-型糖尿病和高脂血症。
109.如权利要求106所述的方法，其特征在于，所述化合物是口服、肠胃外或局部给予的。
110.如权利要求106所述的方法，其特征在于，所述化合物是与第二治疗剂结合给予的。
111.如权利要求110所述的方法，其特征在于，所述第二治疗剂选自磺酰脲类或其它胰岛素促分泌素、四氢噻唑二酮或其它胰岛素敏化剂、贝特类降脂药、HMG-CoA还原酶抑制剂、双胍、胆汁酸粘结树脂、烟酸、α-葡糖苷酶抑制剂和胰岛素。
112.一种制备药物组合物的方法，它包含将治疗有效量的权利要求1-90中任一项所述的化合物与药学上可接受的赋形剂或载体混合。
113.一种组合物，它包含(-)卤芬酯的至少一种固体形式，其中，所述固体形式选自A型、B型、C型、D型、E型、以及非晶态形式。
114.一种组合物，它包含(-)卤芬酯的至少两种固体形式，其中，各固体形式独立地选自A型、B型、C型、D型、E型、以及非晶态形式。
115.一种(-)卤芬酯的药物组合物，它包含A型(-)卤芬酯，选自B型、C型、D型、E型、非晶态形式、以及它们的组合的固体形式的(-)卤芬酯，以及至少一种药学上可接受的赋形剂。
116.如权利要求115所述的药物组合物，其特征在于，所述A型以治疗有效量存在。
117.如权利要求115所述的药物组合物，其特征在于，所述A型，以及B型、C型、D型、E型和非晶态形式中的至少一种形式以治疗有效量存在。
118.如权利要求113-117中任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述组合物选自固体口服组合物、片剂、胶囊、以及用于吸入的干粉。
119.如权利要求5或11所述的呈A型结晶固体形式的化合物(-)-卤芬酯，其特征还在于，它具有包括在约3322cm-1和约2886cm-1的峰的红外光谱。
120.如权利要求5或11所述的呈A型结晶固体形式的化合物(-)-卤芬酯，其特征还在于，它具有包括在约3087cm-1和约1663cm-1的峰的拉曼光谱。
121.如权利要求119所述的呈A型结晶固体形式的化合物(-)-卤芬酯，其特征还在于，它具有包括在约3087cm-1和约1663cm-1的峰的拉曼光谱。
122.一种药物组合物，它包含治疗有效量的呈A型结晶固体形式的(-)卤芬酯和至少一种药学上可接受的赋形剂，其特征在于，A型结晶固体形式的(-)卤芬酯具有包括在约10.8°2θ、22.0°2θ和29.3°2θ的峰的X-射线粉末衍射图，以及包括至少一个选自约3087cm-1和约1663cm-1的峰的拉曼光谱。
123.如权利要求15或19所述的呈B型结晶固体形式的化合物(-)-卤芬酯，其特征还在于，它具有至少一个选自约18.8°2θ、20.1°2θ和14.0°2θ的X-射线粉末衍射峰。
124.一种药物组合物，它包含治疗有效量的呈B型结晶固体形式的(-)卤芬酯和至少一种药学上可接受的赋形剂，其特征在于，所述B型结晶固体形式的(-)卤芬酯具有包括在约6.2°2θ和12.4°2θ的峰，以及至少一个选自18.8°2θ、20.1°2θ和14.0°20的峰的X-射线粉末衍射图。
125.如权利要求22或24所述的呈C型结晶固体形式的化合物(-)-卤芬酯，其特征还在于，它具有至少一个选自约15.5°2θ、23.1°2θ、14.7°2θ和25.9°2θ的X-射线粉末衍射峰。
126.一种药物组合物，它包含治疗有效量的呈C型结晶固体形式的(-)卤芬酯和至少一种药学上可接受的赋形剂，其特征在于，所述C型结晶固体形式的(-)卤芬酯具有包括在约9.9°2θ和13.3°2θ的峰，以及至少一个选自约15.5°2θ、23.1°2θ、14.7°2θ和25.9°2θ的峰的X-射线粉末衍射图。
127.如权利要求29或35所述的呈D型结晶固体形式的化合物(-)-卤芬酯，其特征在于，它具有包括至少一个选自约3469cm-1和约2870cm-1的峰的红外光谱。
128.如权利要求29或35所述的呈结晶固体形式D的化合物(-)-卤芬酯，其特征还在于，它具有包括在约3077cm-1和约1329cm-1的峰的拉曼光谱。
129.如权利要求127所述的呈D型结晶固体形式的化合物(-)-卤芬酯，其特征在于，它具有包括在约3077cm-1和约1329cm-1的峰的拉曼光谱。
130.一种药物组合物，它包含治疗有效量的呈D型结晶固体形式的(-)卤芬酯和至少一种药学上可接受的赋形剂，其特征在于，所述D型结晶固体形式的(-)卤芬酯具有包括在约9.6°2θ和约17.4°2θ的峰的X-射线粉末衍射图，以及包括至少一个选自约3077cm-1和约1329cm-1的峰的拉曼光谱。
131.如权利要求41或46所述的呈E型结晶固体形式的化合物(-)-卤芬酯，其特征在于，它具有包括至少一个选自约3092cm-1、约2871cm-1和约1563cm-1的峰的红外光谱。
132.如权利要求41或46所述的呈E型结晶固体形式的化合物(-)-卤芬酯，其特征还在于，它具有包括至少一个选自约2969cm-1、约1746cm-1和约1657cm-1的峰的拉曼光谱。
133.如权利要求132所述的呈E型结晶固体形式的化合物(-)-卤芬酯，其特征还在于，它具有包括至少一个选自约2969cm-1、约1746cm-1和约1657cm-1的峰的拉曼光谱。
134.一种药物组合物，它包含治疗有效量的呈E型结晶固体形式的(-)卤芬酯和至少一种药学上可接受的赋形剂，其特征在于，所述E型结晶固体形式的(-)卤芬酯具有包括在约11.8°2θ和约13.0°2θ的峰的X-射线粉末衍射图，以及包括至少一个选自约2969cm-1、约1746cm-1和约1657cm-1的峰的拉曼光谱。
135.一种药物组合物，它包含治疗有效量的呈非晶态形式的(-)卤芬酯和至少一种药学上可接受的赋形剂，其特征在于，所述非晶态形式的(-)卤芬酯具有在约15-30°2θ之间的宽峰。
136.如权利要求118所述的药物组合物，其特征在于，所述固体口服组合物是片剂或胶囊。
137.一种呈A型结晶固体形式的化合物(-)-卤芬酯，其特征在于，它具有包括在约10.8°2θ的峰的X-射线粉末衍射图，以及包括至少一个选自约3322cm-1和约2886cm-1的峰的红外光谱。
138.一种呈A型结晶固体形式的化合物(-)-卤芬酯，其特征在于，它具有包括在约10.8°2θ的峰的X-射线粉末衍射图，以及包括至少一个选自约3087cm-1和约1663cm-1的峰的拉曼光谱。
139.如权利要求137所述的化合物，其特征还在于，它具有包括至少一个选自约3087cm-1和约1663cm-1的峰的拉曼光谱。
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