CN101107527A - Bnp型肽和anp型肽用于评定由于容量超负荷的结果患上心血管并发症的风险的用途 - Google Patents

Bnp型肽和anp型肽用于评定由于容量超负荷的结果患上心血管并发症的风险的用途 Download PDF

Info

Publication number
CN101107527A
CN101107527A CNA2006800029802A CN200680002980A CN101107527A CN 101107527 A CN101107527 A CN 101107527A CN A2006800029802 A CNA2006800029802 A CN A2006800029802A CN 200680002980 A CN200680002980 A CN 200680002980A CN 101107527 A CN101107527 A CN 101107527A
Authority
CN
China
Prior art keywords
patient
risk
level
inhibitor
cox
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CNA2006800029802A
Other languages
English (en)
Inventor
E·斯帕努思
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
F Hoffmann La Roche AG
Original Assignee
F Hoffmann La Roche AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by F Hoffmann La Roche AG filed Critical F Hoffmann La Roche AG
Publication of CN101107527A publication Critical patent/CN101107527A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/68—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving proteins, peptides or amino acids
    • G01N33/6893—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving proteins, peptides or amino acids related to diseases not provided for elsewhere
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2333/00—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature
    • G01N2333/435—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature from animals; from humans
    • G01N2333/575—Hormones
    • G01N2333/58—Atrial natriuretic factor complex; Atriopeptin; Atrial natriuretic peptide [ANP]; Brain natriuretic peptide [BNP, proBNP]; Cardionatrin; Cardiodilatin
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2800/00—Detection or diagnosis of diseases
    • G01N2800/32—Cardiovascular disorders

Landscapes

  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Physics & Mathematics (AREA)
  • Pathology (AREA)
  • Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

本发明涉及心脏激素、特别是促尿钠排泄肽的用途，用于诊断作为施用Cox－2抑制化合物、特别是NSAID、选择性Cox－2抑制剂或甾族药物的候选者的患者的心血管风险。更特别地，本发明涉及心脏激素、特别是促尿钠排泄肽的用途，用于诊断作为施用选择性Cox－2抑制剂的候选者的患者的心血管风险，包括步骤(a)测量，优选的在体外，心脏激素的水平，(b)通过比较测量的水平和与患者中的不同风险等级相关的已知水平来诊断患者的风险。在本发明的上下文中最优选的心脏激素是NT－proBNP。此外，本发明涉及一种方法，用于诊断作为施用Cox－2抑制化合物的结果患者患上心血管并发症的风险，包括步骤(a)测量心脏激素的水平，(b)通过比较测量的水平和与患者中不同风险等级相关的已知水平来诊断患者的风险。

Description

BNP型肽和ANP型肽用于评定由于容量超负荷的结果患上心血管并发症的风险的用途
本发明涉及心脏激素用于评定对于施用抗炎性药物，特别是NSAIDs(非甾体抗炎性药物)或甾族药物，更特别的选择性Cox-2抑制剂，患者的心血管风险的用途。
现代医学的目的是提供个人化的或个体化的治疗方式。这是考虑到患者的个体需求或风险的治疗方式。特别重要的是心血管风险或并发症，特别是未被认识的心血管风险或并发症。
选择性Cox-2抑制剂是广泛使用的强力的抗炎药物。与许多其他抗炎药物相比，它们看起来引起较少的胃肠副作用，例如胃肠出血或溃疡。因此，对于许多患者，用选择性Cox-2抑制剂治疗是治疗的选择。
然而，近来来注意到，选择性Cox-2抑制剂可能引起心血管并发症，可能地继之以心脏代偿失调和甚至死亡。在严重的血栓栓塞事件几率的3.9倍提高引起APPROVE研究(Vioxx的腺瘤性息肉保护)的早期终止之后，一种选择性Cox-2抑制剂罗非考昔(VIOXXTM)近来才由制造公司Merck从市场上自愿地撤除。仅仅不具有任何可识别的心血管风险的患者被包括在结肠腺瘤的二级预防的研究中。甚至在早期的观察后阶段，使用25mg罗非考昔相比安慰剂注意到更高的血压水平。在18个月的跟踪之后，使用25mg罗非考昔相比安慰剂注意到每1,000位治疗的患者中16起其他的心血管事件(心肌梗塞、中风)(Topol EJ.Failing the public health-罗非考昔，Merck，和the FDA.N Engl J Med 2004；351：1707-9)。在其他研究(VIGOR)中也已经怀疑提高的心血管风险，并得到来自新近的在后分析的数据支持(Bombardier C，Laine L，Reicin A，Shapiro D，Burgos-Vargas R，Davis B，Day R，Ferraz MB，Hawkey CJ，Hochberg MC，Kvien TK，Schnitzer TJ；VIGOR Study Group.Comparison of uppergastrointestinal toxicity of罗非考昔and naproxen in patients withrheumatoid arthritis.VIGOR Study Group.N Engl J Med 2000；343：1520-8；Jüni P，Nartey L，Reichenbach S，Sterchi R，Dieppe PA，Egger M.Risk of cardiovascular events and罗非考昔：cumulativemetaanalysis.Lancet 2004；online ahead)。
在其他选择性环加氧酶(COX)-2抑制剂例如塞来考昔(CelebrexTM，Pfizer)、lumiracoxib(PrexigeTM，Novartis)和伐地考昔的前体药物帕瑞考昔的类效应(class effect)的范围内怀疑有类似的心血管副作用，但处于较低的发生率(Fitzgerald GA.Coxibs andcardiovascular disease.N Engl J Med 2004；351：1709-1711.MukherjeeD，Nissen SE，Topol EJ.Risk of cardiovascular events associated withselectiveCox-2 Inhibitors.JAMA 2001；286：954-959.)。
心血管并发症，例如急性心肌梗塞或中风，可能引起严重的健康问题和甚至死亡。因而，许多强烈地受益于选择性Cox-2抑制剂的治疗的患者未被治疗，因为治疗是否引起心血管并发症是未知的。
心血管难题或风险可能长期保持无症状。因此，心血管风险存在的可靠诊断结论与一般相信的相比是更困难和易于出错的。特别是，全科医师和非心脏病学家常常不能鉴定先前未被认识的心血管难题。
根据现有技术，仅仅可能排除具有心血管症状或已知的心脏病史或来自选择性Cox-2抑制剂治疗的高血压的患者。
这种风险管理是不充足的，因为由于未被识别的诱因，例如动脉斑块的存在，无症状的患者也可能发展心血管并发症。如前述，仅仅不具有任何可识别的心血管风险的患者被包括在APPROVE研究中，而治疗在一些患者中引起心血管并发症。
在先有技术中，没有给出提示如何来诊断与用抗炎药物、特别是选择性Cox-2抑制剂治疗相关的心血管并发症的风险。特别地，没有得到参考文献，在没有已知的心血管并发症史的患者中如何产生这种诊断结论。这不仅适用于选择性Cox-2抑制剂，还适用于其他种类的抗炎药物，例如，Cox-2和其他靶点(例如，Cox-1)的抑制剂，其可能引起心血管并发症。这些其他种类的抗炎药物的实例包括非选择性Cox-2抑制剂(抑制Cox-1和Cox-2的化合物)。即使引起心血管并发症的风险没有选择性Cox-2抑制剂那么高，也存在必需考虑可能的心血管并发症的情况。
例如，对于其他抗炎性药物，特别是其他NSAID或甾族药物，也怀疑心血管副作用。
因此，需要方法或装置来鉴定风险患者，在他们接受用抗炎性药物、特别是NSAID或甾族药物、更特别是选择性Cox-2抑制剂的治疗之前。特别地，存在着提供适合的诊断装置的需要。特别地，存在着诊断装置的需求，其容许鉴定没有病史或没有心血管风险或并发症的病史的风险患者。特别地，诊断装置应当是可靠的并适合于全科医师和非心脏病学家使用。
本发明的目的得自一种方法，用于诊断患者由于施用抗炎药物、特别是NSAID、甾族药物或选择性Cox-2抑制剂的结果患上心血管并发症的风险，包括步骤：
a)测量心脏激素的水平，
b)通过比较测量的水平和与患者中不同风险等级相关的已知水平来诊断患者的风险。
本发明的目的进一步得自一种方法，用于诊断作为施用具有Cox-2抑制性质的化合物的候选者的患者的心血管风险，包括步骤a)测量，优选的在体外，心脏激素的水平，b)通过比较测量的水平和与患者中不同风险等级相关的已知水平来诊断患者的风险。具有Cox-2抑制性质的化合物(也称为Cox-2抑制剂)也可以是具有抗炎性质的任何化合物(例如，它可以是甾族药物或NSAID)。最优选的，所述化合物是选择性Cox-2抑制剂。
本发明的目的还得自一种决定患者用具有Cox-2抑制性质的化合物可能的治疗的方法，包括步骤a)测量，优选的在体外，患者中的心脏激素的水平，b)比较测量的水平和与患者中不同风险等级相关的已知水平，c)任选的开始心脏病学家对患者的检查，d)建议开始治疗或避免治疗，任选的考虑心脏病学家对的患者检查结果。
具有Cox-2抑制性质的化合物(也称为Cox-2抑制剂)也可以是具有抗炎性质的任何化合物(例如，它可以是甾族药物或NSAID)。最优选的，所述化合物是选择性Cox-2抑制剂。
根据早先所说的，明显的是，优选的在所讨论的化合物被施用之前进行所述方法。
所述方法还可以包括从患者采集体液或组织样品的步骤。在本发明中，采集所述体液或组织样品优选地可以由非医务人员(即，不具备进行医师职业所必需的教育)来进行。特别是当身体样品是血液时，这是适用的。
本发明的目的还得自诊断装置的用途，测量、优选的试管内地，患者的心脏激素、特别是促尿钠排泄肽的水平，用于诊断作为施用、特别是将要施用具有Cox-2抑制性质的化合物的候选者的患者的心血管风险。优选的所述水平在患者的体液或组织样品中测量。
具有Cox-2抑制性质的化合物(也称为Cox-2抑制剂)也可以是具有抗炎性质的任何化合物(例如，它可以是甾族药物或NSAID)。最优选的，所述化合物是选择性Cox-2抑制剂。本发明提供了简单和便宜的方法和装置来对于将要接受使用Cox-2抑制性质的化合物、特别是选择性Cox-2抑制剂的药疗的患者筛选他们由于所述药疗的结果发展心血管并发症的风险。所述药疗可以包含任何抗炎药物或具有Cox-2抑制性质的化合物，特别是NSAID、甾族药物、选择性Cox-2抑制剂，或其任何组合。例如，所述药疗可以包含用甾族药物和选择性Cox-2抑制剂的组合治疗，或它可以包含用选择性Cox-2抑制剂和另一种NSAID的组合治疗(也参见实施例5)。本发明还提供了心脏激素的水平，其表明了在有或没有心血管失调和/或心血管疾病的明显症状的患者中心血管风险的存在性或严重度。
假定在他们的病史中患有心血管失调(心肌梗塞、不稳定型心绞痛、冠状动脉病、心力衰竭、CABG(冠状动脉旁路移植)、中风)的患者，或患有基础的炎症性失调例如慢性多发性关节炎、骨关节炎或类风湿性关节炎或其他类风湿性失调的患者倾向于发生心血管并发症。在类风湿性关节炎中，由于各种原因心血管死亡率是特别高的。
此外，假定具有心血管疾病历史的个体(即，患有例如稳定心绞痛(SAP)的个体和患有急性冠状动脉综合征(ACS)的个体)倾向于发生心血管并发症。ACS患者可能显示不稳定型心绞痛(UAP)，或这些个体已经患有心肌梗塞(MI)。MI可以是ST提高的MI或非ST提高的MI。MI的发生可能继之以左心室功能障碍(LVD)。最后，LVD患者经历具有大约15％的死亡率的充血性心力衰竭(CHF)。
心血管疾病的症状可能包括，例如，新的Q-波或束支阻滞、非致死性中风的病征、由水肿的发展或先存的下肢水肿的恶化所暗示的心力衰竭的发作或恶化、听诊的罗音或肺充血、动脉高压的新近发作或先存的高动脉压的恶化、以及静脉血栓形成。
心血管疾病的症状已经根据New York Heart Association(NYHA)被分类入功能性分类系统。I类患者没有心血管疾病的明显症状。身体活动不受限制，普通的身体活动不引起过度疲劳、心跳或呼吸困难(呼吸急促)。II类的患者具有身体获得的轻微限制。他们在静止时是舒适的，但一般的身体活动引起疲劳、心跳或呼吸困难。III类患者显示了明显的身体活动限制。他们在静止时是舒适的，但低于一般的身体活动引起疲劳、心跳或呼吸困难。IV类患者不能进行任何不伴有不适的身体活动。他们显示了静止时的心功能不全症状。如果从事任何身体活动，不适感就提高。
本发明的上下文中，根据本发明的心血管并发症可能最终引起症状，特别是根据NYHA类型I-IV的症状，更特别地是根据NYHA类型III-IV的症状。
本发明对于鉴定没有显示先存的心血管疾病症状、风险或并发症的风险患者是特别有益的。本发明对于确认或监视不显示心血管疾病症状的患者的风险状态也是有用的。
如果患者显示了容许为患者遭受心血管并发症的风险分级的症状，即，不用测量心脏激素的水平，患有潜在的心血管疾病的患者本身可以从使用具有Cox-2抑制活性的化合物、特别是选择性Cox2抑制剂的治疗中排除。这种排除将特别地在患有缺血性冠状动脉心脏疾病、遭遇了中风、或根据NYHA类别III-IV被分类的患者中发生。即使具有Cox-2抑制活性的化合物、特别是选择性Cox2不应被施用给这些患者，如果存在施用的需求或被高度建议，根据本发明测量心脏激素可以容许单独的风险稳定化以及开始使用具有Cox-2抑制活性的化合物、特别是选择性Cox2抑制剂的患者治疗，和/或治疗的监管。
在症状不容许明确地分类患者(并因而不能确定排除用具有Cox-2抑制活性的化合物治疗)的情况下，或在患者不显示可识别的遭遇心血管并发症的风险的情况下，可以在测量心脏激素之后进行单独的风险评估。在属于风险组，即，具有某些疾病的历史或已知增加遭遇心血管并发症概率的生活史的患者中，特别地进行所述单独的评估。在以下的患者组中单独的风险评估是特别有益的：根据NYHA类型I-II被分类的患者，患有糖尿病、高脂血症、过度紧张的患者、吸烟者和老龄患者例如55岁或更大年龄的患者中。
使用心脏激素和促尿钠排泄肽作为分子或生物化学标记物是已知的。在WO 02/089657中，已经提出测量脑促尿钠排泄肽(BNP)来诊断心肌功能障碍。在WO 02/083913中，已经提出使用BNP来预测在患有非ST提高的急性冠状动脉综合征的患者中预测近期发病或死亡率。在先前未公开的欧洲申请(EP 1 577 673 A1)中，已经提出使用促尿钠排泄肽来诊断由于提高的血管内容积的结果遭遇心血管并发症的风险。
本发明对于常常无法获取心脏病学家的广泛心脏检查的全科医师、专业化医师和专业化监护者、部门或医务所是特别有益的。本发明为这些非心脏病学家提供了装置和方法用于简单和可靠的筛选患者并那些患者，所述患者对于施用Cox抑制剂或抗炎药物，特别是对于施用NSAID、甾族药物、或选择性Cox-2抑制剂处在心血管风险中。优选的，关于继续或开始使用Cox-2抑制剂、特别是NSAID、甾族药物或选择性Cox-2抑制剂的治疗的决定由医师作出。更优选的，关于继续或开始使用Cox-2抑制剂、特别是NSAID、甾族药物或选择性Cox-2抑制剂的治疗的决定由心脏病学家或在质询心脏病学家之后作出。这特别适合于测量到高水平的心脏激素或促尿钠排泄肽的情况下。在患者被诊断为不具有心血管病风险的情况下，继续或开始使用Cox-2抑制化合物、特别是NSAID、甾族药物或选择性Cox-2抑制剂的治疗的决定可以由心脏病学家以外的医师作出。
本发明利用了某些生物化学的或分子的标记物。术语“生物化学标记物”和“分子标记物”是本领域的技术人员已知的。特别地，生物化学或分子标记物是在存在或不存在某些状况、疾病或并发症时差异表达(即，增量调节或减量调节)的基因表达产物。通常，分子标记物被定义为核酸(例如，mRNA)，而生物化学标记物是蛋白质或肽。适合的生物化学或分子标记物的水平可以表明状况、疾病、风险或并发症的存在或不存在，并因而容许进行诊断。本发明特别地利用了促尿钠排泄肽作为生物化学标记物。应当注意到，促尿钠排泄肽可以响应于缺血而分泌。此外，在本发明的上下文中考虑了利用任何促尿钠排泄肽的组合作为生物化学标记物。
根据本发明的促尿钠排泄肽包含ANP型和BNP型肽和其变体(参见，例如，Bonow，R.O.(1996).New insights into the cardiac natriureticpeptides.Circulation 93：1946-1950)。
ANP型肽包括pre-proANP、proANP、NT-proANP和ANP。
BNP型肽包括pre-proBNP、proBNP、NT-proBNP和BNP。
pre-pro肽(对于pre-proBNP来说134个氨基酸)包含短的信号肽，其被酶裂解以释放pro肽(对于proBNP来说108个氨基酸)。pro肽被进一步裂解成N-末端pro肽(NT-pro肽，对于NT-proBNP来说，76个氨基酸)和活性激素(对于BNP来说32个氨基酸，对于ANP来说28个氨基酸)。
根据本发明优选的促尿钠排泄肽是NT-proANP、ANP、NT-proBNP、BNP，和其变体。ANP和BNP是活性激素，与它们相应的无活性对应物NT-proANP和NT-proBNP相比具有较短的半衰期。BNP在血液中被新陈代谢，而NT-proBNP在血液中作为完整的分子循环，并照此被肾脏消除。NT-proBNP的体内半衰期是120分钟，长于BNP的20分钟(Smith MW，Espiner EA，Yandle TG，Charles CJ，RichardsAM.Delayed metabolism of human brain natriuretic peptide reflectsresistance to neutral endopeptidase.J Endocrinol.2000；167：239-46.)。
Preanalytics使用NT-proBNP是更健壮的，容许样品到中心实验室的容易的运输(Mueller T，Gegenhuber A，Dieplinger B，Poelz W，Haltmayer M.Long-term stability of endogenous B-type natriureticpeptide(BNP)and amino terminal proBNP(NT-proBNP)in frozenplasma samples.Clin Chem Lab Med 2004；42：942-4.)。血液样品可以被保存在室温下几天，或可以被邮寄或船运而没有回收损失。相比之下，BNP在在室温下或在4℃下保存48小时引起至少20％的浓度损失(Mueller T，Gegenhuber A，等人.，Clin Chem Lab Med 2004；42：942-4，supra；Wu AH，Packer M，Smith A，Bijou R，Fink D，Mair J，Wallentin L，Johnston N，Feldcamp CS，Haverstick DM，Ahnadi CE，Grant A，Despres N，Bluestein B，Ghani E Analytical andclinical evaluation of the Bayer ADVIA Centaur automated B-typenatriuretic peptide assay in patients with heart failure：a multisitestudy.Clin Chem 2004；50：867-73.)。
因而，取决于时间过程或感兴趣的性质，促尿钠排泄肽的活性或无活性形式的测量可能是有益的。根据本发明最优选的促尿钠排泄肽是NT-proBNP或其变体。
在本文中术语“变体”涉及基本上相似于所述肽的肽。术语“基本上相似”是本领域的技术人员公知的。特别地，变体可以是同种型或等位基因，其显示了与人类群体中最普遍的肽同种型的氨基酸序列相比的氨基酸替换。优选的，这种基本上相似的肽具有与所述肽的最普遍的同种型的至少80％、优选的至少85％、更优选的至少90％、最优选的至少95％的序列相似性。基本上相似的还有蛋白水解降解产物，其仍可被诊断装置或针对相应的全长肽的配体识别。
术语“变体”还涉及翻译后修饰的肽，例如糖基化的肽。“变体”还是在样品的收集后被修饰的肽，例如，通过共价或非共价附着标记、特别是放射性或荧光标记到所述肽上。
本发明的其他实施方式包括同时地或非同时地组合测量不同的心脏激素。例如，测量不同的心脏激素可以产生重要的附加信息，例如，关于发展心血管并发症的时间过程。因而，本发明还涉及测量ANP型肽或其变体以及BNP型肽或其变体两者。
术语“诊断”是本领域的技术人员已知的。诊断被理解为觉察特定的医学状况、疾病、并发症或风险。诊断也可以被理解为检测或确定特定医学状况、疾病、并发症或风险的存在。根据本发明的诊断还包括监视、确认、细分类和预测相关的疾病、并发症或风险。监视涉及跟踪已经诊断的风险或并发症，例如，来分析风险的升高或降低，或特定治疗对于风险的升高或降低的影响。确认涉及强化或证实已经使用其他指示物或标记物进行的诊断。细分类涉及根据所诊断的疾病风险的不同子类进一步限定诊断结论，例如，根据提高的风险或高度提高的风险来限定。预测涉及在其他症状或标记物变得明显或已经显著地改变之前评定心血管风险。
患有心血管疾病的个体可以是患有稳定的心绞痛(SAP)的个体和患有急性冠状动脉综合征(ACS)的个体。ACS患者可能显示不稳定型心绞痛(UAP)，或这些个体已经患有心肌梗塞(MI)。MI可以是ST提高的MI或非ST提高的MI。MI的发生可能继之以左心室功能障碍(LVD)。最后，LVD患者经历具有大约15％的死亡率的充血性心力衰竭(CHF)。
此外，患有心血管并发症的个体可以是患有中风的个体。术语“中风”涉及任何脑血管事件，其中，例如由于脑出血或脑动脉的血栓形成，流向脑的小的或大的区域的血液被中断。中风可能引起暂时的意识丧失或麻痹。在这种情况下，中风被称为“apoplectic stroke”。
个体可能显示临床症状(例如，呼吸困难、胸痛，参见以下的NYHA分类法)，他们可能是无症状的。虽然本发明对于鉴定没有显示先存的心血管疾病、风险或并发症症状的风险患者特别有益，在其他集合中它也是有用的，例如，来确认或监视显示心血管疾病症状的患者的风险状态。
术语“心血管风险”涉及发展心血管并发症的风险。
本发明涉及由于施用抗炎药物或Cox-2抑制剂，特别是NSAID、甾族药物或选择性Cox-2抑制剂的结果发展的“心血管并发症”。心血管并发症也称为“心血管事件”。在下文中，仅仅或主要地，将使用术语“心血管并发症”。
术语“心血管并发症”是本领域的技术人员已知的。因而，根据本发明的“心血管并发症”涉及本领域的技术人员已知的任何类型的这种心血管并发症或心力衰竭(特别是急性心力衰竭)，特别地，该术语是指与动脉血栓形成或动脉血栓形成的发展相关的并发症。动脉血栓形成可能引起冠状动脉综合征(例如，急性心肌梗塞或中风)。
特别地，“心血管并发症”涉及动脉系统中的并发症，例如ACS、UAP、MI、ST提高的MI、非ST提高的MI或中风。
更特别地，“心血管并发症”涉及MI、ST提高的MI、非ST提高的MI或中风。
心血管疾病的症状是本领域的技术人员已知的，可以包括，例如，新的Q-波或束支阻滞、非致死性中风的病征、由水肿的发展或先存的下肢水肿的恶化所暗示的心力衰竭的发作或恶化、听诊的罗音或肺充血、动脉高压的新近发作或先存的高动脉压的恶化、以及静脉血栓形成。
心血管疾病的症状已经根据New York Heart Association(NYHA)被分类入功能性分类系统。I类患者没有心血管疾病的明显症状。身体活动不受限制，普通的身体活动不引起过度疲劳、心跳或呼吸困难(呼吸急促)。II类的患者具有身体获得的轻微限制。他们在静止时是舒适的，但一般的身体获得引起疲劳、心跳或呼吸困难。III类患者显示了明显的身体活动限制。他们在静止时是舒适的，但低于一般的身体活动引起疲劳、心跳或呼吸困难。IV类患者不能进行任何不伴有不适的身体活动。他们显示了静止时的心功能不全症状。如果从事任何身体活动，不适就提高。
根据本发明的心血管并发症可能最终引起症状，特别是根据NYHA类型I-IV的症状，更特别地根据NYHA类型III-IV的症状。
心血管并发症或功能不全的其他特征可以是也称为“喷血分数”的“做心室射血分数”(LVEF)。具有健康心脏的人通常具有未受损伤的LVEF，其一般描述为高于50％。患有有症状的收缩期心脏病的大多数人具有40％或更低的LVEF。
心血管并发症(例如，MI)可能最终引起40％或更低的LVEF。心功能不全可能是“代偿性的”或“失代偿性的”。代偿性的是指身体的正常氧需求仍可以被满足，而失代偿性的是指身体的正常氧需求不再被满足。
根据本发明的“心血管风险的诊断”包括诊断(即，了解)心血管风险，并且还监视先存的或已知的心血管风险的升高或降低。
根据本发明的术语“患者”是指健康的个体、表面上健康的个体、或特别是患有疾病的个体。患者可以是男性或女性个体，因为本发明适合于诊断这两个组。特别地，患者患有或被治疗风湿病、类风湿性关节炎(慢性多发性关节炎)、骨关节炎、牛皮癣关节炎、spondyloarthropathy或其他炎症性疾病或osteoarthrosis。患者也可能患有溃疡或癌症。在此，应注意到，上述疾病是施用具有Cox-2抑制性质的化合物(作为抗炎药物)、特别是NSAID、甾族药物或选择性Cox-2抑制剂被认为是治疗的一部分的疾病。更特别地，患者每一已知的心血管风险或并发症的历史，和/或没有或很少有心血管风险或并发症的症状，和/或他没有被治疗心血管疾病、风险或并发症。然而，没有心血管风险或并发症的病征或历史的健康个体也被认为是根据本发明的患者。
优选地，患者用抗炎药物或将要用抗炎药物治疗。这种患者被理解为是所述药物治疗的“候选者”。更优选地，患者用选择性Cox-2抑制剂或将要用选择性Cox-2抑制剂治疗。这种患者被理解为是选择性Cox-2抑制剂治疗的“候选者”。当然，用相应的药物或选择性Cox-2抑制剂治疗一般应考虑为合理的治疗选择。
本领域的技术人员已知的是，在什么样的情况下心血管并发症可以认为是作为施用抗炎药物或Cox-2抑制剂、特别是NSAID、甾族药物或选择性Cox-2抑制剂的“结果”发生的。应理解的是，决定性地确定因果关系也许不是可能的或必需的。可能足以确定足够高的概率，即心血管并发症是由或将由施用抗炎药物或Cox-2抑制剂、特别是NSAID、甾族药物或选择性Cox-2抑制剂引起。例如，APPROVE研究表明在测试组和安慰剂组之间心血管并发症数量的近四倍提高。对于本发明来说，假定用选择性Cox-2抑制剂治疗的患者中任何心血管并发症也是由该治疗引起的是合理的。因而，本发明还涉及诊断在施用抗炎药物、Cox-2抑制剂、NSAID或选择性Cox-2抑制剂之后患上心血管并发症的风险。
此外，本领域的技术人员对于表明因果关系的方法或征兆是熟悉的。例如，施用药物和心血管并发症表现之间的时间关系总是药物作为并发症的原因或“促成”并发症的指示。例如，在APPROVE研究中心血管并发症数量的提高在18个月的治疗后变得明显。在其他实施例中，如果心血管并发症的严重度与施用的药物的数量相关，这可以表明因果关系。例如，超声心动图或心电图中的病变可能在中止药物治疗时改善。在特定的实例中，可以在施用抗炎药物之前或期间监视一种或多种心脏激素的水平。如果使用该药物在开始治疗时心脏激素水平提高，在中止治疗时心脏激素水平降低，这表明药物引起心血管风险的升高。类似地，如果与该水平与药物的剂量相关，这也表明药物引起心血管风险的升高。在这种情况下明显的任何心血管并发症可能是由施用药物引起的。如果在施用药物时心脏激素的水平提高与其他患者相比不同寻常地高，或如果剂量中的小的提高引起心脏激素水平的不同寻常地急剧提高，这是更有可能的。
抗炎药物是本领域的技术人员已知的。特别地，这些药物包括非甾族药物抗风湿病药(也称为非甾体抗炎药物，NSAID)、Cox-2抑制剂、皮质甾族药物和TNF抑制剂。
抗炎药物的实例包括阿氯芬酸、阿氯米松、阿尔孕酮羟基异丁酯、α-淀粉酶、安西法尔、安西非特、氨芬酸钠、Amiprilose Hydrochloride、Anakinra、艾利洛克、Anitrazafen、阿扎丙宗、巴柳氮二钠、苄达酸、苯洛芬、盐酸苄达明、菠萝蛋白酶、溴四唑哌啶、布地奈德、卡洛芬、Cicloprofen、西诺戊宗、氯噻托酸、丙酸氯倍他索、丁氯倍氟松、氯匹酸、氯替卡松、醋酸三氟米松、皮甾酮、塞来考昔、罗非考昔(VIOXX)、艾托考昔、伐地考昔、帕瑞考昔、lumiracoxib、去氟可特、丙缩羟强龙、去羟米松、二丙酸地塞米松、双氯芬酸、双氯芬酸钾、双氯芬酸钠、双醋二氟松、二氟米酮钠、二氟尼柳、醋丁二氟龙、双酞嗪酮、D二甲亚砜、丙缩氢炎松、甲地松、Enlimomab、艾洛利康钠、甲氧嘧唑、依托度酸、氟灭酸酯、联苯乙酸、氨苯四唑、芬布芬、二氯苯氧苯乙酸、氯环苯乙酸、芬度柳、奋匹帕隆、芬噻唑酸、佛那塞龙、氟扎可松、氟芬那酸、氟咪唑、醋酸氟尼缩松、氟苄烟酸、氟胺烟酸、氟可丁酯、乙酸氟甲孕松、苯氟喹酮、氟比洛芬、炔氟联苯、丙酸氟地松、苯呋丙酸、丁酸酰氧芴、哈西奈德、卤倍他索丙酸酯、醋酸卤泼尼松、布芬酸、布洛芬、布洛芬铝、皮考布洛芬、Ilonidap、吲哚美辛、吲哚美辛钠、吲哚布洛芬、吲哚克索、吲四唑、醋酸异氟泼尼松、伊索克酸、伊索昔康、酮基布洛芬、盐水罗非咪唑、氯诺昔康、Loteprednol Etabonate、甲氯芬那酸钠、甲氯芬那酸、甲氯松二丁酯、甲芬那酸、美洛昔康(MobicTM)、美沙拉秦、甲塞克那唑、甲基氢化泼尼松Suleptanate、氟烟吗酯、萘丁美酮、萘普生、甲氧萘丙酸钠、萘普醇、尼马宗、奥沙拉嗪、奥古蛋白、苯呋丙酸、奥沙普嗪、羟保松、盐酸雷尼托林、木聚糖多硫酸钠、Phenbutazone SodiumGlycerate、哌非尼酮、吡罗昔康、柠檬酸吡罗昔康、PiroxicamOlamine、吡咯布洛芬、泼那扎特、叔丁非隆、丙哚酸、丙喹酮、普罗沙唑、柠檬酸普罗沙唑、双甲丙酰龙、诺马及特、水杨酸胆碱硫酸镁、Salnacedin、双水杨酸酯、Salycilates、氯化血根碱、塞克那唑、丝炎痛、噻氧噻嗪、舒林酸、舒洛芬、他美达辛、氟烟酞酯、塔罗赛特、泰布芬隆、替尼达普、替尼达普钠、替诺昔康、替昔康、苄叉异喹酮、四氢达明、噻平酸、特戊酸硫氢可的松、托美汀、托美汀钠、三氯氟松、三氟米酯、叠氮吲酸、苯酰吡酸钠、Etanercept、Lenercept、英夫单抗、可的松、氟可龙、氢化可的松、甲基强的松龙、强的松龙、强的松、甲烯强的松龙。
视情况，包括在本发明中的是，在施用任何上述化合物之前也测量心脏激素或促尿钠排泄肽，例如，NT-proBNP。
术语“非甾体抗风湿病药”(也称为非甾体抗炎药物或NSAID)是本领域的技术人员已知的。NSAIDs抑制环加氧酶(也称为前列腺素-H-合成酶)。环加氧酶催化从花生四烯酸到前列腺素H2(环状的内过氧化物)的反应，其是前列腺素I2(也称为环前列腺素)、thromboxanA2和其他前列腺素的前体。前列腺素在疼痛、发烧和炎症反应中起到重要的作用。存在着环加氧酶的两种同种型，Cox-1和Cox-2。Cox-2基因是即时早期基因，在组织损伤、疼痛反应或炎症反应的情况下被诱导。因而，NSAID包括Cox-1抑制剂和Cox-2抑制剂。NSAID可以已知两种同种型，或它们可以选择性针对一种同种型(即，在治疗剂量它们仅抑制两种同种型之一)。
非特异性NSAID的实例包括布洛芬、氟布洛芬、萘普生、氟芬那酸、甲芬那酸、吡罗昔康、双氯芬酸、Phenbutazone SodiumGlycerate、吲哚美辛、替诺昔康。
化合物的选择性Cox-2抑制剂是在治疗条件下，抑制Cox-2的表达或优选的Cox-2的酶功能，而不显著地已知Cox-1的表达、或优选的酶功能的化合物。选择性Cox-2抑制剂的实例包括coxibes(例如，塞来考昔、罗非考昔、艾托考昔、伐地考昔、帕瑞考昔(伐地考昔的前体药物)、lumiracoxib)、甲氯芬那酸盐、sulindac sulphide、双氯芬酸、尼美舒利、美洛昔康、依托度酸、NS398、L-745，337、DFP(3-(2-丙基)-4-(4-甲基磺酰基苯基)-5，5-二甲基呋喃酮)。后三种化合物在Warner，T.D.，等人.，1999中描述了。
两种环加氧酶的酶功能可以根据本领域已知的方法，包括适合的体内或体外测试来测量。Cox-1的酶功能的典型标记是thromboxan A2的形成，而Cox-2的酶功能的典型标记是前列腺素(例如来自巨噬细胞的前列腺素E2)的形成。
已经公开了适合的测试系统的实例(例如，Warner，T.D.，Giuliano，F.，Vojnovic，I.，等人.(1999)。环加氧酶-1而不是环加氧酶-2的非甾体药物选择性与人类胃肠毒性相关：A full in vitroanalysis.Proceedings of the National Academy of Sciences USA，vol.96.，pp.7563-7568，相关的勘误在vol.96(17)，p.9966d中公开)。这种分析将称为William Harvey Modified Assay。在上述WarnerT.D.，等人第7563-4页中详细描述了这种分析，通过引用将其描述明确地合并在此。
优选的，根据本发明的选择性Cox-2抑制剂根据根据WilliamHarvey Modified Assay超过5倍的Cox-2选择性，更优选的根据William Harvey Modified Assay超过50倍Cox-2选择性(参见Warner，T.D.等人.，同上，7567页附图)。
做为选择，根据本发明的选择性Cox-2抑制剂是在治疗条件下优选的对Cox-2比diclofenac更有选择性的、更优选的对Cox-2比nimesulide更有选择性的、再更优选的对Cox-2至少与塞来考昔一样有选择性的化合物。
在另一个优选的实施方式中，本发明涉及诊断作为施用“coxibe”的候选者的患者的心血管风险的装置和方法。coxibes的实例包括塞来考昔(CelebrexTM，Pfizer)，罗非考昔(VIOXXTM，Merck)，艾托考昔，伐地考昔，帕瑞考昔(伐地考昔的前体药物)，lumiracoxib(PrexigeTM，Novartis)。其他类似的化合物，其中一些正在开发和检验，也包括在本发明的范围内。
选择性Cox-2抑制剂的非期望心血管副作用的当前讨论的途径机制可能是以下的：前列腺素I2(PGI2)形成的抑制作用在这些心血管事件的发生中起到重要作用。PGI2在体外引起血小板聚集的抑制、血管舒张和平滑肌增生的保护。
另一方面，凝血烷A2，血小板的最重要的COX-1产物引起血小板凝聚、血管收缩和血管增殖。怀疑对PGI2和凝血烷A2之间相抵平衡的干扰促进了止血的血管内活化，引起血压的升高并增强了动脉粥样硬化的加速。
因而，在优选的实施方式中，本发明还涉及心脏激素的用途，用于评定对于施用抗炎药物患者的心血管风险，其中所述心血管风险由Cox-1和Cox-2抑制作用之间的相抵平衡、和/或前列腺素新陈代谢和/或PGI2和凝血烷A2之间相抵平衡，更特别的是PGI2形成的抑制作用的紊乱所引起。本发明还涉及心脏激素的用途，用于评定对于施用抗炎药物患者的心血管风险，所述抗炎药物促进血管内血栓形成，和/或引起血压升高和/或增强动脉粥样硬化的加速。最优选的，本发明不涉及心脏激素的用途，用于评定患上心血管并发症的风险，其中所述风险是由于血容量或血管内容量的升高(容量过载)。
在本文中，术语“甾族药物”被用作术语“皮质甾族药物”的缩写。一般认为，皮质甾族药物通过影响前列腺素新陈代谢来发挥他们的抗炎活性。根据本发明的皮质甾族药物的实例包括可的松；氟考龙；氢化可的松；甲基-氢化泼尼松；氢化泼尼松；脱氢可的松；prednylidene。
TNF抑制剂也被用作抗炎药物，特别是在患有类风湿性关节炎的患者(在患有类风湿性关节炎的患者中发现了提高的TNF-α浓度)。TNF-α的抑制作用还降低IL-1和IL-6的形成。TNF抑制剂的实例包括Etanercept、Lenercept(Etanercept的模拟物)、Infliximab、和D2E7(针对TNF-α的完全人源化单克隆抗体)。
在另一个优选的实施方式中，本发明涉及另外测量选自下列的至少一种标记物的水平：(a)炎症的标记物，(b)endothel功能的标记物，(c)缺血的标记物，(d)血小板活化的标记物，(e)动脉粥样硬化活化的标记物，和(f)凝结的血管内活化的标记物。
测量另外的标记物可以提高诊断的选择性和特异性。它还可以用来确认由测量促尿钠排泄肽水平确定的诊断结论。
根据本发明的炎症标记物包括指示炎症过程、特别是血管或动脉炎症过程的任何标记物。特别地，根据本发明的炎症标记物包括炎症活性细胞因子。炎症标记物的实例包括干扰素(例如，干扰素γ)，白细胞介素(例如，IL-1、IL-6、IL-8)、肿瘤坏死因子(TNF-α)、CRP(C反应蛋白)、hsCRP(高灵敏C-反应蛋白)。
根据本发明的endothel功能的标记物包括指示血管内修复过程的任何标记物，包括与这种过程相关的细胞因子。这种标记物的实例包括selectins(例如，E-selectin、P-Selectin)、ICAM-1(细胞间细胞粘附分子-1)、VCAM-1(血管细胞粘附分子-1)、PDGF(血小板衍生生长因子)、TGF-α、TGF-β、儿茶酚胺、前列腺素、血管紧张素、endothelin、NO(氧化氮)。虽然已经作为炎症的标记物被提及，TNF-α、TNF-β和IL-1也可以被认为属于endothel功能的标记物的组。
根据本发明的缺血标记物包括指示缺血引起的不充分供氧的任何标记物。特别地，不充分供氧是局部的，任何引起的缺血也是局部的。这种局部缺血可以由限制血液流动到受影响动脉的目标组织的动脉血栓形成引起。缺血标记物的实例包括缺血性修饰的白蛋白(IMA)和高灵敏的肌钙蛋白(例如，TnI和TnT)。
根据本发明血小板活化的标记物包括指示血小板的活化或可聚集性的任何标记物。优选的标记物是可溶的CD40配体(sCD40L)。要理解的是，血小板活化或血小板可聚集性也可以通过分析富含血小板的血浆样品来测量。在采集样品之后，添加触发物质，通过混浊度的降低来测量血小板聚集的时间过程。混浊度的降低是由许多小的血小板聚集成降低光线散射的、更大的聚集物的聚集所引起的。触发物质可以是本领域的技术人员认为合适的任何物质(例如，二磷酸腺苷(ADP)、血清紧张素(serotonin)、胶原、蛋白酶或ristocetine)。通过比较测量的结果和对照样品或对照组中的相同实验的结果，可以获得诊断结论。因此，这种测试可以被考虑为根据本发明的标记物。
根据本发明的动脉粥样硬化活化标记物包括指示动脉粥样硬化的进展的任何标记物。动脉粥样硬化活化标记物的实例包括脂蛋白相关磷酸脂肪酶A2(Lp-PLA2)。
凝结的血管内活化的标记物的实例包括纤维蛋白原降解产物、D-二聚体、纤溶酶原激活物抑制剂。
根据本发明的诊断优选的使用诊断装置来进行。诊断装置是容许测量目标物质、特别是目标肽或多肽、更特别是心脏激素的水平数量或浓度的任何装置。
可用于测定相应肽的水平的方法和诊断装置是本领域的技术人员已知的。这些方法包括基于微量培养板ELISA的方法、全自动的或机器人的免疫分析(例如在ElecsysTM分析仪上可实现)、CBA(酶学钴结合分析，例如在Roche-HitachiTM分析仪上可实现)、和乳胶凝集分析(例如在Roche-HitachiTM分析仪上可实现)。
此外，本领域的技术人员熟悉测量肽或多肽水平的不同方法。术语“水平”是指在患者中(更特别地，在患者的血液或尿液中)或采自患者的样品中肽或多肽的数量或浓度。根据本发明的术语“测量”涉及测定，优选的半定量地或定量地测定核酸、肽、多肽或其他目标物质的数量或浓度、测量可以直接或间接地进行。间接测量包括细胞反应、结合配体、标记、或酶反应产物的测量。
在本发明的上下文中，数量还涉及浓度。明显的是，根据在已知大小的样品中目标物质的总量，可以计算物质的浓度，反之亦然。
可以根据本领域已知的任何方法来测量。以下描述优选的方法。
在一个实施方式中，测定目标肽或多肽、特别是心脏激素的水平的方法包括步骤：(a)使能够与肽或多肽细胞反应的细胞接触所述肽或多肽足够的时间，(b)测量所述细胞反应。
在另一个实施方式中，测定目标肽或多肽、特别是心脏激素的水平的方法包括步骤：(a)使肽或多肽与适合的底物接触足够的时间，(b)测量产物的数量。
在另一个实施方式中，测定目标肽或多肽、特别是心脏激素的水平的方法包括步骤：(a)使肽或多肽与特异性结合配体接触，(b)(任选的)除去非结合的配体，(c)测量结合的配体的数量。
优选的，肽或多肽包含在样品中，特别是体液或组织样品中，测量所述样品中肽或多肽的数量。
可以在组织、细胞和体液样品中，即优选的在体外测量肽和多肽(蛋白质)。优选的，所述目标肽或多肽在体液样品中测量。
根据本发明的组织样品是指从死亡或活的人类或动物身体获得的任何类型的组织。可以通过本领域已知的任何方法，例如，通过活组织检查或刮除术来获得组织样品。根据本发明的体液可以包括血液、血清、血浆、淋巴液、脑液、唾液和尿。特别地，体液包括血液、血清、血浆和尿。体液的样品可以通过本领域已知的任何方法获得。
获得细胞样品的方法包括直接制备单细胞或小细胞团，分离组织(例如，是胰蛋白酶)，以及从体液，例如通过过滤或离心分离细胞。根据本发明的细胞还包括血小板和其他非核的细胞，例如红血球。
如有必要，可以进一步处理样品。特别地，核酸、肽或多肽可以根据本领域已知的方法从样品纯化，包括过滤、离心或提取方法，例如氯仿/苯酚提取。
为了测量细胞反应，样品或处理的样品被添加到细胞培养物，测量内部或外部的细胞反应。细胞反应可以包括报告物基因的表达或物质的分泌，例如，肽、多肽或小分子。
测量的其他优选的方法可以包括测量特异性结合目标肽或多肽的配体的数量。根据本发明的结合包括共价的和非共价的结合。
根据本发明的配体可以是任何肽、多肽、核酸或结合目标肽或多肽的其他物质。公知的是肽或多肽，如果从人类或动物体获得或纯化的，可以被修饰，例如，通过糖基化。根据本发明的适合的配体也可以经由这种位点结合肽或多肽。
优选的，配体应当特异性地结合要测量的肽或多肽。根据本发明的“特异性结合”是指配体应基本上不与研究的样品中另一种肽、多肽或物质特异性结合(“交叉反应”)。优选的，特异性结合的蛋白质或同种型应当以比任何其他相关肽或多肽更高至少3倍、更优选的至少10倍、再更优选的至少50倍的亲合性结合。非特异性结合可以是可容许的，特别是如果研究的肽或多肽仍可以被清楚地辨别和测量，例如，根据它在Western印迹上的大小，或通过它在样品中相对更高的丰度。
配体的结合可以通过本领域已知的任何方法来测量。优选的，所述方法是半定量的或定量的。以下描述了适合的方法。
首先，配体的结合可以直接地测量，例如，通过NMR或表面胞质团共振。
第二，如果配体还充当目标肽或多肽的酶活性的底物，可以测量酶反应产物(例如，蛋白酶的数量可以通过测量裂解的底物，例如在Western印迹上的数量来测量)。
对于酶反应产物的测量，优选的，底物的数量是饱和的。底物也可以在反应之前用可检测的标记来标记。优选的，样品与底物接触足够的时间。足够的时间是指产生可检测的、优选的可测量的产物数量所需的时间。作为测量产物数量的替代，可以测量出现给定(例如，可检测的)数量的产物所需的时间。
第三，配体可以共价地或非共价地连接到容许检测和测量配体的标记物。
标记可以通过直接或间接的方法来进行。直接标记包括将标记物直接地(共价地或非共价地)结合到配体。间接标记包括将第二配体结合(共价地或非共价地)到第一配体。第二配体应当特异性地结合第一配体。所述第二配体可以与适合的标记物结合，和/或是结合第二配体的第三配体的靶点(受体)。第二、第三或甚至更高阶配体的使用常常用于提高信号。适合的第二和更高阶配体可以包括抗体、第二抗体和公知的链霉抗生物素蛋白-生物素系统(Vector Laboratories，Inc.)配体或底物也可以用本领域已知的一种或多种tags“标记”。这种tags然后可以是更高阶配体的靶点。适合的tags包括生物素、digoxygenin、His-Tag、谷胱甘肽-S-转移酶、FLAG、GFP、myc-tag、甲型流感病毒血细胞凝集素(HA)、麦芽糖结合蛋白，等等。对于肽或多肽来说，tag优选的处在N-末端和/或C-末端。
适合的标记是可以通过合适的检测方法检测的任何标记。典型的标记包括金颗粒、乳胶珠子、acridan酯、鲁米诺、钌、酶活性标记、放射性标记、磁性标记(“例如磁性珠子”，包括顺磁性的和超顺磁性的标记)和荧光标记。
酶活性标记包括，例如，辣根过氧化酶、碱性磷酸酶、β-半乳糖苷酶、荧光素酶和其衍生物。用于检测的适合的底物包括二氨基联苯胺(DAB)、3，3′-5，5′-tetramethylbenzidine，NBT-BCIP(4-硝基蓝四氮唑氯化物和5-溴-4-氯-3-吲哚基-磷酸，可作为Roche Diagnostics的即时制备的贮备溶液获得)、CDP-StarTM(Amersham Biosciences)、ECFTM(Amersham Biosciences)。适合的酶-底物组合可以产生显色反应产物，荧光或化学发光，其可以根据本领域已知的方法测量(例如，使用感光胶片或适合的照相机系统)。对于测量酶反应，以上给出的指标同样地适用。
典型的荧光标记包括荧光蛋白(例如GFP和它的衍生物)、Cy3、Cy5、Texas Red、荧光素和Alexa染料(例如Alexa 568)。进一步的荧光标记可以从例如Molcular Probes(Oregon)获得。使用量点作为荧光标记也是期待的。
典型的放射性标记包括35S、125I、32P、33P等等。放射性标记可以通过已知和合适的任何方法检测，例如感光胶片或磷光体成像器。
根据本发明适合的测量还包括沉淀(特别是免疫沉淀)、电化学发光(产生电子的化学发光)、RIA(放射免疫分析)、ELISA(酶联免疫吸附分析)、夹心酶免疫测试、电化学发光夹心免疫分析(ECLIA)解离增强的镧系元素氟代免疫分析(DELFIA)、闪烁接近分析(SPA)、比浊法、浊度测定法、乳胶增强的比浊法或浊度测定法，或固相免疫测试。本领域已知的进一步的方法(例如，凝胶电泳、2D凝胶电泳、SDS聚丙烯酰胺凝胶电泳(SDS-PAGE)、Western印迹和质谱法)可以单独地，或与如上所述的标记或其他检测方法组合使用。
优选的配体包括抗体、核酸、肽或多肽、以及适体，例如核酸或肽适体。这种配体的方法是本领域公知的。
例如，适合的抗体或适体的鉴定和产生也由商业的供应商提供。本领域的技术人员熟悉开发具有更高亲合性或特异性的这些配体的衍生物的方法。举例来说，随机突变可以导入核酸、肽或多肽中。然后可以根据本领域已知的筛选过程，例如噬菌体展示来测试这些衍生物的结合。
在此使用的术语“抗体”包括多克隆和单克隆的抗体，以及其能够结合抗原或半抗原的片段，例如Fv、Fab和F(ab)2片段。本发明还包括“人源化的”杂交抗体，其中展现期望的抗原特异性的非人类供体抗体的氨基酸序列与人类接受体抗体的序列组合。供体序列一般将至少包括供体的抗原结合氨基酸残基，但也可以包含供体抗体的其他结构上和/或功能上相关的氨基酸残基。这种杂交体可以通过本领域已知的一些方法制备。
在另一个优选的实施方式中，配体，优选的选自核酸、肽、多肽、更优选的选自核酸、抗体或适体的配体，存在于阵列上。
所述阵列含有至少一个其他的配体，其可以针对目标肽、多肽或核酸。所述其他的配体还可以针对本发明的上下文中没有特别感兴趣的肽、多肽或核酸。优选的，本发明的上下文中感兴趣的至少三个、优选的至少五个、更优选的至少八个肽或多肽的配体被包含在阵列上。
根据本发明，术语“阵列”是指固相的或凝胶样载体，在其上以一、二或三维排列附着或结合至少两种化合物。这种阵列(包括“基因芯片”、“蛋白芯片”、抗体阵列等)一般是本领域技术人员已知的，一般在玻璃显微镜载玻片、特别是镀膜玻璃载玻片例如聚阳离子、硝化纤维或生物素包被的载玻片、盖玻片，和膜例如基于硝化纤维或尼龙的膜上产生。
所述阵列可以包括结合配体或各自表达至少一个配体的至少两个细胞。
还预期的是使用“悬浮阵列”作为根据本发明的阵列(Nolan JP，Sklar LA.(2002)。Suspension array technology：evolution of the flat-array paradigm.Trends Biotechnol.20(l)：9-12).在这种悬浮阵列中，载体，例如微珠或微球体存在于悬浮液中。阵列由不同的微珠或微球体组成，可能为被标记的，带有不同的配体。
本发明进一步涉及产生如上定义的阵列的方法，其中除其他配体之外至少一个配体结合到载体物质上。
产生这种阵列的方法，例如，根据固相化学和光不稳定保护基团的方法，一般是已知的(US 5,744,305)。这种阵列也可以与底物或底物库接触，并测试相互作用，例如结合或构象的变化。因而，包含如上定义的肽或多肽的阵列可以用于鉴定特异性结合所述肽或多肽的配体。
此外，预期的是使用所谓的point-of-care或lab-on-a-chip设备用于获得样品和标记物的测量。这种设备可以与血糖测量中使用的设备类似地设计。因而，患者将能够获得样品和标记物的测量，而不用经训练的医师或护士的即时帮助。
适合于测量根据本发明的标记物，例如抗体、适体、反义核酸等等的表达水平的装置已经在本说明书中较早地详细描述了。在优选的实施方式中，所述装置被包装成试剂盒，其包含用于测量的装置或试剂的容器，以及用于测量的任何助剂的容器，例如，适合的缓冲液、过滤器、柱、酶，等等。
在另一个优选的实施方式中，预期的是所述装置是lab-on-a-chip设备或适合于point-of-care诊断的任何其他设备。point-of-care诊断的设备是本领域已知的。优选的，这种设备包括采样单元(例如，用于采集血液样品)和测量单元(例如，用于测量标记物与配体的结合)。所述装置还可以是测试条或其他用于在这种设备中测量标记物的表达水平的辅助工具。
因而，在另一个实施方式中，本发明还涉及用于测量标记物的表达水平的试剂盒、lab-on-chip设备，或point-of-care诊断设备。
根据本发明的方法包括通过比较测量的水平和与患者中不同风险等级相关的已知水平来诊断患者的风险的步骤。
本领域的技术人员能够确定对于施用抗炎药物、特别是NSAID、甾族药物或选择性Cox-2抑制剂，与不同的心血管风险等级相关的心脏激素的已知水平。一般地，心脏激素水平越高，患者的风险越高。
根据本发明，术语“风险”是指特定事件、更特别是心血管并发症发生的概率。风险的等级可能被提高或高度提高。风险等级也可以不被提高。“没有提高的风险”是指对于施用抗炎药物或Cox-2抑制剂，特别是NSAID、甾族药物或选择性Cox-2抑制剂，表面上没有心血管事件的风险。
关于何种水平与哪种风险等级相关的指导可以从已知与心血管疾病的存在或严重度相关的心脏激素的水平得出。例如，根据在50岁以下的个体中获得的97.5百分比，125pg/mlNT-proBNP的血浆水平可以考虑为正常水平(更具体的，NT-proBNP血浆水平100pg/ml对于男性以及150pg/ml对于女性可以考虑为正常水平)。更高水平的NT-proBNP与例如根据NYHA分类法的症状的水平相关，并与LVEF的损伤水平相关。术语“血浆水平”是指血浆中测量的NT-proBNP水平。血浆中测量的水平一般是可与血清中测量的水平比较的。
在其他实例中，根据在65岁以下表面上健康的个体中获得的97.5百分比，对于男性低于84pg/ml、对于女性低于155pg/ml的NT-proBNP血浆水平可以被认为是指示没有提高的风险的水平。在报告呼吸困难的患者中，对于男性低于100pg/ml以及对于女性低于150pg/ml的水平可以被认为是心力衰竭或心室功能障碍的排除指标。比这个实例中提及的水平更高水平的NT-proBNP与例如根据NYHA分类法的症状的水平相关，并与LVEF的损伤水平相关。术语“血浆水平”是指血浆中测量的NT-proBNP水平。同样，血浆和血清中测量的水平一般是可比较的。
以下，给出NT-proBNP的血浆水平，对于施用抗炎药物、Cox-2抑制化合物、特别是NSAID、甾族药物或选择性Cox-2抑制剂，所述血浆水平是或一般被考虑为与心血管风险的标明的等级相关。
明显的是，以下给出的水平可以仅作为患者风险的第一分类。本领域的技术人员能够根据文献(例如Wang，TJ.，Larson，M.G.，Levy，D.，等人.(2004)Plasma natriuretic peptide levels and the risk ofcardiovascular events and death.N Engl J Med，vol.350，pp.655-63；Olson，M.H.，Wachtell，K.Tuxen，C，Fossum，E.等人.(2004)N-terminal pro-brain natriuretic peptide predicts cardiovascularevents in patients with hypertension and left hypertrophy：a LIFEstudy.J Hypertens，vol.22，pp.1597-1604)或其他临床研究来测定其他的相关水平
一般地，低于125pg/ml的NT-proBNP血浆水平，对于施用抗炎药物、Cox-2抑制化合物、特别是NSAID、甾族药物或选择性Cox-2抑制剂，与没有提高的心血管风险相关。
一般地，125到500pg/ml的NT-proBNP血浆水平，对于施用抗炎药物、Cox-2抑制化合物、特别是NSAID、甾族药物或选择性Cox-2抑制剂，与提高的心血管风险相关。然而，80到125pg/ml之间的水平也应保证进一步澄清是否存在提高的风险。
一般地，超过500pg/ml的NT-proBNP血浆水平，对于施用抗炎药物、Cox-2抑制化合物、特别是NSAID、甾族药物或选择性Cox-2抑制剂，与高度提高的心血管风险相关。然而，超过400pg/ml的水平也应保证进一步澄清是否存在高度提高的风险。
一旦已经诊断了患者中的风险，重要的是如下所述的随后的治疗(这种治疗判定的非限制性实例也在附图1中给出)。以下提及的风险等级特别是指与以上描述的NT-proBNP的水平相关的风险等级。
如果根据本发明的方法表明没有提高的风险，则可以施用抗炎药物，优选的考虑心血管疾病的任何其他已知的风险。优选的，施用药物伴随着进一步监视心脏激素的水平，特别是在药物的高剂量或长期应用的情况下。因而，可能的是早期检测心脏激素水平中任何异常提高，其将表明心血管风险的升高。
如果根据本发明的方法表明提高的风险，则通过根据熟练的心脏病学家已知的方法，例如心电图描记术、超声波心动描记术的进一步诊断，患者优选的被集中地研究。用抗炎药物、最特别是选择性Cox-2抑制剂治疗，仅应当在小心考虑风险和可能的益处时开始。值得注意的，本发明将不仅有助于通过鉴定风险患者来产生更安全的抗炎药物施用，而且还有助于揭露患者中以前未注意的心血管风险。因而，具有提高的或高度提高的心血管风险的患者优选的经历进一步的诊断来鉴定基础的心血管失调。这将容许早期开始治疗，例如，在心血管失调的明显症状发作之前。因而，在施用抗炎药物之前或期间，患者的一般健康状态将受益于本发明的诊断心血管风险的方法。此外，如果对基础的心血管失调的治疗是成功的，风险可以被降低(如根据本发明提供的装置和方法所诊断的)，使用抗炎药物、特别是NSAID、甾族药物或选择性Cox-2抑制剂的治疗可以被开始，或这些药物的剂量可以被提高。
具有提高的风险的患者的治疗也可以伴随着进一步的测量，例如限制或降低施用的或将要施用的抗炎药物的剂量、限制盐摄入、定期的中等强度运动、提供流感和肺炎球菌免疫、外科疗法(例如，血管的再形成、气球扩张、stenting、旁路手术)、施用药物例如利尿剂(包括共同施用超过一种利尿剂)、ACE(血管紧张肽转化酶)抑制剂、β肾上腺素阻断剂、aldosteron拮抗剂、钙拮抗剂(例如钙离子通道阻断剂)、血管紧张素-受体阻断剂、毛地黄和本领域技术人员已知和认为合适的任何其他措施。本发明还包括监视使用Cox-2抑制化合物、特别是NSAID、甾族药物或选择性Cox-2抑制剂的治疗的方法，其中测量心脏激素、特别是NT-proBNP的水平。
如果，基于风险和可能的益处的考虑，使用Cox-2抑制化合物、特别是NSAID、甾族药物或选择性Cox-2抑制剂的治疗被开始，它也可能作为间歇性的治疗。然后可以使用测量促尿钠排泄肽来监视治疗，特别是间歇性治疗，和/或来鉴定风险的升高。当心脏激素的水平达到某一值时停止施用，任选的当该水平低于某一值时重新开始施用。心脏激素的相应值是先前提及的那些。例如，表明停止施用的值可以是通常将表示高度提高的风险的值(如本说明书中其他地方描述的)。然而，表明可选地重新开始治疗的值可以是仅表明提高的风险的值(如本说明书中其他地方描述的)，或表明没有提高的风险的值(如本说明书中其他地方描述的)。
根据以上显然的是，本发明还提供了监视患者的方法，所述患者正在或将要使用Cox-2抑制化合物、特别是NSAID、甾族药物或选择性Cox-2抑制剂治疗。
如果根据本发明的方法表明高度提高的风险，则可以采用对于提高的风险所描述的治疗。然而，施用Cox-2抑制化合物、特别是NSAID、甾族药物或选择性Cox-2抑制剂先天的不是具有高度提高的风险的患者的治疗选择。不论什么理由，如果Cox-2抑制化合物、特别是NSAID或甾族药物、最特别是选择性Cox-2抑制剂被施用，它应当仅在小心的医务监督下进行，特别是包括短间隔地测量促尿钠排泄肽来监视风险和/或鉴定风险的升高。
根据实施方式的以下列表，本发明的进一步的实施方式将是明显的，本发明无论如何不受它们的限制。
1.一种方法，用于诊断患者由于施用Cox-2抑制化合物的结果患上心血管并发症的风险，包括步骤a)测量心脏激素的水平，(b)通过比较测量的水平和与患者中不同风险等级相关的已知水平来诊断患者的风险。
2.一种方法，用于诊断作为施用Cox-2抑制化合物的候选者的患者的心血管风险，包括步骤a)测量心脏激素的水平，(b)通过比较测量的水平和与患者中不同风险等级相关的已知水平来诊断患者的风险。
3.根据方法1或2的方法，其中所述心脏激素是促尿钠排泄肽。
4.根据方法2的方法，其中所述心脏激素是ANP型肽或其变体，和/或BNP型肽或其变体。
5.根据方法3的方法，其中所述心脏激素是来自组BNP和NT-proBNP的BNP型肽或其变体。
6.根据方法1到5任一项的方法，其中所述Cox-2抑制化合物是选择性Cox-2抑制剂。
7.根据方法1到6任一项的方法，其中所述心脏激素是NT-proBNP，并且低于80pg/mlNT-proBNP的血浆水平与不提高的患心血管并发症的风险相关。
8.根据方法7的方法，其中所述血浆水平低于125pg/ml。
9.根据权利要求1到6任一项的方法，其中超过125并低于500pg/ml的NT-proBNP血浆水平与提高的患心血管并发症的风险相关。
10.根据方法1到6任一项的方法，其中血浆水平超过500pg/ml的NT-proBNP与提高的患心血管并发症的风险相关。
11.根据方法1到10任一项的方法，其中所述方法在监视使用选择性Cox-2抑制剂的治疗时进行。
12.根据方法11的方法，其中所述方法用于监视使用选择性Cox-2抑制剂的间歇性治疗。
13.根据方法12的方法，其中当心脏激素的水平达到某一值时停止施用，任选的当该水平低于某一值时重新开始施用。
14.根据方法1到13任一项的方法，其中Cox-2抑制化合物选自塞来考昔、罗非考昔、艾托考昔、伐地考昔、帕瑞考昔和lumiracoxib。
15.根据方法1到14任一项的方法，其中另外测量选自下列的至少一种标记物的水平：(s)炎症的标记物，(b)endothel功能的标记物，(c)缺血的标记物，(d)血小板活化的标记物，(e)动脉粥样硬化活化的标记物，和(f)凝结的血管内活化的标记物。
16.根据方法1到15任一项的方法，其中诊断风险的心血管并发症是冠心病、稳定型心绞痛、急性冠状动脉综合征、不稳定型心绞痛、心肌梗塞、ST提高的心肌梗塞、非ST提高的心肌梗塞或中风。
17.根据方法1到16任一项的方法，其中心脏激素的水平在尿、血液、血浆或血清样品中测量。
18.一种决定患者用具有Cox-2抑制性质的化合物可能的治疗的方法，包括步骤a)测量，优选的在体外，患者中的心脏激素的水平，b)比较测量的水平和与患者中不同风险等级相关的已知水平，c)任选的开始心脏病学家对患者的检查，d)建议开始治疗或避免治疗，任选的考虑心脏病学家对的患者检查结果。
19.一种决定或建议是否用具有Cox-2抑制性质的化合物治疗患者的方法，所述方法包括a)测量，优选的在体外，患者中心脏激素的水平，b)通过比较测量的水平和与患者中不同风险等级相关的已知水平来诊断患者的风险，c)其中，ca)如果风险被诊断为不提高，则建议开始治疗，和/或cb)如果风险被诊断为提高或高度提高，则建议避免治疗，任选的考虑心脏病学家对患者的检查结果。
20.能够测量患者的心脏激素、优选的促尿钠排泄肽的水平的诊断装置的用途，用于在方法1到18中定义的任何方法中测量心脏激素或促尿钠排泄肽的水平。
21.能够测量患者的心脏激素水平、优选的促尿钠排泄肽的诊断装置的用途，用于诊断作为施用选择性Cox-2抑制剂的候选者的患者的心血管风险，或者用于监视正在使用选择性Cox-2抑制剂治疗的患者中的心血管风险，其中心脏激素的水平在所述患者的体液或组织样品中测量。
22.根据用途20或21的用途，其中所述心脏激素是促尿钠排泄肽。
23.根据用途20到22的用途，其中心脏激素的水平使用特异性结合配体、阵列、微流设备、化学发光分析仪或机器人设备来测量。
24.根据用途23的用途，其中所述特异性结合配体是抗体或适体。
附图图例
附图1  本发明的实施例的流程图。作为接受抗炎药物(例如，Cox-2抑制剂)的候选者的患者被分组为没有心血管疾病(CV)症状的患者和有心血管疾病症状的患者。如果测量的NT-proBNP血浆水平高于125 pg/ml的选择的筛截，将患者交给心脏病学家。如果心脏激素的测量水平低于选择的筛截(例如，125pg/mlNT-proBNP的血浆水平)，使患者经历有限的身体检查(例如，确定PROCAM分值或Framingham分值、血压(RR)、既往病历、可能的心电图)。如果身体检查的结果不表明心血管风险，施用抗炎药物，但患者接受心脏激素水平的监视。心脏病学家在评估所有风险指示物和治疗选择中起到重要的作用。
附图2这个附图提及实施例5。Cox-2抑制剂组对比没有Cox-2抑制剂共同药疗的所有患者的心血管有害事件(CV-AE)的Kaplan-Meier曲线。作为Kaplan-Meier曲线在时间上标绘心血管有害事件表明了在Cox-2抑制剂组中更高的风险(ccox2＝有)。没有Cox-2抑制剂共同药疗的所有患者(ccox2＝无)总体地显示了仅仅微小的心血管风险，“审查的”意思是直到观察期结束没有观察到CV-AE。N，数量；HR，危险比率；p，概率；ccox-2，伴随的Cox-2(是指与Cox-2抑制剂的伴随药物；存活分布函数，无事件存活分布函数。
附图3这个附图提及实施例5。对于Cox-2抑制剂组和NT-proBNP＜100pg/ml vs.NT-proBNP＞100pg/ml的对比组，根据心脏病学家判断的心血管有害事件(CV-AE)的Kaplan-Meier曲线。根据表明Cox-2的选择性抑制作用对CV-AE的过度风险的发现，使用预先定义的指标由不知道NT-proBNP值的心脏病学家来使粗的CV-AE一致。作为Kaplan-Meier曲线在时间上标绘这些裁决的CV-AE表明了在NT-proBNP＞100pg/ml的Cox-2抑制剂组中相比比较组(对照)4.4倍高的风险，以及相比NT-proBNP＜100pg/ml的Cox-2抑制剂组6.4倍高的风险。在研究项目上或在24周的跟踪中，这种风险几乎完全地局限于NT-proBNP＞100pg/ml的患者。右侧的危险比率表明与左侧标明的相比的组的危险比率(对照vs.Cox-2抑制剂组)，而附图底部给出的危险比率是指与上方的相比的组(低于100pg/ml的NT-proBNP水平vs.100pg/ml或更高的NT-proBNP水平)。AE，有害事件；n，数目；HR，危险比率；p，概率；存活分布函数，无事件存活分布函数。附图4这个附图提及实施例5。对于Cox-2抑制剂组和NT-proBNP＜125pg/ml vs.NT-proBNP＞125pg/ml的对比组，根据心脏病学家判断的心血管(CV)有害事件(AE)的Kaplan-Meier曲线。附图4显示了与附图3中使用125pg/ml的NT-proBNP截断值表明的相同的结果。AE，有害事件；n，数目；HR，危险比率；p，概率；存活分布函数，无事件存活分布函数。
以下实施例说明了本发明，无论如何不意图限制本发明的范围。
实施例1
测量NT-proBNP：
可以在Elecsys 2010上通过电化学发光免疫分析(Elecsys proBNP夹心免疫分析；Roche Diagnostics，Mannheim，Germany)测定NT-proBNP。该分析根据电化学发光夹心免疫分析原理来工作。在第一步中，生物素标记的IgG(1-21)捕获抗体、钌标记的F(ab′)2(39-50)信号抗体和20微升样品在37℃孵育9分钟。之后，添加链霉抗生物素蛋白包被的磁性微粒，将混合物孵育另外的9分钟。在第二孵育之后，将反应混合物转移到系统的测量池，其中珠子被磁性地捕获在电极的表面上。通过用缓冲液洗涤测量池来除去未为结合的标记。
在最后的步骤中，在存在含三丙胺的缓冲液的情况下对电极施加电压，由光电倍增器记录产生的电化学发光信号。所有试剂和样品由ElecsysTM仪器完全自动地处理。通过标准曲线确定结果，所述标准曲线是通过2点校准和由试剂条型码提供的标准曲线仪器特异性地产生的。根据厂家的说明书进行测试。
用于激素分析的血液可以酌情采样在含5000 U aprotinine(Trasylol，Bayer，Germany)的EDTA试管中，和Lithium-Heparin-试管(对于临床化学)中。血液和尿样品立即在4温度在3400rpm旋转10分钟。上清液保存在-80℃直到分析。NT-pro ANP的测量：
使用Sundsfjord，J.A.，Thibault，G.等人(1988)修改的磁性固相技术通过竞争性结合放射免疫测定来测定NT-proANP。man.JClin Endocrinol Metab 66：605-10.中的proatrial利钠因子的N-末端片段的鉴定和血浆浓缩，使用相同的兔抗大鼠proANP多克隆的血清，来自Peninsula Lab(Bachem Ltd，St.Helene，UK)的人类pro ANP(1-30)作为标准，和HPLC纯化的碘化的proANP 1-30用于放射标记。为了达到高灵敏度和良好精确度，可以使用绵羊抗兔IgG(DynalBiotech，Oslo，Norway)的Dynabeads M280作为固相和第二抗体。
实施例2
70岁的患者患有严重的类风湿性关节炎，接受使用布洛芬的长期治疗。在布洛芬治疗期间，他遭受包括胃肠出血的胃肠副作用。医师考虑改变治疗来使用选择性Cox-2抑制剂并进行NT-proBNP的测量。NT-proBNP水平是223pg/ml。将患者交给心脏病学家进行进一步诊断。通过超声心动图，心脏病学家诊断了缺血性功能缺陷，和使用选择性Cox-2抑制剂的治疗风险。由于心脏功能缺陷不严重，在NT-proBNP的紧密监视下开始使用选择性Cox-2抑制剂的间歇性治疗。
实施例3
55岁的女患者已经治疗II型糖尿病6年，并患有慢性的痛苦的风湿性疾病。因此，她的医师考虑用Cox-2抑制剂治疗。测量NT-proBNP值并测定为647pg/ml。将患者交给心脏病学家进行进一步诊断。由于高的NT-proBNP值和由于糖尿病的共同发病，不开始使用Cox-2抑制剂的治疗。
实施例4
72岁的患者是健康的并且吸烟，但没有其他传统的心脏病危险因素，患有膝盖处的强烈关节疼痛(可能由于长期的体育活动)。患者知道他的胃很敏感。因此，考虑使用选择性Cox-2抑制剂治疗。测量的血浆NT-proBNP值被测定为65pg/ml。由于PROCAM分值低于40和仅有的传统的危险因素是吸烟，开始使用选择性Cox-2抑制剂的治疗。
实施例5
使用NT-proBNP用于评定关于施用抗炎药物的患上心血管并发症风险。
重要地，在本实施例的上下文中，术语“Cox-2抑制剂”应当理解为是指“选择性Cox-2抑制剂”。此外，在本实施例的上下文中，术语“NSAID”是指不是选择性Cox-2抑制剂的NSAID。
在进入远景研究的433位患者的基线血清样品中测量NT-proBNP，主要被设计来定义骨关节炎(OA)中新的金属蛋白酶抑制因子的治疗效果。监视心血管有害事件(CV-AE)，并与相伴使用Cox-2抑制剂或NSAID或影响前列腺素新陈代谢的甾族药物相关。在回顾性分析中，评估接受抗炎药物的患者中CV-AE是否可以根据提高的NT-proBNP值来预测的问题。
该研究最初由Hoffmann-La Roche Inc.，Basel，Switzerland设计，来研究新的基质-金属蛋白酶(MMP)抑制剂对于原发骨关节炎(OA)的发展的效果，在患有原发膝盖OA、有或没有手部OA的患者中MMP抑制剂Ro 113-0830的给药范围24周试验，继之以30个月的延长。OA的诊断基于临床的和放射照相的指标。患有OA引起的继发病例如炎症性关节炎、先天的发育异常和畸形、代谢和晶体疾病、神经病、骨坏死、早先的关节骨折、骨骼的Paget′s病、褐黄病、肢端肥大症、青铜色糖尿病、Wilson′s病、痛风、原发骨软骨瘤病的患者不被包括。其他的排除指标包括1年的筛选调查内显著的活性胃肠(例如：糜烂、溃疡、出血)或肾病病变(例如：提高的肌酸酐＞2.0mg/dl，肾机能不全)。根据双盲、随机、5臂、安慰剂对照物的、平行组、多中心设计和24周持续时间给药范围实验来进行研究。在双盲期的结束，患者可以选择继续30个月延长期用Ro 113-0830治疗。所有患者给出了它们的告知同意。援救镇痛药(即，负责医师认为治疗必需的镇痛药)和作为相伴治疗的包括Cox-2抑制剂、NSAID或甾族药物的抗炎药物被允许，并可以在患者需要的基础上被使用。
包括Cox-2抑制剂和NSAID或甾族药物的允许的援救抗炎药物是阿斯匹林、二氯苯胺苯乙酸钠、二氟苯水杨酸、依托度酸、苯氧基氢化阿托酸、布洛芬、酮基布洛芬、甲氧萘丙酸、萘丁美酮、奥沙普嗪、吡罗昔康、水杨酸钠、胆碱水杨酸镁、塞来考昔、罗非考昔或甲苯酰吡酸。完整的研究组被跟踪CV-AE(心血管有害事件)的发生。患者没有被主动询问心绞痛的发生、充血性心力衰竭的病征或症状、或动脉高压，也没有对于新近的Q波或新近的束支阻滞常规地评估ECG。所有的CV-AE由专业的研究外监视者回顾性分类为不同的种类。
所有的CV-AE由两个心脏病学家检查，它们基本上没有牵涉这个实验，并且对于生物标记结果是不知道的。明确的或潜在的鉴定性CV有害事件包括急性心肌梗塞的记录、新的Q-波或束支阻滞、心肌梗塞或其他心血管理由的死亡、非致死性中风、由水肿的发展或先存的下肢水肿的恶化所暗示的心力衰竭的发作或恶化、听诊的罗音或荧光检查上记录的肺充血、动脉高压的新近发作或先存的高动脉压的恶化、确认的脉血栓形成。其他ECG病征，单侧的水肿或上肢分离的水肿不被认为是鉴定性事件。
在每个采样天，采集10ml静脉血样品到独立的无色玻璃试管中，离心并在聚苯乙烯存放架中在-70℃或更低保存。每隔一定间隔样品从研究中心转移到中心样品办公室。使用商业上可获得的夹心免疫分析在完全自动化的分析仪(ELECSYS proBNP，Roche Diagnostics，Mannheim，Germany)上测量NT-proBNP。
总共433位OA患者被编入，并接受从10到150mg的递增剂量的安慰剂或研究药物。将患者根据它们的共同药物分成以下的组：
Cox-2抑制剂组：
用Cox-2抑制剂治疗的55位患者，其中11位患者还接受NSAID，10位患者还接受甾族药物，9位患者还接受NSAID和甾族药物。NAAID组：
用Cox-2抑制剂治疗的157位患者，其中39位患者还接受甾族药物。
甾族药物组：仅用甾族药物治疗的41位患者
比较组：
不用抗炎药物、也不用Cox-2抑制剂、NSAID或甾族药物治疗的180位患者，
使用镇痛药的进一步药疗是可能的。
将整个群体特征化为这四个组的基线是可比较的(表1)。患者接受  10到150mg的递增剂量的安慰剂或研究药物。接受Cox-2抑制剂、NSAID或甾族药物的共同药疗的患者比例在所有剂量的研究药物中是相等分布的。考虑基础的心血管指标，例如早先的心血管疾病、ECG制备、高血压或糖尿病，所有患者组是可比较的。如表2所示，对于共同药疗组，基线NT-proBNP值的分布也是类似的，并且与NT-proBNP值低于或高于125pg/ml和100pg/ml的截断值的患者数目相关。
在24周的观察期内，记录了总共82起轻微到严重的CV-AE。在接受Cox-2抑制剂的组中CV-AE的相对发生率显著更高。在接受NSAID的那些患者中也存在着朝向更高CV-AE发生率的倾向。使用Cox-2抑制剂，CV-AE的风险高1.78倍(p＝0.06)。NT-proBNP＜100pg/ml没有预测提高的CV风险。相比之下，由NT-proBNP＞100pg预测的CV有害事件的风险为使用Cox-2抑制剂高4.23倍(p＝0.002)，使用NSAID高1.6倍(p＝0.4)，以及使用甾族药物高2.2倍(p＝0.09)(参见表3)。
针对研究药物、年龄和糖尿病的存在调整CV-AE率。在Cox-2抑制剂基团中CV-AE的比率显著更高，在NSAID组和甾族药物组存在着朝向更高CV-AE发生率的倾向。对于所有组，CV-AE的比率按时间来标绘。在Cox-2抑制剂组中CV-AE的相对发生率显著更高并发生更早。
表1：根据药物组的人口分布和基线值
    Cox.2抑制剂组 NSAIDs组 甾族药物组 比较组
N     55     157     41     180
年龄(平均值±SD)     62±9     59±8     60±9     62±9
男性(％)     22     26     20     32
白种人(％)     96     89     95     88
BMI(平均值±SD)     31±5     30±5     31±5     30±5
Prev./Conc.CV Dis.(％)     23     32     29
糖尿病(％)     5     4     7     9
高血压(％)     31     27     29     35
中风(％)     0     1     2     3
收缩BP(平均值±SD)     130±14     131±17     135±17     133±17
舒张BP(平均值±SD)     79±9     80±8     80±9     80±9
心率(平均值±SD)     74±8     73±9     72±9     72±9
PQ(平均值±SD)     164±26     161±22     162±27     163±25
QRS(平均值±SD)     90±15     90±29     88±17     87±14
QT(平均值±SD)     400±35     396±32     399±40     395±35
N，数量；SD，标准偏差；BMI，体重指数；Pre./conc CV Dis.，先前的或相伴的心血管功能紊乱；BP，血压；PQ，PQ-时间；QRS，QRS-复合物；QT，QT-时间。
表2：在基线上对于共同药疗组的NT-proBNP
  Cox-2抑制剂组   全身的NSAIDs 甾族药物 比较组
基线的N   55   118   41   180
基线的NT-proBNP[pg/ml] 平均值±SD   125±141   77±78   118±106   110±131
中值[Q1，Q3] 83[38，187] 55[27，94] 77[36，196] 63[35，139]
＜125基线的NT-proBNP(％)   65   83   66   72
＜100基线的NT-proBNP(％)   60   73   59   66
N，数量；SD，标准偏差；Q1，四分之一；Q3，四分之三。
表3：对于Cox-2抑制剂组、NSAID组和甾族药物组，相对于比较组的CV-AE和危险比率(从第一次AE开始)
          Cox-2抑制剂组        NSAIDs组           甾族药物组   比较组
N N(％)AEs   HR(vs比较组) N N(％)AEs  HR(vs比较组) N N(％)AEs   HR(vs比较组) N N(％)AEs
AII 55     16(29)   1.784(p＝0.06) 157  27(17) 0.990(p＝0.969) 41   10(24) 1.530(p＝0.243) 180     29(16)
NT-proBNP＜100pg/ml 33 7(21) 1.059(p＝0.895) 114 19(17) 0.822(p＝0.532) 24 5(21) 1.106(p＝0.840) 118 22(19)
NT-proBNP≥100pg/ml 22 9(41) 4.233(p＝0.002) 43 8(19) 1.572(p＝0.378) 17 5(29) 2.165(p＝0.089) 62 7(11)
HR(≥100vs.100) 2.531(p＝0.058) 1.213(p＝0.646) 1.502(p＝0.518) 0.621(p＝0.268)
N，数量；HR，危险比率；AE，有害事件；p，概率。
表4显示了多元回归分析的结果。即使在针对年龄、性别和糖尿病调整之后，提高的NT-proBNP保持了对于患者接受Cox-2抑制剂时的有害结局的独立预示性。当给予NSAID或甾族药物作为援救或伴随药物时，看到类似的趋势。在调整研究药物、年龄、高血压或糖尿病的历史以及抗炎共同药物的可能的效果之后，与没有抗炎共同药物的比较组相比，在接受Cox-2抑制剂、NT-proBNP＞100pg/ml的组中CV-AE的风险为4.3倍高，而在接受Cox-2抑制剂、NT-proBNP值＜100 pg/ml的患者中没有观察到CV-AE的提高的风险。
即使在针对年龄、性别和糖尿病调整之后，提高的NT-proBNP保持了对于患者接受Cox-2抑制剂时的有害结局的独立预示性。当给予NSAID或甾族药物作为援救或伴随药物时，看到类似的趋势。
表4：在基于NT-proBNP 100pg/ml的Cox-2抑制剂组中时间比心血管有害事件的多元回归分析
变量                              没有其他共变量
  Pr＞卡方   危险比率   95％LCL，对于HR   95％UCL，对于HR
NT-proBNP＜100；Cox-2抑制剂组vs.比较组 0.9565 1.024 0.437 2.399
NT-proBNP＞100；Cox-2抑制剂组vs.比较组 0.0045 4.197 1.561 11.285
NT-proBNP＞100vs.NT-proBNP＜100；比较组内的 0.2628 0.615 0.263 1.440
NT-proBNP＞100vs.NT-proBNP＜100；Cox-2抑制剂组内的 0.0672 2.521 0.937 6.785
                     有其他共变量
NT-proBNP＜100；Cox-2抑制剂组vs.比较组 0.9359 0.965 0.400 2.325
NT-proBNP＞100；Cox-2抑制剂组vs.比较组 0.0045 4.338 1.575 11.954
NT-proBNP＞100vs.NT-proBNP＜100；比较组内的 0.1827 0.549 0.227 1.326
NT-proBNP＞100vs.NT-proBNP＜100；Cox-2抑制剂组内的 0.0879 2.469 0.847 6.971
年龄＞70岁     0.3707     1.418     0.660     3.050
收缩血压     0.8488     1.072     0.524     2.196
糖尿病     0.1999     1.891     0.714     5.008
在基线服用醋氨酚     0.6064     0.653     0.129     3.302
在基线服用NSAID     0.4095     0.729     0.344     1.545
Pr＞卡方，概率大于卡方；LCL，较低的可信水平；UCL，高可信水平；HR，危险比率；
这些结果显示，NT-proBNP容许鉴定使用抗炎药物治疗的候选者，所述候选者在治疗过程中或作为治疗的结果存在着CV-AE的风险。看起来，在NT-pro BNP值低于基线处或跟踪的截断值的患者中，施用抗炎药物是安全的。反之，NT-proBNP＞100ng/ml或＞125pg/ml的水平预测了当采用单独的Cox-2抑制剂或NSAIDs或甾族药物、或抗炎药物的组合时，遭受CV有害事件的加倍高的风险。

Claims (33)

1.一种方法，用于诊断作为施用Cox-2抑制化合物的结果患者患上心血管并发症的风险，包括步骤a)测量心脏激素的水平，(b)通过比较测量的水平和与患者中不同风险等级相关的已知水平来诊断患者的风险。
2.根据权利要求1的方法，其中所述风险不是由于血容量或血管内容量的提高。
3.根据权利要求1或2的方法，其中所述患者不显示心血管失调的明显症状。
4.根据任何权利要求1到3任一项的方法，其中所述心脏激素是促尿钠排泄肽。
5.根据权利要求1到4任一项的方法，其中所述心脏激素是ANP型肽或其变体，和/或BNP型肽或其变体。
6.根据权利要求5的方法，其中心脏激素是BNP型肽或其变体。
7.根据权利要求6的方法，其中所述BNP型肽是BNP或NT-proBNP或其变体。
8.根据权利要求1到7任一项的方法，其中低于80pg/ml的NT-proBNP血浆水平与没有患心血管并发症的提高的风险相关。
9.根据权利要求8的方法，其中所述血浆水平低于125pg/ml。
10.根据权利要求1到9任一项的方法，其中超过125并低于500pg/ml的NT-proBNP血浆水平与提高的患心血管并发症的风险相关。
11.根据权利要求1到10任一项的方法，其中超过500pg/ml的NT-proBNP血浆水平与高度提高的患心血管并发症的风险相关。
12.根据权利要求1到11任一项的方法，其中所述方法在监视使用选择性Cox-2抑制剂的治疗时进行。
13.根据权利要求12的方法，其中所述方法用于监视使用选择性Cox-2抑制剂的间歇性治疗。
14.根据权利要求13的方法，其中当心脏激素的水平达到某一值时停止施用，任选的当该水平低于某一值时重新开始施用。
15.根据权利要求1到14任一项的方法，其中coxibe选自塞来考昔、罗非考昔、艾托考昔、伐地考昔、帕瑞考昔和lumiracoxib。
16.根据权利要求1到15任一项的方法，其中另外测量选自下列的至少一种标记物的水平：(a)炎症的标记物，(b)endothel功能的标记物，(c)缺血的标记物，(d)血小板活化的标记物，(e)动脉粥样硬化活化的标记物，和(f)凝结的血管内活化的标记物。
17.根据权利要求1到16任一项的方法，其中诊断风险的心血管并发症是冠心病、稳定型心绞痛、急性冠状动脉综合征、不稳定型心绞痛、心肌梗塞、ST提高的心肌梗塞、非ST提高的心肌梗塞或中风。
18.根据权利要求1到17任一项的方法，其中心脏激素的水平在尿、血液、血浆或血清样品中测量。
19.根据权利要求1到18任一项的方法，其中心脏激素的水平使用特异性结合配体、阵列、微流设备、化学发光分析仪或机器人设备来测量。
20.根据权利要求18或19的方法，其中特异性结合配体是抗体或适体。
21.一种方法，用于诊断作为施用选择性Cox-2抑制剂的候选者的患者的心血管风险，或用于在正使用选择性Cox-2抑制剂治疗的患者中监视心血管风险，其中采集所述患者的体液或组织样品，通过能够测量心脏激素的诊断装置测量心脏激素的水平。
22.根据权利要求21的方法，其中所述患者不显示心血管失调的明显症状。
23.根据权利要求21或22的方法，其中所述心脏激素是促尿钠排泄肽。
24.一种决定患者是否开始使用具有Cox-2抑制性质的化合物治疗的方法，所述方法包括a)测量，优选的在体外，患者中的心脏激素的水平，b)通过比较测量的水平和与患者中不同的风险等级相关的已知水平来诊断患者的风险，c)其中，ca)如果所述风险被诊断为不提高，则建议开始治疗，和/或cb)如果所述风险被诊断为提高或高度提高，则建议避免治疗，任选的考虑心脏病学家对的患者检查结果。
25.根据权利要求23的方法，其中所述心脏激素是NT-proBNP，所述化合物是选择性Cox-2抑制剂。
26.根据权利要求24的方法，其中选择性Cox-2抑制剂选自塞来考昔、罗非考昔、艾托考昔、伐地考昔、帕瑞考昔和lumiracoxib。
27.一种方法，用于诊断作为施用选择性Cox-2抑制剂的候选者的患者的心血管风险，包括步骤a)测量心脏激素的水平，(b)通过比较测量的水平和与患者中不同风险等级相关的已知水平来诊断患者的风险。
28.根据权利要求27的方法，其中所述心脏激素是NT-proBNP。
29.根据权利要求28的的方法，其中所述方法在监视使用选择性Cox-2抑制剂的治疗时进行。
30.一种方法，用于诊断作为施用选择性Cox-2抑制剂的结果患者患上冠心病或中风的风险，其中在施用所述选择性Cox-2抑制剂之前进行所述方法，包括步骤a)测量来自患者的血浆或血清样品中NT-proBNP或其变体的水平，b)通过比较测量的水平和与患者中不同风险等级相关的已知水平来诊断患者的风险，c)其中100pg/ml的NT-proBNP或更高、特别是125pg/ml或更高的血浆或血清水平与患上心血管并发症的提高的风险相关。
31.一种决定患者是否可以用选择性Cox-2抑制剂治疗的方法，所述方法包括a)测量来自患者的血浆或血清样品中NT-proBNP或其变体的水平，b)决定治疗，任选的考虑心脏病学家对患者的检查结果，c)如果测量的NT-proBNP血浆或血清水平是100pg/ml或更高、特别是125pg/ml或更高，建议不治疗所述患者，或在心血管监视下提供治疗和/或以低剂量的选择性Cox-2抑制剂治疗，和/或cb)如果测量的NT-proBNP血浆或血清水平是400pg/ml或更高、特别是超过500pg/ml或更高，则建议不治疗所述患者。
32.一种确定是否可以开始使用抗炎药物治疗患者的方法，所述方法包括步骤a)测量来自患者的血浆或血清样品中NT-proBNP或其变体的水平，b)其中测量的NT-proBNP血浆或血清水平100pg/ml或更高、特别是125pg/ml或更高，表明所述治疗不应开始。
33.根据权利要求32的方法，其中所述抗炎药物是选择性Cox-2抑制剂。
CNA2006800029802A 2005-01-24 2006-01-24 Bnp型肽和anp型肽用于评定由于容量超负荷的结果患上心血管并发症的风险的用途 Pending CN101107527A (zh)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US11/041,671 2005-01-24
US11/041,671 US20060166303A1 (en) 2005-01-24 2005-01-24 Use of cardiac hormones for assessing a cardiovascular risk with respect to the administration of anti-inflammatory drugs
EP05003114.5 2005-02-14
US11/297,923 2005-12-08

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN101107527A true CN101107527A (zh) 2008-01-16

Family

ID=36697305

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNA2006800029802A Pending CN101107527A (zh) 2005-01-24 2006-01-24 Bnp型肽和anp型肽用于评定由于容量超负荷的结果患上心血管并发症的风险的用途

Country Status (2)

Country Link
US (1) US20060166303A1 (zh)
CN (1) CN101107527A (zh)

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105349545A (zh) * 2015-12-14 2016-02-24 中国人民解放军军事医学科学院基础医学研究所 一种NT-proBNP核酸适配体及其应用
CN103998938B (zh) * 2011-10-17 2016-06-15 霍夫曼-拉罗奇有限公司 风险患者和中风原因的基于肌钙蛋白和bnp的诊断
CN107064516A (zh) * 2011-12-01 2017-08-18 霍夫曼-拉罗奇有限公司 用于诊断中风的nt‑原anp和nt‑原bnp
CN111710425A (zh) * 2020-06-19 2020-09-25 复旦大学附属中山医院 一种免疫检查点抑制剂心脏毒性评估方法，系统及装置

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9198887B2 (en) 2003-09-15 2015-12-01 Nanopharmaceuticals Llc Thyroid hormone analogs and methods of use
US8668926B1 (en) 2003-09-15 2014-03-11 Shaker A. Mousa Nanoparticle and polymer formulations for thyroid hormone analogs, antagonists, and formulations thereof
US7785632B2 (en) 2003-09-15 2010-08-31 Ordway Research Institute, Inc. Thyroid hormone analogs and methods of use
US9498536B2 (en) * 2005-09-15 2016-11-22 Nanopharmaceuticals Llc Method and composition of thyroid hormone analogues and nanoformulations thereof for treating anti-inflammatory disorders
US10130686B2 (en) 2005-09-15 2018-11-20 Nanopharmaceuticals Llc Method and composition of thyroid hormone analogues and nanoformulations thereof for treating inflammatory disorders
US20100209382A1 (en) 2005-09-16 2010-08-19 Ordway Research Institute, Inc. Polyphenol Conjugates as RGD-Binding Compounds and Methods of Use
ES2535005T3 (es) 2006-12-22 2015-05-04 Nanopharmaceuticals Llc Formulaciones de nanopartículas y de polímeros para análogos, antagonistas y formulaciones de la hormona tiroidea, y usos de los mismos
WO2010096331A1 (en) 2009-02-11 2010-08-26 Duke University Sensors incorporating antibodies and methods of making and using the same
US9180107B2 (en) 2009-03-31 2015-11-10 Nanopharmaceuticals Llc Combination treatment of cancer with cetuximab and tetrac
EP2442800B1 (en) 2009-06-17 2019-04-24 NanoPharmaceuticals LLC Nanoparticle and polymer formulations for thyroid hormone, analogs, antagonists, and formulations and uses thereof
US10060934B2 (en) 2013-11-18 2018-08-28 Nanopharmaceuticals Llc Methods for screening patients for resistance to angioinhibition, treatment and prophylaxis thereof
WO2015187227A2 (en) 2014-03-13 2015-12-10 Duke University Electronic platform for sensing and control of electrochemical reactions
WO2017214299A1 (en) 2016-06-07 2017-12-14 Nanopharmaceuticals, Llc NON-CLEAVABLE POLYMER CONJUGATED WITH αvβ3 INTEGRIN THYROID ANTAGONISTS
US10328043B1 (en) 2018-04-11 2019-06-25 Nanopharmaceuticals, Llc. Composition and method for dual targeting in treatment of neuroendocrine tumors
US11351137B2 (en) 2018-04-11 2022-06-07 Nanopharmaceuticals Llc Composition and method for dual targeting in treatment of neuroendocrine tumors
US11446009B2 (en) 2018-12-11 2022-09-20 Eko.Ai Pte. Ltd. Clinical workflow to diagnose heart disease based on cardiac biomarker measurements and AI recognition of 2D and doppler modality echocardiogram images
US11931207B2 (en) 2018-12-11 2024-03-19 Eko.Ai Pte. Ltd. Artificial intelligence (AI) recognition of echocardiogram images to enhance a mobile ultrasound device
US10961204B1 (en) 2020-04-29 2021-03-30 Nanopharmaceuticals Llc Composition of scalable thyrointegrin antagonists with improved blood brain barrier penetration and retention into brain tumors
US11723888B2 (en) 2021-12-09 2023-08-15 Nanopharmaceuticals Llc Polymer conjugated thyrointegrin antagonists

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103998938B (zh) * 2011-10-17 2016-06-15 霍夫曼-拉罗奇有限公司 风险患者和中风原因的基于肌钙蛋白和bnp的诊断
US11047865B2 (en) 2011-10-17 2021-06-29 Roche Diagnostics Operations, Inc. Troponin and BNP based diagnosis of risk patients and cause of stroke
CN107064516A (zh) * 2011-12-01 2017-08-18 霍夫曼-拉罗奇有限公司 用于诊断中风的nt‑原anp和nt‑原bnp
CN105349545A (zh) * 2015-12-14 2016-02-24 中国人民解放军军事医学科学院基础医学研究所 一种NT-proBNP核酸适配体及其应用
CN111710425A (zh) * 2020-06-19 2020-09-25 复旦大学附属中山医院 一种免疫检查点抑制剂心脏毒性评估方法，系统及装置

Also Published As

Publication number Publication date
US20060166303A1 (en) 2006-07-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN101107527A (zh) Bnp型肽和anp型肽用于评定由于容量超负荷的结果患上心血管并发症的风险的用途
US8062896B2 (en) Cardiac hormones for assessing cardiovascular risk
JP4870686B2 (ja) 抗炎症剤の投与に関連する心血管リスクを評価するための心臓ホルモンの使用
JP4828550B2 (ja) 心機能障害を診断するためのＮＴ−ｐｒｏＡＮＰ／ＮＴ−ｐｒｏＢＮＰ比の使用
JP4944868B2 (ja) 容量過負荷の結果として心血管合併症に罹患するリスクを評価するための心臓ホルモンの使用
JP4828600B2 (ja) 心疾患の診断のためのｎｔ−プロａｎｐおよびｎｔ−プロｂｎｐの使用
US20060286681A1 (en) Proximal markers of arterial thrombosis and inflammation for risk stratification of coronary heart disease
JP2009526204A (ja) 心臓負荷試験のために選ばれた個体のリスク階層化のためのナトリウム利尿ペプチドおよび胎盤成長因子レベルの使用
WO2009087190A1 (en) Means and methods for assessing the risk of patients presenting to emergency units based on gdf-15
US20110159600A1 (en) Natriuretic peptides and adiponectin in subjects with a metabolic syndrome
JP2010503837A (ja) 冠動脈カテーテル法に起因する心臓合併症の診断のためのナトリウム利尿ペプチド
EP2103943A1 (en) GDF-15 for assessing a cardiovascular risk with respect to the administration of antiinflammatory drugs
EP2133696A1 (en) Very low concentrations of troponin I or T for assessing a cardiovascular risk with respect to the administration of anti-inflammatory drugs
EP1691200A1 (en) The use of BNP-type peptides and ANP-type peptides for assessing the risk of suffering from a cardiovascular complication as a consequence of volume overload

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: DE

Ref document number: 1116867

Country of ref document: HK

C02 Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Open date: 20080116

REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: WD

Ref document number: 1116867

Country of ref document: HK