CN101142167A - 刺激葡萄糖利用的化合物及使用方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供式(I)的新化合物，所述化合物刺激心肌细胞中的葡萄糖氧化率。式(I)中W、Cyc、P、X、Y、Z、R、R1、R2、R3、R4、I、m和n的定义如本文所述。本发明还涉及包含能刺激葡萄糖氧化的化合物的药物组合物、提高心肌细胞葡萄糖氧化率的方法以及治疗心肌缺血的方法。
Description
优先权信息
本专利申请要求2005年2月23日提交的，序号为11/064,713的美国部分继续申请的优先权，其公开的全部内容在此引入本申请以作为参考。
技术领域
本发明涉及增加心肌细胞中葡萄糖氧化率的新化合物。本发明还涉及包含能够刺激葡萄糖氧化的化合物的药物组合物、增加心肌细胞中葡萄糖氧化率的方法和治疗心肌缺血的方法。
背景技术
心肌缺血是一种常见的临床病理，发生于心绞痛、急性心肌梗死场合或者心脏手术期间。随着其并发症成为西方社会发病率和死亡率的主要原因，心肌缺血已成为一个较大的临床问题。
据报导，在缺血期间和之后刺激葡萄糖氧化有利于缺血心脏。Br J Pharmacol 128：197-205，1999，Am J Physiol 275：H1533-41，1998。Biochimica et Biophysicsa Acta 1225：191-9，1994，PediatricResearch 34：735-41，1993，Journal of Biological Chemistry 270：17513-20，1995。Biochimica et Biophysica Acta 1301：67-75，1996，Am J Cardiol80：11A-16A，1997，Molecular & Cellular Biochemistry88：175-9，1989，Circ Res 65：378-87，1989，Circ Res 66：546-53，1990，American Journal of Physiology 259：H1079-85，1990，AmericanJournal of Physiology 261：H1053-9，1991，Am J Physiol Heart CircPhysiol 280：H1762-9，2001，J Am Coll Cardiol 36：1378-85.，2000。
为了满足收缩肌的高能量需求，心脏必须持续及大量产生自由能量载体，三磷酸腺苷(ATP)。这种能量由多种碳底物的代谢产生，包括碳水化合物，例如葡萄糖。脂肪酸代谢是心脏所需能量的另一主要来源。
心脏中的葡萄糖代谢由两条重要途径组成，即糖酵解和葡萄糖氧化。
业已证明，缺血(例如由心绞痛、心肌梗死或心脏手术引起)期间，血浆中循环脂肪酸的水平显著升高。Am Heart J 128：61-7，1994。结果是，缺血和再灌注期间，心脏暴露于高水平的脂肪酸，这将导致优先利用脂肪酸而非葡萄糖作为氧化底物。有报导进一步指出，过度依赖脂肪酸作为ATP的主要来源会促成脂肪酸-诱导的缺血性损伤。这种观点启发了许多方法，其方向为将底物利用转回到葡萄糖以保护心脏免于脂肪酸-诱导的缺血性损伤。J CardiovascPharmacol 31：336-44.，1998，Am Heart J 134：841-55.，1997，Am JPhysiol 273：H2170-7.，1997，Cardiovasc Drugs Ther 14：615-23.，2000，Cardiovasc Res 39：381-92.，1998，Am Heart J 139：S115-9.，2000，Coron Artery Dis 12：S8-11.，2001，Am J Cardiol 82：14K-17K.，1998，Molecular & Cellular Biochemistry 172：137-47，1997，Circulation 95：313-5.，1997，Gen Pharmacol 30：639-45.，1998，Am JCardiol 82：42K-49K.，1998，Coron Artery Dis 12：S29-33.，2001，Coron Artery Dis 12：S3-7.，2001，J Nucl Med 38：1515-21.，1997。现在用于调控心肌能量代谢的方法包括直接或间接刺激葡萄糖代谢(如抑制脂肪酸代谢)。
由于高脂肪酸氧化率使葡萄糖氧化显著减少，抑制脂肪酸氧化成为增加葡萄糖氧化一种方法。已证明这在缺血期间和之后都是有效的，而且这种药理学进展正在开始见于临床应用。尽管最近已开发出许多设计用于抑制脂肪酸氧化的药物，β-氧化的直接抑制剂曲美他嗪(trimetazidine)是第一个广泛应用的抗心绞痛药，其作用机制属于能量代谢的优化。Circulation Research.86：580-8，2000。
据报导，曲美他嗪主要是通过抑制心脏中脂肪酸氧化，从而刺激葡萄糖氧化起作用。
据报导，将能量代谢从脂肪酸氧化转换到葡萄糖氧化的第二个临床有效药物是雷诺嗪(ranolazine)。已有报导说这种药物先抑制脂肪酸氧化后刺激葡萄糖氧化。Circulation 93：135-42.，1996。
直接增加葡萄糖氧化的药物也能减弱缺血期间和之后脂肪酸对机械功能的有害影响。许多实验研究已报导缺血后使用二氯乙酸(DCA)(消耗脂肪酸)以刺激葡萄糖氧化有利于缺血心脏。AmHeart J 134：841-55，1997。尽管DCA也是设计用于刺激葡萄糖氧化的有效化合物，但是它的生物半衰期较短。
因此，有必要开发新型的化合物以及鉴别出能够刺激葡萄糖氧化、具有长生物学寿命、以及能有效用于治疗或预防心肌缺血的化合物。
发明内容
一方面，本发明的目的是提供式(I)代表的新化合物或其药学上可接受的盐、酯或前药：
式(I)
其中
(a)W是C1-C6烷基、卤素、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基或任选取代的芳烯基；
(b)Cyc是C3或C4环烷基；
(c)p是0-4的整数；
(d)m是1或2；
(e)Y是O、S或NR；
(f)如果m是1以及如果p是0、Y是O，并且n不是0，那么Z是(环)烷基羰基，或者如果m是1以及如果p是0，Y是O并且n是0，那么Z是杂环烷基；
(g)X是O、S、NR或CR3R4；
(h)R是H、烷基、芳基或
其中i是2-4的整数；
(i)Z是H、烷基、杂环烷基、环烷基、芳基或任选取代的C1-C6烷基羰基或
当X是NR并且R是
或当X是NR时，R和Z可以和N一起形成一个含氮杂环；
(j)R1是H、烷基或芳基；
(k)R2是H、烷基、芳基或＝O；
(l)R3和R4独立地是H、烷基或芳基；或者当X是CR3R4时，那么R3和R4和碳原子一起，可以形成一个杂环；以及
(m)n是1-10的整数。
另一备选的优选的方面，本发明的目的是提供式(IIS)代表的新化合物或其药学上可接受的盐、酯或前药：
(式IIS)
其中(a)W是C1-C6烷基、卤素、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基或任选取代的芳烯基；(b)Cyc是C3或C4环烷基；以及(c)p是1-4的整数。
由于不想被限制于任何独特的作用机制，据信式(IIS)化合物在体内与CoA酯化。
根据一个具体实施方式，提供由式(IIIa)代表的新化合物或其药学上可接受的盐、酯或前药：
式(IIIa)
其中
W是C1-C6烷基、卤素、或芳基；
Cyc是C3或C4环烷基；
当Cyc是C4环烷基时，p是0-3的整数，或者当Cyc是C3环烷基时，p是0-2的整数；
Y是NR；
X是O、S、NR或CR3R4；
R是H、烷基、芳基或
其中i是2-4的整数；
Z是H、烷基、环烷基、芳基或(环)烷基羰基或
如果X是NR以及R是
R1是H、烷基或芳基；
R2是H、烷基、芳基或＝O；
R3和R4独立地是H、烷基或芳基；以及
n是1-10的整数。
根据另一个备选的实施方式，提供由式(IIIb)代表的新化合物或其药学上可接受的盐、酯或前药：
(式IIIb)
其中
W是C1-C6烷基、卤素、或芳基；
Cyc是C3或C4环烷基；
当Cyc是C4环烷基时，p是0-3的整数，或者当Cyc是C3环烷基时，p是0-2的整数；
Y是NR；
X是O、S、NR或CR3R4；
R是H、烷基或芳基；
Z是H、烷基、环烷基、芳基或(环)烷基羰基；
R1是H、烷基或芳基；
R2是H、烷基、芳基或＝O；
R3和R4独立地是H、烷基或芳基；以及
n是1-10的整数。
一个进一步的具体实施方式，提供由式(IIIc)代表的新化合物或其药学上可接受的盐、酯或前药：
式(IIIc)
其中
W是C1-C6烷基、卤素、或芳基；
Cyc是C3或C4环烷基；
当Cyc是C4环烷基时，p是0-3的整数，或者当Cyc是C3环烷基时，p是0-2的整数；
Y是O、S或NR；
X是O、S、NR或CR3R4；
R是H、烷基、芳基或
其中i是2-4的整数；
Z是(环)烷基羰基或
如果X是NR并且R是
R1是H、烷基或芳基；
R2是H、烷基、芳基或＝O；
R3和R4独立地是H、烷基或芳基；以及
n是1-10的整数。
另一个具体实施方式提供式(IIId)代表的化合物或其药学上可接受的盐、酯或前药：
式(IIId)
其中
W是C1-C6烷基、卤素或芳基；
Cyc是C3或C4环烷基；
当Cyc是C4环烷基时，p是0-3的整数，或者当Cyc是C3环烷基时，p是0-2的整数；
Y是O；
X是NR；
R是H、烷基、芳基或
其中i是2-4的整数；
Z是H、烷基、环烷基、芳基或(环)烷基羰基或
如果X是NR并且R是
R1是H、烷基或芳基；
R2是H、烷基、芳基或＝O；
R3和R4独立地是H、烷基或芳基；以及
n是1-10的整数。
又一个具体实施方式提供由式(IIIe)代表的新化合物或其药学上可接受的盐、酯或前药：
式(IIIe)
其中
W是芳基；
Cyc是C3或C4环烷基；
P是1；
Y是O、S或NR；
X是O、S、NR或CR3R4；
R是H、烷基、芳基或
其中i是2-4的整数；
Z是H、烷基、环烷基、芳基或(环)烷基羰基或
如果X是NR并且R是
R1是H、烷基或芳基；
R2是H、烷基、芳基或＝O；
R3和R4独立地是H、烷基或芳基；以及
n是1-10的整数。
一方面，本发明进一步提供增加或者改善温血动物心肌或者其他类型细胞、组织或器官中，尤其是能够进行高葡萄糖代谢的细胞或器官(例如心脏和其他肌肉)中葡萄糖利用的方法。该方法包含用式(IIS)代表的取代或未取代的环丙烷羧酸或环丁烷硫代羧酸处理细胞、组织或者器官。
式(IIS)
其中W、Cyc和p根据式(IIS)定义，或者是式(I)、或者式(IIIa)-(IIIe)中任意一种的环丙烷羧酸或者环丁烷羧基衍生物。
另一方面，本发明还提供包含根据式(IIS)、式(I)或式(IIIa)-(IIIe)中任意一种的化合物以及合适的制药载体、赋形剂或者填充剂的药物组合物。
再一方面，本发明提供一种通过增加细胞葡萄糖利用可有效治疗的生理病症或者疾病的治疗方法。根据一个具体实施方式，该方法包括给予需要治疗的病人有效量药物组合物，所述药物组合物包含根据式(IIS)的取代或未取代的环丙烷羧酸或环丁烷硫代羧酸，或者根据式(I)、或者式(IIIa)-(IIIe)中任意一种的环丙烷羧酸或者环丁烷羧基衍生物。
本发明进一步提供包含根据本发明的药物组合物的药盒。
本发明的方法可用于治疗温血动物机体，例如哺乳动物，包括人类、灵长类等等。
从下面的详细说明和权利要求书，其它实施方式将是明显的。
定义
除非另行明确说明，根据本发明并在本文中所用的下列术语定义成具有下列意义：
术语″烯基″指具有至少一个双键的不饱和脂肪族基团。
术语″烷基″指饱和脂肪族基团，包括直链、支链和环状(包括环烷基和多环烷基)基团。
术语″烷氧基″和″烷氧基″指具有式R-O-的基团，其中R是一个烷基。
术语″烷氧基羰基″指-C(O)OR其中R是烷基。
术语″芳烯基″指被芳基取代的烯基基团，优选地烯基基团具有2-大约6个碳原子。
术语″芳烷基″指被芳基取代的烷基基团，合适的芳基烷基基团包括可被任选取代的苄基、苯乙基等，优选地烷基基团具有1到大约6个碳原子。
术语″芳基″指至少一个环具有共轭pi电子体系的芳族基团，包括可被任选取代的碳环芳基、杂环芳基和联芳基基团。
术语″芳氧基″指具有式R-O-的基团，其中R是一个芳基。
术语″芳基烷氧基″指具有式R-O-的基团，其中R是一个芳烷基。
″联芳基″指在苯环的邻、间或者对位被本文定义的碳环或杂环芳基取代的苯基。
″盐水″指氯化钠饱和水溶液。
″碳环芳基″指其中芳环原子是碳原子的芳基基团。
碳环芳基基团包括可被任选取代的单环碳环芳基基团和萘基。合适的碳环芳基基团包括苯基和萘基。合适的取代碳环芳基基团包括被1到2个取代基取代的茚和苯基，这些取代基宜是低级烷基、羟基、低级烷氧基、低级烷氧基羰基、卤素、三氟甲基、二氟甲基、硝基和氰基。取代的萘基指被根据上文式(I)定义的Y1、Y2和/或Y3取代的萘基，更优选1-或2-萘基。
″环烯基″指环状烯基。合适的环烯基包括例如环戊烯基和环己烯基。
″环烷基″指具有至少一个环的环状烷基，并包括多环基团(包括稠合环和桥环烷基)。合适的环烷基包括例如环己基、环丙基、环戊基、环庚基和金刚烷基。
″环己基甲基″指与CH2结合的环己基。
″二醇″指具有至少两个羟基(-OH)官能团的化学形式，二醇可以包含两个以上的羟基基团。″连二醇″指两个羟基基团位于邻近碳原子上，例如蒎烷二醇。
″稠合碳环″指同时具有芳族和非芳族环稠合多环的碳环，合适的稠合碳环包括芴基、四氢化萘等。
″稠合碳环烷基″指被稠合碳环部分取代的，优选被同时具有芳族和非芳族环多环稠合的碳环取代的烷基，合适的稠合碳环烷基包括芴基甲基等。
术语″卤素″指氟、氯、溴和碘。
″杂芳烯基″指被杂芳基取代的烯基，并包括在″化学和物理手册″，49版，1968，R.C.Weast编；The Chemical Rubber Co.，Cleveland，OH中描述的那些杂环系统。特别见C部分，命名有机化合物的方法，B.基本杂环系统。优选具有2到约6个碳原子的烯基。
″杂芳烷基″指被杂芳基，如被吡啶甲基基取代的烷基，并包括在″化学和物理手册″，49版，1968，R.C.Weast编；The ChemicalRubber Co.，Cleveland，OH中描述的那些杂环系统。特别见C部分，命名有机化合物的方法，B.基本杂环系统。优选具有1到约6个碳原子的烷基。
″杂芳基″指具有1到14个碳原子而且剩余环上原子是杂原子的芳基基团，并包括在″化学和物理手册″，49版，1968，R.C.Weast编；The Chemical Rubber Co.，Cleveland，OH中描述的那些杂环系统。特别见C部分，命名有机化合物的方法，B.基本杂环系统。合适的杂原子包括氧、氮和S(O)i，其中i是0、1或2，而合适的杂环芳基包括：呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基等。
″杂环″或″杂环的″指杂芳基和杂环基团。
″杂环烷基″指被杂环基团取代的烷基基团。
″杂环氧基″指基团-OR，其中R是杂环基团。
″杂环″指包含碳、氮、氧和/或硫原子的还原杂环系统，并包括在″化学和物理手册″，49版，1968，R.C.Weast编；The ChemicalRubber Co.，Cleveland，OH中描述的那些杂环系统。特别见C部分，命名有机化合物的方法，B.基本杂环系统。
″杂环烷基″指被杂环基团取代的烷基基团，并包括在″化学和物理手册″，49版，1968，R.C.Weast编；The Chemical Rubber Co.，Cleveland，OH中描述的那些杂环系统。特别见C部分，命名有机化合物的方法，B.基本杂环系统。优选具有1到约6个碳原子的烷基。
本文中与有机基或基团相关的术语″低级″的定义为：这些基或基团具有1到并包括5个碳原子，优选达到并包括4个碳原子，并宜是1或2个碳原子。这些基或基团可以是直链或支链的。
″药学上可接受的盐″包括本发明化合物的盐，衍生自这些化合物与一种有机或无机酸的化合。在实施中，盐形式的用量折合为碱形式的用量。本发明的化合物作为游离碱和盐的形式都是有用的，将两种形式都视为本发明范围内。
附图说明
附图1是在环丙烷羧酸2-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙氧基]-乙基酯(MM054)标示浓度下，分离灌注的大鼠工作心脏模型中葡萄糖氧化与对照进行比较的图。
附图2是在环丁烷羧酸2-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙氧基]-乙基酯(MM056)标示浓度下，分离灌注的大鼠工作心脏模型中葡萄糖氧化与对照进行比较的图。
附图3是在环丙烷羧酸2-异丙氧基-乙基酯(MM070)浓度增加时，分离灌注的大鼠工作心脏模型中葡萄糖氧化与对照进行比较的图。
附图4是在环丙烷羧酸(MM001)浓度增加时，分离灌注的大鼠工作心脏模型中葡萄糖氧化与对照进行比较的图。
附图5是在二氯乙酸(DCA)、化合物15(MM068)、化合物41(MM094)和化合物45(MM098)标示浓度下，分离灌注的大鼠工作心脏模型中葡萄糖氧化与对照进行比较的图。
附图6是在DCA、环丙烷羧酸(MM001)、和环丁烷羧酸(MM013)标示浓度下，分离灌注的大鼠工作心脏模型中葡萄糖氧化与对照进行比较的图。
附图7是在环丙烷羧酸(MM001)各种浓度下，分离灌注的大鼠工作心脏模型中葡萄糖氧化与对照进行比较的图。
附图8是在环丁烷羧酸(MM013)浓度增加时，分离灌注的大鼠工作心脏模型中葡萄糖氧化与对照进行比较的图。
附图9是采用实施例C中描述的PDHK测定法，DCA或环丙烷羧酸(MM001)浓度为1mM时，丙酮酸脱氢酶激酶(PDHK)的活性相当于对照的百分数图。
附图10是采用实施例C中描述的PDHK测定法，DCA、环丙烷羧酸(MM001)或环丙烷羧酸CoA酯(MM053)浓度为1mM时，PDHK的活性相当于对照的百分数图。
附图11是环丙烷羧酸(MM001)细胞内活化获得相应CoA酯(MM053)的机理示意图。
具体实施方式
一方面，本发明提供特定化合物在增加葡萄糖利用以及在改善病症(指得益于葡萄糖利用增加的)的治疗方法中的应用。包括增加温血动物细胞、组织或器官中葡萄糖利用的方法，包含用葡萄糖利用增加有效量的、至少一种由本文所述化学式代表的化合物处理所述细胞、组织或器官。还包括通过增加葡萄糖利用可治疗的生理病症或者疾病的治疗方法，包含给予需要进行这种治疗的病人增加葡萄糖利用有效量的、含有至少一种本文描述的化合物的药物组合物。这些化合物包括由式(I)、(IIS)、III和(IIIa)-(IIIe)代表的化合物。
由于我们并不想被限制于任何独特的作用机制，我们已观察到具有丙酮酸脱氢酶激酶(PDHK)抑制剂活性的化合物显示出刺激葡萄糖氧化的有益活性。采用在工作心脏模型中直接检测能量代谢的方法，我们针对其刺激葡萄糖氧化的活性筛选了本文描述的化合物(例如表1、2A和2B中的化合物以及MM001和MM013)。MM001和MM013的结构和分子量在下面描述。
分子量
阳性对照采用了3mM浓度的DCA，我们能够鉴别在100μM刺激葡萄糖氧化的化合物。随后，我们绘制了浓度曲线以确定这些化合物的活性。数据见附图6：
这种方法曾用于检测本文描述的化合物在完整心脏中刺激葡萄糖氧化的功效。MM001是环丙烷羧酸，我们已确定其为心脏中葡萄糖氧化的刺激剂。MM013是我们证明过的刺激葡萄糖氧化的化合物。
MM001和MM013的浓度曲线分别见附图7和附图8。
为了确定刺激葡萄糖氧化的活性是否确实与抑制PDHK的活性有关系，我们对一个经我们鉴定具有刺激葡萄糖氧化活性的化合物进行了体外PDHK测定。在实施例C中描述了PDHK活性的测定。
我们最初的结果证明了所测化合物在体外并不直接抑制PDHK。然而，我们有证据证明在离体心脏中PDHK活性被抑制(附图9)。
据信，本文描述的化合物通过前药机制抑制PDHK，即，体内给药时化合物经历了细胞内修饰，生成抑制PDHK的产物(见附图11)。因此，本文描述的化合物被认为以前药形式起作用。为了证明这一点，我们以人们认为的细胞内修饰形式对其中一化合物(MM001)进行修饰。该化合物(MM053)在下面描述。
进行体外PDHK测定时，MM053有活性也确实抑制PDHK的活性。
分子量
因此，MM053看起来是化合物(MM001)直接抑制PDHK的活性形式(见附图10)。本文描述的刺激葡萄糖氧化的化合物被认为在体内类似地被修饰成相应的CoA酯前药。
一方面，本发明提供了式(III)的，具有刺激葡萄糖氧化活性的化合物。特别是式(III)代表的化合物或其药学上可接受的盐、酯或前药：
其中
W是C1-C6浣基、卤素、或芳基；
Cyc是C3或C4环烷基；
当Cyc是C4环烷基时，p是0-3的整数，或者当Cyc是C3环烷基时，p是0-2的整数；
Y是O、S或NR；
X是O、S、NR或CR3R4，.
Z是H、烷基、环烷基、芳基或(环)烷基羰基或
如果X是NR并且R是
R是H、烷基、芳基或
其中i是2-4的整数；
R1是H、烷基、或芳基；
R2是H、烷基、芳基或＝O；
R3和R4独立地是H、烷基或芳基；以及
n是1-10的整数。
式(IIIa)-(IIIe)代表式(III)的特定化合物。
一方面，本发明提供环丙烷羧酸或环丁烷羧酸衍生物的新化合物。这些化合物在心肌细胞和其他类型的细胞中显示出葡萄糖氧化刺激活性。式(I)代表根据本发明的化合物或其药学上可接受的盐、酯或前药：
式(I)
其中
(a)W是C1-C6烷基、卤素、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基或任选取代的芳烯基；
(b)Cyc是C3或C4环烷基；
(c)P是0-4的整数；
(d)m是1或2；
(e)Y是O、S或NR；
(f)如果m是1以及如果p是0、Y是O，并且n不是0，那么Z是(环)烷基羰基，或者如果m是1以及如果p是0，Y是O并且n是0，那么Z是杂环烷基；
(g)X是O、S、NR或CR3R4；
(h)R是H、烷基、芳基或
其中i是2-4的整数；
(i)Z是H、烷基、杂环烷基、环烷基、芳基或任选取代的C1-C6烷基羰基或
当X是NR并且R是
或当X是NR时，R和Z可以和N一起形成一个含氮杂环；
(j)R1是H、烷基或芳基；
(k)R2是H、烷基、芳基或＝O；
(1)R3和R4独立地是H、烷基或芳基；或者当X是CR3R4时，那么R3和R4和碳原子一起，可以形成一个杂环；以及
(m)n是1-10的整数。
另一方面，本发明提供根据本发明式(IIS)代表的新化合物或其药学上可接受的盐、酯或前药：
(式IIS)
其中(a)W是C1-C6烷基、卤素、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基或任选取代的芳烯基；(b)Cyc是C3是C4环烷基；以及(c)p是1-4的整数。
根据一个具体实施方式，提供由式(IIIa)代表的新化合物或其药学上可接受的盐、酯或前药：
式(IIIa)
其中
W是C1-C6烷基、卤素、或芳基；
Cyc是C3或C4环烷基；
当Cyc是C4环烷基时，p是0-3的整数，或者当Cyc是C3环烷基时，p是0-2的整数；
Y是NR；
X是O、S、NR或CR3R4；
R是H、烷基、芳基或
其中i是2-4的整数；
Z是H、烷基、环烷基、芳基或(环)烷基羰基或
如果X是NR以及R是
R1是H、烷基或芳基；
R2是H、烷基、芳基或＝O；
R3和R4独立地是H、烷基或芳基；以及
n是1-10的整数。
根据另一个具体实施方式，提供由式(IIIb)代表的新化合物或其药学上可接受的盐、酯或前药：
(式IIIb)
其中
W是C1-C6烷基、卤素、或芳基；
Cyc是C3或C4环烷基；
当Cyc是C4环烷基时，p是0-3的整数，或者当Cyc是C3环烷基时，p是0-2的整数；
Y是NR；
X是O、S、NR或CR3R4；
R是H、烷基或芳基；
Z是H、烷基、环烷基、芳基或(环)烷基羰基；
R1是H、烷基或芳基；
R2是H、烷基、芳基或＝O；
R3和R4独立地是H、烷基或芳基；以及
n是1-10的整数。
一个进一步的具体实施方式，提供由式(IIIc)代表的新化合物或其药学上可接受的盐、酯或前药：
式(IIIc)
其中
W是C1-C6烷基、卤素、或芳基；
Cyc是C3或C4环烷基；
当Cyc是C4环烷基时，p是0-3的整数，或者当Cyc是C3环烷基时，p是0-2的整数；
Y是O、S或NR；
X是O、S、NR或CR3R4；
R是H、烷基、芳基或
其中i是2-4的整数；
Z是(环)烷基羰基或
如果X是NR并且R是
R1是H、烷基或芳基；
R2是H、烷基、芳基或＝O；
R3和R4独立地是H、烷基或芳基；以及
n是1-10的整数。
另一具体实施方式提供式(IIId)代表的化合物或其药学上可接受的盐、酯或前药：
式(IIId)
其中
W是C1-C6烷基、卤素或芳基；
Cyc是C3或C4环烷基；
当Cyc是C4环烷基时，p是0-3的整数，或者当Cyc是C3环烷基时，p是0-2的整数；
Y是O；
X是NR；
R是H、烷基、芳基或
其中i是2-4的整数；
Z是H、烷基、环烷基、芳基或(环)烷基羰基或
如果X是NR并且R是
R1是H、烷基或芳基；
R2是H、烷基、芳基或＝O；
R3和R4独立地是H、烷基或芳基；以及
n是1-10的整数。
又一具体实施方式提供由式(IIIe)代表的新化合物或其药学上可接受的盐、酯或前药：
式(IIIe)
其中
W是芳基；
Cyc是C3或C4环烷基；
P是1；
Y是O、S或NR；
X是O、S、NR或CR3R4；
R是H、烷基、芳基或
其中i是2-4的整数；
Z是H、烷基、环烷基、芳基或(环)烷基羰基或
如果X是NR并且R是
R1是H、烷基或芳基；
R2是H、烷基、芳基或＝O；
R3和R4独立地是H、烷基或芳基；以及
n是1-10的整数。
按照下面的反应流程，可以方便地从合适的取代或未取代的环丙烷羰基氯或环丁烷羰基氯制备根据本发明特定的化合物：
其中W、Cyc和p根据式(I)定义，Y是O即R′YH是醇，以及R′是
其中R1、R2、X和n根据式(I)定义，以及Z是H、烷基(包括环烷基)、芳基或烷基羰基。
其它式(I)和式(IIIa)-(IIIe)的化合物，包括在表1A、2A和2B中描述的那些，可以通过类似于实施例1-27中描述的方法，使用合适的起始原料制备。
合适的溶剂包括惰性有机溶剂，例如二氯甲烷；合适的碱催化剂包括三乙胺和吡啶。
反应条件可以根据起始原料和目的终产物变化。
反应条件的优化对普通技术人员来说是显而易见的。
本发明进一步提供一种人和动物心肌以及其它细胞、组织和器官中增加葡萄糖氧化率以及改善葡萄糖利用的方法。已发现式(IIS)、式(I)以及式(IIIa)-(IIIe)中任意一种代表的特定的取代的环丙烷硫代羧酸和环丁烷硫代羧酸衍生物以及特定的取代或未取代的环丙烷羧酸和环丁烷羧酸衍生物，可以增加包括人在内的温血动物的心肌和其它类型细胞、组织和器官中的葡萄糖利用。
式(IIS)化合物结构：
式(IIS)
其中
W是C1-C6烷基、卤素、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基或任选取代的芳烯基；Cyc是C3或C4环烷基；以及P是1-4的整数；或其药学上可接受的盐、酯或前药。
根据一个具体实施方式，本发明的方法，包括用刺激葡萄糖利用有效量的，至少一种由式(I)、式(IIIa)-(IIIe)任意一种或式(IIS)代表的化合物处理动物细胞、组织或者器官。式(I)、式(IIIa)-(IIIe)或式(IIS)的化合物可以通过给予动物所述化合物的药物组合物的传统方式输送到细胞、组织或者器官，例如口服给药、注射或者输液等。
本发明进一步提供包含至少一种根据式(I)、(IIIa)-(IIIe)或(IIS)的化合物或者其药学上可接受的盐、酯或前药作为其活性成分的药物组合物。包含一种以上根据式(I)、(IIIa)-(IIIe)或(IIS)的化合物、其多样的混合及组合的药物组合物也被认为在本发明的范围之内。
药物组合物或制剂包括制药领域常规使用的组合物或制剂，可以包含适用于口服、静脉内、肌内、动脉内、颅内和/或腔内给药的载体和赋形剂。合适的药物组合物和/或制剂可进一步构成胶体分散系统或液体制剂(如阳离子型或阴离子型液体)、胶束、微球等。
已指出，本发明药物组合物可以包含药学上或者生理学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。合适的载体、稀释剂和赋形剂的例子包括适合药学给药的溶剂(水或非水的)、溶液、乳化剂、分散介质、包衣材料、等渗剂和吸收促进或延缓剂，以及其他本领域熟知常用的载体。
药物组合物也可包括防止药物组合物体内快速降解或消除的载体，因此可以包括控释制剂，包括植入剂和微胶囊传输系统。例如，可以使用时间延缓材料，如单用单硬脂酸甘油酯或硬脂酸甘油酯，或者与蜡合用。
药物组合物可配制成适合于特定给药途径的制剂。对口服给药来说，组合物可加入赋形剂，并以片剂、丸剂或胶囊形式使用，如明胶胶囊。口服制剂中还可包括药学适用的粘合剂，和/或辅助材料。片剂、丸剂、胶囊等可含有任何一种下列成分或类似化合物：粘合剂，如微晶纤维素、黄芪胶或白明胶；赋形剂，例如淀粉或乳糖；崩解剂，如海藻酸、Primogel或玉米淀粉；滑润剂，如硬脂酸镁或Sterotes；助流剂，例如胶体二氧化硅；或者香味剂或甜味剂。
用于胃肠外、皮内或者皮下给药的药物组合物可以包括无菌稀释剂，例如水、盐水溶液、固定油、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其它合成溶剂；抗菌剂，例如苄醇或者羟苯甲酸甲酯；抗氧化剂，例如抗坏血酸或者亚硫酸氢钠；螯合剂，例如乙二胺四乙酸；缓冲剂，例如醋酸盐、柠檬酸盐或磷酸盐；以及用于调节张力的试剂，例如氯化钠或者葡萄糖。
用于注射的药物组合物包括无菌水溶液(其中水溶性的)或分散液，以及用于临时配制无菌可注射溶液或分散液的无菌粉末。对于静脉给药，合适的载体包括生理盐水、抑菌水、Cremophor ELTM(BASF，Parsippany，NJ)或者磷酸盐缓冲盐水(PBS)。抗菌和抗真菌药包括例如羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、抗坏血酸、硫柳汞。组合物中也可包括等渗剂，例如糖、如甘露醇、山梨糖的多元醇、氯化钠。加入延缓吸收的药剂，例如单硬脂酸铝和白明胶，能延长可注射组合物的吸收。
药物制剂可包装成单位剂量形式以便于给药及统一剂量。本文所用的单位剂量指的是对被治疗个体来说，适合作为单剂使用的物理离散单位；每单位含有计算好的能产生所需治疗效果的预定量的活性物质以及制药载体和赋形剂。
组合物可以通过任何途径给药以产生所需的效果。因此，给药途径包括口服(例如摄入或吸入)、腹腔内、皮内、皮下、静脉内、动脉内、腔内、颅内和肠胃外给药。组合物也可以采用植入剂以及微胶囊传输系统给药。
包括药物制剂在内的组合物可进一步包括微粒或聚合物质，例如聚酯、聚胺酸、水凝胶、聚乙烯吡咯烷酮、乙烯-醋酸乙烯酯、甲基纤维素、羧甲基纤维素、硫酸鱼精蛋白，或丙交酯/乙交酯共聚物、聚交酯/乙交酯共聚物、或乙烯醋酸乙烯酯共聚物。环丙烷羧酸、环丙烷羧酸和衍生物以及其修饰形式可被加入到微胶囊中，例如，通过分别使用羟甲基纤维素或者明胶微胶囊或聚(甲基丙烯酸甲酯)微胶囊，或者加入到胶体药物传输系统中。
当细胞、组织或者器官成为目标靶点时，本发明组合物可通过注射或输液等方式理所当然地传输到目标细胞、组织或者器官。靶向可以在实施本发明方法中通过注射或输液完成。靶向也可以通过使用蛋白完成，该蛋白与存在于细胞或者细胞类型群体的细胞表面蛋白(如受体或基质蛋白)相结合。例如，传输系统中可以包括与细胞表面蛋白结合的抗体或抗体片段以利于细胞、组织或器官靶向。与特定细胞表面蛋白结合的病毒外壳蛋白可用于靶向。例如，具有已知细胞表面蛋白结合特异性的天然存在的或合成的(如重组的)逆转录病毒囊膜蛋白，可被用于脂质体中把环丙烷羧酸、环丙烷羧酸和衍生物以及其修饰形式细胞质内传输到目标细胞、组织或器官中。因此，传输媒介，包括胶体分散系统，可制成具有蛋白质外壳以利于环丙烷羧酸、环丙烷羧酸和衍生物以及其修饰形式的靶向或细胞质内传输。
本发明进一步提供一种通过增加或改善病人细胞、组织或器官内葡萄糖利用可治疗的多种生理病症或者疾病的预防或治疗处理方法，所述方法通过给予需要进行这种治疗的病人有效量的，含有式(I)、(IIIa)-(IIIe)和(IIS)代表的取代或未取代的环丙烷羧酸、环丙烷羧酸和环丁烷羧酸衍生物化合物的药物组合物实现。
根据本发明方法可治疗的疾病或病症包括，例如缺血/再灌注损伤、心肌梗死后、心绞痛、心力衰竭、心肌病、外周血管疾病、糖尿病和乳酸酸中毒，或者与心脏手术相关联的症状或副作用(如心脏直视手术、旁路手术、心脏移植)。
根据本发明的方法包括每日一次给予含有有效量的，式(I)、(IIIa)-(IIIe)和(IIS)代表的取代或未取代的环丙烷羧酸、环丙烷羧酸和环丁烷羧酸衍生物化合物的药物组合物，或者日总剂量在一日内分成多次给药。而且，药物组合物可以单剂给药或者长时间给药。
根据本发明的方法可被治疗的病人包括所有已知的哺乳动物，包括非人灵长类(猿、长臂猿、黑猩猩、猩猩、短尾猿)、伴随动物(狗和猫)、农场动物(马、奶牛、山羊、绵羊、猪)、实验动物(小鼠、大鼠、兔、豚鼠)和人类。
采用根据本发明药物组合物的给药方案依据多种不同因素选定，例如待治疗生理病症的类型、病人的年龄、体重、性别、待治疗病症的严重程度、给药途径和组合物中所含的特定化合物。具有普通技能的医生或者兽医能够容易地确定药物组合物的有效量及开出处方以预防或治疗具体的生理病症。
日剂量可以在大范围内变动，可以是其中活性化合物(选自式(I)、式(IIS)以及式(IIIa)-(IIIe)任意一种代表的取代的环丙烷硫代羧酸或环丁烷硫代羧酸、或取代或未取代的环丙烷羧酸或环丁烷羧酸衍生物化合物)足以增加温血动物细胞、组织或器官内葡萄糖利用以及达到减轻或者预防脂肪酸-诱导的缺血性损伤的预期效果时的用量。
本发明提供包含式(I)、式(IIIa)-(IIIe)和式(IIS)代表的取代或未取代的环丙烷羧酸或环丁烷羧酸、环丙烷羧酸或环丁烷羧酸、取代的环丙烷硫代羧酸或环丁烷硫代羧酸和衍生物及其修饰形式的药盒，包括包装于合适装置的药物制剂。药盒通常包括标签或包装插页，其包括其中成分体外、体内或离体的使用说明。
术语″包装材料″指容纳药盒成分(例如环丙烷羧酸、环丙烷羧酸或衍生物或其修饰形式)的物理结构。包装材料能使成分保持无菌状态，可以由通常用于该目的的材料(例如纸张、瓦楞纸、玻璃、塑料、安瓿等)制成。标签或包装插页可包括合适的书面说明，例如实施本发明的方法。
因此，本发明药盒可另外包括以本发明方法使用药盒成分的说明书。说明书可包括实施本文描述的任何本发明方法的说明。因此，例如药盒可包括装在容器、包装或分药器中的药物制剂中的环丙烷羧酸、环丙烷羧酸或衍生物或其修饰形式，以及以人类为机体的给药说明。说明书可另外包括符合要求的临床终点或任何可能出现的不良症状的提示，或者美国食品和药品监督管理局要求的有关在人类中使用的附加信息。
药盒可以包括体外、离体或体内增加或改善葡萄糖利用的说明。在其他具体实施方式中，药盒可以包括与葡萄糖利用不足或者低效相关联的疾病的治疗说明。一方面，这些说明包括患有或者有风险患有缺血/再灌注损伤、心肌梗死后、心绞痛、心力衰竭、心肌病、外周血管疾病、糖尿病或乳酸酸中毒机体的治疗说明。另一方面，这些说明包括进行或者可能进行心脏手术(如心脏直视手术、旁路手术、心脏移植和血管成形术)机体的治疗说明。
说明书可以在″印刷物″上，例如在药盒内或附于药盒的纸张或硬纸板上，或者在附于药盒或包装材料的标签上，或者附在装有药盒组分的小瓶或小管上。另外，说明书也可存储于计算机可读介质中，如磁盘(软盘或硬盘)、光盘如CD-或DVD-ROM/RAM、磁带、电子存储介质如RAM和ROM和以上介质的混合体如磁/光学存储介质。
药盒可另外包括缓冲剂、防腐剂或者稳定剂。药盒中的每种成分可装入单独的容器中，并且各种容器可以包括在一个单独的包装中。
本发明通过下面的实施例进一步阐述，除非另行指出，其中所有的份数、百分比和比例意思相同，所有温度均是0℃，所有压力均为大气压。
实施例
实施例1
制备环丙烷羧酸2-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙氧基]-乙基酯
三甘醇单甲醚(1.1eq，5.26mmol，0.84ml)和三乙胺(1.1eq，5.26mmol，0.73ml)置于10ml圆底烧瓶中并加入二氯甲烷(3ml)。混合物冷却到0℃，然后滴加环丙烷羰基氯(4.78mmol，0.5g，0.43ml)，同时持续搅拌维持温度0℃。
一段时间后可观察到微黄-橙色固体。0℃下持续搅拌1小时。薄层色谱法监控反应，然后用饱和氯化铵溶液淬灭反应。混合物转移到分液漏斗中，用5％碳酸氢钠(2×5ml)、1∶1盐酸(2×5ml)和盐水(5ml)洗涤。从水层分出二氯甲烷层，经无水硫酸钠干燥、过滤及真空浓缩获得标题化合物，呈浅黄色液体。经快速层析和真空蒸馏(b.p.＝144℃，3.0mm Hg)纯化后获得纯产物，呈无色液体(527.0mg，48％)。
所得化合物经1H和13C NMR、IR和质谱表征：
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ4.2(m，2H)，3.68(m，2H)，3.64(m，6H)，3.52(m，2H)，3.36(s，3H)，1.62(m，1H)，0.99(m，2H)，0.84(m，2H)；IR(CHCl3)2876.07，1726.62，1199.53，1179.49，1107.97cm-1；13C NMR(75.5MHz，CDCl3)δ174.67，71.80，70.44，69.06，63.45，58.84，12.65，8.35；MS(ES，MNa+)：计算值C11H20O5Na 255.11，实测值255.1。
实施例2
制备环丁酰基氨基乙酸((环丁烷羰基-氨基)-乙酸)
氨基乙酸甲酯盐酸盐(1eq，2.39mmol，300mg)和吡啶(2eq，4.78mmol，0.39ml)悬浮于(5ml)二氯甲烷中，然后一次性加入DMAP(1.5eq，218.5mg)。反应混合物室温下搅拌30分钟。30分钟后，缓慢加入环丁烷羰基氯(2eq，4.77mmol，0.54ml)，然后反应混合物室温下搅拌4小时。真空浓缩溶剂，残留物用乙酸乙酯提取。乙酸乙酯层干燥后浓缩至干，所得粗产品经快速层析得纯的化合物A(358mg，87％)。
室温下将氢氧化锂(1.1eq，2.3mmol，2.3ml，1M)加入到A的(6ml)THF的溶液中，反应混合物搅拌1.5小时。然后真空浓缩并用2N HCl酸化至pH＝3，粗产品用乙酸乙酯提取，并用乙酸乙酯/己烷混和溶液重结晶纯化。重结晶后产品进一步经快速层析及再次重结晶纯化后得标题化合物B，呈白色固体(196mg，59％)。
所得化合物经1H和13C NMR、IR和质谱表征：
1HNMR(300MHz，CD3OD)δ3.87(s，2H)，3.14(五重峰，1H)，1.84-2.2(m，6H)；IR(USCOPE)3313.01，3098.14，2986.18，2940.41，2525.15，2469.13，2435.25，1738.49，1620.96，1566.87，1486.61，1346.65，1264.23cm-1；13C NMR(75.5MHz，CD3OD)δ178.20，173.12，41.69，40.61，26.12，19.01；HRMS(ES，MNa+)：计算值C7H11NO3Na 180.06311，实测值180.06290。
实施例3
制备环丁烷羧酸2-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙氧基]-乙基酯
三甘醇单甲醚(1.1eq，4.64mmol，0.74ml)和三乙胺(1.1eq，4.64mmol，0.65ml)置于25ml圆底烧瓶中并加入二氯甲烷(3ml)。混合物冷却到0℃，然后滴加环丁烷羰基氯(4.22mmol，0.5g，0.48ml)，同时持续搅拌维持温度0℃(剧烈反应)。
一段时间后可观察到粉红色溶液。补加4ml二氯甲烷以便于维持搅拌(反应混合物变稠)。0℃下持续搅拌1小时。薄层色谱法监控反应，然后用饱和氯化铵溶液淬灭反应。混合物转移到分液漏斗中，用5％碳酸氢钠(2×5ml)、1∶1盐酸(2×5ml)和盐水(5ml)洗涤。从水层分出二氯甲烷层，经无水硫酸钠干燥、过滤及真空浓缩获得标题化合物，呈浅微黄-粉红色液体。经快速层析和真空蒸馏(b.p.＝189℃，3.0mm Hg)纯化后获得纯产物，呈无色液体(679.6mg，65.34％)。
产物经1H和13C NMR、IR和质谱表征：
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ4.18(m，2H)，3.4(m，2H)，3.6(m，6H)，3.5(m，2H)，3.32(s，3H)，3.1(五重峰，1H)，2.2(m，4H)，1.86(m，2H)；IR(CDCl3)2946.38，2870.68，1730.73，1179.35，1109.59cm-1.13C NMR(75.5MHz，CDCl3)δ175.45，71.93，70.58，69.21，63.40，59.01，38.0，25.24，18.38；MS(ES，MNa+)：计算值C12H22O5Na 269.13，实测值269.1。
实施例4、6-14、18和19
制备特定环丙烷羧酸和环丁烷羧酸衍生物的一般方法
其中W、Cyc和p根据式(I)定义，并且Y是O即R′YH是醇，其中R′是
其中R1、R2、X和n根据式(I)定义，以及Z是H、烷基(包括环烷基)、芳基或烷基羰基。合适的碱包括三乙胺或吡啶。合适的溶剂包括二氯甲烷或其他惰性有机溶剂。
按照实施例1和实施例3中描述的方法，采用合适的起始醇和环烷基环丙烷羧酸氯化物原料(合适的起始醇用于替代三甘醇单甲醚)，分别制备注明的环丙烷羧酸和环丁烷羧酸衍生物(见表1)。
表1总结了所制备的化合物、用于其制备的环烷基羰基氯和醇起始原料及其分子量。
化合物经1H和13C NMR、IR和质谱表征。
实施例5
制备环丙酰基丙氨酸
按照实施例2的方法，但采用2.5当量代替2当量吡啶，环丙烷羰基氯代替环丁烷羰基氯，丙氨酸甲酯盐酸盐代替氨基乙酸甲酯盐酸盐。
纯化后的化合物B(321mg，87％)经1H和13C NMR、IR和质谱表征：
1HNMR(300MHz，CD3OD)δ8.25(brs，1H)，4.38(m，1H)，3.25(s，1H)，1.64(m，1H)，1.39(dd，3H)，0.7-0.9(m，4H)；IR(USCOPE)3323.78，3020.25，2645.76，1791.56，1729.13，1632.33，1537.27，1406.24，1281.02cm-1；13C NMR(75.5MHz，CD3OD)δ176.28，176.18，49.38，17.77，14.59，7.41，7.33；HRMS(ES，M)：计算值C7H12NO3158.08117，实测值158.08123。
实施例15
制备环丙烷羧酸2-乙氧基-乙基酯
2-乙氧基-乙醇(1.1eq，5.26mmol，0.47g，0.51ml)和吡啶(1.1eq，5.26mmol，0.42g，0.43ml)置于25ml圆底烧瓶中并加入二氯甲烷(6ml)。混合物冷却到0℃，然后滴加环丙烷羰基氯(4.78mmol，0.5g，0.43ml)，同时持续搅拌维持温度0℃。
一段时间后可观察到黄-橙色溶液。0℃下持续搅拌1小时。薄层色谱法监控反应，然后用饱和氯化铵溶液淬灭反应。混合物转移到分液漏斗中，用5％碳酸氢钠(2×5ml)、1∶1盐酸(2×5ml)和盐水(5ml)洗涤。从水层分出二氯甲烷层，经无水硫酸镁干燥、过滤及真空浓缩获得标题化合物，呈浅微黄-橙色液体。经快速层析和真空蒸馏(b.p.＝43℃，2.8mm Hg)纯化后获得纯产物，呈无色液体(515.8mg，55.4％)。
经NMR(1H和13C)、IR和质谱表征：
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ4.22(m，2H)，3.62(m，2H)，3.53(q，2H)，1.64(m，1H)，1.2(t，3H)，0.98(m，2H)，0.84(m，2H)；MS(ES，M+Na)：计算值C8H14O3Na 181.19，实测值181.1；IR(CH2Cl2)2976.37，2869.55，1728.78，1455.55，1177.86cm-1；13CNMR(125MHz，CDCl3)δ174.76，68.39，66.60，63.73，15.17，12.91，8.62。
实施例16
制备环丁烷羧酸2-乙氧基-乙基酯
2-乙氧基-乙醇(1.1eq，4.64mmol，0.42g，0.45ml)和三乙胺(1.1eq，4.64mmol，0.47g，0.65ml)置于25ml圆底烧瓶中并加入二氯甲烷(6ml)。混合物冷却到0℃，然后滴加环丁烷羰基氯(4.22mmol，0.5g，0.48ml)，同时持续搅拌维持温度0℃。
一段时间后可观察到橙-黄色溶液。0℃下持续搅拌1小时。薄层色谱法监控反应，然后用饱和氯化铵溶液淬灭反应。混合物转移到分液漏斗中，用5％碳酸氢钠(2×5ml)、1∶1盐酸(2×5ml)和盐水(5ml)洗涤。从水层分出二氯甲烷层，经无水硫酸镁干燥、过滤及真空浓缩获得标题化合物，呈浅黄色液体。经快速层析和真空蒸馏(b.p.＝48℃，2.8mm Hg)纯化后获得纯产物，呈无色液体(421.3mg，57.7％)。
经NMR(1H和13C)、IR和质谱表征：
1HNMR(500MHz，CDCl3)δ4.18(m，2H)，3.58(m，2H)，3.48(q，2H)，3.14(m，1H)2.2(m，4H)，1.9(m，2H)，1.17(t，3H)；MS(ES，M+Na)：计算值C9H16O3Na 195.11，实测值195.1；IR(CH2Cl2)2976.99，2949.17，1732.12，1444.39，1175.39cm-1；13CNMR(125MHz，CDCl3)δ175.33，68.38，66.58，63.51，38.06，25.32，18.47，15.16。
实施例17
制备环丙烷羧酸2-异丙氧基-乙基酯
2-异丙氧基-乙醇(1.1eq，5.26mmol 0.55g，0.61ml)和吡啶(1.1eq，5.26mmol，0.42g，0.43ml)置于25ml圆底烧瓶中并加入二氯甲烷(6ml)。混合物冷却到0℃，然后滴加环丙烷羰基氯(4.78mmol，0.5g，0.43ml)，同时持续搅拌维持温度0℃。
一段时间后可观察到橙-黄色溶液。补加2ml二氯甲烷以便于维持搅拌(反应混合物变稠)。0℃下持续搅拌1小时。薄层色谱法监控反应，然后用饱和氯化铵溶液淬灭反应。混合物转移到分液漏斗中，用5％碳酸氢钠(2×5ml)、1∶1盐酸(2×5ml)和盐水(5ml)洗涤。从水层分出二氯甲烷层，经无水硫酸镁干燥、过滤及真空浓缩获得标题化合物，呈浅微黄-橙色液体。经快速层析和真空蒸馏(b.p.＝33℃，2.9mm Hg)纯化后获得纯产物，呈无色液体(630.2mg，76.40％)。
所得产物经1H和13C NMR、IR和质谱表征：
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ4.2(m，2H)，3.6(m，3H)，1.65(m，1H)，1.15(d，6H)，1.0(m，2H)，0.85(m，2H)；IR(CH2Cl2)，3015.93，2972.88，1729.05，1454.97，1177.85cm-1；13CNMR(125MHz，CDCl3)δ174.72，71.93，65.95，64.0，22.06，12.92，8.54；MS(ES，MNa+)：计算值C9H16O3Na 195.09，实测值195.0。
实施例20
制备环丁烷羧酸2-(2-环丁烷羰基氧基-乙氧基)-乙基酯
二甘醇(0.5eq，1mmol，0.11g)和吡啶(2.2eq，2.2mmol，0.174g，0.18ml)置于10ml圆底烧瓶中并加入二氯甲烷(4ml)。混合物冷却到0℃，然后滴加环丁烷羰基氯(2.0mmol，0.24g，0.23ml)，同时持续搅拌维持温度0℃。
一段时间后可观察到白色粘稠悬浮液。0℃下持续搅拌1小时。薄层色谱法监控反应，然后用饱和氯化铵溶液淬灭反应。混合物转移到分液漏斗中，用5％碳酸氢钠(2×5ml)、1∶1盐酸(2×5ml)和盐水(5ml)洗涤。从水层分出二氯甲烷层，经无水硫酸镁干燥、过滤及真空浓缩获得标题化合物，呈浅微黄色液体。经快速层析和真空蒸馏(b.p.＝113℃，2.8mm Hg)纯化后获得纯产物，呈无色液体(130.0mg，46.42％)。
经NMR(1H和13C)、IR和质谱表征：
1HNMR(500MHz，CDCl3)δ4.2(m，4H)，3.63(m，4H)，3.14(m，2H)，1.9-2.2(m，12H)；MS(ES，M+Na)：计算值C14H22O5Na 293.15，实测值293.0；IR(CH2Cl2)2949.36，2869.67，1731.42，1445.39，1174.72cm-1；13CNMR(125MHz，CDCl3)δ175.26，69.16，63.32，63.27，38.05，25.33，18.49。
实施例21
制备环丙烷羧酸2-[2-(2-环丙烷羰基氧基-乙氧基)-乙氧基]-乙基酯
三甘醇(1.6mmol，0.24g)和吡啶(2.2eq，3.52mmol，0.28g，0.28ml)置于10ml圆底烧瓶中并加入二氯甲烷(5ml)。混合物冷却到0℃，然后滴加环丙烷羰基氯(3.4mmol，0.36g，0.31ml)，同时持续搅拌维持温度0℃。
一段时间后可观察到白色粘稠悬浮液。0℃下持续搅拌1小时。薄层色谱法监控反应，然后用饱和氯化铵溶液淬灭反应。混合物转移到分液漏斗中，用5％碳酸氢钠(2×5ml)、1∶1盐酸(2×5ml)和盐水(5ml)洗涤。从水层分出二氯甲烷层，经无水硫酸镁干燥、过滤及真空浓缩获得标题化合物，呈浅微黄色液体。经快速层析和真空蒸馏(b.p.＝127℃，2.8mm Hg)纯化后获得纯产物，呈无色液体(234.5mg，50.97％)。
经NMR(1H和13C)、IR和质谱表征：
1HNMR(500MHz，CDCl3)δ4.2(m，4H)，3.68(m，4H)，3.64(br s，4H)，1.62(m，2H)，0.97(m，4H)，0.84(m，4H)；MS(ES，M+Na)：计算值C14H22O6Na 309.14，实测值309.0；IR(CH2Cl2)3015.01，2951.60，2873.12，1726.69，1454.28，1177.84cm-1；13CNMR(125MHz，CDCl3)δ175.0，70.0，69.0，63.0，13.0，8.0。
实施例22
制备环丁烷羧酸2-[2-(2-环丁烷羰基氧基-乙氧基)-乙氧基]-乙基酯
按照实施例21描述的方法，采用以下量的试剂：三甘醇(1.6mmol，0.24g)、吡啶(2.2eq，3.52mmol，0.28g，0.28ml)和环丁烷羰基氯(3.4mmol，0.40g，0.39ml)。
化合物经NMR(1H和13C)、IR和质谱表征：
1HNMR(500MHz，CDCl3)δ4.2(m，4H)，3.68(m，4H)，3.62(br s，4H)，3.14(m，2H)，2.1-2.3(m，8H)，1.8-2.0(m，4H)；MS(ES，M+Na)：计算值C16H26O6Na 337.14，实测值337.0；IR(CH2Cl2)2948.71，2869.27，1731.17，1445.80，1175.60cm-1；13CNMR(125MHz，CDCl3)δ175.29，70.59，69.27，63.39，38.06，25.33，18.49。
实施例23
制备环丙烷羧酸2-[{2-[二(2-环丙烷羰基氧基-乙基)-氨基]-乙基}-(2-环丙烷羰基氧基-乙基)-氨基]乙基酯
二胺四醇(1eq，4.23mmol，1.0g)、吡啶(1.0eq，4.23mmol，0.33g，0.34ml)和三乙胺(5.0eq，0.021mol，2.12g，2.90ml)的溶液置于25ml圆底烧瓶中并加入甲苯(10ml)。混合物冷却到0℃，激烈搅拌下一次性加入环丙烷羰基氯(0.019mol，1.98g，1.72ml)，维持温度0℃。
一段时间后可观察到微黄-白色粘稠悬浮液。0℃下持续搅拌15分钟。薄层色谱法监控反应，然后用饱和氯化铵溶液淬灭反应。混合物转移到分液漏斗中，乙酸乙酯(2×25ml)提取。乙酸乙酯层用盐水(1×20ml))洗涤，经无水硫酸镁干燥、过滤及真空浓缩获得标题化合物，呈浅微黄色液体。经快速层析纯化后获得纯产物，呈无色液体(900.0mg，42.0％)。
经NMR(1H和13C)、IR和质谱表征：
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ4.13(t，8H)，3.3(m，3H)，2.82(t，8H)，2.68(s，4H)1.64(m，4H)，0.88(m，16H)；MS(ES，M+H)：计算值C26H40N2O8+H 509.29，实测值509.0；IR(CH2Cl2)3014.69，2958.19，2826.89，1725.90，1452.31，1173.00cm-1；13CNMR(125MHz，CDCl3)δ174.59，62.62，53.55，53.29，12.92，8.50。
实施例24
制备环丙烷羧酸(2-异丙氧基-乙基)-酰胺
氨基醚(1.1eq，5.26mmol，0.54g，0.64ml)、吡啶(0.5eq，2.39mmol，0.19g，0.19ml)和三乙胺(1.1eq，5.26mmol，0.53g，0.73ml)的溶液置于10ml圆底烧瓶中并加入二氯甲烷(6ml)。混合物冷却到0℃，然后滴加环丙烷羰基氯(4.78mmol，0.5g，0.43ml)，同时持续搅拌维持温度0℃。
一段时间后可观察到白色沉淀0℃下持续搅拌30分钟。薄层色谱法监控反应，然后用饱和氯化铵溶液淬灭反应。混合物转移到分液漏斗中，用水(1×10ml)、盐水(2×10ml)洗涤，经无水硫酸镁干燥、过滤及真空浓缩获得标题化合物，呈无色液体。经快速层析和真空蒸馏(b.p.＝106℃，1.4mm Hg)纯化后获得纯产物，呈无色液体(493.8mg，60.22％)。
经NMR(1H和13C)、IR和质谱表征：
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ6.0(br s，1H)，3.57(m，1H)，3.44(m，4H)，1.32(m，1H)1.14(d，6H)，0.94(m，2H)，0.7(m，2H)；MS(EI，M+)：计算值C9H17NO2171.12，实测值171.12；IR(CH2Cl2)3299.39，3092.61，2971.98，2868.14，1644.61，1552.31，1197.34cm-1；13CNMR(125MHz，CDCl3)δ173.41，71.76，66.68，39.83，22.10，14.72，7.07。
实施例25
制备(±)-反式-2-苯基-环丙烷羧酸2-异丙氧基-乙基酯
2-异丙氧基-乙醇(1.1eq，3.04mmol，0.32g，0.35ml)、吡啶(0.5eq，1.38mmol，0.11g，0.11ml)、三乙胺(1.1eq，3.04mmol，0.31g，0.43ml)置于10ml圆底烧瓶中并加入二氯甲烷(6ml)。混合物冷却到0℃，然后滴加(±)-反式-2-苯基-环丙烷羰基氯(2.76mmol，0.5g，0.43ml)，同时持续搅拌维持温度0℃。
一段时间后可观察到白色沉淀。0℃下持续搅拌30分钟。薄层色谱法监控反应，然后用饱和氯化铵溶液淬灭反应。混合物转移到分液漏斗中，用5％碳酸氢钠(2×5ml)、1∶1盐酸(2×5ml)和盐水(5ml)洗涤。从水层分出二氯甲烷层，经无水硫酸镁干燥、过滤及真空浓缩获得标题化合物，呈浅微黄色液体。经快速层析纯化后获得纯产物，呈无色液体(450.0mg，65.0％)。上述化合物经手性HPLC(chiralcel OJ柱)，2％异丙醇己烷溶液确定为消旋体形式，UVλmax＝278nm(流速＝1ml/min)。
经NMR(1H和13C)、IR和质谱表征：
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.07-7.27(m，5H)，4.22(m，2H)，3.61(m，3H)，2.51(m，1H)1.93(m，1H)，1.58(m，1H)，1.26(m，1H)，1.53(d，6H)；MS(EI，M+)：计算值C15H20O3248.14，实测值248.14；IR(CH2Cl2)3063.09，3030.28，2971.95，2867.20，1727.02，1151.71cm-1；13CNMR(125MHz，CDCl3)δ173.27，139.92，128.36，126.39，126.10，72.01，65.94，64.33，26.44，24.17，22.10，17.26。
实施例26
制备(±)-反式-2-苯基-环丙烷羧酸2-乙氧基-乙基酯
MM079(±)-反式-2-苯基-环丙烷羧酸2-乙氧基-乙基酯
该化合物采用实施例25中描述的方法制备，使用下列试剂：
2-乙氧基-乙醇(1.1eq，3.05mmol，0.27g，0.30ml)、吡啶(0.5eq，1.39mmol，0.11g，0.11ml)、三乙胺(1.1eq，3.05mmol，0.31g，0.43ml)和(±)-反式-2-苯基-环丙烷羰基氯(2.77mmol，0.5g，0.43ml)。
该化合物经NMR(1H和13C)、IR和质谱表征：
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.06-7.28(m，5H)，4.24(m，2H)，3.62(m，2H)，3.52(q，2H)2.51(m，1H)，1.94(m，1H)，1.58(m，1H)，1.29(m，1H)，1.19(t，3H)；MS(EI，M+)：计算值C14H18O3234.12，实测值234.12；IR(CH2Cl2)2975.07，2868.63，1726.37，1175.66cm-1；13CNMR(125MHz，CDCl3)δ173.26，139.90，128.37，126.40，126.08，68.36，66.65，64.04，26.48，24.13，17.35，15.2。
实施例27
制备1-苯基-环丙烷羧酸2-乙氧基-乙基酯
1-苯基-环丙烷羧酸(0.5g，3.1mmol)溶解于氯化亚砜(10eq，0.031mol，3.68g，2.3ml)中，并于80℃回流1.5小时。然后在旋转蒸发仪上蒸除过量的氯化亚砜后获得黑-微黄色液体(1-苯基-环丙烷羰基氯A)，氩气保护下冷却到0℃。
2-乙氧基-乙醇(1.1eq，3.41mmol，0.31g，0.33ml)和吡啶(1.2eq，3.41mmol，0.27g，0.28ml)置于25ml圆底烧瓶中并加入二氯甲烷(10ml)。混合物冷却到0℃，然后滴加A，同时持续搅拌维持温度0℃。0℃下持续搅拌30分钟。薄层色谱法监控反应，然后用饱和氯化铵溶液淬灭反应。混合物转移到分液漏斗中，用5％碳酸氢钠(2×5ml)、1∶1盐酸(2×5ml)和盐水(5ml)洗涤。从水层分出二氯甲烷层，经无水硫酸镁干燥、过滤及真空浓缩获得标题化合物，呈浅微黄色液体。经快速层析和真空蒸馏(b.p.＝93℃，2.4mm Hg)纯化后获得纯产物，呈无色液体(437.7mg，60.62％)。
经NMR(1H和13C)、IR和质谱表征：
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.2-7.35(m，5H)，4.14(m，2H)，3.51(m，2H)，3.35(q，2H)1.60(dd，2H)，1.18(dd，2H)，1.1(t，3H)；MS(EI，M+)：计算值C14H18O3234.12，实测值234.12；IR(CH2Cl2)2958.04，2837.41，1676.09，1600.65，1288.07cm-1；13CNMR(125MHz，CDCl3)δ174.28，139.40，130.41，127.97，127.00，68.11，66.57，64.43，29.19，16.59，15.23。
注：除非另行说明，实施例1-27的化合物快速层析所用的溶剂系统为乙酸乙酯/己烷。
表1A
a.P*环丙烷羰基氯
b.B**环丁烷羰基氯
表2B化合物可采用本领域技术人员所知的方法制备，包括使用本发明详述部分实施例1-27类似的方法以及使用合适的起始原料。
实施例A
未处理心脏和经环丙烷羧酸2-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙氧基]-乙基酯处理的心肌细胞中的葡萄糖氧化刺激。
按照J Pharmacol Exp Ther.1993，264：135-144中的描述，经分离的大鼠工作心脏插管进行60分钟富氧灌流，其中公开的所有内容结合在此作为参考。
雄性Sprague-Dawley大鼠(0.3-0.35kg)经戊巴比妥钠(60mg/kgIP)麻醉后迅速切除心脏，主动脉插管并于流体静力压60mm Hg和37℃下开始逆行灌注。剪除心脏的多余组织，肺动脉和左心房开口插管。Langendorff灌注15分钟后，夹住Langendorff储槽的主动脉流入管以及开放左心房流入管将心脏切换至工作模型。灌注液经氧合器以恒定的前负荷压11mg Hg输入左心房，经自发跳动的心脏搏出进入顺应室(含1ml空气)和主动脉流出物管中。后负荷设置在在流体静力压80mm Hg。所有工作心脏用含有钙2.5mmol/L、葡萄糖5.5mmmol/L、3％牛血清蛋白(无脂肪酸，热震初馏分，Sigma)以及1.2mmol/L的棕榈酸的Krebs′-Henseleit溶液灌注。J Bio Chem.1992，267：3825-3831中描述棕榈酸与白蛋白结合，其中公开的所有内容结合在此作为参考。
灌注液循环使用，用含有95％O2和5％CO2混合物在灌注液中鼓泡，调节pH至7.4。
自发跳动的心脏用于所有灌注。心率和主动脉压通过连接于主动脉流出物管的Biopac Systems的血压传感器测量。心脏输出和主动脉流通过Transonic T206超声流探测器分别在前负荷和后负荷管中测量。冠脉流量以心脏输出和主动脉流的差值计算。心脏做功量以收缩压和心脏输出的乘积计算。
葡萄糖氧化的测定：按照Saddik M等人在J Bio Chem.1992，267：3825-3831中讨论的方法，通过给心脏灌注[U-14C]葡萄糖同时测定葡萄糖氧化。该参考文献中公开的所有内容结合在此作为参考。60分钟需氧时期，每间隔10分钟确定心肌总14CO2产量。按照Barbour RL等人在Biochemistry.1984，1923：6503-6062中的描述定量测定14CO2的产量以确定葡萄糖氧化率。该参考文献中公开的所有内容结合在此作为参考。比较对照组和用环丙烷羧酸2-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙氧基]-乙基酯处理的组14CO2的产量。结果显示于附图1和表2A中。
实施例B
(1)未处理心脏和经环丁烷羧酸2-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙氧基]-乙基酯处理的心肌细胞中的葡萄糖氧化刺激。
按照实施例A中的方法，但用1μM、10μM、100μM和1000μM量的环丁烷羧酸2-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙氧基]-乙基酯加入到缓冲液中替代环丙烷羧酸2-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙氧基]-乙基酯。结果在附图2和表2A中说明。
(2)未处理心脏和经环丙烷羧酸2-异丙氧基乙基酯处理的心肌细胞中的葡萄糖氧化刺激。
按照实施例A中的方法，但用1μM、10μM、100μM和1000μM量的环丙烷羧酸2-异丙氧基-乙基酯加入到缓冲液中替代环丙烷羧酸2-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙氧基]-乙基酯。结果在附图3和表2A中说明。
(3)未处理心脏和经各种环丙烷羧酸和环丁烷羧酸衍生物处理的心肌细胞中的葡萄糖氧化刺激。
按照实施例A中的方法，但用100μM或1000μM量的各种环丁烷羧酸衍生物、环丙烷羧酸衍生物和环丁烷羧酸加入到缓冲液中替代环丙烷羧酸2-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙氧基]-乙基酯。结果在表2A和表2B中说明。
(4)未处理心脏和经环丙烷羧酸处理的心肌细胞中的葡萄糖氧化刺激。
按照实施例A中的方法，但用0.001μM、0.01μM、0.1μM、1μM、10μM和100μM量的环丁烷羧酸加入到缓冲液中替代环丙烷羧酸2-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙氧基]-乙基酯。结果在附图4中说明。
表2A
表2B
酮酸脱氢酶激酶(PDHK)抑制测定
该测定基于Jackson等Biochem J.334：203-711(1998)的方法，是丙酮酸脱氢酶(PDH)测定的一种变化，当丙酮酸被转化为乙酰CoA时测定形成的NADH(@340nm)。PDHK ATP活化后，会使PDH失活，通过测定剩余的PDH活性值测定PDHK活性。丙酮酸脱氢酶酶复合物(PDC)购自Sigma，其本身具有丙酮酸脱氢酶激酶(PDK)活性。
1)37℃下，PDC在缓冲液A(40mM MOPS，pH 7.2，0.5mMEDTA，30mM KCl.1.5mM MgCl2，0.25mM乙酰CoA，0.05mMNADH，2mM二硫苏糖醇，10mM NaF)中预孵化40分钟。该步骤增加总PDH活性。
2)通过向54.5μl的PDK反应溶液(1.8x缓冲液A，55μM ADP±100μM ATP，±药物)中加入45.5μl的预孵化酶(步骤1)开始PDK反应。反应于37℃进行3分钟，然后加入10μl终止液(55mM ADP，55mM丙酮酸)终止反应。
3)然后加入90μl的缓冲液B(120mM Tris-HCl，pH 7.8，0.61mM EDTA，0.73mM MgCl2，2.2mM辅羧酶，11mM β-巯基乙醇，2.2mM NAD，2.2mM丙酮酸，1.1mM辅酶A)测定PDH活性，动态读取340nm数值2分钟。
4)与对照反应(未加入药物，被认为具有100％激酶活性)比较药物抑制水平。
(a)丙酮酸脱氢酶激酶测定溶液
缓冲液A(10x)
·40ml 1M MOPS
·1ml 0.5M EDTA
·10ml 3M KCl
·10ml 150ml MgCl2
·10ml 200mM DTT
该缓冲液于4℃制备及保存。在测定的日期，7.1ml缓冲液A(10x)加入到1ml 2.5mM乙酰CoA中。加入1ml 0.5mM NADH和0.9ml水制备缓冲液A(1x)。
新鲜制备溶液：
·2.5mM乙酰CoA
·0.5mM NADH
·550mM ADP
·1mM ATP
·22mM辅羧酶
·22mM NAD
·11mM辅酶A
(b)PDK反应溶液
| 溶液 | 体积 |
| 缓冲液A(10x) | 50μl |
| 550μMADP | 27.8μl |
| 1mM ATP | 27.8μl(0) |
| 药物(或DMSO) | 55.5μl |
| H2O | 117μl |
| 总体积 | 277.8μl |
()表示用于测定总PDH活性的激酶负反应体积。
(c)PDK终止液
| 溶液 | 体积 |
| 550mM ADP | 150μl |
| 550mM丙酮酸 | 150μl |
| DD H2O | 1200μl |
| 总体积 | 1500μl |
本发明已描述了许多具体实施方式。然而，应当认为不偏离本发明的精神进行的各种修饰也在本发明的范围之内。
Claims (96)
1.式(I)代表的化合物或其药学上可接受的盐、酯或前药：
式(I)
其中
(a)W是C1-C6烷基、卤素、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基或任选取代的芳烯基；
(b)Cyc是C3或C4环烷基；
(c)p是0-4的整数；
(d)m是1或2；
(e)Y是O、S或NR；
(f)如果m是1以及如果p是0、Y是O，并且n不是0，那么Z是(环)烷基羰基，或者如果m是1以及如果p是0，Y是O并且n是0，那么Z是杂环烷基；
(g)X是O、S、NR或CR3R4；
(h)R是H、烷基、芳基或
其中i是2-4的整数；
(i)Z是H、烷基、杂环烷基、环烷基、芳基或任选取代的C1-C6烷基羰基或
当X是NR并且R是
或当X是NR时，R和Z可以和N一起形成一个含氮杂环；
(j)R1是H、烷基或芳基；
(k)R2是H、烷基、芳基或＝O；
(l)R3和R4独立地是H、烷基或芳基；或者当X是CR3R4时，那么R3和R4和碳原子一起可以形成一个杂环；以及
(m)n是1-10的整数。
2.根据权利要求1的化合物，其中m是1。
3.根据权利要求1的化合物，其中p是O。
4.根据权利要求3的化合物，其中Y是O；X是NR或O；R1、R2、R3和R4是H；n是1-4；以及Z是环烷基羰基。
5.根据权利要求4的化合物，其中n是1。
6.根据权利要求3的化合物，其中Y是S。
7.根据权利要求3的化合物，其中Y是NR。
8.根据权利要求3的化合物，其中Y是O以及n是0。
9.根据权利要求8的化合物，其中Z是杂环烷基。
10.根据权利要求3的化合物，其中n是0以及Z是杂环烷基。
11.根据权利要求1的化合物，其中m是2。
12.根据权利要求11的化合物，其中Cyc是C3环烷基。
13.根据权利要求12的化合物，其中Y是O。
14.根据权利要求13的化合物，其中X是O以及Z是烷基。
15.根据权利要求14的化合物，其中P是0。
16.根据权利要求15的化合物，其中R1和R2是H。
17.根据权利要求1的化合物，其中P是1、2、3或4。
18.根据权利要求17的化合物，其中Cyc是C3环烷基。
19.根据权利要求18的化合物，其中W是甲基或卤素。
20.根据权利要求18的化合物，其中W是任选取代的苯基。
21.根据权利要求1的化合物，其中m是1以及P是0。
22.根据权利要求21的化合物，其中Y是S。
23.根据权利要求22的化合物，其中R2是＝O。
24.根据权利要求23的化合物，其中X是O。
25.根据权利要求22的化合物，其中X是NR。
26.根据权利要求22的化合物，其中n是0以及Z是杂环烷基。
27.根据权利要求26的化合物，其中Z是杂芳基烷基。
28.根据权利要求22的化合物，其与CoA酯化。
29.根据权利要求21的化合物，其中n是0以及Z是杂环烷基。
30.式(IIS)的化合物或其药学上可接受的盐：
(式IIS)
其中(a)W是C1-C6烷基、卤素、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基或任选取代的芳烯基；(b)Cyc是C3或C4环烷基；以及(c)p是1-4的整数。
31.根据权利要求30的化合物，其中Cyc是C3环烷基。
32.根据权利要求31的化合物，其中W是甲基或卤素。
33.根据权利要求32的化合物，其中W是甲基。
34.式(IIIa)的化合物或其药学上可接受的盐、酯或前药：
式(IIIa)
其中
W是C1-C6烷基、卤素、或芳基；
Cyc是C3或C4环烷基；
当Cyc是C4环烷基时，p是0-3的整数，或者当Cyc是C3环烷基时，p是0-2的整数；
Y是NR；
X是O、S、NR或CR3R4；
R是H、烷基、芳基，或
其中i是2-4的整数；
Z是H、烷基、环烷基、芳基或(环)烷基羰基
如果X是NR以及R是
R1是H、烷基或芳基；
R2是H、烷基、芳基或＝O；
R3和R4独立地是H、烷基或芳基；以及
n是1-10的整数。
35.根据权利要求34的化合物，其由式(IIIb)代表：
其中
W是C1-C6烷基、卤素、或芳基；
Cyc是C3或C4环烷基；
当Cyc是C4环烷基时，p是0-3的整数，或者当Cyc是C3环烷基时，p是0-2的整数；
Y是NR；
X是O、S、NR或CR3R4；
R是H、烷基或芳基；
Z是H、烷基、环烷基、芳基或(环)烷基羰基；
R1是H、烷基或芳基；
R2是H、烷基、芳基或＝O；
R3和R4独立地是H、烷基或芳基；以及
n是1-10的整数；
或其药学上可接受的盐、酯或前药。
36.根据权利要求35的化合物，其中P是0。
37.根据权利要求36的化合物，其中X是NR或O；
R1和R2是H；
n是1-4；以及
Z是低级烷基、环烷基苯基。
38.根据权利要求36的化合物，其中X是O；
R1和R2是H；
n是1或2；以及
Z是H或低级烷基。
39.根据权利要求36的化合物，其中X是O；
R1是甲基并且R2是H；
n是1或2；并且
Z是H。
40.根据权利要求34的化合物，其选自下列化合物组成的组：
(环丁烷羰基-氨基)-乙酸；
2-(环丙烷羰基-氨基)-丙酸；和
环丙烷羧酸(2-异丙氧基-乙基)-酰胺。
41.式(IIIc)的化合物或其药学上可接受的盐、酯或前药：
式(IIIc)
其中
W是C1-C6烷基、卤素、或芳基；
Cyc是C3或C4环烷基；
当Cyc是C4环烷基时，p是0-3的整数，或者当Cyc是C3环烷基时，p是0-2的整数；
Y是O、S或NR；
X是O、S、NR或CR3R4；
R是H、烷基、芳基或
其中i是2-4的整数；
Z是(环)烷基羰基或
如果X是NR并且R是
R1是H、烷基或芳基；
R2是H、烷基、芳基或＝O；
R3和R4独立地是H、烷基或芳基；以及
n是1-10的整数。
42.根据权利要求41的化合物，其由式
代表：
其中
W是C1-C6烷基、卤素或芳基；
Cyc是C3或C4环烷基；
当Cyc是C4环烷基时，p是0-3的整数，或者当Cyc是C3环烷基时，p是0-2的整数；
Y是O、S或NR；
X是O、S、NR或CR3R4；
R是H、烷基或芳基
Z是(环)烷基羰基或
R1是H、烷基或芳基；
R2是H、烷基、芳基或＝O；
R3和R4独立地是H、烷基或芳基；以及
n是1-10的整数；
或其药学上可接受的盐、酯或前药
43.根据权利要求41的化合物，其中P是0。
44.根据权利要求43的化合物，其中Y是O；
X是NR或O；
R1、R2、R3和R4是H；
n是1-4。
45.根据权利要求43的化合物，其中Y是NR；
X是O；
R1、R2、R3和R4是H；
n是1或2。
46.根据权利要求41的化合物，其选自下列化合物组成的组：
环丙烷羧酸2-(2-环丙烷羰基氧基-乙氧基)-乙基酯；
环丁烷羧酸(2-环丁烷羰基氧基-乙氧基)-乙基酯；
环丙烷羧酸2-[2-(2-环丙烷羰基氧基-乙氧基)-乙氧基]-乙基酯；
环丁烷羧酸2-[2-(2-环丁烷羰基氧基-乙氧基)-乙氧基]-乙基酯和
环丙烷羧酸2-[{2-[二-(2-环丙烷羰基氧基-乙基)-氨基]-乙基}(2环丙烷羰基氧基-乙基)-氨基]乙基酯。
47.式(IIId)的化合物或其药学上可接受的盐、酯或前药：
式(IIId)
其中
W是C1-C6烷基、卤素或芳基；
Cyc是C3或C4环烷基；
当Cyc是C4环烷基时，p是0-3的整数，或者当Cyc是C3环烷基时，p是0-2的整数；
Y是O；
X是NR；
R是H、烷基、芳基或
其中i是2-4的整数；
Z是H、烷基、环烷基、芳基或(环)烷基羰基或
如果X是NR并且R是
R1是H、烷基或芳基；
R2是H、烷基、芳基或＝O；
R3和R4独立地是H、烷基或芳基；以及
n是1-10的整数。
48.根据权利要求47的化合物，其由式
代表：
其中
W是C1-C6烷基、卤素、或芳基；
Cyc是C3或C4环烷基；
当Cyc是C4环烷基时，p是0-3的整数，或者当Cyc是C3环烷基时，p是0-2的整数；
Y是O；
X是NR；
R是H、烷基或芳基；
Z是H、烷基、环烷基、芳基或(环)烷基羰基；
R1是H、烷基或芳基；
R2是H、烷基、芳基或＝O；
R3和R4独立地是H、烷基或芳基；以及
n是1-10的整数；
或其药学上可接受的盐、酯或前药。
49.根据权利要求47的化合物，其中P是0。
50.根据权利要求49的化合物，其中
R1、R2、R3和R4是H；
n是1-4；以及
Z是H、低级烷基、环烷基或苯基。
51.根据权利要求48的化合物，其中R是H或低级烷基；
R1、R2、R3和R4是H；
n是1或2；以及
Z是H或低级烷基。
52.根据权利要求47的化合物，其选自下列化合物组成的组：
环丙烷羧酸2-(2-二甲基氨基-乙氧基)-乙基酯；和
环丁烷羧酸2-(2-二甲基氨基-乙氧基)-乙基酯。
53.式(IIIe)的化合物或其药学上可接受的盐、酯或前药：
式(IIIe)
其中
W是芳基；
Cyc是C3或C4环烷基；
P是1；
Y是O、S或NR；
X是O、S、NR或CR3R4；
R是H、烷基、芳基或
其中i是2-4的整数；
Z是H、烷基、环烷基、芳基或(环)烷基羰基或
如果X是NR并且R是
R1是H、烷基或芳基；
R2是H、烷基、芳基或＝O；
R3和R4独立地是H、烷基或芳基；以及
n是1-10的整数。
54.根据权利要求53的化合物，其由式
代表：
其中W是芳基；
Cyc是C3或C4环烷基；
P是1；
Y是O、S或NR；
X是O、S、NR或CR3R4；
R是H、烷基或芳基；
Z是H、烷基、环烷基、芳基或(环)烷基羰基；
R1是H、烷基或芳基；
R2是H、烷基、芳基或＝O；
R3和R4独立地是H、烷基或芳基；以及
n是1-10的整数；
或其药学上可接受的盐、酯或前药。
55.根据权利要求53的化合物，其中Y是O；
X是NR或O；
R1、R2、R3和R4是H；
n是1-4；以及
Z是低级烷基、环烷基或苯基。
56.根据权利要求53的化合物，其中
X是O；
R1、R2、R3和R4是H；
n是1或2；以及
Z是低级烷基。
57.根据权利要求53的化合物，其选自由下列化合物组成的组：
反式-2-苯基-环丙烷羧酸2-异丙氧基乙基酯；
反式-2-苯基-环丙烷羧酸2-乙氧基-乙基酯；和
1-苯基-环丙烷羧酸2-乙氧基-乙基酯。
58.根据权利要求1的化合物，其选自由下列化合物组成的组：
1-苯基-环丙烷羧酸2-乙氧基-乙基酯；
1-甲基-环丙烷羧酸2-乙氧基-乙基酯；
2，2，3，3，-四甲基-环丙烷羧酸2-乙氧基-乙基酯；
反式-2-甲基-环丙烷羧酸2-乙氧基-乙基酯；
2，2-二氯-1-甲基-环丙烷羧酸2-乙氧基-乙基酯；
(1S，2S)-2-苯基-苯乙烯基-环丙烷羧酸2-乙氧基-乙基酯：
1-(4-甲氧基-苯基)-环丙烷羧酸2-乙氧基-乙基酯；
1-苯基-环丙烷羧酸2-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙氧基]-乙基酯；和
1-(1-苯基-1-环丙烷羧酸)-2-(1-苯基-环丙烷羰基氧基)-乙基酯。
59.根据权利要求1的化合物，环丙烷羧酸2-环丙烷羰基氧基-乙基酯。
60.根据权利要求1的化合物，其选自由下列化合物组成的组：环丙烷-1，1-二羧酸二-(2-乙氧基-乙基)酯；和
环丙烷-1，1-二羧酸二-(2-甲氧基-乙基)酯。
61.根据权利要求1的化合物，其选自由下列化合物组成的组：
环丙烷羧酸2-(4-甲基-噻唑-5-基)-乙基酯；
环丙烷羧酸-2-吗啉-4-基-乙基酯；
环丙烷羧酸5-乙基-[1，3]-二口恶烷-5-基甲酯；和
环丙烷羧酸2，3-二氢-苯并(1，4)-二氧芑-2-基甲酯。
62.根据权利要求1的化合物，其选自由下列化合物组成的组：
环丙烷羰基硫基-乙酸甲酯；
环丙烷硫代羧酸S-(2-乙酰氨基-乙基)酯；和
环丙烷硫代羧酸S-呋喃-2-基甲酯。
63.化合物1，2，3，5，6-五-O-(环丙烷羰基)-D-吡喃葡萄糖。
64.一种药物组合物，其包含葡萄糖利用增加量的至少一种权利要求1的化合物。
65.一种药物组合物，其包含葡萄糖利用增加量的至少一种权利要求30的化合物。
66.一种药物组合物，其包含葡萄糖利用增加量的至少一种权利要求34的化合物。
67.一种药物组合物，其包含葡萄糖利用增加量的至少一种权利要求35的化合物。
68.一种药物组合物，其包含葡萄糖利用增加量的至少一种权利要求41的化合物。
69.一种药物组合物，其包含葡萄糖利用增加量的至少一种权利要求47的化合物。
70.一种药物组合物，其包含葡萄糖利用增加量的至少一种权利要求53的化合物。
71.一种增加温血动物细胞、组织或器官中葡萄糖利用的方法，其包含用葡萄糖利用有效量的至少一种权利要求1的化合物处理所述细胞、组织或器官。
72.一种增加温血动物细胞、组织或器官中葡萄糖利用的方法，其包含用葡萄糖利用有效量的至少一种权利要求30的化合物处理所述细胞、组织或器官。
73.一种增加温血动物细胞、组织或器官中葡萄糖利用的方法，其包含用葡萄糖利用有效量的至少一种权利要求34的化合物处理所述细胞、组织或器官。
74.一种增加温血动物细胞、组织或器官中葡萄糖利用的方法，其包含用葡萄糖利用有效量的至少一种权利要求35的化合物处理所述细胞、组织或器官。
75.一种增加温血动物细胞、组织或器官中葡萄糖利用的方法，其包含用葡萄糖利用有效量的至少一种权利要求41的化合物处理所述细胞、组织或器官。
76.一种增加温血动物细胞、组织或器官中葡萄糖利用的方法，其包含用葡萄糖利用有效量的至少一种权利要求47的化合物处理所述细胞、组织或器官。
77.一种增加温血动物细胞、组织或器官中葡萄糖利用的方法，其包含用葡萄糖利用有效量的至少一种权利要求53的化合物处理所述细胞、组织或器官。
78.根据权利要求71的方法，其中所述器官是心脏。
79.根据权利要求71的方法，其中所述细胞是心肌细胞。
80.一种通过增加葡萄糖利用可治疗的生理病症或疾病的治疗方法，其包含：给予需要这种治疗的病人有效量的含有至少一种权利要求1的化合物的药物组合物以提高葡萄糖利用。
81.一种通过增加葡萄糖利用可治疗的生理病症或疾病的治疗方法，其包含：给予需要这种治疗的病人有效量的含有至少一种权利要求30的化合物的药物组合物以提高葡萄糖利用。
82.一种通过增加葡萄糖利用可治疗的生理病症或疾病的治疗方法，其包含：给予需要这种治疗的病人有效量的含有至少一种权利要求34的化合物的药物组合物以提高葡萄糖利用。
83.一种通过增加葡萄糖利用可治疗的生理病症或疾病的治疗方法，其包含：给予需要这种治疗的病人有效量的含有至少一种权利要求35的化合物的药物组合物以提高葡萄糖利用。
84.一种通过增加葡萄糖利用可治疗的生理病症或疾病的治疗方法，其包含：给予需要这种治疗的病人有效量的含有至少一种权利要求41的化合物的药物组合物以提高葡萄糖利用。
85.一种通过增加葡萄糖利用可治疗的生理病症或疾病的治疗方法，其包含：给予需要这种治疗的病人有效量的含有至少一种权利要求47的化合物的药物组合物以提高葡萄糖利用。
86.一种通过增加葡萄糖利用可治疗的生理病症或疾病的治疗方法，其包含：给予需要这种治疗的病人有效量的含有至少一种权利要求53的化合物的药物组合物以提高葡萄糖利用。
87.根据权利要求80的方法，其中所述疾病或者病症是缺血/再灌注损伤、心肌梗死后、心绞痛、心力衰竭、心肌病、外周血管疾病、糖尿病和乳酸酸中毒，或者与心脏直视手术、旁路手术或心脏移植相关联的症状或副作用。
88.根据权利要求87的方法，其中所述疾病或者病症是缺血/再灌注损伤。
89.一种药盒，其包含根据权利要求64的药物组合物。
90.根据权利要求89的药盒，其中所述药盒包含标签或包装插页，所述标签或包装插页包括所述药盒成分体外、体内或离体的使用说明。
91.一种增加温血动物细胞、组织或器官中葡萄糖利用的方法，其包含用葡萄糖利用有效量的，选自由
环丙烷硫羰基CoA前药或环丙烷硫代羧酸硫酯组成的组的化合物处理所述细胞、组织或器官。
92.一种增加温血动物细胞、组织或器官中葡萄糖利用的方法，其包含用葡萄糖利用有效量的，在体内形成CoA酯的权利要求1的化合物处理所述细胞、组织或器官。
93.一种增加温血动物细胞、组织或器官中葡萄糖利用的方法，其包含用葡萄糖利用有效量的，在体内形成CoA酯的权利要求30的化合物处理所述细胞、组织或器官。
94.一种通过增加葡萄糖利用可治疗的生理病症或疾病的治疗方法，其包含给予需要这种治疗的病人，增加葡萄糖利用有效量的PDHK抑制剂。
95.一种通过增加葡萄糖利用可治疗的生理病症或疾病的治疗方法，其包含给予需要这种治疗的病人，增加葡萄糖利用有效量的PDHK抑制剂，其中所述PDHK抑制剂包含在体内形成CoA酯的权利要求1的化合物。
96.一种通过增加葡萄糖利用可治疗的生理病症或疾病的治疗方法，其包含给予需要这种治疗的病人，增加葡萄糖利用有效量的PDHK抑制剂，其中所述PDHK抑制剂包含在体内形成CoA酯的权利要求30的化合物。
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