CN101098878A - 单膦化合物、其过渡金属配合物及使用该配合物作为不对称催化剂制备光学活性化合物 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种由式(I)表示的化合物,一种含有所述的化合物作为配体的不对称过渡金属配合物及使用该配合物作为不对称催化剂制备光学活性化合物的方法,在式(I)中,环A不存在或是任选含有一个或多个取代基的苯环,R1和R2各自独立地为任选含有一个或多个取代基的苯基、环己基等,R3和R4各自独立地为氢原子、卤素原子、低级烷基、低级烷氧基等,并且X是由-OR5或-NHR6表示的残基,其中R5和R6是任选含有一个或多个取代基的低级烷基,任选含有一个或多个取代基的芳烷基等。
Description
技术领域
本发明涉及一种新的单膦化合物、包含该单膦化合物作为配体的不对称过渡金属配合物,以及使用该不对称过渡金属配合物作为不对称催化剂制备光学活性化合物的方法。
背景技术
迄今,对于作为用于不对称催化反应的催化剂的许多不对称过渡金属配合物,记录有报道,并且因此开发出了大量的不对称配体。
许多不对称配体是由2,2′-双(二苯膦基)-1,1′-联萘(BINAP)为代表的不对称二膦化合物,并且报道它们特别是在不对称氢化反应中实现了特别优良的选择性和收率。但是,使用这些不对称二膦化合物对于不对称过渡金属配合物除不对称氢化反应外的不对称反应的应用是有限的。虽然报道了对于不对称环化反应、不对称羟醛反应等的应用(The Journal of OrganicChemistry,2000,卷65,第5806-5816页;Journal of the American ChemicalSociety,2000,卷122,第4528-4529页;Tetrahedron Letters,2000,卷41,第891-895页;Synlett,1999,卷5,第605-607页;Tetrahedron Asymmetry,2000,卷11,第3561-3568页),但选择性和收率完全不够。特别是,对于作为不对称反应高度有用的不对称加成反应、不对称共轭加成反应和不对称硼氢化反应的应用在选择性和收率方面完全不够,并且可以应用的基质是有限的。
Tetrahedron Asymmetry,1993,卷4,第743-756页公开了:作为用于不对称过渡金属配合物的单膦配体,1-(2-二苯基phosphanyl萘-1-基)异喹啉(以下有时简称为QUINAP),并且报道了具有QUINAP作为配体的不对称过渡金属配合物高选择性地催化通过使用BINAP等困难的不对称硼氢化反应(Journal of the Chemical Society,Chemical Communications,1993,第1673-1674页)或炔烃与烯胺或亚胺鎓(iminium)离子的不对称加成反应(Angewandte Chemie International Edition,2002,卷41,第2535-2541页和Angewandte Chemie International Edition,2003,卷42,第5763-5766页)。
发明内容
但是,QUINAP是不实用的,因为它的制备需要多达7个步骤,以得到外消旋物,从而使成本极高,对于其光学拆分,必须用0.5当量的不对称钯化合物形成非对映异构体配合物(Angewandte Chemie InternationalEdition,2002,卷41,第2535-2541页),并且非对映异构体配合物的分离和纯化由于不对称钯化合物的容易外消旋化而困难。
因此,本发明的一个目的在于可以实现高选择性的不对称加成反应、不对称共轭加成反应、不对称硼氢化反应等,这些反应难以应用使用常规BINAP等的不对称过渡金属配合物,并且提供可以容易和经济地制备的不对称配体及含有该不对称配体的不对称过渡金属配合物。
本发明的发明人在试图解决上述问题时进行了深入细致的研究,并且发现,作为配体使用含有在4-位上具有一个或多个取代基的2,3-二氮杂萘环代替QUINAP的异喹啉环的化合物的不对称过渡金属配合物,可以至少达到QUINAP达到的相同水平的选择性和收率,这导致本发明的完成。
因此,本发明提供下面各项。
[1]一种由式(I)表示的化合物:
其中,环A不存在或是任选含有一个或多个取代基的苯环,R1和R2各自独立地为任选含有一个或多个取代基的苯基、环己基、2-呋喃基或3-呋喃基,R3和R4各自独立地为氢原子、卤素原子、低级烷基、低级烷氧基、任选含有一个或多个取代基的环烷基、任选含有一个或多个取代基的芳烷基或任选含有一个或多个取代基的芳基,并且X是由-OR5或-NHR6表示的残基,
其中R5和R6各自是任选含有一个或多个取代基的低级烷基、任选含
有一个或多个取代基的芳烷基、任选含有一个或多个取代基的芳基或
任选含有一个或多个取代基的杂芳基(以下也称作化合物(I))。
[2]上述[1]的化合物,其中R1和R2各自独立地为苯基、甲苯基或环己基。
[3]上述[1]或[2]的化合物,其中R5或R6是具有不对称中心的残基。
[4]上述[1]至[3]中任何一项的化合物,其是光学活性化合物。
[5]一种不对称过渡金属配合物,其包含作为配体的上述[4]的化合物。
[6]上述[5]的不对称过渡金属配合物,其中所述的过渡金属是选自Ru、Pd、Rh、Cu和Ag中的金属。
[7]上述[5]或[6]的不对称过渡金属配合物,其是通过将上述[4]的化合物与过渡金属盐或其配合物反应而制备的。
[8]上述[7]的不对称过渡金属配合物,其中所述的过渡金属盐或其配合物选自:CuX1、Cu(X1)2、Rh(cod)2X1、(nbd)Rh(acac)、CyRu(X1)2和AgX1,
其中X1是选自卤素原子、BF4、乙酰氧基、SbF6、PF6和OSO2CF3中
的抗衡离子,cod是1,5-环辛二烯,nbd为降冰片二烯,Cy为甲基异
丙基苯并且acac是乙酰丙酮。
[9]上述[5]至[8]中任何一项的不对称过渡金属配合物作为不对称催化剂的应用。
[10]一种由不对称反应制备光学活性化合物的方法,该方法包括使基质与上述[5]至[8]中任何一项的不对称过渡金属配合物接触。
[11]上述[10]的制备方法,其中所述的不对称反应是不对称加成反应,不对称共轭加成反应、不对称硼氢化反应、不对称二硼化反应、不对称[3+2]环化反应、不对称取代反应或不对称第尔斯-阿尔德[4+2]环化反应。
[12]上述[11]的制备方法,其中所述的不对称反应是不对称加成反应。
[13]上述[12]的制备方法,其中所述的不对称过渡金属配合物是通过将上述[4]的化合物与CuX1反应而制备的,其中X1如上所定义。
[14]上述[12]或[13]的制备方法,其中所述的基质包含:由式(II)表示的化合物:R7CHO(II),其中R7是任选含有一个或多个取代基的低级烷基、任选含有一个或多个取代基的芳基、任选含有一个或多个取代基的环烷基、任选含有一个或多个取代基的低级链烯基、任选含有一个或多个取代基的低级炔基、任选含有一个或多个取代基的芳烷基或任选含有一个或多个取代基的杂芳基(以下也称作化合物(II));由式(III)表示的化合物:HNR8R9(III),其中R8和R9各自独立地为任选含有一个或多个取代基的低级烷基、任选含有一个或多个取代基的低级链烯基、任选含有一个或多个取代基的环烷基、任选含有一个或多个取代基的芳烷基、任选含有一个或多个取代基的芳基或任选含有一个或多个取代基的杂芳基,或R8和R9可以与相邻的氮原子一起形成任选含有一个或多个取代基的脂族含氮杂环(以下也称作化合物(III));和由式(IV)表示的化合物:HC≡CR10(IV),其中R10为氢原子、任选含有一个或多个取代基的低级烷基、任选含有一个或多个取代基的芳基、三烷基甲硅烷基、任选含有一个或多个取代基的环烷基、任选含有一个或多个取代基的芳烷基或任选含有一个或多个取代基的杂芳基(以下也称作化合物(IV)),并且所述的光学活性化合物为式(V)表示的化合物:
其中R7、R8、R9和R10如上所定义,并且*表示不对称碳(以下也称作化合物(V))。
[15]上述[14]的制备方法,其中R8和R9与相邻的氮原子一起形成4-哌啶酮。
[16]一种由式(Vb)表示的化合物或其盐的制备方法:
其中每个符号如上所定义(以下也称作化合物(Vb)),该方法包括对根据上述[15]所述的方法制备的由式(Va)表示的化合物或其盐进行脱保护:
其中每个符号如上所定义(以下也称作化合物(Va))。
[17]上述[11]的制备方法,其中所述的不对称反应是不对称共轭加成反应。
[18]上述[17]的制备方法,其中所述的不对称过渡金属配合物是通过用还原剂将上述[4]的化合物与Cu(X1)2反应而制备的,
其中X1是选自卤素原子、BF4、乙酰氧基、SbF6、PF6和OSO2CF3中的抗衡离子。
[19]上述[17]或[18]的制备方法,其中所述的基质包含由式(XXVI)表示的化合物:
其中Y1和Y2各自独立地为氧原子或NR26,
其中R26为任选含有一个或多个取代基的低级烷基、任选含有一个或多个取代基的芳基、任选含有一个或多个取代基的芳烷基或任选含有一个或多个取代基的杂芳基,
Y3为碳原子或硫原子,R23和R24各自独立地为氢原子、氧代,或R23和R24可以是组合形成的氧代基团、任选含有一个或多个取代基的低级烷基、任选含有一个或多个取代基的芳基、任选含有一个或多个取代基的芳烷基或任选含有一个或多个取代基的杂芳基,并且R25为任选含有一个或多个取代基的低级烷基、任选含有一个或多个取代基的环烷基、任选含有一个或多个取代基的芳基、任选含有一个或多个取代基的芳烷基、任选含有一个或多个取代基的杂芳基、任选含有一个或多个取代基的杂芳烷基、任选含有一个或多个取代基的杂烷基、-OCOR27、-NR28R29或-SR30
其中R27、R28、R29和R30各自独立地为任选含有一个或多个取代基的低级烷基、任选含有一个或多个取代基的芳基、任选含有一个或多个取代基的芳烷基或任选含有一个或多个取代基的杂芳基,或R28和R29可以与相邻的氮原子一起形成任选含有一个或多个取代基的脂族含氮杂环(以下也称作化合物(XXVI)),和化合物(IV),以及
所述光学活性化合物为由式(XXVII)表示的化合物:
其中Y1、Y2、Y3、R10、R23、R24和R25如上所定义,并且*表示不对称碳(以下也称作化合物(XXVII))。
[20]上述[11]的制备方法,其中所述的不对称反应是不对称硼氢化反应。
[21]上述[20]的制备方法,其中所述的不对称过渡金属配合物是通过将上述[4]的化合物与Rh(cod)2X1反应而制备的,其中X1和cod如上所定义。
[22]上述[20]或[21]的制备方法,其中所述的基质包含由式(VI)表示的化合物:R11-HC=CH-R12(VI),其中R11为任选含有一个或多个取代基的芳基、任选含有一个或多个取代基的低级烷基、任选含有一个或多个取代基的环烷基、任选含有一个或多个取代基的芳烷基或任选含有一个或多个取代基的杂芳基,并且R12为氢原子、任选含有一个或多个取代基的低级烷基、任选含有一个或多个取代基的环烷基、任选含有一个或多个取代基的芳烷基、任选含有一个或多个取代基的芳基或任选含有一个或多个取代基的杂芳基(以下也称作化合物(VI)),和由式(VII)表示的硼化合物:HBR13R14(VII),其中R13和R14各自独立地为氢原子、低级烷基、低级烷氧基、芳基、杂芳基或芳烷氧基,或R13和R14可以与它们连接的硼原子一起形成任选含有一个或多个取代基的杂环或其稠环(以下也称作硼化合物(VII))或其配合物,并且所述光学活性化合物为由式(VIII)表示的化合物:
其中R11、R12、R13和R14如上所定义,并且*表示不对称碳(以下也称作化合物(VIII))。
[23]一种由式(IX)表示的化合物的制备方法:
其中R11和R12如上所定义,并且*表示不对称碳(以下也称作化合物(IX)),该方法包括将上述[22]中制备的化合物(VIII)与氧化剂反应的步骤。
[24]一种由式(X)表示的化合物的制备方法:
其中R11和R12如上所定义,并且*表示不对称碳(以下也称作化合物(X)),该方法包括将上述[22]中制备的化合物(VIII)与羟胺-O-磺酸反应的步骤。
[25]一种由式(XII)表示的化合物的制备方法:
其中R11和R12如上所定义,并且*表示不对称碳(以下也称作化合物(XII)),该方法包括将上述[22]中制备的化合物(VIII)与由式(XI)表示的化合物反应的步骤:M1CH2X2(XI),其中M1为Li、Na、MgX5或ZnX5,其中X5为卤素原子,并且X2为卤素原子(以下也称作化合物(XI))。
[26]一种由式(XIV)表示的化合物的制备方法:
其中R11和R12如上所定义,并且*表示不对称碳(以下也称作化合物(XIV)),该方法包括将上述[22]中制备的化合物(VIII)与由式(XIII)表示的化合物反应的步骤:M2CH(X3)2(XIII),其中M2为Li、Na、MgX6或ZnX6,其中X6为卤素原子,并且X3为卤素原子(以下也称作化合物(XIII))。
[27]上述[11]的制备方法,其中所述的不对称反应是不对称二硼化反应。
[28]上述[27]的制备方法,其中所述的不对称过渡金属配合物是通过将上述[4]的化合物与(nbd)Rh(acac)反应而制备的,其中nbd和acac如上所定义。
[29]上述[27]或[28]的制备方法,其中所述的基质包含由式(XV)表示的化合物:
其中R15和R16各自独立地为氢原子、任选含有一个或多个取代基的低级烷基、任选含有一个或多个取代基的芳基、任选含有一个或多个取代基的环烷基、任选含有一个或多个取代基的芳烷基或任选含有一个或多个取代基的杂芳基,条件是R15和R16不是相同的取代基,并且R17为氢原子、任选含有一个或多个取代基的低级烷基、任选含有一个或多个取代基的芳基、任选含有一个或多个取代基的环烷基、任选含有一个或多个取代基的芳烷基或任选含有一个或多个取代基的杂芳基,或R16和R17可以与它们连接的碳原子一起形成同素环或其稠环(以下也称作化合物(XV)),和由式(XVI)表示的硼化合物:R18R19B-BR18R19(XVI),其中R18和R19各自独立地为氢原子、低级烷基、低级烷氧基、芳基、杂芳基或芳烷氧基,或R18和R19可以与它们连接的硼原子一起形成任选含有一个或多个取代基的杂环或其稠环(以下也称作化合物(XVI))或其配合物,并且所述光学活性化合物为由式(XVII)表示的化合物:
其中R15、R16、R17、R18和R19如上所定义,并且*表示不对称碳(以下也称作化合物(XVII))。
[30]一种由式(XVIII)表示的化合物的制备方法:
其中R15、R16和R17如上所定义,并且*表示不对称碳(以下也称作化合物(XVIII)),该方法包括将上述[29]中制备的化合物(XVII)与氧化剂反应的步骤。
[31]一种化合物(I)的制备方法,该方法对由式(XIX)表示的化合物进行下面的步骤(i)至(iii):
其中环A、R3和R4如上所定义,并且X4为卤素原子、对甲苯磺酰氧基、甲磺酰氧基或三氟甲烷磺酰氧基(以下也称作化合物(XIX)):
(i)与由式(XX):HOR5(XX)或式(XXI):H2NR6(XXI)表示的化合物反应的步骤,其中R5和R6如上所定义(以下也分别称作化合物(XX)和化合物(XXI)),以将由X4表示的残基转变为由X表示的残基,其中X如上所定义;
(ii)在碱存在下与三氟甲磺酸酐反应的步骤,以将羟基转变为-OTf,其中Tf为三氟甲磺酰基;和
(iii)在含膦过渡金属配合物存在下,将由上述步骤(i)和(ii)制备的由式(XIX′)表示的化合物与由式(XXII)表示的化合物反应的步骤:
其中每个符号如上所定义(以下也称作化合物(XIX′)),
HPR1R2(XXII),其中R1和R2如上所定义(以下也称作化合物(XXII)),以将其-OTf转变为由-PR1R2表示的残基,其中R1和R2如上所定义。
[32]上述[31]的制备方法,其中R5或R6为具有不对称中心的残基。
[33]上述[32]的制备方法,该方法包括分离化合物(I)的步骤,该化合物(I)为非对映异构体混合物。
含有本发明化合物(I)作为不对称配体的不对称过渡金属配合物可以以高选择率和高收率实现不对称加成反应、不对称共轭加成反应、不对称硼氢化反应等,这些反应难以应用使用常规不对称配体如BINAP等的催化剂。
此外,由于化合物(I)可以由已知的化合物以3个步骤的相对少的步骤制备而没有特殊的操作,并且即使在其光学拆分中,也不需要用光学活性钯化合物如QUINAP形成非对映异构体配合物,因此可以方便和经济地制备它。
此外,此制备方法是一种设计适合于各种不对称反应的配体的高度有用方法,因为与QUINAP相比,化合物(I)的取代基和结构的变换更容易。
发明详述
下面详细解释本发明。
本说明书中使用的每个符号定义如下。
用于R3、R4、X2、X3、X4、X5或X6的“卤素原子”是氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。R3和R4各自优选为氯原子或氟原子。X2和X3各自优选为氯原子或溴原子。X4优选为氯原子或溴原子。X5和X6各自优选为氯原子或溴原子。
作为用于X1的抗衡离子的″卤素原子″是氟离子、氯离子、溴离子或碘离子,优选为氯离子或溴离子。
至于用于R3、R4、R13、R14、R18或R19的″低级烷氧基″,可以提及含有1至12个碳原子的直链或支链烷氧基,如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、异戊氧基、新戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、壬氧基、癸氧基、十一烷氧基、十二烷氧基等,其中优选甲氧基、乙氧基、异丙氧基和叔丁氧基。
至于用于R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29或R30的″低级烷基″,可以提及含有1至12个碳原子的直链或支链烷基,如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基、2-乙基丁基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基等,其中优选甲基、乙基、丙基、丁基、仲丁基和叔丁基。
用于R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R16、R17、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29或R30的低级烷基可以在可取代的一个或多个位置含有一个或多个取代基,并且作为一个或多个取代基,可以提及上面定义的卤素原子、上面定义的低级烷氧基、羟基、氧代、氨基、硝基、氰基、羧基、其中烷基部分是上面定义的″低级烷基″的烷氧羰基等。对取代基的数量没有特别限制,优选为1至3,并且它们可以相同或不同。
用于R25的″杂烷基″是上述低级烷基,其中1至3个碳原子被选自氧原子、氮原子和硫原子中的至少一种杂原子所取代,并且可以提及例如甲氧基甲基、1-或2-甲氧基乙基、1-或2-乙氧基乙基、甲氧基乙氧基乙基、甲基氨基甲基、二甲基氨基甲基、甲硫基甲基等。
″杂烷基″可以在可取代的一个或多个位置含有一个或多个取代基,并且作为一个或多个取代基,可以提及用于上面所述的″任选含有一个或多个取代基的低级烷基″所示例的取代基相同的取代基。对取代基的数量没有特别限制,优选为1至3,并且它们可以相同或不同。
至于用于R7、R8或R9的″任选含有一个或多个取代基的低级链烯基″的″低级链烯基″,可以提及含有2至10个碳原子的直链或支链链烯基,如乙烯基、1-丙烯基、烯丙基、1-甲基-2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、1-己烯基、2-己烯基、1-庚烯基、2-庚烯基、1-辛烯基、2-辛烯基、1-壬烯基、2-壬烯基、1-癸烯基、2-癸烯基等,其中优选烯丙基。该链烯基可以在可取代的位置含有取代基,并且作为取代基,可以提及上面定义的卤素原子、上面定义的低级烷氧基、羟基、氧代、氨基、硝基、氰基、羧基、其中烷基部分是上面定义的″低级烷基″的烷氧羰基、下面定义的芳基等。对取代基的数量没有特别限制,优选为1至3,并且它们可以相同或不同。
至于用于R7的″任选含有一个或多个取代基的低级炔基″的″低级炔基″,可以提及含有2至10个碳原子的直链或支链炔基,如乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-甲基-2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、1-己炔基、2-己炔基、1-庚炔基、2-庚炔基、1-辛炔基、2-辛炔基、1-壬炔基、2-壬炔基、1-癸炔基、2-癸炔基等。该炔基可以在可取代的一个或多个位置含有一个或多个取代基,并且作为一个或多个取代基,可以提及与对于上面所述的″任选含有一个或多个取代基的链烯基″所示例的取代基类似的那些取代基。对取代基的数量没有特别限制,优选为1至3,并且它们可以相同或不同。
至于用于R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29或R30的″芳基″,可以提及含有6至20个碳原子的芳基,如苯基、1-或2-萘基、联苯基等。
用于R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R15、R16、R17、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29或R30的芳基可以在可取代的一个或多个位置含有一个或多个取代基,并且作为一个或多个取代基,可以提及上面定义的卤素原子、上面定义的低级烷基、上面定义的低级烷氧基、羟基、氨基、硝基、氰基、羧基、烷氧羰基,其中烷基部分是上面定义的″低级烷基″的烷氧羰基、上面定义的芳基、下面定义的芳烷基等。对取代基的数量没有特别限制,优选为1至3,并且它们可以相同或不同。
至于用于R1或R2的″任选含有一个或多个取代基的苯基″的取代基,可以提及与上述芳基可以含有的取代基相类似的那些取代基。对取代基的数量没有特别限制,优选为1至3,并且它们可以相同或不同。
″任选含有一个或多个取代基的苯基″的具体实例包括对甲苯甲酰基、间甲苯甲酰基、邻甲苯甲酰基和二甲苯基(2,3-二甲苯基、2,4-二甲苯基、2,5-二甲苯基、2,6-二甲苯基、3,4-二甲苯基和3,5-二甲苯基)。
至于用于R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29或R30的″杂芳基″,可以提及例如,除了碳原子还含有选自氧原子、硫原子和氮原子中的1至3个杂原子的5-至10-元芳族杂环基,其稠合的杂环基等。可以提及例如,2-或3-噻吩基,2-或3-呋喃基,1-、2-或3-吡咯基,1-、2-、4-或5-咪唑基,2-、4-或5-噁唑基,2-、4-或5-噻唑基,1-、3-、4-或5-吡唑基,3-、4-或5-异噁唑基,3-、4-或5-异噻唑基,1,2,4-三唑-1-、3-、4-或5-基,1,2,3-三唑-1-、2-或4-基,1H-四唑-1-或5-基,2H-四唑-2-或5-基,2-、3-或4-吡啶基,2-、4-或5-嘧啶基,1-、2-、3-、4-、5-、6-或7-吲哚基、2-、3-、4-、5-、6-或7-苯并呋喃基,2-、3-、4-、5-、6-或7-苯并噻吩基,1-、2-、4-、5-、6-或7-苯并咪唑基,2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-喹啉基,1-、3-、4-、5-、6-、7-或8-异喹啉基等。
用于R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R15、R16、R17、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29或R30的杂芳基可以在可取代的一个或多个位置含有一个或多个取代基,并且作为一个或多个取代基,可以提及与对于上述″任选含有一个或多个取代基的芳基″所示例的取代基相类似的那些取代基。对取代基的数量没有特别限制,优选为1至3,并且它们可以相同或不同。
至于用于R3、R4、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R15、R16、R17或R25的″任选含有一个或多个取代基的环烷基″的″环烷基″,可以提及含有3至7个碳原子的环烷基,如环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。环烷基可以在可取代的一个或多个位置含有一个或多个取代基,并且作为一个或多个取代基,可以提及与对于上述″任选含有一个或多个取代基的芳基″所示例的取代基相类似的那些取代基或氧代基团。对取代基的数量没有特别限制,优选为1至3,并且它们可以相同或不同。
至于用于R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R15、R16、R17、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29或R30的″任选含有一个或多个取代基的芳烷基″的″芳烷基″,可以提及上面定义的″芳基″在上面定义的″低级烷基″的任何位置取代而形成的芳烷基,例如,苄基、1-或2-苯基乙基、1-、2-或3-苯基丙基、1-或2-萘基甲基、1-或2-(1-萘基)乙基、1-或2-(2-萘基)乙基、2-乙基-1-苯基丁基、二苯甲基、三苯甲基等。该芳烷基可以在可取代的一个或多个位置含有一个或多个取代基,并且作为一个或多个取代基,可以提及与对于上述″任选含有一个或多个取代基的芳基″所示例的取代基相类似的那些取代基或氧代基团。对取代基的数量没有特别限制,优选为1至3,并且它们可以相同或不同。
至于″任选含有一个或多个取代基的芳烷基″,可以提及2-苯基乙基、2-(4-甲苯基)乙基、2-乙基-2-羟基-1-苯基丁基、2-(1-萘基)乙基、2-(2-萘基)乙基等。
至于用于R25的″任选含有一个或多个取代基的杂芳烷基″的″杂芳烷基″,可以提及上面定义的″杂芳基″在上面定义的″低级烷基″的任何位置取代而形成的杂芳烷基,如2-或3-噻吩基甲基,2-或3-呋喃基甲基,1-、2-或3-吡咯基甲基,1-、2-、4-或5-咪唑基甲基,2-、4-或5-噁唑基甲基,2-、4-或5-噻唑基甲基,1-、3-、4-或5-吡唑基甲基,3-、4-或5-异噁唑基甲基,3-、4-或5-异噻唑基甲基,1,2,4-三唑-1、3-、4-或5-基甲基,1,2,3-三唑-1、2-或4-基甲基,1H-四唑-1-或5-基甲基,2H-四唑-2-或5-基甲基,2-、3-或4-吡啶基甲基,2-、4-或5-嘧啶基甲基,1-、2-、3-、4-、5-、6-或7-吲哚基甲基,2-、3-、4-、5-、6-或7-苯并呋喃基甲基,2-、3-、4-、5-、6-或7-苯并噻吩基甲基,1-、2-、4-、5-、6-或7-苯并咪唑基甲基,2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-喹啉基甲基,1-、3-、4-、5-、6-、7-或8-异喹啉基甲基,1-或2-(2-、3-噻吩基)乙基,1-或2-(2-或3-呋喃基)乙基,1-或2-(1-,2-或3-吡咯基)乙基,1-或2-(1-、2-、4-或5-咪唑基)乙基,1-或2-(2-,4-或5-噁唑基)乙基,1-或2-(2-,4-或5-噻唑基)乙基,1-或2-(1-、3-、4-或5-吡唑基)乙基,1-或2-(3-,4-或5-异噁唑基)乙基,1-或2-(3-,4-或5-异噻唑基)乙基,1-或2-(1,2,4-三唑-1,3-、4-或5-基)乙基,1-或2-(1,2,3-三唑-1-、2-或4-基)乙基,1-或2-(1H-四唑-1-或5-基)乙基,1-或2-(2H-四唑-2-或5-基)乙基,1-或2-(2-,3-或4-吡啶基)乙基,1-或2-(2-、4-或5-嘧啶基)乙基,1-或2-(1-、2-、3-、4-、5-、6-或7-吲哚基)乙基,1-或2-(2-、3-、4-、5-、6-或7-苯并呋喃基)乙基,1-或2-(2-、3-、4-、5-、6-或7-苯并噻吩基)乙基,1-或2-(1-、2-、4-、5-、6-或7-苯并咪唑基)乙基,1-或2-(2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-喹啉基)乙基,1-或2-(1-、3-、4-、5-、6-、7-或8-异喹啉基)乙基等。该杂芳烷基可以在可取代的一个或多个位置含有一个或多个取代基,并且作为一个或多个取代基,可以提及与对于上述″任选含有一个或多个取代基的芳基″所示例的取代基相类似的那些取代基或氧代基团。对取代基的数量没有特别限制,优选为1至3,并且它们可以相同或不同。
至于当环A为苯环时可以含有的取代基,可以提及用于R3或R4的卤素原子、低级烷基、低级烷氧基、任选含有一个或多个取代基的环烷基、任选含有一个或多个取代基的芳烷基、任选含有一个或多个取代基的芳基等。
至于任选由R8和R9或R28和R29与它们连接的氮原子一起形成的脂族含氮杂环,可以提及除了R8和R9或R28和R29连接的氮原子以外还任选含有选自氮原子、氧原子和硫原子中的1至4个杂原子的脂族杂环,例如,吡咯烷、哌啶、吗啉、硫代吗啉、哌嗪等。该脂族含氮杂环可以在可取代的一个或多个位置含有一个或多个取代基,并且作为一个或多个取代基,可以提及与对于上述″任选含有一个或多个取代基的芳基″所示例的取代基相类似的那些取代基或氧代基团。对取代基的数量没有特别限制,优选为1至3,并且它们可以相同或不同。
至于用于R8和R9的″任选含有一个或多个取代基的脂族含氮杂环″,优选4-哌啶酮。
至于用于R13、R14、R18或R19的″芳烷氧基″,可以提及含有″低级芳烷基″的上面定义的芳烷氧基,如苄氧基,1-或2-苯基乙氧基,1-、2-或3-苯基丙氧基,1-或2-萘基甲氧基、二苯甲氧基、三苯甲氧基等。
至于用于R10的″三烷基甲硅烷基″,可以提及三甲代甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基等,其中优选三甲代甲硅烷基和三乙基甲硅烷基。
至于可以由R13和R14或R18和R19与它们连接的硼原子一起形成的任选含有一个或多个取代基的杂环,或其稠环,可以提及除硼原子以外还任选含有1至3个氧原子、氮原子或硫原子的杂环或其稠环,如1,3,2-二氧杂硼环戊环(dioxaborolane)、1,3,2-苯并二氧杂硼环戊烯(benzodioxaborole)、9-硼杂双环[3.3.1]壬烷等,其中优选1,3,2-苯并二氧杂硼环戊烯。该杂环或其稠环可以在可取代的一个或多个位置含有一个或多个取代基,并且作为一个或多个取代基,可以提及与对于上述″任选含有一个或多个取代基的芳基″所示例的取代基相类似的那些取代基。对取代基的数量没有特别限制,优选为1至3,并且它们可以相同或不同。
化合物(XV)中,作为可以由R16和R17连接的碳原子一起形成的任选含有一个或多个取代基的同素环,或其稠环,可以提及环戊烯、环己烯、茚、1,2-二氢化萘等。
至于硼化合物(VII)或(XVI)的配合物,可以提及例如配位配合物如四氢呋喃、二甲硫、氨、四丁胺、N,N-二甲基苯胺、N,N-二异丙基乙胺、二甲胺、异丙胺、三乙胺、三甲胺、吗啉、吡啶等。
化合物(V)、(Va)、(Vb)、(VIII)、(IX)、(X)、(XII)、(XIV)、(XVII)、(XVIII)和(XXVII)中,*是指标记的碳原子是不对称碳,并且每种化合物为光学活性化合物。
在本说明书中,光学活性是指不对称碳不是当量(例如,外消旋物)量的具有不同构型的异构体的混合物。在存在过量的立体异构体之一(例如,6∶4混合物)时,该化合物被定义为光学活性的。
化合物(I)、(XIX)和(XIX′)基于连接2,3-二氮杂萘环和萘环的单键的位阻旋转而显示出阻转异构体,并且在室温显示出可以拆分的不对称性。
本说明书中定义的化合物可以是盐的形式。至于盐,可以提及例如,无机酸盐(例如,盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐等);有机酸盐(例如,乙酸盐、丙酸盐、甲磺酸盐、4-甲苯磺酸盐、草酸盐、马来酸盐等);碱金属盐(例如,钠盐、钾盐等);碱土金属盐(例如,钙盐、镁盐等);有机碱盐(例如,三甲胺盐、三乙胺盐、吡啶盐、甲基吡啶盐、二环己胺盐等)等。
至于化合物(I)中的R1和R2,优选任选含有一个或多个取代基的苯基或环己基,更优选苯基或甲苯甲酰基(对甲苯甲酰基或间甲苯甲酰基)。至于R3和R4,优选氢原子、低级烷基、低级烷氧基或环烷基,更优选氢原子或甲氧基。
至于用于化合物(I)中X的R5和R6,优选任选含有一个或多个取代基的芳烷基,并且更优选含有不对称中心的残基。具体而言,优选(R)-或(S)-2-苯基乙基、(R)-或(S)-2-(4-甲苯基)乙基、(R)-或(S)-2-乙基-2-羟基-1-苯基丁基、(R)-或(S)-2-(1-萘基)乙基、(R)-或(S)-2-(2-萘基)乙基等。
本发明的化合物(I)可以由如下面的反应方案所示的制备方法1制备。
制备方法1
其中每个符号如上所定义。
即,化合物(I)可以通过下面的方法制备:对作为原料的化合物(XIX)进行包括以下步骤的步骤:
(i)与化合物(XX)或化合物(XXI)反应的步骤:以将由X4表示的残基转变为由X表示的残基;
(ii)在碱存在下与三氟甲磺酸酐反应的步骤,以将羟基转变为-OTf;和
(iii)在含膦过渡金属配合物存在下,将由上述步骤(i)和(ii)制备的化合物(XIX′)与化合物(XXII)反应的步骤,以将其-OTf转变为由-PR1R2表示的残基,其中R1和R2如上所定义。
通过采用这样的制备方法1,可以由已知的化合物(XIX),以3个步骤的短步骤容易地制备化合物(I),而没有特殊的操作。
当用于X的R5或R6是具有不对称中心的残基的优选模式时,即使没有形成如在QUINAP的情况下与光学活性钯化合物形成非对映异构体配合物的情形下,也可以进行光学拆分,因为化合物(I)本身成为非对映异构体混合物。
此外,由制备方法1,用于化合物(I)及其骨架的取代基X、R3和R4容易变换,并且可以容易地制备具有不同电的或空间效果的各种配体。因此,制备方法1对于设计适宜于各种不对称反应的配体是高度有用的。
下面解释制备方法1。通过通常采用的处理,例如通过萃取后进行硅胶柱色谱,可以离析和纯化在步骤(i)至(iii)中制备的每种化合物。
制备方法1中,对于步骤(i)和步骤(ii)的次序没有特别限制,并且可以首先进行它们中的任一步骤。但是,在步骤(i)中与化合物(XXI)反应的情况下,优选首先进行步骤(ii),因为当首先进行步骤(i)时,由-NHR6表示的转换基团的质子在步骤(ii)中可能被三氟甲磺酰化。
步骤(i)中,由于与化合物(XX)的反应(以下也可以称作步骤(i-1))和与化合物(XXI)的反应(以下也可以称作步骤(i-2))要求不同的反应条件,因此下面分开解释它们。
可以通过在碱存在下,在溶剂中将原料化合物(化合物(XIX)或其三氟甲磺酸盐)与化合物(XX)反应,来进行步骤(i-1)。虽然对试剂的加入次序没有特别限制,但是优选将化合物(XX)在溶剂中预先与碱反应,以充分地转变为化合物(XX)的醇化物,然后加入原料化合物。
至于将在步骤(i-1)中使用的碱,例如,可以提及氢化钠、氨基钠、氢氧化钠、氢氧化钾等,其中优选氢化钠。相对于化合物(XX),将使用的碱量优选为1至5当量,更优选为1.1至2.5当量。虽然即使将要使用的碱量在此范围之外时反应也可以进行,但是当该量低于此范围时,可能不充分地产生化合物(XX)的醇化物,并且当该量更高时,可能产生副产物。
相对于原料化合物,将使用的化合物(XX)量优选为1至5当量,更优选为1至1.5当量。
将要在步骤(i-1)中使用的溶剂可以是任何溶剂,只要它不抑制反应即可,例如,可以提及以下的单个成员或它们的混合溶剂:四氢呋喃(THF)、甲苯、二甲苯、氯苯、二氯苯、N,N-二甲基甲酰胺、1,2-二甲氧基乙烷、甲基叔丁基醚、1,4-二噁烷或二甲亚砜。将要使用的溶剂量为0.2至50L/1kg的原料化合物。
步骤(i-1)的反应温度通常为-20℃至100℃,其中优选0℃至40℃。虽然反应时间根据将采用的试剂和反应温度而变化,但它通常为4小时至40小时。
可以通过在溶剂中或没有溶剂的情形下,将原料化合物(化合物(XIX)或其三氟甲磺酸盐)与化合物(XXI)反应,来进行步骤(i-2)。对试剂的加入次序没有特别限制。由于化合物(XXI)具有高亲核性,所以该反应在没有碱的情形下进行。
相对于原料化合物,将要使用的化合物(XXI)的量优选为1至20当量,更优选为1至7当量。虽然即使将要使用的化合物(XXI)的量在此范围之外时反应也可以进行,但是当该量低于此范围时,反应可能不能完成,并且当该量更高时,成本不利地变高。
虽然步骤(i-2)可以在溶剂中进行,但是当以相对大量使用化合物(XXI)时,该步骤优选在没有溶剂的情形下进行。当使用溶剂时,它可以是任何溶剂,只要它不抑制反应即可,例如,可以使用以下的单个成员或它们的混合溶剂:甲苯、二甲苯、氯苯、二氯苯、N,N-二甲基甲酰胺、1,2-二甲氧基乙烷、甲基叔丁基醚、1,4-二噁烷等。优选将要使用的溶剂量为0.1至50L/1kg的原料化合物。
步骤(i-2)的反应温度通常为0℃至180℃,其中优选20℃至150℃。虽然反应时间根据将采用的试剂和反应温度而变化,但它通常为0.5小时至40小时。
可以通过在碱存在下,将原料化合物(化合物(XIX)或其中X4转变为X的化合物)与三氟甲磺酸酐在溶剂中反应,来进行步骤(ii)。对试剂的加入次序没有特别限制,并且可以相继或同时加入相应的试剂。
至于将要在步骤(ii)中使用的碱,可以提及例如,吡啶、三乙胺、二异丙基乙胺、4-二甲基氨基吡啶等,其中优选吡啶和三乙胺。相对于原料化合物,将要使用的碱量优选为1至10当量。虽然即使将要使用的碱量在此范围之外时反应也可以进行,但是当该量低于此范围时,反应可能不能完成,并且当该量更高时,成本不利地变高。
相对于原料化合物,将要使用的三氟甲磺酸酐的量优选为1至5当量,更优选为1至1.2当量。虽然即使将要使用的三氟甲磺酸酐量在此范围之外时反应也可以进行,但是当该量低于此范围时,反应可能不能完成,并且当该量更高时,可以发生副反应并且可以生成副产物。
将在步骤(ii)中使用的溶剂可以是任何溶剂,只要它不抑制反应即可,例如,可以提及以下的单个成员或它们的混合溶剂:二氯甲烷、甲苯、二甲苯、氯苯、二氯苯、N,N-二甲基甲酰胺、1,2-二甲氧基乙烷、甲基叔丁基醚、1,4-二噁烷、乙酸乙酯、乙腈、氯仿或1,2-二氯乙烷。相对于原料化合物,将要使用的溶剂量在0.2至50倍重量的范围内。
步骤(ii)的反应温度通常为-78℃至100℃,其中优选-20℃至40℃。虽然反应时间根据将采用的试剂和反应温度而变化,但它通常为0.5小时至40小时。
步骤(iii)中,可以通过例如在含膦的过渡金属配合物存在下,将化合物(XIX′)与化合物(XXII)在溶剂中反应,来制备化合物(I)。对试剂的加入次序没有特别限制,并且可以相继或同时加入相应的试剂。
至于将在步骤(iii)中使用的含膦的过渡金属配合物,可以提及例如,NiCl2(dppe)、NiCl2(dppp)、NiCl2(dppb)、PdCl2(dppe)、PdCl2(dppp)、PdCl2(dppb)(其中dppe是1,2-双(二苯膦基)乙烷,dppp是1,3-双(二苯膦基)丙烷,并且dppb是1,4-双(二苯膦基)丁烷)等,其中优选NiCl2(dppe)。相对于化合物(XIX′),将使用的含膦的过渡金属配合物的量优选为0.01至1当量,更优选为0.02至0.2当量。虽然即使将要使用的含膦的过渡金属配合物量在此范围之外时反应也可以进行,但是当该量低于此范围时,反应变慢,并且当该量更高时,成本不利地变高。
相对于化合物(XIX′),将要使用的化合物(XXII)的量优选为1至10当量,更优选为1至3当量。虽然即使将要使用的化合物(XXII)量在此范围之外时反应也可以进行,但是当该量低于此范围时,反应可能不能完成,并且当该量更高时,成本不利地变高。
用于捕获副产物三氟甲磺酸的酸性,优选在加入碱的情形下进行步骤(iii)。至于碱,可以提及例如,叔胺如1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(DABCO)、二异丙基乙胺、三乙胺等。相对于化合物(XIX′),将要使用的碱的量优选为1至30当量,更优选为3至10当量。虽然即使将要使用的碱量在此范围之外时反应也可以进行,但是当该量低于此范围时,原料或产物可能分解得到副产物,并且当该量更高时,成本不利地变高。
将在步骤(iii)中使用的溶剂可以是任何溶剂,只要它不抑制反应即可,例如,可以提及以下的单个成员或它们的混合溶剂:N,N-二甲基甲酰胺、甲苯、二甲苯、氯苯、二氯苯、1,2-二甲氧基乙烷、甲基叔丁基醚、1,4-二噁烷、乙酸乙酯、乙腈或1,2-二氯乙烷。相对于化合物(XIX′),将要使用的溶剂量在0.2至50倍重量的范围内。
步骤(iii)的反应温度通常为0℃至180℃,其中优选40℃至140℃。虽然反应时间根据将采用的试剂和反应温度而变化,但它通常为2小时至40小时。
当用于X的R5或R6是具有不对称中心的残基时,在制备方法1中得到的化合物(I)为非对映异构体混合物,并且可以通过分离和纯化获得光学活性化合物(I)。分离和纯化可以由常规的分级重结晶、硅胶色谱等进行。
为制备方法1中的原料的化合物(XIX)是已知的化合物,并且可以根据在J.Org.Chem.,2003,68,第6806-2609页中所述的方法制备。
当本发明的化合物(I)为光学活性化合物(以下也可以称作光学活性化合物(I))时,含有所述光学活性化合物(I)作为配体的不对称过渡金属配合物可以用作不对称反应用的催化剂,即,用作不对称催化剂。
至于过渡金属配合物的过渡金属,可以提及Ru、Pd、Rh、Cu、Ag等,其中优选Rh、Cu和Ag。
可以通过例如将所述光学活性化合物(I)与过渡金属盐或其配合物在溶剂中反应制备不对称过渡金属配合物。
至于将用于制备不对称过渡金属配合物的过渡金属盐或其配合物,可以提及例如CuX1、Cu(X1)2、Rh(cod)2X1、(nbd)Rh(acac)、CyRu(X1)2或AgX1(其中符号或简写如上所定义)等,其中优选CuX1、Cu(X1)2、Rh(cod)2X1、(nbd)Rh(acac)和AgX1。
虽然将要使用的过渡金属盐或其配合物的量根据其种类而变化,但是相对于光学活性化合物(I),其优选为0.5至2当量,更优选为1至1.3当量。
为了改变过渡金属的氧化值,需要时可以加入还原剂。至于还原剂,可以提及抗坏血酸及其盐(例如,抗坏血酸、抗坏血酸钠、抗坏血酸钾等),膦类(例如,三苯膦、三(正-丁基)膦等)等。
根据要改变的氧化值而适宜地确定将要使用的还原剂的量。例如,当将氧化值改变1价时,相对于过渡金属盐或其配合物,可以加入1当量至40当量。
将用于制备不对称过渡金属配合物的溶剂可以是任何溶剂,只要它不抑制反应即可,可以提及例如以下的单个成员或其混合溶剂:四氢呋喃、甲苯、二氯甲烷、甲苯、二甲苯、氯苯、二氯苯、N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、1,2-二甲氧基乙烷、甲基叔丁基醚、1,4-二噁烷、乙酸乙酯、乙腈、氯仿、1,2-二氯乙烷、水、醇溶剂如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、丁醇等,等。相对于光学活性化合物(I),将要使用的溶剂的量在0.2至50倍的范围内。
用于制备不对称过渡金属配合物的反应温度通常为-20℃至130℃,其中优选0℃至40℃。虽然反应时间根据将采用的试剂和反应温度而变化,但它通常为0.5小时至40小时。
虽然可以通过常规方法离析和纯化所得到的不对称过渡金属配合物,但可以将反应混合物原样用作不对称催化剂。
由于由本发明的不对称过渡金属配合物催化的不对称反应没有特别限制,例如可以提及不对称氢化反应、不对称加成反应、不对称共轭加成反应、不对称硼氢化反应、不对称二硼化反应、不对称环化反应、不对称羟醛反应、不对称取代反应或不对称第尔斯-阿尔德[4+2]环化反应等,其中优选不对称加成反应、不对称共轭加成反应、不对称硼氢化反应、不对称二硼化反应或不对称[2+3]环化反应、不对称Sn2′取代反应等,这些反应不能容易地采用常规的不对称催化剂。
在不对称反应中,可以通过例如将基质与不对称过渡金属配合物在溶剂中接触得到光学活性化合物。
如此处所用的,基质是指可以是不对称反应原料的化合物,其中优选为无手性或前手性化合物。它还包含具有不对称中心的光学活性化合物或外消旋物。此外,基质可以是单种化合物或两种或更多种化合物的组合。
不对称加成反应的一个实施方案在下面的反应方案中作为制备方法2示出。制备方法2中,可以通过例如将作为基质的化合物(II)、化合物(III)和化合物(IV)用本发明的不对称过渡金属配合物作为不对称催化剂在溶剂中反应,来制备化合物(V)。在此情况下,该不对称过渡金属配合物优选为通过光学活性化合物(I)和CuX1(其中X1如上所定义)反应而制备的化合物。
制备方法2
其中每个符号如上所定义。
制备方法2中,虽然对试剂的加入次序没有特别限制,但是优选向含有所制备的不对称过渡金属配合物的溶液中,相继或同时加入化合物(II)至(IV)。
相对于化合物(II),将要使用的不对称过渡金属配合物的量优选为0.001至2当量,更优选为0.01至0.2当量。虽然即使将要使用的不对称过渡金属配合物量在此范围之外时反应也可以进行,但是当该量低于此范围时,反应可能不能完成,并且当该量更高时,成本不利地变高。
相对于化合物(II),将要使用的化合物(III)的量优选为1至10当量,更优选为1至2当量。相对于化合物(II),将要使用的化合物(IV)的量优选为1至20当量,更优选为1至5当量。
制备方法2中,优选加入干燥剂以促进反应。至于干燥剂,可以提及分子筛、硅胶、硅藻土等,其中优选4分子筛。相对于化合物(II),将要使用的干燥剂的量优选为0.5至40倍重量,更优选为1至10倍重量。
制备方法2中,优选加入碱以促进反应。至于碱,可以使用叔胺。例如,可以提及例如,三乙胺、二异丙基乙胺等。相对于化合物(IV),将要使用的碱量优选为0.1至5当量,更优选为0.4至2当量。
将在制备方法2中使用的溶剂优选为用作配合物制备用溶剂的溶剂,可以提及例如以下的单个成员或其混合溶剂:甲苯、二甲苯、氯苯、二氯苯、N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、1,2-二甲氧基乙烷、甲基叔丁基醚、1,4-二噁烷、乙酸乙酯、乙腈、氯仿、1,2-二氯乙烷、二氯甲烷、水、醇溶剂如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、丁醇等。相对于化合物(II),将使用的溶剂量在0.2至50倍重量的范围内。
反应温度通常为-78℃至130℃,其中优选-20℃至40℃。当反应温度低时,立体选择性倾向于提高,但反应速率变慢。虽然反应时间根据将采用的试剂和反应温度而变化,但它通常为1小时至300小时。
可以由常规方法离析和纯化所得到的化合物(V)。例如,可以通过将萃取后的混合物或直接将反应混合物进行硅胶柱色谱而离析和纯化化合物(V)。
其中R8和R9与相邻的氮原子一起形成4-哌啶酮的化合物(V),其是在制备方法2中得到的,即化合物(Va),是优选的实施方案,因为它可以通过如下面方案所示的对4-哌啶酮环进行脱保护而转变为为伯炔丙胺的化合物(Vb)。
其中每个符号如上所定义。
即使在不稳定基团如三键存在下,这种通过脱保护4-哌啶酮环而转变为伯胺的方法也在保持光学纯度的同时高收率地进行。因此,认为即使在各种不稳定官能团存在下,该反应也合宜和高收率地进行而没有副反应。如此,可以将该方法用于4-哌啶酮衍生物至胺衍生物的通用转变,并且可以用作伯胺的新制备方法。
可以通过例如将化合物(Va)与氨和铵盐在醇溶剂中反应来进行脱保护。下面将解释此实施方案,但该方法不限于此实施方案。
至于所使用的铵盐,优选氯化铵。相对于化合物(Va),将要使用的铵盐的量优选为1至40当量,更优选为1至5当量。
可以以在所使用的醇溶剂中的饱和状态使用氨。至于醇溶剂,可以使用甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇和丁醇。
相对于化合物(Va),其中氨饱和的醇溶剂的量在1至100倍重量的范围内。
反应温度通常为0℃至130℃,其中优选40℃至100℃。虽然反应时间根据将采用的试剂和反应温度而变化,但它通常为0.5小时至48小时。
可以由常规方法离析和纯化所得到的化合物(Vb)。例如,可以通过将萃取后的混合物或直接将反应混合物进行硅胶柱色谱而离析和纯化化合物(Vb)。
不对称硼氢化反应的一个实施方案作为制备方法3示于下面的反应方案中。在制备方法3中,可以通过例如将作为基质的化合物(VI)和硼化合物(VII)与作为不对称催化剂的本发明不对称过渡金属配合物在溶剂中反应,来制备化合物(VIII)。在此情况下,不对称过渡金属配合物优选为通过光学活性化合物(I)和Rh(cod)2X1(其中X1和cod如上所定义)反应而制备的化合物。
制备方法3
其中每个符号和简写如上所定义。
制备方法3中,对试剂的加入次序没有特别限制。优选地,将化合物(VI)和硼化合物(VII)相继或同时地加入至其中已溶解催化剂的溶液中。
相对于化合物(VI),将要使用的不对称过渡金属配合物的量优选为0.001至2当量,更优选为0.01至0.2当量。虽然即使将要使用的不对称过渡金属配合物量在此范围之外时反应也可以进行,但是当该量低于此范围时,反应可能不能完成,并且当该量更高时,成本不利地变高。
虽然对将在制备方法3中使用的硼化合物(VII)没有特别限制,但可以提及儿茶酚硼烷、频哪醇硼烷等,其中优选儿茶酚硼烷。如此处所用的,优选在使用前通过蒸馏等纯化硼化合物(VII)。相对于化合物(VI),将要使用的硼化合物(VII)的量优选为1至10当量,更优选为1至3当量。
将在硼氢化反应中使用的溶剂可以是任何溶剂,只要它不抑制反应即可,并且可以提及例如以下溶剂的单个成员或其混合溶剂:甲苯、四氢呋喃、二甲苯、氯苯、二氯苯、1,2-二甲氧基乙烷、甲基叔丁基醚、1,4-二噁烷等。相对于化合物(VI),将要使用的溶剂量在0.2至50倍重量的范围内。
反应温度通常为-78℃至120℃,其中优选-20℃至40℃。虽然反应时间根据将采用的试剂和反应温度而变化,但它通常为0.1小时至40小时。
由于所得到的化合物(VIII)是不稳定的,所以通常将反应混合物用于随后的步骤而不进行离析和纯化,从而可以得到有用的光学活性化合物。
可以通过例如将乙醇等加入至含有化合物(VIII)的反应混合物中以停止反应,然后加入氧化剂以进行反应,或通过直接将氧化剂加入到反应混合物,来得到化合物(IX)。
至于氧化剂,通常使用过氧化氢水溶液。此时,优选向其中加入氢氧化钠水溶液等。相对于化合物(VI),将要使用的氧化剂的量优选为5至60当量,更优选为10至40当量。
氧化的反应温度通常为-78℃至50℃,其中优选-20℃至30℃。虽然反应时间根据将采用的试剂和反应温度而变化,但它通常为0.5小时至24小时。
可以根据常规方法离析和纯化所得到的化合物(IX)。例如,可以通过在萃取后进行硅胶柱色谱等,来进行离析和纯化。
如在下面方案中所示,根据在J.M.Chem.Eur.J.,2000,6,第1840-1846页中所述的方法,可以通过将化合物(VIII)与羟胺-O-磺酸(即,羟胺的硫酸酯)反应来制备化合物(X);根据在J.Org.Chem.,1999,64,第9704-9710中所述的方法,可以通过将化合物(VIII)与化合物(XI)反应,然后与过氧化氢水溶液反应,来制备化合物(XII);并且可以通过将化合物(VIII)与化合物(XIII)反应,然后与亚氯酸钠反应,来制备化合物(XIV)。
其中每个符号如上所定义。
不对称二硼化反应的一个实施方案作为制备方法4示于下面的反应方案中。制备方法4中,可以根据在J.Am.Chem.Soc.,2003,125,第8702-8703页中所述的方法,使用光学活性化合物(I)代替QUINAP来制备化合物(XVII)和化合物(XVIII)。在此情况下,不对称过渡金属配合物优选是光学活性化合物(I)和(nbd)Rh(acac)反应而制备的化合物,其中nbd和acac如上所定义。
制备方法4
其中每个符号和简写如上所定义。
不对称取代反应(Sn2′)的一个实施方案作为制备方法5示于下面的反应方案中。制备方法5中,可以根据在Tetrahedron,1994,50,第4493-4506页中所述的方法,使用光学活性化合物(I)代替QUINAP来制备由式(XXIII)表示的化合物。
制备方法5
其中每个符号如上所定义。
不对称第尔斯-阿尔德环化反应的一个实施方案作为制备方法6示于下面的反应方案中。制备方法6中,根据在J.Organometallics,2001,20,第2454-2458页中所述的方法,使用光学活性化合物(I)代替QUINAP来制备由式(XXIV)表示的化合物。在此情况下,不对称过渡金属配合物优选通过光学活性化合物(I)、CyRu(X1)2(其中Cy和X1如上所定义)和AgSbF6反应而制备的化合物。
制备方法6
其中R20为上面定义的低级烷基,其它符号和简写如上所定义。
不对称[3+2]环化反应的一个实施方案作为制备方法7示于下面的反应方案中。制备方法7中,根据在J.Am.Chem.Soc.,2003,125,第10174-10175页中所述的方法,使用光学活性化合物(I)代替QUINAP来制备由式(XXV)表示的化合物。在此情况下,不对称过渡金属配合物优选为通过光学活性化合物(I)与AgX1(其中X1如上所定义)反应而制备的化合物。
制备方法7
其中R21和R22相同或不同,并且各自为上面定义的低级烷基,Ar为上面定义的任选含有一个或多个取代基的芳基,并且其它符号如上所定义。
不对称共轭加成反应的一个实施方案作为制备方法8示于下面的反应方案中。可以根据在J.Am.Chem.Soc.,2003,125,第6054-6055页中所述的方法,采用本发明的不对称过渡金属配合物来进行制备方法8。可以例如通过将作为基质的化合物(XXVI)和化合物(IV)与作为不对称催化剂的本发明不对称过渡金属配合物在溶剂中反应来制备化合物(XXVII)。在此情况下,不对称过渡金属配合物为优选通过光学活性化合物(I)、Cu(X1)2(其中X1如上所定义)和还原剂反应而制备的化合物。
化合物(XXVII)为一种有用的合成子,其可以通过裂开环结构而得到各种炔烃羧酸衍生物。
制备方法8
其中每个符号和简写如上所定义。
制备方法8中,对试剂的加入次序没有特别限制。优选地,将化合物(XXVI)和化合物(IV)相继或同时地加入已溶解催化剂的溶液中。
可以根据在Tetrahedron,卷41,第1919-1929页(1985),TetrahedronLett.,卷42,第5203-5205页(2001)或Synth.Commun.,卷10,第661-665页(1980)中所述的方法合成原料化合物(XXVI)。
至于化合物(XXVI),优选meldrum′s酸衍生物(Y1和Y2为氧原子,Y3为碳原子,并且R23和R24为甲基)或巴比妥酸衍生物(Y1和Y2为NR26,Y3为碳原子,并且R23和R24组合形成氧代基团)。
至于用于制备配合物的还原剂,优选抗坏血酸盐,并且更优选抗坏血酸钠。相对于Cu(X1)2,将要使用的还原剂的量优选为1至30当量,更优选为1至5当量。
相对于化合物(XXVI),将要使用的不对称过渡金属配合物的量优选为0.01至1当量,更优选为0.05至0.5当量。虽然即使将要使用的不对称过渡金属配合物量在此范围之外时反应也可以进行,但是当该量低于此范围时,反应可能不能完成,并且当该量更高时,成本不利地变高。
相对于化合物(XXVI),将要使用的化合物(IV)的量优选为1-10当量。
将在共轭加成反应中使用的溶剂可以是任何溶剂,只要不抑制反应即可,可以提及水或水与共溶剂的混合溶剂。至于共溶剂,可以提及醇溶剂如丁醇、异丙醇、乙醇、甲醇等,四氢呋喃、乙腈、二噁烷、乙酸乙酯、甲苯等或它们的混合溶剂。将要使用的溶剂的量是这样的量,使得反应溶液的浓度为0.1M至10M。
反应温度通常为-20℃至100℃,其中优选-20℃至40℃。虽然反应时间根据将采用的试剂和反应温度而变化,但它通常为1小时至120小时。
可以由常规方法离析和纯化所得到的化合物(XXVII)。例如,可以通过将萃取后的混合物或直接将反应混合物进行硅胶柱色谱而离析和纯化化合物(XXVII)。
实施例
通过参考不认为是限制性的实施例更详细地解释本发明。
在NMR数据中,J为按Hz计的值。
参考实施例1:1-(4-氯-2,3-二氮杂萘-1-基)-萘-2-酚
向1,4-二氯-2,3-二氮杂萘(9.96g,50mmol)在二氯乙烷(180ml)中的溶液中,加入2-萘酚(7.24g,50mmol)和氯化铝(7.38g,55mmol),并且将混合物于80℃搅拌17小时。将暗红色溶液倾倒入冰水(600ml)中,并且将得到的褐色悬浮液强力搅拌1小时。通过过滤收集固体,用二乙醚洗涤,并且干燥,得到11.8g的标题化合物,为米色固体。(收率:77%)
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:6.99(d,J=8.0,1H),7.24-7.35(m,2H),7.37(d,J=8.9,1H),7.49(d,J=8.3,1H),7.91-8.01(m,2H),8.04(d,J=9.0,1H),8.13-8.19(m,1H),8.41(d,J=8.4,1H),9.94(s,1H)。
参考实施例2:1-(4-氯-2,3-二氮杂萘-1-基)-7-甲氧基-萘-2-酚
在氮气下的1L烧瓶中,将1,4-二氯-2,3-二氮杂萘(11.4g,57.3mmol)与7-甲氧基-萘-2-酚(10.0g,57.5mmol)混合。向其中,加入1,2-二氯乙烷(450ml)。在搅拌10分钟后,加入氯化铝(7.64g,57.4mmol)。将得到的悬浮液于80℃搅拌20小时。在冷却至室温后,将黑色悬浮液倾倒在冰水(500ml)上,并且搅拌1小时。分离成两层。用二氯甲烷(3×200ml)萃取水层。将合并的有机层用硫酸钠干燥,并且在减压下浓缩。将粗固体用二氯甲烷(35ml)研磨1小时,并且通过过滤收集,得到15.2g的标题化合物,为灰色固体。(收率:80%)
mp:>210℃
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 3.50(s,3H),6.33(d,J=2.4,1H),7.01(dd,J=2.4,J=8.7,1H),7.20(d,J=8.7,1H),7.52(d,J=8.4,1H),7.86(d,J=9.0,1H),7.94(d,J=8.7,1H),7.96-8.02(m,1H),8.13-8.18(m,1H),8.40(d,J=8.4,1H)。
13C-NMR(75MHz,DMSO-d6)δ 55.6,103.6,113.9,115.5,116.2,123.9,125.6,126.1,127.4,129.1,130.5,131.5,134.9,135.0,135.5,154.7,154.8,158.8,159.2。
FTIR(薄膜,cm-1):3017(w),1625(m),1513(s),1462(w),1342(m),1290(m),1221(s),772(s)。
HRMS(ESI,pos.)对C19H13N2O2Cl的计算值(M+H)+337.07。实测值337.07。
对C19H13N2O2Cl的分析计算值:C,67.76;H,3.89。实测值:C,67.58;H,4.13。
参考实施例3:5-(环丙基亚甲基)-2,2-二甲基-1,3-二噁烷-4,6-二酮
于23℃,将0.5M环丙基溴化镁在四氢呋喃中的溶液(13ml,6.6mmol)滴加入5-二甲基氨基亚甲基-2,2-二甲基-1,3-二噁烷-4,6-二酮(1.0g,5.0mmol)在四氢呋喃(12ml)中的溶液中。在将混合物搅拌1小时后,将反应溶液用饱和氯化铵水溶液猝灭。分离有机层,并且用二氯甲烷萃取水层。将合并的有机层用水和盐水洗涤,用硫酸钠干燥和在减压下浓缩。将剩余物通过硅胶快速色谱(己烷/EtOAc 5∶1)纯化,接着从己烷中重结晶,得到498mg纯的标题化合物,为淡黄色粉末。(收率:51%)
mp:91-92℃。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ 1.06-1.12(m,2H),1.42-1.49(m,2H),1.73(s,6H),3.15-3.25(m,1H),7.18(d,J=11.9,1H)。
13C-NMR(75MHz,CDCl3)δ 14.2,16.8,27.7,104.6,114.5,160.8,162.2,174.2。
FTIR(薄膜,cm-1):2998(w),1725(s),1603(s),1396(s),1276(s),1201(s),1005(m),931(s),856(m),796(m)。
MS(ESI,pos.)对C10H12NaO4 +的计算值(M+Na+)219.1,实测值219.1。
对C10H12O4的分析计算值:C,61.22;H,6.16。实测值:C,61.19;H,6.21。
实施例1:(R)-1-[4-(1-苯基乙氧基)-2,3-二氮杂萘-1-基]-萘-2-酚
于23℃,向氢化钠(1.21g,50.4mmol)在四氢呋喃(100ml)中的溶液中,小心地加入(R)-苯基乙醇(3.11g,25.5mmol)在四氢呋喃(5ml)中的溶液,历时10分钟。将混合物搅拌15分钟,然后分份地加入1-(4-氯-2,3-二氮杂萘-1-基)-萘-2-酚(7.66g,25.0mmol)。得到的红色悬浮液于23℃搅拌26小时,然后在减压下除去溶剂。将剩余物溶解于二氯甲烷中,并且倾倒入盐水中。分离有机层,并且用二氯甲烷萃取水层两次。将合并的有机层用硫酸钠干燥,并且在减压下浓缩。将剩余物由硅胶快速色谱(己烷/EtOAc 5∶1至2∶1)纯化,得到8.07g的标题化合物(2),为非对映异构体1∶1的混合物,为白色泡沫。(收率:82%)
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.80(d,J=6.5,3H),1.82(d,J=6.5,3H),6.63-6.70(m,2H),7.05-7.38(m,15H),7.49-7.57(m,7H),7.66-7.80(m,5H),8.30-8.37(m,2H)。
13C-NMR(100MHz,CDCl3)δ:22.6,22.7,74.6,74.7,114.5,114.6,119.4,119.6,120.6,120.7,123.0,123.1,123.1,124.6,124.6,126.2,126.2,126.3,126.9,127.0,127.8,127.8,128.0,128.1,128.5,128.5,128.6,128.6,129.3,129.3,130.9,132.0,132.1,132.1,132.2,133.3,133.3,142.2,142.3,153.8,153.8,154.2,154.2,159.5,159.5。
HRMS(MALDI)对C26H21N2O2的计算值[M+H]+393.1598。实测值393.1603。
对C26H20N2O2的分析计算值:C,79.57;H,5.14;N,7.14。实测值:C,79.42;H,5.25;N,7.21。
实施例2:(R)-三氟甲烷磺酸1-[4-(1-苯基乙氧基)-2,3-二氮杂萘-1-基]-萘-2-基酯
于0℃,向(R)-1-[4-(1-苯基乙氧基)-2,3-二氮杂萘-1-基]-萘-2-酚(0.91g,2.3mmol)在吡啶(0.56ml,6.9mmol)和二氯甲烷(10ml)中的溶液中,滴加入三氟甲磺酸酐(0.41ml,2.4mmol)。得到的溶液于0℃搅拌2小时,并且用饱和氯化铵水溶液猝灭。分离有机层,并且将水层用二氯甲烷洗涤两次。将合并的有机层用硫酸钠干燥,并且浓缩。将剩余物由硅胶快速色谱(甲苯/己烷20∶1)纯化,得到1.1g的标题化合物,为白色泡沫。(收率:91%)
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.89(d,J=6.5,3H),1.91(d,J=6.5,3H),6.87(六重峰,J=6.5,2H),7.27-7.47(m,12H),7.53-7.64(m,6H),7.65-7.71(m,4H),7.85-7.90(m,2H),7.97-8.01(m,2H),8.09-8.13(m,2H),8.43-8.46(m,2H)。
13C-NMR(100MHz,CDCl3)δ:22.4,22.5,74.8,74.9,118.0(q,JCF=320),118.2(q,JCF=320),119.5,119.6,120.0,123.4,123.4,125.4,125.4,125.9,126.1,126.3,126.4,126.4,126.5,126.5,126.7,127.2,127.4,127.7,127.8,127.9,128.2,128.3,128.4,128.5,129.1,129.1,131.6,131.7,132.1,132.1,132.3,132.4,132.4,132.4,133.3,133.3,133.5,142.2,142.4,145.3,145.4,150.5,150.6,159.7,159.7。
HRMS(MALDI)对C27H20F3N2O4S的计算值[M+H]+525.1090。实测值525.1085。
实施例3:(R,Sax)-1-(2-二苯基phosphanyl萘-1-基)-4-(1-苯基乙氧基)-2,3-二氮杂萘和(R,Rax)-1-(2-二苯基phosphanyl萘-1-基)-4-(1-苯基乙氧基)-2,3-二氮杂萘
于23℃,向NiCl2(dppe)(201mg,0.381mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(20ml)中的溶液中,加入二苯膦(1.33ml,2.63mmol)。得到的暗红色溶液于100℃搅拌1小时。然后,通过套管加入三氟甲烷磺酸(R)-1-[4-(1-苯基乙氧基)-2,3-二氮杂萘-1-基]-萘-2-基酯(2.00g,3.81mmol)和1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(1.71g,15.3mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(20ml)中的溶液。得到的暗绿色溶液于100℃搅拌11小时。将混合物冷却至23℃,然后快速加入二乙醚(400ml)。将得到的混合物用水和盐水洗涤(各300ml)。将有机层倾倒在硅胶中,并且在减压下浓缩。将剩余物由硅胶快速色谱(甲苯/EtOAc 10∶1)纯化,得到1.21g的标题化合物,为灰白色固体(非对映异构体的1∶1混合物,收率:55%)。将该非对映异构体由硅胶快速色谱(甲苯/EtOAc 200∶3)分离。
在从二乙醚-己烷中重结晶(R,Sax)-1-(2-二苯基phosphanyl萘-1-基)-4-(1-苯基乙氧基)-2,3-二氮杂萘后,得到X射线级样品(无色片)。X射线晶体学证明了其关于轴向手性的构型为S。
(R,Sax)-1-(2-二苯基phosphanyl萘-1-基)-4-(1-苯基乙氧基)-2,3-二氮杂萘:
mp:179-180℃
[α]D 27=-160.4(c=0.53,CHCl3)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.84(d,J=6.5,3H),6.84(q,J=6.5,1H),7.06(d,J=8.2,1H),7.11-7.32(m,13H),7.35-7.48(m,5H),7.61-7.65(m,1H),7.71-7.76(m,1H),7.85(d,J=8.2,1H),7.88(d,J=8.3,1H),8.35(d,J=8.2,1H)。
13C-NMR(100MHz,CDCl3)δ:22.6(CH3),74.4(CH),119.8(C),123.1(CH),126.0(CH),126.5(CH),126.6(CH),126.6(CH),126.7(CH),126.9(CH),127.6(CH),127.9(CH),128.1(CH),128.2(CH),128.3(CH),128.3(CH),128.3(CH),128.4(CH),128.5(CH),129.1(CH),129.9(C),129.9(C),130.1(CH),131.4(CH),131.6(CH),133.0(C),133.0(C),133.1(CH),133.3(CH),133.5(C),133.7(CH),133.9(CH),135.8(C),135.9(C),137.1(C),137.2(C),137.3(C),137.5(C),141.0(C),141.4(C),142.7(C),156.2(C),156.3(C),159.2(C)。
31P-NMR(121MHz,CDCl3)δ:-13.2。
FTIR(KBr,cm-1):1581(m),1537(m),1493(m),1479(m),1378(s),1358(s),1310(s),1056(m),884(m),819(m)741(s),692(s)。
HRMS(MALDI)对C39H29N2OP的计算值[M+H]+561.2090。实测值561.2089。
对C38H29N2OP的分析计算值:C,81.41;H,5.21;N,5.00。实测值:C,81.14;H,5.32;N,4.84。
(R,Rax)-1-(2-二苯基phosphanyl萘-1-基)-4-(1-苯基乙氧基)-2,3-二氮杂萘:
mp:64-65℃
[α]D 25=78.5(c=0.25,CHCl3)
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.88(d,J=6.5,3H),6.83(q,J=6.5,1H),7.07-7.76(m,14H),7.39-7.52(m,5H),7.63-7.67(m,2H),7.72-7.78(m,1H),7.87-7.92(m,2H),8.33-8.37(m,1H)。
13C-NMR(100MHz,CDCl3)δ:22.5(CH3),74.4(CH),119.8(C),123.1(CH),126.0(CH),126.5(CH),126.5(CH),126.5(CH),126.7(CH),126.9(CH),127.7(CH),128.0(CH),128.2(CH),128.2(CH),128.2(CH),128.2(CH),128.3(CH),128.4(CH),128.4(CH),129.0(CH),129.9(C),129.9(C),130.0(CH),131.4(CH),131.7(CH),133.0(C),133.0(C),133.1(C),133.3(CH),133.5(CH),133.6(CH),133.8(CH),136.2(C),136.3(C),136.8(C),136.9(C),137.3(C),137.4(C),140.7(C),141.0(C),142.6(C),156.2(C),156.2(C),159.3(C)。
31P-NMR(121MHz,CDCl3)δ:-12.3
FTIR(KBr,cm-1):1582(m),1537(m),1491(m),1433(m),1410(m),1378(s),1307(s),1164(w),1111(w),1068(m),817(w),742(s),693(s)。
HRMS(MALDI)的C39H29N2OP计算值[M+H]+561.2090。实测值561.2085。
对C38H29N2OP的分析计算值:C,81.41;H,5.21;N,5.00。实测值:C,81.34;H,5.49;N,4.86。
实施例4:(R,Sax)-1-[2-二(对-甲苯基)phosphanyl萘-1-基]-4-[1-苯基乙氧基]-2,3-二氮杂萘和(R,Rax)-1-[2-二(对-甲苯基)phosphanyl萘-1-基]-4-[1-苯基乙氧基]-2,3-二氮杂萘
在氩气氛下,将二(对-甲苯基)膦(300mg,1.4mmol)、NiCl2(dppe)(37mg,0.07mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(2ml)的混合物于100℃搅拌0.5小时。将三氟甲烷磺酸(R)-1-[4-(1-苯基乙氧基)-2,3-二氮杂萘-1-基]-萘-2-基酯(367mg,0.7mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(1ml)中的溶液加入至1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(314mg,2.8mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(1ml)中的溶液,并且将此混合物以一份的形式通过套管转移至上述的反应烧瓶中。将得到的混合物于100℃搅拌24小时。将混合物冷却至0℃,倾倒入水(10ml)中,并且用二乙醚(10ml)萃取两次。将有机层用水(10ml)和盐水(10ml)洗涤,并且用硫酸钠干燥。真空除去溶剂。将剩余物由硅胶色谱(甲苯/AcOEt=100/1,v/v)纯化,得到175mg的标题化合物,为两种非对映异构体的混合物(更低极性的非对映异构体/更高极性的非对映异构体=1/1.1)。(收率:42%)。然后,将非对映异构体混合物进行硅胶色谱(甲苯/EtOAc=200/1-100/1,v/v),得到更低极性的非对映异构体(55.1mg,0.094mmol),为白色无定形粉末。更高极性的非对映异构体的纯度尚不足够用于表征。
更低极性的非对映异构体:
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.58(3H,d,J=6.5Hz),2.28(3H,s),2.32(3H,s),6.85(1H,q,J=6.5Hz),6.97-7.45(17H,m),7.64(2H,d,J=6.8Hz),7.45(1H,t,J=7.2Hz),7.87(2H,t,J=7.2Hz),8.35(1H,d,J=8.4Hz)。
31P-NMR(121MHz,CDCl3)δ:-14.20。
HRMS(MALDI)对C40H33N2OP+H的计算值:589.2409。实测值:M+H=589.2397。
实施例5:(R,Sax)-1-(2-二环己基phosphanyl萘-1-基)-4-[1-苯基乙氧基]-2,3-二氮杂萘和(R,Rax)-1-(2-二环己基phosphanyl萘-1-基)-4-[1-苯基乙氧基]-2,3-二氮杂萘
在干燥的10ml Schlenk烧瓶中,在氩气氛下,将二环己基膦(139mg,0.7mmol)、NiCl2(dppe)(18.5mg,0.035mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(2ml)的混合物于100℃搅拌0.5小时。将三氟甲烷磺酸(R)-1-[4-(1-苯基乙氧基)-2,3-二氮杂萘-1-基]-萘-2-基酯(138.6mg,0.35mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(1ml)中的溶液加入至溶液1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(157mg,1.4mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(1ml)中的溶液中,并且通过套管,将此混合物以一份的方式转移至上述的反应烧瓶中。将得到的混合物于100℃搅拌20小时。将混合物冷却至0℃,倾倒入水(10ml)中,并且用二乙醚(10ml)萃取两次。将有机层用水(10ml)和盐水(10ml)洗涤,用硫酸钠干燥。真空除去溶剂。将剩余物由硅胶色谱(甲苯/AcOEt 100/1,v/v)纯化,得到14.4mg的标题化合物,为两种非对映异构体的混合物(更低极性的非对映异构体/更高极性的非对映异构体=1/1)。(收率:7.2%)
非对映异构体的混合物:
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.72-2.19(26H,m),1.87(1.5H,d,J=6.5Hz),1.90(1.5H,d,J=6.5Hz),6.82(0.5H,q,J=6.5Hz),6.88(0.5H,q,J=6.5Hz),7.02-8.39(15H,m)。
31P-NMR(121MHz,CDCl3)δ:-9.228,9.284。
HRMS(MALDI)对C38H41N2OP+H的计算值:573.3035。实测值:M+H=589.3023。
实施例6:7-甲氧基-1-[4-((R)-1-苯基-乙氧基)-2,3-二氮杂萘-1-基]-萘-2-酚
于23℃,向氢化钠(0.80g,33mmol)在四氢呋喃(80ml)中的悬浮液中,小心地加入(R)-苯基乙醇(2.0g,17mmol)在四氢呋喃(3ml)中的溶液,历时10分钟。将混合物搅拌15分钟,然后分份地加入1-(4-氯-2,3-二氮杂萘-1-基)-7-甲氧基-萘-2-酚(5.1g,15mmol)。将得到的红色悬浮液于23℃搅拌20小时,然后在减压下除去溶剂。将剩余物溶解于二氯甲烷,并且倾倒入盐水中。将有机层分离,并且将水层用二氯甲烷萃取两次。将合并的有机层用硫酸钠干燥,并且在减压下浓缩。将剩余物由硅胶快速色谱(己烷/EtOAc4∶1至1∶1)纯化,得到5.5g(13mmol)的标题化合物,为非对映异构体的1∶1混合物,为白色泡沫。
HRMS(MALDI,pos.)对C27H22N2O3的计算值[M+H]423.16。实测值423.17。
实施例7:全氟-1-丁磺酸7-甲氧基-1-[4-((R)-1-苯基-乙氧基)-2,3-二氮杂萘-1-基]-萘-2-基酯
于0℃,将7-甲氧基-1-[4-((R)-1-苯基-乙氧基)-2,3-二氮杂萘-1-基]-萘-2-酚(1.0g,2.4mmol)在二异丙基乙胺(0.94ml,7.1mmol)和二氯甲烷(35ml)中的溶液用N,N-二甲基氨基吡啶(DMAP,50mg,0.41mmol)处理。然后,滴加全氟-1-丁磺酰氟(0.51ml,2.8mmol),并且将得到的溶液于23℃搅拌19小时。得到的溶液用饱和氯化铵水溶液猝灭。分离有机层,并且用二氯甲烷萃取水层两次。将合并的有机层用硫酸钠干燥,并且在减压下浓缩。将剩余物由硅胶快速色谱(己烷/EtOAc 3∶1)纯化,得到1.4g(2.0mmol)的标题化合物,为油。
HRMS(MALDI,pos.)对C31H21F9N2O5S的计算值(M+H)705.10。实测值705.11。
实施例8:1-(2-二苯基phosphanyl-7-甲氧基萘-1-基)-4-((R)-1-苯基-乙氧基)-2,3-二氮杂萘
于23℃,将NiCl2(dppe)(0.24g,0.46mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(10ml)中的溶液用二苯膦(1.6ml,9.2mmol)处理。得到的暗红色溶液于120℃搅拌30分钟。然后,通过注射器,加入全氟丁磺酸7-甲氧基-1-[4-((R)-1-苯基-乙氧基)-2,3-二氮杂萘-1-基]-萘-2-基酯(2.3g,4.2mmol)和1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(DABCO,2.1g,18mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(18ml)中的溶液,将烧瓶用N,N-二甲基甲酰胺(2ml)洗涤。得到的绿色溶液于105℃搅拌17小时。将混合物在减压下浓缩(20mbar,70℃浴温)。将剩余物由硅胶快速色谱(甲苯→甲苯/EtOAc 10∶1)纯化,得到1.4g(2.3mmol)油状的标题化合物,为1∶1的非对映异构体混合物。
由硅胶快速色谱(甲苯→甲苯/EtOAc 10∶1)进行非对映异构体的分离。
(第1种非对映异构体)
HRMS(MALDI,pos.)对C39H31N2O2P的计算值(M+H)591.21。实测值591.22。
[α]D 31=-102.3(c=0.50,CHCl3)
(第2种非对映异构体)
HRMS(MALDI,pos.)对C39H31N2O2P的计算值(M+H)591.21。实测值591.22。
[α]D 29=16.9(c=0.50,CHCl3)
实施例9:三氟甲烷磺酸1-(4-氯-2,3-二氮杂萘-1-基)-萘-2-基酯
于0℃,向1-(4-氯-2,3-二氮杂萘-1-基)-萘-2-酚(1.0g,3.3mmol)和吡啶(0.80ml,9.8mmol)在二氯甲烷(10ml)中的悬浮液中,滴加三氟甲磺酸酐(0.58ml,3.4mmol),历时2小时。将得到的溶液用饱和氯化铵水溶液猝灭。分离有机层,并且用二氯甲烷萃取水层两次。将合并的有机层用硫酸钠干燥,并且在减压下浓缩。将剩余物由硅胶快速色谱(己烷∶EtOAc 3∶1)纯化,得到1.3g的标题化合物,为淡褐色泡沫。(收率:93%)
mp:54-55℃(泡沫)。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ:7.27(d,J=6.9,1H),7.41-7.47(m,2H),7.57-7.66(m,2H),7.80-7.87(m,1H),8.00-8.07(m,2H),8.17(d,J=9.3,1H),8.46(d,J=8.4,1H)。
13C-NMR(100MHz,CDCl3)δ:118.0(C,q,JCF=312),119.3(CH),125.1(C),125.5(CH),125.7(C),125.8(CH),126.2(CH),127.4(CH),128.3(CH),128.4(CH),132.3(C),132.3(CH),132.8(C),133.8(CH),134.0(CH),145.1(C),155.0(C),155.6(C)。
FTIR(薄膜,cm-1):3073(w),1583(w),1569(w),1528(w),1512(m),1423(s),1376(m),1290(s),1217(s),1138(s),1072(m),950(s),833(s),770(m),639(m),622(m)。
HRMS(MALDI)对C19H11ClF3N2O3S的计算值[M+H]+439.0126,实测值439.0131。
对C19H10ClF3N2O3S的分析计算值:C,52.01;H,2.30;N,6.38。实测值:C,52.27;H,2.56;N,6.31。
实施例10:三氟甲烷磺酸1-[4-(1-苯基乙基氨基)-2,3-二氮杂萘-1-基]-萘-2-基酯
将三氟甲烷磺酸1-(4-氯-2,3-二氮杂萘-1-基)-萘-2-基酯(4.9g,11mmol)在(R)-1-苯基乙胺(7.2ml,56mmol)中的溶液于120℃搅拌4小时,然后冷却至23℃。得到的粘性混合物由硅胶快速色谱(甲苯/EtOAc 7∶1)纯化,得到5.4g的标题化合物,为淡褐色固体,为1∶1的非对映异构体混合物。(收率:93%)
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ:1.79(t,J=6.7Hz,6H),5.49(d,J=7.0Hz,2H),5.88(quint,J=6.8Hz,2H),7.1 3-7.65(m,22H),7.73-7.82(m,2H),7.85-7.90(m,2H),7.94-8.00(m,2H),8.08(d,J=9.1Hz,2H)。
13C-NMR(100MHz,CDCl3)δ:21.9,22.0,50.7,50.7,117.8,117.8,118.0(q,JCF=320),118.7(q,JCF=320),119.4,119.5,120.8,126.1,126.1,126.4,126.5,126.7,126.7,127.1,127.2,127.2,127.4,127.5,127.5,127.7,128.1,128.2,128.5,128.6,131.3,131.3,131.4,131.4,131.4,131.5,132.5,132.5,133.6,133.6,144.0,144.3,145.5,145.6,146.5,146.5,152.7,152.8。
HRMS(MALDI)对C27H21F3N3O3S的计算值[M+H]+524.1250,实测值524.1258。
对C27H20F3N3O3S的分析计算值:C,61.94;H,3.85;N,8.03。实测值C,62.15;H,3.99;N,7.79。
实施例11:(R,Sax)-[4-(2-二苯基phosphanyl萘-1-基)-2,3-二氮杂萘-1-基]-(1-苯基乙基)-胺和(R,Rax)-[4-(2-二苯基phosphanyl-萘-1-基)-2,3-二氮杂萘-1-基]-(1-苯基-乙基)-胺
于23℃,向NiCl2(dppe)(540mg,1.0mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(40ml)中的溶液中,加入二苯膦(3.6ml,20mmol)。得到的暗红色溶液于100℃搅拌1小时。然后,通过套管,加入三氟甲烷磺酸(R)-1-[4-(1-苯基乙基氨基)-2,3-二氮杂萘-1-基]-萘-2-基酯(5.3g,10mmol)和1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(4.6g,41mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(40ml)中的溶液。得到的暗绿色溶液于100℃搅拌15小时。然后,于50℃蒸发N,N-二甲基甲酰胺,将剩余物经硅胶快速色谱(甲苯/EtOAc 10∶1)纯化,得到4.5g的标题化合物,为灰白色固体,为2.5∶1混合物。(收率:79%)
将该非对映异构体的混合物溶解于甲苯(50ml)和二氯甲烷(100ml)中。在减压下除去大量的二氯甲烷。加入己烷(50ml)提供2.0g的(R,Sax)-[4-(2-二苯基phosphanyl萘-1-基)-2,3-二氮杂萘-1-基]-(1-苯基乙基)-胺,为白色沉淀物。(收率:36%)
在从甲苯-己烷中重结晶该沉淀物后,得到X射线级样品(无色片)。X射线晶体学证明了其关于轴向手性的构型为S。
将含在滤液中的非对映异构体经硅胶快速色谱(甲苯/EtOAc 200∶5)分离。
(R,Sax)-[4-(2-二苯基phosphanyl萘-1-基)-2,3-二氮杂萘-1-基]-(1-苯基乙基)-胺:
mp:>210℃
[α]D 29=-162.0(c=0.54,CHCl3)
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.68(d,J=6.8,3H),5.34(d,J=7.2,1H),5.81(quint,J=6.9Hz,1H),7.01(d,J=8.1Hz,1H),7.11-7.18(m,5H),7.18-7.24(m,8H),7.28-7.33(m,3H),7.36-7.43(m,2H),7.50-7.53(m,2H),7.55-7.59(m,1H),7.70(d,J=8.3Hz,1H),7.79-7.84(m,2H)。
13C-NMR(100MHz)22.2(CH3),50.4(CH),117.7(C),120.3(CH),126.5(CH),126.7(CH),126.8(CH),126.8(CH),126.9(CH),126.9(CH),127.2(CH),127.8(CH),128.0(CH),128.2(CH),128.2(CH),128.2(CH),128.3(CH),128.3(C),128.3(C),128.4(CH),128.6(CH),128.8(CH),130.1(CH),130.7(CH),130.8(CH),133.1(CH),133.2(C),133.3(CH),133.3(C),133.6(C),133.7(CH),133.9(CH),135.8(C),136.0(C),137.3(C),137.4(C),137.7(C),137.8(C),141.8(C),142.1(C),144.6(C),152.2(C),152.5(C),152.6(C)。
31P-NMR(121MHz,CDCl3)δ:-13.18.
FTIR(薄膜,cm-1):3351(br,s),1654(w),1559(w),1508(s),1420(w),1361(w),1217(w),820(w),772(s),698(m)。
HRMS(MALDI)对于C38H31N3P+的计算值[M+H]+560.2250。实测值560.2257。
C17H21NO3的分析计算值:C,81.55;H,5.40;N,7.51;P,5.53。实测值:C,81.44;H,5.52;N,7.39;P,5.67.
(R,Rax)-[4-(2-二苯基phosphanyl萘-1-基)-2,3-二氮杂萘-1-基]-(1-苯基-乙基)-胺的纯度尚不足够用于全表征。
31P-NMR(121MHz,CDCl3)δ:-12.77。
HRMS(MALDI)对于C38H31N3P+的计算值[M+H]+560.2250,实测值560.2249。
实施例12
三氟甲烷磺酸1-[4-((R)-2-乙基-2-羟基-1-苯基丁基氨基)-2,3-二氮杂萘-1-基]-萘-2-基酯
向三氟甲烷磺酸1-(4-氯-2,3-二氮杂萘-1-基)-萘-2-基酯(600mg,1.37mmol)中加入3-((R)-氨基苯基-甲基)戊-3-醇(1.06g,5.49mmol)。将得到的悬浮液于120℃搅拌24小时。将混合物经硅胶快速色谱(甲苯/EtOAc 10∶0→5∶1)纯化,接着从二乙醚中重结晶,得到451mg的标题化合物,为白色粉末,为非对映异构体的混合物。(收率:55%)
mp:117-119℃。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ 0.84-1.00(m,12H),1.18-1.32(m,2H),1.39-1.50(m,2H),1.71-1.95(m,4H),2.05-2.33(m,2H),5.67(d,J=8.4,1H),5.7387(d,J=8.5,1H),6.54-6.73(m,2H),7.15-7.36(m,10H),7.43(d,J=3.4,1H),7.51-7.65(m,9H),7.75-7.79(m,2H),7.97-8.11(m,6H)。
13C-NMR(125MHz,CDCl3)δ 7.6,7.8,8.4,8.5,28.1,28.2,29.1,29.1,59.1,59.7,78.0,78.1,118.1,118.3,118.4(q,JCF=318),118.7(q,JCF=318),119.9,119.9,121.1,121.2,126.2,126.9,127.0,127.5,127.6,127.7,127.8,127.8,128.2,128.2,128.4,128.5,128.6,128.6,129.0,129.3,131.7,131.7,131.8,131.9,133.0,133.0,133.9,134.0,140.6,140.9,145.8,145.9,146.5,146.7,153.3,153.4。
FTIR(薄膜,cm-1):3395(w),3052(w),2964(w),1508(s),1420(s),1544(w),1213(s),1138(s)。
HRMS(MALDI,pos.)对C32H31N3O5F3S+的计算值(M+H+)596.1825,实测值596.1828。
实施例13:(R,P)-[4-(2-二苯基phosphanyl-萘-1-基)-2,3-二氮杂萘-1-基氨基]苯基甲基}戊-3-醇(第1种非对映异构体)和(R,M)-[4-(2-二苯基phosphanyl-萘-1-基)-2,3-二氮杂萘-1-基氨基]苯基甲基}戊-3-醇(第2种非对映异构体)
于23℃,将NiCl2(dppe)(37mg,0.07mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(2.5ml)中的溶液用二苯膦(0.244ml,1.40mmol)处理。将得到的暗红色溶液于120℃搅拌30分钟。通过注射器加入三氟甲烷磺酸1-[4-((R)-2-乙基-2-羟基-1-苯基-丁基氨基)-2,3-二氮杂萘-1-基]萘-2-基酯(417mg,0.70mmol)和1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(DABCO,449mg,2.8mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(2.5ml)中的溶液。将得到的绿色溶液于120℃搅拌12小时。将混合物在减压下浓缩(20mbar,70℃浴温)。将剩余物经硅胶快速色谱(甲苯→甲苯/EtOAc 5∶1)纯化,得到364mg的标题化合物,为灰白色固体,为非对映异构体的混合物。(收率:82%)
由硅胶快速色谱(甲苯→甲苯/EtOAc 5∶1)进行非对映异构体的分离
(第1种非对映异构体)
mp:162-164℃。
[α]D 27=134.9(c=0.50,CHCl3)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ0.86(t,J=7.5,3H),0.93(t,J=7.6,3H),1.18-1.27(m,1H),1.35-1.45(m,1H),1.74-1.89(m,2H),1.99(bs,1H),5.64(d,J=8.4,1H),5.57(d,J=8.4,1H),7.02(d,J=8.0,1H),7.10-7.45(m,17H),7.60-7.68(m,3H),7.58-7.89(m,2H),7.96(d,J=8.3,1H)。
13C-NMR(125MHz,CDCl3)δ 7.8,8.5,28.2,29.1,59.2,78.1,118.1,120.9,126.8,126.9,127.2,127.6,128.3,128.5,128.5,128.5,128.6,128.7,128.7,128.7,129.1,129.2,130.4,131.2,131.4,133.5,133.5,133.7,133.8,133.9,134.0,136.3,136.5,137.5,137.6,138.2,138.3,141.1,142.1,142.4,152.6,152.7,152.9。
31P-NMR(121MHz,CDCl3)δ-12.58。
FTIR(KBr,cm-1):3365(s),3052(m),2965(m),2879(m),1576(w),1505(s),1478(m),1435(m),1392(m),1138(w),912(s),728(s)。
HRMS(MALDI,pos.)对C42H39N3O2P+的计算值(M+H+)632.2825,实测值632.2814。
对C42H38N3O2P的分析计算值:C,79.85;H,6.06。实测值:C,80.06;H,6.02。
(第2种非对映异构体)
mp:200℃
[α]D 26=-68.3(c=0.665,CHCl3)
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ0.89(t,J=7.4,3H),0.98(t,J=7.5,3H),1.23-1.32(m,2H),1.39-1.48(m,1H),1.76-1.95(m,3H),5.68(bs,1H),6.52(bs,1H),6.99-7.48(m,17H),7.49-7.57(m,1H),7.61-7.63(m,2H),7.68-7.72(m,1H),7.89-7.91(m,2H),7.98(d,J=8.1,1H)。
13C-NMR(125MHz,CDCl3)δ 7.8,8.5,28.2,29.2,59.5,78.2,118.2,121.0,126.9,127.0,127.2,127.7,128.4,128.5,128.6,128.6,128.7,129.1,129.1,130.4,131.3,131.4,133.6,133.6,133.8,134.0,134.0,134.0,136.7,136.8,137.4,137.5,137.9,138.0,140.9,141.9,142.2,152.7,153.0。
31P-NMR(121MHz,CDCl3)δ-11.74。
FTIR(KBr,cm-1):3354(m),3052(m),2954(m),2868(w),1581(w),1505(s),1435(m),1392(m),911(s),739(s)。
MS(HiResMALDI,pos.)对C42H39N3O2P+的计算值(M+H+)632.2825,实测值632.2830。
实施例14:三氟甲烷磺酸1-(4-氯-2,3-二氮杂萘-1-基)-7-甲氧基萘-2-基酯
向1-(4-氯-2,3-二氮杂萘-1-基)-7-甲氧基萘-2-酚(5.5g,16mmol)和吡啶(4.2ml,54mmol)在二氯甲烷(500ml)中的悬浮液中滴加入三氟甲磺酸酐(3.2ml,19mmol),历时40分钟,并且将得到的混合物于0℃搅拌1小时。将得到的溶液用饱和氯化铵水溶液猝灭。分离有机层,并且将水层用二氯甲烷萃取两次。将合并的有机层用硫酸钠干燥,并且在减压下浓缩。将得到的灰色固体溶解于二氯甲烷中,并且通过硅胶短柱。将滤液在减压下浓缩。将剩余物用戊烷研磨,得到6.3g(14mmol)的标题化合物,为灰色粉末。
mp:140℃。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ 3.54(s,3H),6.50(s,1H),7.22(dd,J=9.0,J=1.5),7.45(d,J=8.4,1H),7.47(d,J=8.4,1H),7.81-7.90(m,2H),8.00-8.06(m,2H),8.43(d,J=8.1,1H)。
13C-NMR(100MHz,CDCl3)δ 55.3,104.3,116.7,117.9(q,JCF=315),123.6,125.5,125.8,126.2,127.9,128.2,129.9,13 1.9,133.8,134.0,134.3,145.8,155.2,155.5,159.3。
FTIR(薄膜,cm-1):3072(w),3008(w),2941(w),2835(w),1625(s),1508(s),1468(s),1422(s),1378(s),1344(m),1290(s),1229(s),1139(s),989(s),870(s)。
HRMS(ESI,pos.)对C20H12N2O2F3SCl的计算值(M+H)+469.02。实测值469.02。
对C20H12N2O2F3SCl的分析计算值:C,51.24;H,2.58。实测值:C,51.47;H,2.73。
实施例15:三氟甲烷磺酸7-甲氧基-1-[4-((R)-1-苯基乙基氨基)-2,3-二氮杂萘-1-基]萘-2-基酯
将三氟甲烷磺酸1-(4-氯-2,3-二氮杂萘-1-基)-7-甲氧基萘-2-基酯(2.2g,4.7mmol)在(R)-1-苯基乙胺(3.5ml,27mmol)中的溶液于130℃搅拌8小时,然后冷却至23℃。得到的粘性混合物由硅胶快速色谱(甲苯/EtOAc 5∶1至3∶1)纯化,得到2.1g(3.8mmol)的标题化合物,为1∶1的非对映异构体混合物,为淡褐色泡沫。
HRMS(MALDI,pos.)对C28H22F3N3O4S的计算值(M+H)554.13。实测值554.13。
实施例16:[4-(2-二苯基phosphanyl-7-甲氧基-萘-1-基)-2,3-二氮杂萘-1-基]-((R)-1-苯基乙基)-胺
于23℃,将NiCl2(dppe)(0.22g,0.42mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(10ml)中的溶液用二苯膦(1.5ml,8.4mmol)处理。将得到的暗红色溶液于120℃搅拌30分钟。然后,通过注射器加入三氟甲烷磺酸7-甲氧基-1-[4-((R)-1-苯基-乙基氨基)-2,3-二氮杂萘-1-基]-萘-2-基酯(2.3g,4.2mmol)和1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(DABCO,1.9g,17mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(13ml)中的溶液,将烧瓶用N,N-二甲基甲酰胺(2ml)洗涤。将得到的绿色溶液于120℃搅拌17小时。将混合物在减压下浓缩(20mbar,70℃浴温)。将剩余物由硅胶快速色谱(甲苯→甲苯/EtOAc 5∶1)纯化,得到1.5g(2.5mmol)的标题化合物,为灰白色固体,为1.7∶1(第1种非对映异构体:第2种非对映异构体)的非对映异构体的混合物。
由硅胶快速色谱(甲苯→甲苯/EtOAc 4∶1)进行非对映异构体的分离
(第1种非对映异构体)
[α]D 28=-171.8(c=0.50,CHCl3)
HRMS(MALDI,pos.)对C39H32N3OP的计算值(M+H)589.23。实测值589.23。
(第2种非对映异构体)
[α]D 28=65.3(c=0.50,CHCl3)
HRMS(MALDI,pos.)对C39H32N3OP的计算值(M+H)589.23。实测值589.23。
实施例17:三氟甲烷磺酸1-[4-((R)-2-乙基-2-羟基-1-苯基丁基氨基)-2,3-二氮杂萘-1-基]-7-甲氧基萘-2-基酯
向三氟甲烷磺酸1-(4-氯-2,3-二氮杂萘-1-基)-7-甲氧基萘-2-基酯(5.0g,11mmol)中加入3-((R)-α-氨基-苄基)-戊-3-醇(10g,52mmol)。将悬浮液于120℃搅拌18小时。在冷却至25℃后,将混合物过滤,接着加入二氯甲烷。将滤液在减压下浓缩。将剩余物由硅胶快速色谱(甲苯/EtOAc 10∶1至5∶1)纯化,得到标题化合物,为褐色固体,将其用己烷/二乙醚研磨,得到4.8g(7.7mmol)纯产物,为非对映异构体的混合物。
mp:175-177℃
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ0.88-1.02(m,12H),1.21-1.40(m,2H),1.41-1.49(m,2H),1.72-1.97(m,4H),3.41(s,3H),3.60(s,3H),5.71(d,J=8.7,1H),5.87(d,J=8.8,1H),6.52-6.58(m,3H),6.74(d,J=2.4,1H),7.14-7.42(m,1 2H),7.54-7.64(m,6H),7.76-7.85(m,4H),7.93-8.00(m,4H)。
13C-NMR(125MHz,CDCl3)δ 7.5,7.6,8.2,8.3,27.7,27.7,28.9,28.9,55.2,55.2,58.6,59.4,77.8,78.2,105.0,105.2,117.8(q,J=319),117.0,117.1,117.8,118.0,118.2(q,JCF=318),119.7,119.9,120.5,125.4,125.9,126.1,126.2,127.3,127.3,128.0,128.1,128.2,128.5,128.9,129.7,129.7,130.7,130.8,131.4,131.4,131.4,135.1,135.2,140.0,140.4,146.1,146.2,146.3,152.8,152.9,158.9,159.0。
FTIR(薄膜,cm-1):2996(w),1625(w),1579(w),1544(w),1508(s),1420(m),1219(s),1139(m),772(s)。
HRMS(MALDI,pos.)对C32H30N3O5F3S的计算值(M+H)626.19。实测值626.19。
对C32H30N3O5F3S的分析计算值:C,61.43;H,4.83。实测值:C,61.53;H.4.74。
实施例18:(R,M)-3-{[4-(2-二苯基phosphanyl-7-甲氧基-萘-1-基)-2,3-二氮杂萘-1-基氨基]-苯基-甲基)-戊-3-醇(第1种非对映异构体)和(R,P)-3-([4-(2-二苯基phosphanyl-7-甲氧基-萘-1-基)-2,3-二氮杂萘-1-基氨基]-苯基-甲基}-戊-3-醇(第2种非对映异构体)
于23℃,将NiCl2(dppe)(0.61g,1.2mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(30ml)中的溶液用二苯膦(4.0ml,23mmol)处理。得到的暗红色溶液于120℃搅拌30分钟。然后,通过注射器加入三氟甲烷磺酸1-[4-((R)-2-乙基-2-羟基-1-苯基-丁基氨基)-2,3-二氮杂萘-1-基]-7-甲氧基-萘-2-基酯(7.3g,12mmol)和1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(DABCO,5.2g,46mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(65ml)中的溶液,并且将烧瓶用N,N-二甲基甲酰胺(5ml)处理。将得到的绿色溶液于120℃搅拌12小时。将混合物在减压下浓缩(20mbar,70℃浴温)。将剩余物由硅胶快速色谱(甲苯→甲苯/EtOAc 4∶1)纯化,得到5.2g(7.8mmol)的标题化合物,为灰白色固体,为1.7∶1(第1种非对映异构体∶第2种非对映异构体)的非对映异构体混合物。
由硅胶快速色谱(甲苯→甲苯/EtOAc 4∶1)进行非对映异构体的分离。
(第1种非对映异构体)
mp:180℃。
[α]D 28=151.7(c=0.50,CHCl3)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ0.87(t,J=5.9,3H),0.97(t,J=6.0,3H),1.21-1.26(m,1H),1.39-1.47(m,1H),1.79-1.93(m,2H),3.30(s,3H),5.63(d,J=6.8,1H),6.31(d,J=1.8,1H),6.54(d,J=6.7,1H),7.08-7.42(m,11H),7.46(app t,J=5.8,1H),7.58(d,J=5.7,2H),7.71(app t,J=6.2,1H),7.79(dd,J=11.2,7.2,2H),8.00(d,J=6.6,1H)。
13C-NMR(125MHz,CHCl3)δ 7.8,8.61,28.1,29.2,55.4,59.4,78.1,105.4,105.4,118.3,119.7,120.9,126.8,127.5,128.2,128.4,128.5,128.6,128.6,128.6,128.7,128.7,129.2,129.5,129.8,131.2,131.4,133.7,133.8,133.9,134.0,134.7,134.7,137.0,137.1,137.6,137.7,138.2,138.3,140.5,140.8,141.1,152.6,152.7,153.0,158.5。
FTIR(KBr,cm-1):3337(s),3048(m),2963(m),2936(m),2878(m),1619(s),1579(s),1552(s),1504(s),1405(s),1370(s),1225(s),1141(m),1028(s),838(s)696(s)。
HRMS(MALDI,pos.)对C43H40N3O2P的计算值(M+H)662.29。实测值662.29。
对C43H40N3O2P的分析计算值:C,78.04;H,6.09。实测值:C,78.11;H,6.02。
(第2种非对映异构体)
mp:143-145℃。
[α]D 29=-41.5(c=0.50,CHCl3)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ0.85-0.96(m,6H),1.23-1.30(m,1H),1.41-1.45(m,1H),1.78-1.82(m,1H),1.87-1.92(m,1H),3.50(s,3H),5.68(s,1H),6.49(d,J=1.9,1H),6.99-7.42(m,19H),7.62-7.67(m,3H),7.80-7.82(m,2H),8.08(s,1H)。
13C-NMR(125MHz,CDCl3)δ 7.8,8.5,28.1,29.0,55.4,59.5,78.0,105.6,119.4,126.8,127.6,127.7,128.1,128.2,128.3,128.3,128.4,128.4,128.5,128.5,128.6,128.6,128.7,129.2,129.4,129.9,130.0,131.2,131.3,131.4,133.8,133.8,133.9,134.0,134.7,134.7,137.4,137.4,137.5,137.8,137.9,140.8,152.5,152.9,158.5。
FTIR(KBr,cm-1):3389(m),3053(m),2961(s),2877(m),1619(s),1579(m),1504(s),1432(s),1262(m),1224(s),1092(m),1028(m),838(s),695(s)。
HRMS(MALDI,pos.)对C43H40N3O2P的计算值(M+H)662.29。实测值662.29。
实施例19:(S,M)-3-{[4-(2-二苯基phosphanyl-7-甲氧基-萘-1-基)-2,3-二氮杂萘-1-基氨基]-苯基-甲基}-戊-3-醇
以与实施例17和18中相同的方式,不同之处在于使用3-((S)-α-氨基-苄基)-戊-3-醇代替3-((R)-α-氨基-苄基)-戊-3-醇,得到标题化合物。
mp:180℃
[α]D 25=-160.0(c=0.50,CHCl3)
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ0.87(t,J=5.9,3H),0.97(t,J=6.0,3H),1.21-1.26(m,1H),1.39-1.47(m,1H),1.79-1.93(m,2H),3.30(s,3H),5.63(d,J=6.8,1H),6.31(d,J=1.8,1H)。6.54(d,J=6.7,1H),7.08-7.42(m,11H),7.46(app t,J=5.8,1H),7.58(d,J=5.7,2H),7.71(app t,J=6.2,1H),7.79(dd,J=11.2,7.2,2H),8.00(d,J=6.6,1H)。
13C NMR(125MHz,CDCl3)δ 7.8,8.61,28.1,29.2,55.4,59.4,78.1,105.4,105.4,118.3,119.7,120.9,126.8,127.5,128.2,128.4,128.5,128.6,128.6,128.6,128.7,128.7,129.2,129.5,129.8,131.2,131.4,133.7,133.8,133.9,134.0,134.7,134.7,137.0,137.1,137.6,137.7,138.2,138.3,140.5,140.8,141.1,152.6,152.7,153.0,158.5。
FTIR(KBr,cm-1):3337(s),3048(m),2963(m),2936(m),2878(m),1619(s),1579(s),1552(s),1504(s),1405(s),1370(s),1225(s),1141(m),1028(s),838(s)696(s)。
HRMS(MALDI,pos.)对C43H40N3O2P的计算值(M+H)662.29。实测值662.29。
对C43H40N3O2P的分析计算值:C,78.04;H,6.09。实测值:C,77.78;H,6.12。
实施例20:N,N-二苄基-2-甲基-5-癸炔-4-胺
将10ml schlenk管中装入溴化亚铜(I)(3.6mg,0.025mmol)、(R,Sax)-[4-(2-二苯基phosphanyl萘-1-基)-2,3-二氮杂萘-1-基]-(1-苯基乙基)-胺(15.4mg,0.028mmol)和4分子筛(0.3g)。将schlenk管用氩气冲洗5分钟,然后加入甲苯(2ml)。将得到的悬浮液于23℃搅拌1小时。随后,向反应混合物中加入1-己炔(41mg,0.50mmol)、3-甲基丁醛(43mg,0.50mmol)和二苄胺(99mg,0.50mmol)。将得到的反应混合物于23℃搅拌5天,并且由硅胶快速色谱纯化,得到128mg的标题化合物,为无色油。
(收率:74%,光学纯度:92%ee)
[α]D 32=+167(c=1.09,CHCl3)。
HPLC条件:柱:Chiralcel OD-H(25cm,Daicel),移动相:99.5%己烷/0.5%iPrOH,流速:0.1ml/分钟,停留时间:(较短的)=45.3分钟,(较长的)=50.3分钟。
实施例21:N,N-二苄基-4-甲基-1-苯基-1-戊炔-3-胺
以与实施例20中的相同方式,不同之处在于使用苯基乙炔(51mg,0.50mmol)代替正己炔,并且使用2-甲基丙醛(36mg,0.50mmol)代替3-甲基丁醛,得到156mg的标题化合物,为无色油。(收率:88%,光学纯度:90%ee)
[α]D 26=+3 13(c=1.06,CHCl3)。
HPLC条件:柱:Chiralcel OD-Hx2(25cm,Daicel),移动相:99.5%己烷/0.5%iPrOH,流速:0.2ml/分钟,停留时间:(较短的)=36.9分钟,(较长的)=41.0分钟。
实施例22:N,N-二苄基-4-甲基-1-戊炔-3-胺
以与实施例20中的相同方式,不同之处在于使用(三甲代甲硅烷基)乙炔(74mg,0.75mmol)代替正己炔,使用2-甲基丙醛(36mg,0.50mmol)代替3-甲基丁醛,并且反应时间为3天,得到147mg的N,N-二苄基-4-甲基-1-(三甲代甲硅烷基)-1-戊炔-3-胺,为无色油。(收率:84%)
[α]D 33=+237(c=0.99,CHCl3)。
将上面得到的N,N-二苄基-4-甲基-1-(三甲代甲硅烷基)-1-戊炔-3-胺(105mg,0.300mmol)溶解于四氢呋喃(2ml)中,并且将溶液冷却至0℃。向溶液中滴加氟化四丁铵(0.330ml,0.330mmol)。反应完成后,加入甲苯(2ml),并且在减压下蒸发四氢呋喃。将甲苯层直接进行硅胶快速色谱,得到77.4mg的标题化合物,为无色油。(收率:93%,光学纯度:80%ee)
[α]D 35=+205(c=1.07,CHCl3)。
HPLC条件:柱:Chiralcel OD-Hx2(25cm,Daicel),移动相:己烷,流速:0.2ml/分钟,停留时间:(较短的)=53.0分钟,(较长的)=60.2分钟。
实施例23:1-(1-(三甲代甲硅烷基)辛-1-炔-3-基)哌啶-4-酮
将10ml schlenk管中装入溴化亚铜(I)(3.6mg,0.025mmol)、(R,Rax)-[4-(2-二苯基phosphanyl-萘-1-基)-2,3-二氮杂萘-1-基]-(1-苯基乙基)胺(15.7mg,0.028mmol)和4分子筛(粉末状,0.25g),然后用氩气吹扫5分钟。加入二氯甲烷(1ml),并且将得到的悬浮液搅拌60分钟。向反应混合物中加入三乙胺(56mg,0.55mmol)、4-哌啶酮一盐酸盐一水合物(粉末,154mg,1.0mmol)、(三甲代甲硅烷基)乙炔(98mg,1.00mmol)和正己醛(50mg,0.50mmol)。将烧瓶用另外1ml的二氯甲烷漂洗,然后密封。将反应混合物于23℃强力搅拌22小时。将反应混合物直接由硅胶快速色谱(己烷/EtOAc=9∶1)纯化,得到102mg的标题化合物,为无色油。(收率:73%)
[α]D 25:-11.0°
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ0.13(s,9H,TMS),0.89(t,J=6.9,3H),1.28-1.34(m,4H),1.43-1.48(m,2H),1.63(q,J=7.5,2H),2.42-2.48(m,4H),2.64-2.72(m,2H),2.84-2.93(m,2H),3.42(t,J=7.5,1H)。
13C-NMR(75MHz,CDCl3)δ0.3,14.1,22.6,26.2,31.5,33.6,41.5,49.1,57.4,90.0,103.0,209.0。
FTIR(薄膜,cm-1):2957(s),2860(m),2160(m),1723(s),1469(w),1337(m),1250(s),843(s)。
MS(EI)对C16H29NOSi的计算值[M-H]+278.1935实测值278.1936。
将标题化合物于23℃用碳酸钾在甲醇中处理4小时,得到脱甲硅烷化形式,然后将其经气相色谱(Gamma 1,115℃,停留时间:(较短的)=70.472分钟,(较长的)=71.593分钟)进行手性分析。光学纯度为90%ee。
[α]D 25:-18.0°(脱甲硅烷化形式)
实施例24:1-(4-甲基-1-(三甲代甲硅烷基)戊-1-炔-3-基)哌啶-4-酮
以与实施例23中相同的方式,不同之处在于使用异丁醛(108mg,1.50mmol)代替正己醛,得到111mg的标题化合物,为无色油。(收率:88%)
[α]D 23:-25.1°
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ 0.15(s,9H,TMS),1.03(dd,J1=6.5,J2=16.2,6H),1.73-1.83(m,1H),2.42-2.53(m,4H),2.61-2.69(m,2H),2.82-2.90(m,2H),2.95(d,J=10.3,1H)。
13C-NMR(75MHz,CDCl3)δ 0.3,19.8,20.6,30.9,41.6,49.3,64.6,90.5,102.4,209.3。
FTIR(薄膜,cm-1):2959(s),2905(m),2815(m),2160(m),1720(s),1467(w),1249(m),1212(m),1075(m),1008(m),843(s),760(m)。
MS(EI)对C14H25NOSi的计算值[M-H]+250.1622实测值250.1621。
将标题化合物于23℃用碳酸钾在甲醇中处理4小时,得到脱甲硅烷化形式,然后将其经气相色谱(Gamma 1,120℃,停留时间:(较短的)=15.837分钟,(较长的)=16.211分钟)进行手性分析。光学纯度为96%ee。
[α]D 25:-37.9°(脱甲硅烷化形式)
实施例25:1-(1-(呋喃-2-基)-3-(三甲代甲硅烷基)丙-2-炔基)哌啶-4-酮
以与实施例23中相同的方式,不同之处在于用糠醛(48mg,0.50mmol)代替正己醛,得到81mg的标题化合物,为白色固体。(收率:58%)
[α]D 26:-2.5°
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ 0.17(s,9H,TMS),2.38-2.54(m,4H),2.73-2.82(m,4H),4.8(s,1H),6.31-6.32(m,1H),6.41(d,J=3.43,1H),7.38-7.39(m,1H)。
13C-NMR(75MHz,CDCl3)δ0.1,41.3,49.0,55.5,91.9,98.1,109.6,110.0,142.8,150.7,208.4。
FTIR(薄膜,cm-1):3117(w),2959(s),2903(m),2817(s),2168(m),1718(s),1501(w),1330(m),1250(s),1204(s),1070(m),995(s),844(s)。
MS(EI)对C15H21NO2Si的计算值[M-H]+274.1258实测值274.1258。
将标题化合物经气相色谱(Gamma 1,135℃,停留时间:(较短的)=97.006分钟,(较长的)=98.568分钟)进行手性分析。光学纯度为90%ee。
实施例26:1-(4-甲基-1-苯基戊-1-炔-3-基)哌啶-4-酮
以与实施例23中相同的方式,不同之处在于使用异丁醛(108mg,1.50mmol)代替正己醛,并且使用苯基乙炔(51mg,0.05mmol)代替(三甲代甲硅烷基)乙炔,得到105mg的标题化合物,为白色固体。(收率:82%,光学纯度:85%ee)
HPLC条件:
柱:Chiralcel OD-H(25cm×4.6mm,Daicel)和Chiralcel OD-H(15cm×4.6mm,Daicel),移动相:98.5%己烷/1.5%iPrOH,流速:0.25ml/分钟,检测器:254nm,停留时间:(较长的)=53.65分钟,(较短的)=60.95分钟。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ1.11(dd,J1=6.5,J2=20.2,6H),1.86-1.99(m,1H),2.41-2.56(m,4H),2.73-2.79(m,2H),2.81-3.03(m,2H),3.19(d,J=10.0,1H),7.26-7.43(m,5H)。
13C-NMR(75MHz,CDCl3)δ 20.0,20.8,41.7,49.5,64.4,86.2,86.5,123.0,127.9,128.2,131.5,209.2。
FTIR(薄膜,cm-1):3055(w),2960(s),2908(m),2869(w),2813(m),2360(w),1717(s),1680(w),1598(w),1489(m),1334(m),1212(s),1074(m),757(s)。
MS(EI)对C17H21NO的计算值[M-H]+254.1539实测值254.1541。
实施例27:4-甲基-1-苯基戊-1-炔-3-胺
将25ml压力管中装入炔丙胺(16.7mg,0.30mmol)和氯化铵(48mg,0.90mmol)。将该压力用氩气吹扫5分钟,然后加入饱和乙醇氨溶液(2ml)。将压力紧紧地密封,并且将反应混合物于90℃搅拌24小时。将反应混合物在减压下浓缩,并且将褐色剩余物进行硅胶快速色谱(EtOAc/MeOH=19∶1),得到33.3mg纯的标题化合物,为浅黄色油。(收率:64%)
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ1.06(d,J=6.7,6H),1.81-1.92(m,1H),3.62(d,J=5.4,1H),7.26-7.43(m,5H)。
实施例28:Rh-配合物的制备
在10ml schlenk烧瓶中,将用氩气脱气的二氯甲烷(5ml)加入至[Rh(cod)2]BF4(41mg,0.1mmol)和(R,Sax)-1-(2-二苯基phosphanyl萘-1-基)-4-(1-苯基-乙氧基)-2,3-二氮杂萘(59mg,0.105mmol)的混合物中。将混合物搅拌20分钟,然后真空中除去溶剂。将得到的黄-橙色剩余物用刮刀从烧瓶壁上刮下来,并且用氩气脱气的二乙醚(5ml)研磨。通过套管除去二乙醚,并且真空中干燥该黄-橙色剩余物,得到Rh-配合物。该配合在空气中不稳定,并且贮存在25℃的不包括氧和水分的手套箱中。
实施例29:(S)-1-苯基乙醇
将实施例28中得到的铑-配合物(3.4mg,4μmol)在用氩气脱气的二氯甲烷中的溶液用注射器转移至反应器中。真空中蒸发二氯甲烷,然后加入用氩气脱气的无水甲苯(1ml)、苯乙烯(41.7mg,0.4mmol)和新蒸馏的儿茶酚硼烷(56μl,0.45mmol)。将反应混合物于室温搅拌2小时,用冰浴冷却,并且用EtOH(1ml)猝灭。加入2M氢氧化钠水溶液(1ml)和30%过氧化氢水溶液(1ml)。允许混合物在30分钟内温热至室温,然后在此温度搅拌2小时。将二乙醚(10ml)加入至混合物,然后将橙色有机层用1M氢氧化钠水溶液洗涤,然后用硫酸钠干燥。在蒸发溶剂之后,将产物经硅胶色谱(戊烷/二乙醚2∶1)纯化,得到35.7mg的标题化合物。(收率:73%,光学纯度:92%ee)
[α]D 29=-49.5(c=0.525,CHCl3)。
HPLC条件:柱:Chiralcel OD-H(25cm,Daicel),移动相:99%己烷/1%iPrOH,流速:0.9ml/分钟,停留时间:R-对映异构体=24.5分钟,S-对映异构体=32.5分钟。
实施例30:(S)-1-(4-甲基苯基)乙醇
以与实施例29中相同的方式,不同之处在于使用4-甲基苯乙烯(47.3mg,0.40mmol)代替苯乙烯,得到51.2mg的标题化合物。(收率:94%,光学纯度:92%ee)
如由1H-NMR所判断的,1-(4-甲基苯基)乙醇/2-(4-甲基苯基)乙醇的比率为98∶2
[α]D 27=-53.0(c=0.55,CHCl3)。
HPLC条件:柱:Chiralcel OD-H(25cm,Daicel),移动相:99.5%己烷/0.5%iPrOH,流速:0.9ml/分钟,停留时间:R-对映异构体=39.8分钟,S-对映异构体=42.6分钟。
实施例31:(S)-1-(3-甲基苯基)乙醇
以与实施例29中相同的方式,不同之处在于使用3-甲基苯乙烯(47.3mg,0.40mmol)代替苯乙烯,得到46.4mg的标题化合物。(收率:85%,光学纯度:84%ee)
如由1H-NMR所判断的,1-(3-甲基苯基)乙醇/2-(3-甲基苯基)乙醇的比率为92∶8。
[α]D 26=-42.6(c=0.62,CHCl3)。
HPLC条件:柱:Chiralcel OD-H(25cm,Daicel),移动相:99%己烷/1%iPrOH,流速:0.8ml/分钟,停留时间:R-对映异构体=20.1分钟,S-对映异构体=28.6分钟。
实施例32:(S)-1-(2-甲基苯基)乙醇
以与实施例29中相同的方式,不同之处在于使用2-甲基苯乙烯(47.3mg,0.40mmol)代替苯乙烯,得到44.2mg的标题化合物。(收率:81%,光学纯度:91%ee)
如由1H-NMR所判断的,1-(2-甲基苯基)乙醇/2-(2-甲基苯基)乙醇的比率为91∶9。
[α]D 29=-72.1(c=0.535,CHCl3)。
HPLC条件:柱:Chiralcel OB-H(25cm,Daicel),移动相:90%己烷/10%iPrOH,流速:0.5ml/分钟,停留时间:S-对映异构体=10.0分钟,R-对映异构体=13.7分钟。
实施例33:(S)-1-(4-甲氧基苯基)乙醇
以与实施例29中相同的方式,不同之处在于使用4-甲氧基苯乙烯(53.7mg,0.40mmol)代替苯乙烯,并且氧化处理之前的反应时间为3小时,得到48.5mg的标题化合物。(收率:80%,光学纯度:90%ee)
如由1H-NMR所判断的,1-(4-甲氧基苯基)乙醇/2-(3-甲氧基苯基)乙醇的比率为95∶5。
[α]D 28=-45.5(c=0.545,CHCl3)。
HPLC条件:柱:Chiralcel OD-H(25cm,Daicel),移动相:99%己烷/1%iPrOH,流速:0.9ml/分钟,停留时间:R-对映异构体=40.0分钟,S-对映异构体=45.6分钟。
实施例34:(S)-1-(4-氯苯基)乙醇
以与实施例29中相同的方式,不同之处在于使用4-氯苯乙烯(55.4mg,0.40mmol)代替苯乙烯,并且氧化处理之前的反应时间为3小时,得到54.2mg的标题化合物。(收率:87%,光学纯度:87%ee)
如由1H-NMR所判断的,1-(4-氯苯基)乙醇/2-(4-氯苯基)乙醇的比率为98∶2。
[α]D 27=-42.4(c=0.495,CHCl3)。
HPLC条件:柱:Chiralcel OD-H(25cm,Daicel),移动相:99%己烷/1%iPrOH,流速:0.9ml/分钟,停留时间:S-对映异构体=24.8分钟,R-对映异构体=27.6分钟。
实施例35:(S)-1-(2-萘基)乙醇
以与实施例29中相同的方式,不同之处在于使用2-乙烯基萘(61.7mg,0.40mmol)代替苯乙烯,并且氧化处理之前的反应时间为4小时,得到56.9mg的标题化合物。(收率:80%,光学纯度:81%ee)
如由1H-NMR所判断的,1-(2-萘基)乙醇/2-(2-萘基)乙醇的比率为86∶14。
[α]D 29=-31.7(c=0.51,CHCl3)。
HPLC条件:柱:Chiralcel OB-H(25cm,Daicel),移动相:90%己烷/10%iPrOH,流速:0.5ml/分钟,停留时间:S-对映异构体=17.9分钟,R-对映异构体=20.7分钟。
实施例36:(R)-(+)-5-(1-异丙基-3-苯基丙-2-炔基)-2,2-二甲基-1,3-二噁烷-4,6-二酮
将一水合乙酸酮(II)(5.0mg,0.025mmol)在水(0.2ml)中的溶液用(L)-抗坏血酸钠(10mg,0.050mmol)处理,搅拌混合物,直到混合物转变为亮橙色(3分钟)。接着,加入(R,M)-3-{[4-(2-二苯基phosphanyl-7-甲氧基-萘-1-基)-2,3-二氮杂萘-1-基氨基]-苯基-甲基}-戊-3-醇(第1种非对映异构体,16.5mg,0.025mmol)和苯基乙炔(0.275ml,2.5mmol),并且将得到的混合物于23℃搅拌10分钟,冷却至0℃,搅拌5分钟,并且用5-亚异丁基-2,2-二甲基-1,3-二噁烷-4,6-二酮(50mg,0.25mmol)处理。将反应混合物于0℃强力搅拌14小时,用二氯甲烷(2ml)稀释,并且直接进行硅胶快速色谱(己烷/EtOAc 3∶1),得到71mg纯的标题化合物,为白色固体。(收率94%)
mp:111-113℃。
[α]D 25=7.93(c=0.5,CHCl3)。
该另一光谱数据与在文献(J.Am.Chem.Soc.,2003,125,6054-6055)中报道的数据一致。
将该标题化合物用在N,N-二甲基甲酰胺中的苯胺于100℃处理1小时,得到(R)-3-异丙基-5-苯基-4-戊炔酰苯胺,将其用HPLC进行手性分析。光学纯度为95%ee。
HPLC条件:柱:Chiralcel OD-H(25cm×4.6mm,Daicel)和ChiralcelOD-H(15cm×4.6mm,Daicel),移动相:87%己烷/13%iPrOH,流速:0.7ml/min,检测器:254nm,停留时间:(较短的)=25.4分钟,(较长的)=27.5分钟。
由下面的方法确定绝对构型:将标题化合物转变为(S)-3-异丙基-5-苯基戊酸(1.H2O,DMF,100℃;2.H2,PtO2,EtOAc),将其与报道的文献(J.Org.Chem.2002,67,4680-4683)相比较。
实施例37:(R)-(+)-5-(1-环己基-3-苯基丙-2-炔基)-2,2-二甲基-1,3-二噁烷-4,6-二酮
将一水合乙酸酮(II)(5.0mg,0.025mmol)在水(0.2ml)中的溶液用(L)-抗坏血酸钠(10mg,0.050mmol)处理,搅拌混合物,直到混合物转变为亮橙色(3分钟)。接着,加入(R,M)-3-{[4-(2-二苯基phosphanyl-7-甲氧基-萘-1-基)-2,3-二氮杂萘-1-基氨基]-苯基-甲基}-戊-3-醇(第1种非对映异构体,16.5mg,0.025mmol)和苯基乙炔(0.275ml,2.5mmol),将得到的混合物于23℃搅拌10分钟,冷却至0℃,搅拌5分钟,并且用5-(环己基亚甲基)-2,2-二甲基-1,3-二噁烷-4,6-二酮(59mg,0.25mmol)处理。将反应混合物于0℃强力搅拌13小时,用二氯甲烷(2ml)稀释,并且直接进行硅胶快速色谱(己烷/EtOAc 3∶1),得到69mg纯的标题化合物,为白色固体。(收率:81%)
mp:136-138℃。
[α]D 31=8.93(c=0.50,CHCl3)。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ0.98-1.40(m,5H),1.55-1.81(m,10H),2.11-2.24(m,1H),2.32(d,J=12.6,1H),3.34(dd,J=2.7,10.2,1H),3.78(d,J=2.7,1H),7.26-7.28(m,3H),7.36-7.39(m,2H)。
13C-NMR(75MHz,CDCl3)δ 26.0,26.0,26.2,28.0,28.6,30.8,32.4,38.9,39.4,46.8,84.3,87.7,105.2,122.8,128.0,128.0,131.6,163.6,165.5。
FTIR(薄膜,cm-1):3063(w),3000(w),2932(m),2848(m),1790(m),1750(s),1394(m),1384(m),1314(m),1207(m),1059(m)。
MS(ESI,pos.)对C21H24NaO4 +的计算值(M+Na+)363.16实测值363.45。
对C21H24O4的分析计算值:C,74.09;H,7.11。实测值:C,73.85;H,7.13。
将标题化合物用在N,N-二甲基甲酰胺中的苯胺于100℃处理1小时,得到(R)-3-环己基-5-苯基-4-戊炔酰苯胺,将其用HPLC进行手性分析。光学纯度为94%ee。
HPLC条件:柱:Chiralcel OD-H(25cm×4.6mm,Daicel)和ChiralcelOD-H(15cm×4.6mm,Daicel),移动相:87%己烷/13%iPrOH,流速:0.7ml/min,检测器:254nm,停留时间:(较长的)=25.4分钟,(较短的)=30.4分钟。
由下面的方法确定绝对构型:将标题化合物转变为(S)-3-环己基-5-苯基戊-4-炔酸(4-溴苯基)酰胺(DMF/4-溴苯胺10∶1,1小时,100℃),将其与已知的化合物(Cambridge Crystallographic Data Centre,No.268029)相比较。
实施例38:(R)-(+)-5-(1-环丙基-3-苯基丙-2-炔基)-2,2-二甲基-1,3-二噁烷-4,6-二酮
将一水合乙酸酮(II)(5.0mg,0.025mmol)在水(0.2ml)中的溶液用(L)-抗坏血酸钠(10mg,0.050mmol)处理,搅拌混合物,直到混合物转变为亮橙色(3分钟)。接着,加入(R,M)-3-{[4-(2-二苯基phosphanyl-7-甲氧基-萘-1-基)-2,3-二氮杂萘-1-基氨基]-苯基-甲基}-戊-3-醇(第1种非对映异构体,16.5mg,0.025mmol)和苯基乙炔(0.275ml,2.5mmol),并且将得到的混合物于23℃搅拌10分钟,冷却至0℃,搅拌5分钟,并且用5-(环丙基亚甲基)-2,2-二甲基-1,3-二噁烷-4,6-二酮(49mg,0.25mmol)处理。将反应混合物于0℃强力搅拌51小时,用二氯甲烷(2ml)稀释,并且直接进行硅胶快速色谱(己烷/二氯甲烷1∶3),得到59mg纯的标题化合物,为白色固体。
(收率:79%)
mp:96-97℃
[α]D 25=105.4(c=0.505,CHCl3)。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ 0.30-0.37(m,1H),0.51-0.65(m,2H),0.70-0.79(m,1H),1.66-1.76(m,1H),1.80(s,6H),2.98(dd,J=2.6,9.5,1H),3.76(d,J=2.6,1H),7.25-7.29(m,3H),7.37-7.42(m,2H)。
13C-NMR(75MHz,CDCl3)δ 4.9,6.3,14.7,27.8,28.5,37.7,50.7,83.4,86.9,105.2,122.7,128.0,131.7,163.6,164.5。
FTIR(薄膜,cm-1):3003(w),2881(w),1785(m),1749(s),1490(w),1334(m),1298(s),1204(m),1005(m),758(m),693(m)。
MS(ESI,neg.)对C18H17O4 -的计算值(M-H+)297.1实测值297.2。
对C18H18O4的分析计算值:C,72.47;H,6.08。实测值:C,72.34;H,6.11。
将标题化合物用在N,N-二甲基甲酰胺中的苯胺于100℃处理1小时,得到(R)-3-环丙基-5-苯基-4-戊炔酰苯胺,将其用HPLC进行手性分析。光学纯度为97%ee。
HPLC条件:柱:Chiralpak AD-H(25cm×4.6mm,Daicel),移动相:90%己烷/10%iPrOH,流速:0.8ml/分钟,检测器:254nm,停留时间:(较短的)=14.5分钟,(较长的)=16.5分钟。
实施例39:(R)-(+)-5-(1-异丁基-3-苯基丙-2-炔基)-2,2-二甲基-1,3-二噁烷-4,6-二酮
将一水合乙酸酮(II)(10.0mg,0.050mmol)在水(0.2ml)中的溶液用(L)-抗坏血酸钠(20mg,0.10mmol)处理,搅拌混合物,直到混合物转变为亮橙色(3分钟)。接着,加入(R,M)-3-{[4-(2-二苯基phosphanyl-7-甲氧基-萘-1-基)-2,3-二氮杂萘-1-基氨基]-苯基-甲基)-戊-3-醇(第1种非对映异构体,33.1mg,0.050mmol)和苯基乙炔(0.275ml,2.5mmol),将得到的混合物于23℃搅拌10分钟,冷却至0℃,搅拌5分钟,并且用5-(1-亚异戊基)-2,2-二甲基-1,3-二噁烷-4,6-二酮(53mg,0.25mmol)处理。将反应混合物于0℃强力搅拌24小时,用二氯甲烷(2ml)稀释,并且直接进行硅胶快速色谱(己烷/EtOAc 5∶1),得到67mg纯的标题化合物,为白色固体。(收率:85%)
mp:100-102℃。
[α]D 27=18.1(c=0.52,CHCl3)。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ 0.99(d,J=2.5,3H),1.01(d,J=2.5,3H),1.35-1.44(m,1H),1.78(s,6H),1.87-2.00(m,1H),2.10-2.20(m,1H),3.65(d,J=2.7,1H),3.72-3.79(m,1H),7.24-7.30(m,3H),7.35-7.42(m,2H)。
13C-NMR(75 MHz,CDCl3)δ 21.6,23.3,26.4,27.7,28.6,30.4,41.4,50.3,83.5,88.0,105.2,122.9,128.0,128.1,131.7,163.5,164.3。
FTIR(薄膜,cm-1):2956(m),1791(m),1750(s),1384(m),1306(s),1206(m),1060(m),1006(m),884(w),756(m)。
MS(ESI,neg.)对C19H21O4 -的计算值(M-H+)313.15实测值313.3。
对C19H22O4的分析计算值:C,72.59;H,7.05。实测值:C,72.52;H,7.11。
将标题化合物用在N,N-二甲基甲酰胺中的苯胺于100℃处理1小时,得到(R)-3-异丁基-5-苯基-4-戊炔酰苯胺,将其用HPLC进行手性分析。光学纯度为90%ee。
HPLC条件:柱:Chiralcel OD-H(25cm×4.6mm,Daicel)和ChiralcelOD-H(15cm×4.6mm,Daicel),移动相:87%己烷/13%iPrOH,流速:0.7ml/分钟,检测器:254nm,停留时间:(较短的)=25.0分钟,(较长的)=26.8分钟。
实施例40:(R)-(+)-5-(1-乙基-3-苯基丙-2-炔基)-2,2-二甲基-1,3-二噁烷-4,6-二酮
将一水合乙酸酮(II)(10mg,0.050mmol)在水(0.2ml)中的溶液用(L)-抗坏血酸钠(20mg,0.10mmol)处理,搅拌混合物,直到混合物转变为亮橙色(3分钟)。接着,加入(R,M)-3-{[4-(2-二苯基phosphanyl-7-甲氧基-萘-1-基)-2,3-二氮杂萘-1-基氨基]-苯基-甲基}-戊-3-醇(第1种非对映异构体,33.1mg,0.050mmol)和苯基乙炔(0.275ml,2.5mmol),将得到的混合物于23℃搅拌10分钟,冷却至0℃,搅拌5分钟,并且用5-(1-亚丙基)-2,2-二甲基-1,3-二噁烷-4,6-二酮(46mg,0.25mmol)处理。将反应混合物于0℃强力搅拌24小时,用二氯甲烷(2ml)稀释,并且直接进行硅胶快速色谱(己烷/EtOAc 3∶1→2∶1),得到59mg纯的标题化合物,为白色固体。(收率:83%)
mp:105-110℃。
[α]D 25=20.5(c=0.54,CHCl3)。
该另一光谱数据与在文献(J.Am.Chem.Soc.,2003,125,6054-6055)中报道的数据一致。
将该标题化合物用在N,N-二甲基甲酰胺中的苯胺于100℃处理1小时,得到(R)-3-乙基-5-苯基-4-戊炔酰苯胺,将其用HPLC进行手性分析。光学纯度为82%ee。
HPLC条件:柱:Chiralcel OD-H(25cm×4.6mm,Daicel)和ChiralcelOD-H(15cm×4.6mm,Daicel),移动相:87%己烷/13%iPrOH,流速:0.7ml/分钟,检测器:254nm,停留时间:(较长的)=27.0分钟,(较短的)=33.5分钟。
实施例41:(S)-(+)-5-(1,3-二苯基丙-2-炔基)-2,2-二甲基-1,3-二噁烷-4,6-二酮
将一水合乙酸酮(II)(20mg,0.10mmol)在水(0.4ml)中的溶液用(L)-抗坏血酸钠(40mg,0.20mmol)处理,搅拌混合物,直到混合物转变为亮橙色(3分钟)。接着,加入(R,M)-3-{[4-(2-二苯基phosphanyl-7-甲氧基-萘-1-基)-2,3-二氮杂萘-1-基氨基]-苯基-甲基}-戊-3-醇(第1种非对映异构体,66.2mg,0.10mmol)和苯基乙炔(0.55ml,5.0mmol),将得到的混合物于23℃搅拌10分钟,冷却至0℃,搅拌5分钟,并且用5-亚苄基-2,2-二甲基-1,3-二噁烷-4,6-二酮(116mg,0.50mmol)处理。将反应混合物于0℃强力搅拌66小时,用二氯甲烷(2ml)稀释,并且直接进行硅胶快速色谱(己烷/EtOAc3∶1→1∶1),得到110mg纯的标题化合物,为白色固体。(收率:64%)
mp:153-156℃(分解)。
[α]D 27=59.5(c=0.31,CHCl3)。
该另一光谱数据与在文献(J.Am.Chem.Soc.,2003,125,6054-6055)中报道的数据一致。
将该标题化合物用在N,N-二甲基甲酰胺中的苯胺于100℃处理1小时,得到(R)-3,5-二苯基-4-戊炔酰苯胺,将其用HPLC进行手性分析。光学纯度为83%ee。
HPLC条件:柱:Chiralcel OD-H(25cm×4.6mm,Daicel),移动相:87%己烷/13%iPrOH,流速:0.7ml/分钟,检测器:254nm,停留时间:(较短的)=21.5分钟,(较长的)=24.4分钟。
由下面的方法确定绝对构型:将标题化合物转变为(S)-甲基-3,5-二苯基-2-甲氧基羰基-5-氧代戊烷(1.H2,Pd/C,MeOH,rt;2.cat.HCl,MeOH,回流;3.CrO3,AcOH,rt),将其与报道的文献(J.Am.Chem.Soc.,1995,117,6194-6198)相比较。
实施例42:(S)-(+)-5-(3-苯基-1-间-甲苯基丙-2-炔基)-2,2-二甲基-1,3-二噁烷-4,6-二酮
将一水合乙酸酮(II)(20mg,0.10mmol)在水(0.4ml)中的溶液用(L)-抗坏血酸钠(40mg,0.20mmol)处理,搅拌混合物,直到混合物转变为亮橙色(3分钟)。接着,加入(R,M)-3-{[4-(2-二苯基phosphanyl-7-甲氧基-萘-1-基)-2,3-二氮杂萘-1-基氨基]-苯基-甲基}-戊-3-醇(第1种非对映异构体,66.2mg,0.10mmol)和苯基乙炔(0.55ml,5.0mmol),将得到的混合物于23℃搅拌10分钟,冷却至0℃,搅拌5分钟,并且用5-(3-甲基亚苄基)-2,2-二甲基-1,3-二噁烷-4,6-二酮(123mg,0.50mmol)处理。将反应混合物于0℃强力搅拌66小时,用二氯甲烷(2ml)稀释,并且直接进行硅胶快速色谱(己烷/EtOAc 3∶1→1∶1),得到151mg纯的标题化合物,为白色固体。(收率:87%)
mp:136-137℃(分解)。
[α]D 27=61.3(c=0.53,CHCl3)。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ 1.63(s,3H),1.74(s,3H),2.38(s,3H),4.00(d,J=2.6,1H),5.12(d,J=2.6,1H),7.11(d,J=7.5,1H),7.26(t,J=7.5,1H),7.30-7.33(m,3H),7.43(d,J=7.5,2H),7.46-7.51(m,2H)。
13C-NMR(75MHz,CDCl3)δ 21.7,27.9,28.4,37.1,52.9,85.4,86.3,105.2,122.7,125.6,128.1,128.2,128.3 128.5,129.1,131.7,136.9,138.1,162.9,163.7。
FTIR(薄膜,cm-1):3003(w),1786(m),1749(s),1607(w),1490(m),1296(s),1205(m),1006(m),758(m),692(m)。
MS(ESI,neg.)对C22H19O4 -的计算值(M-H+)347.1实测值347.2。
对C22H20O4的分析计算值:C,75.84;H,5.79。实测值:C,75.66;H,5.93。
将该标题化合物用在N,N-二甲基甲酰胺中的苯胺于100℃处理1小时,得到(R)-5-苯基-3-(间-甲苯基)-4-戊炔酰苯胺,将其用HPLC进行手性分析。光学纯度为90%ee。
HPLC条件:柱:Chiralcel OD-H(25cm×4.6mm,Daicel),移动相:87%己烷/13%iPrOH,流速:0.7ml/分钟,检测器:254nm,停留时间:(较短的)=19.8分钟,(较长的)=21.7分钟。
将得到的固体(123mg)用乙酸乙酯(40℃)重结晶,得到白色晶体(85mg),其光学纯度为98%ee。(回收率:69%)
[α]D 30=67.9(c=0.53,CHCl3)。
mp:136-137℃(分解)。
实施例43:(S)-5-(1-(4-甲氧基苯基)-3-苯基丙-2-炔基)-2,2-二甲基-1,3-二噁烷-4,6-二酮
将一水合乙酸酮(II)(10mg,0.050mmol)在水(0.2ml)中的溶液用(L)-抗坏血酸钠(20mg,0.10mmol)处理,搅拌混合物,直到混合物转变为亮橙色(3分钟)。接着,加入(R,M)-3-{[4-(2-二苯基phosphanyl-7-甲氧基-萘-1-基)-2,3-二氮杂萘-1-基氨基]-苯基-甲基}-戊-3-醇(第1种非对映异构体,33.1mg,0.050mmol)和苯基乙炔(0.275ml,2.5mmol),将得到的混合物于23℃搅拌10分钟,冷却至0℃,搅拌5分钟,并且用5-(4-甲氧基亚苄基)-2,2-二甲基-1,3-二噁烷-4,6-二酮(65.6mg,0.25mmol)处理。将反应混合物于0℃强力搅拌64小时,用二氯甲烷(2ml)稀释,并且直接进行硅胶快速色谱(己烷/EtOAc 3∶1→1∶1),得到25mg纯的标题化合物,为白色固体。(收率:27%)
该光谱数据与在文献(J.Am.Chem.Soc.,2003,125,6054-6055)中报道的数据一致。
将该标题化合物用在N,N-二甲基甲酰胺中的苯胺于100℃处理1小时,得到(R)-3-(4-甲氧基苯基)-5-苯基-4-戊炔酰苯胺,将其用HPLC进行手性分析。光学纯度为81%ee。
HPLC条件:柱:Chiralcel OD-H(25cm×4.6mm,Daicel),移动相:87%己烷/13%iPrOH,流速:1ml/分钟,检测器:254nm,停留时间:(较短的)=18.7分钟,(较长的)=21.5分钟。
实施例44:(S)-5-(1-(4-溴苯基)-3-苯基丙-2-炔基)-2,2-二甲基-1,3-二噁烷-4,6-二酮
将一水合乙酸酮(II)(10mg,0.050mmol)在水(0.2ml)中的溶液用(L)-抗坏血酸钠(20mg,0.10mmol)处理,搅拌混合物,直到混合物转变为亮橙色(3分钟)。接着,加入(R,M)-3-{[4-(2-二苯基phosphanyl-7-甲氧基-萘-1-基)-2,3-二氮杂萘-1-基氨基]-苯基-甲基}-戊-3-醇(第1种非对映异构体,33.1mg,0.050mmol)和苯基乙炔(0.275ml,2.5mmol),将得到的混合物于23℃搅拌10分钟,冷却至0℃,搅拌5分钟,并且用5-(4-溴亚苄基)-2,2-二甲基-1,3-二噁烷-4,6-二酮(77.7mg,0.25mmol)处理。将反应混合物于0℃强力搅拌42小时,用二氯甲烷(2ml)稀释,并且直接进行硅胶快速色谱(己烷/EtOAc 3∶1→1∶1),得到53mg纯的标题化合物,为白色固体。(收率:39%)
该光谱数据与在文献(J.Am.Chem.Soc.,2003,125,6054-6055)中报道的数据一致。
将该标题化合物用在N,N-二甲基甲酰胺中的苯胺于100℃处理1小时,得到(R)-3-(4-溴苯基)-5-苯基-4-戊炔酰苯胺,将其用HPLC进行手性分析。光学纯度为80%ee。
HPLC条件:柱:Chiralcel OD-H(25cm×4.6mm,Daicel)和ChiralcelOD-H(15cm×4.6mm,Daicel),移动相:87%己烷/13%iPrOH,流速:1ml/分钟,检测器:254nm,停留时间:(较短的)=14.8分钟,(较长的)=19.6分钟。
实施例45:(S)-5-(1-(呋喃-2-基)-3-苯基丙-2-炔基)-2,2-二甲基-1,3-二噁烷-4,6-二酮
将一水合乙酸酮(II)(10mg,0.050mmol)在水(0.2ml)中的溶液用(L)-抗坏血酸钠(20mg,0.10mmol)处理,搅拌混合物,直到混合物转变为亮橙色(3分钟)。接着,加入(R,M)-3-{[4-(2-二苯基phosphanyl-7-甲氧基-萘-1-基)-2,3-二氮杂萘-1-基氨基]-苯基-甲基}-戊-3-醇(第1种非对映异构体,33.1mg,0.050mmol)和苯基乙炔(0.275ml,2.5mmol),将得到的混合物于23℃搅拌10分钟,冷却至0℃,搅拌5分钟,并且用5-(2-亚糠基)-2,2-二甲基-1,3-二噁烷-4,6-二酮(55.6mg,0.25mmol)处理。将反应混合物于0℃强力搅拌64小时,用二氯甲烷(2ml)稀释,并且直接进行硅胶快速色谱(己烷/EtOAc 3∶1→1∶1),得到26mg纯的标题化合物,为白色固体。(收率:32%)
该光谱数据与在文献(J.Am.Chem.Soc.,2003,125,6054-6055)中报道的数据一致。
将该标题化合物用在N,N-二甲基甲酰胺中的苯胺于100℃处理1小时,得到(R)-3-(呋喃-2-基)-5-苯基-4-戊炔酰苯胺,将其用HPLC进行手性分析。光学纯度为83%ee。
HPLC条件:柱:Chiralcel OD-H(25cm×4.6mm,Daicel)和ChiralcelOD-H(15cm×4.6mm,Daicel),移动相:93%己烷/7%iPrOH,流速:0.7ml/分钟,检测器:254nm,停留时间:(较长的)=72.4分钟,(较短的)=79.5分钟。
工业适用性
含有本发明的化合物作为配体的不对称过渡金属配合物为用于不对称反应的优良不对称催化剂,特别是用于不对称加成反应、不对称共轭加成反应、不对称硼氢化反应、不对称二硼化反应等的优良不对称催化剂。特别是,当将不对称过渡金属配合物用于例如不对称共轭加成反应,如由化合物(XXVI)制备化合物(XXVII)的方法,即使在反应中所使用的不对称过渡金属配合物的光学纯度相对低的情况下,也可以得到具有更高光学纯化的目标产物。
因此,使用所述的不对称过渡金属配合物作为不对称催化剂的不对称反应可以是对于用于药剂(例如,布洛芬等)、农用化学品等的光学活性合成中间体有用的制备方法。
本申请基于在日本提交的专利申请171833/2004以及在美国提交的临时专利申请60/578735,它们的内容通过引用而结合在此。
Claims (33)
2.权利要求1的化合物,其中R1和R2各自独立地为苯基、甲苯基或环己基。
3.权利要求1或2的化合物,其中R5或R6是具有不对称中心的残基。
4.权利要求1至3中任何一项的化合物,其是光学活性化合物。
5.一种不对称过渡金属配合物,其包含作为配体的权利要求4的化合物。
6.权利要求5的不对称过渡金属配合物,其中所述的过渡金属是选自Ru、Pd、Rh、Cu和Ag中的金属。
7.权利要求5或6的不对称过渡金属配合物,其是通过将权利要求4的化合物与过渡金属盐或其配合物反应而制备的。
8.权利要求7的不对称过渡金属配合物,其中所述的过渡金属盐或其配合物选自:CuX1、Cu(X1)2、Rh(cod)2X1、(nbd)Rh(acac)、CyRu(X1)2和AgX1,
其中X1是选自卤素原子、BF4、乙酰氧基、SbF6、PF6和OSO2CF3中的抗衡离子,cod是1,5-环辛二烯,nbd是降冰片二烯,Cy是甲基异丙基苯并且acac是乙酰丙酮。
9.权利要求5至8中任何一项的不对称过渡金属配合物作为不对称催化剂的应用。
10.一种由不对称反应制备光学活性化合物的方法,该方法包括使基质与权利要求5至8中任何一项的不对称过渡金属配合物接触。
11.权利要求10的制备方法,其中所述的不对称反应是不对称加成反应、不对称共轭加成反应、不对称硼氢化反应、不对称二硼化反应、不对称[3+2]环化反应、不对称取代反应或不对称第尔斯-阿尔德[4+2]环化反应。
12.权利要求11的制备方法,其中所述的不对称反应是不对称加成反应。
13.权利要求12的制备方法,其中所述的不对称过渡金属配合物是通过将权利要求4的化合物与CuX1反应而制备的,其中X1是选自卤素原子、BF4、乙酰氧基、SbF6、PF6和OSO2CF3中的抗衡离子。
14.权利要求12或13的制备方法,其中所述的基质包含:由式(II)表示的化合物:R7CHO(II),其中R7是任选含有一个或多个取代基的低级烷基、任选含有一个或多个取代基的芳基、任选含有一个或多个取代基的环烷基、任选含有一个或多个取代基的低级链烯基、任选含有一个或多个取代基的低级炔基、任选含有一个或多个取代基的芳烷基或任选含有一个或多个取代基的杂芳基;由式(III)表示的化合物:HNR8R9(III),其中R8和R9各自独立地为任选含有一个或多个取代基的低级烷基、任选含有一个或多个取代基的低级链烯基、任选含有一个或多个取代基的环烷基、任选含有一个或多个取代基的芳烷基、任选含有一个或多个取代基的芳基或任选含有一个或多个取代基的杂芳基,或R8和R9可以与相邻的氮原子一起形成任选含有一个或多个取代基的脂族含氮杂环;由式(IV)表示的化合物:HC≡CR10(IV),其中R10为氢原子、任选含有一个或多个取代基的低级烷基、任选含有一个或多个取代基的芳基、三烷基甲硅烷基、任选含有一个或多个取代基的环烷基、任选含有一个或多个取代基的芳烷基或任选含有一个或多个取代基的杂芳基,并且所述的光学活性化合物为式(V)表示的化合物:
其中R7、R8、R9和R10如上所定义,并且*表示不对称碳。
15.权利要求14的制备方法,其中R8和R9与相邻的氮原子一起形成4-哌啶酮。
16.一种由式(Vb)表示的化合物或其盐的制备方法:
其中R7为任选含有一个或多个取代基的低级烷基、任选含有一个或多个取代基的芳基、任选含有一个或多个取代基的环烷基、任选含有一个或多个取代基的低级链烯基、任选含有一个或多个取代基的低级炔基、任选含有一个或多个取代基的芳烷基或任选含有一个或多个取代基的杂芳基,R10为氢原子、任选含有一个或多个取代基的低级烷基、任选含有一个或多个取代基的芳基、三烷基甲硅烷基、任选含有一个或多个取代基的环烷基、任选含有一个或多个取代基的芳烷基或任选含有一个或多个取代基的杂芳基,并且*表示不对称碳,该方法包括对根据权利要求15所述的方法制备的由式(Va)表示的化合物或其盐进行脱保护:
其中每个符号如上所定义。
17.权利要求11的制备方法,其中所述的不对称反应是不对称共轭加成反应。
18.权利要求17的制备方法,其中所述的不对称过渡金属配合物是通过用还原剂将权利要求4的化合物与Cu(X1)2反应而制备的,
其中X1是选自卤素原子、BF4、乙酰氧基、SbF6、PF6和OSO2CF3中的抗衡离子。
19.权利要求17或18的制备方法,其中所述的基质包含由式(XXVI)表示的化合物:
其中Y1和Y2各自独立地为氧原子或NR26,
其中R26为任选含有一个或多个取代基的低级烷基、任选含有一个或多个取代基的芳基、任选含有一个或多个取代基的芳烷基或任选含有一个或多个取代基的杂芳基,
Y3为碳原子或硫原子,R23和R24各自独立地为氢原子、氧代,或R23和R24可以是组合形成的氧代基团、任选含有一个或多个取代基的低级烷基、任选含有一个或多个取代基的芳基、任选含有一个或多个取代基的芳烷基或任选含有一个或多个取代基的杂芳基,并且R25为任选含有一个或多个取代基的低级烷基、任选含有一个或多个取代基的环烷基、任选含有一个或多个取代基的芳基、任选含有一个或多个取代基的芳烷基、任选含有一个或多个取代基的杂芳基、任选含有一个或多个取代基的杂芳烷基、任选含有一个或多个取代基的杂烷基、-OCOR27、-NR28R29或-SR30
其中R27、R28、R29和R30各自独立地为任选含有一个或多个取代基的低级烷基、任选含有一个或多个取代基的芳基、任选含有一个或多个取代基的芳烷基或任选含有一个或多个取代基的杂芳基,或R28和R29可以与相邻的氮原子一起形成任选含有一个或多个取代基的脂族含氮杂环,和
由式(IV)表示的化合物:HC≡CR10(IV),其中R10为氢原子、任选含有一个或多个取代基的低级烷基、任选含有一个或多个取代基的芳基、三烷基甲硅烷基、任选含有一个或多个取代基的环烷基、任选含有一个或多个取代基的芳烷基或任选含有一个或多个取代基的杂芳基,并且所述光学活性化合物为由式(XXVII)表示的化合物:
其中Y1、Y2、Y3、R10、R23、R24和R25如上所定义,并且*表示不对称碳。
20.权利要求11的制备方法,其中所述的不对称反应是不对称硼氢化反应。
21.权利要求20的制备方法,其中所述的不对称过渡金属配合物是通过将权利要求4的化合物与Rh(cod)2X1反应而制备的,其中X1是选自卤素原子、BF4、乙酰氧基、SbF6、PF6和OSO2CF3中的抗衡离子,并且cod为1,5-环辛二烯。
22.权利要求20或21的制备方法,其中所述的基质包含由式(VI)表示的化合物:R11-HC=CH-R12(VI),其中R11为任选含有一个或多个取代基的芳基、任选含有一个或多个取代基的低级烷基、任选含有一个或多个取代基的环烷基、任选含有一个或多个取代基的芳烷基或任选含有一个或多个取代基的杂芳基,并且R12为氢原子、任选含有一个或多个取代基的低级烷基、任选含有一个或多个取代基的环烷基、任选含有一个或多个取代基的芳烷基、任选含有一个或多个取代基的芳基或任选含有一个或多个取代基的杂芳基,和由式(VII)表示的硼化合物:HBR13R14(VII),其中R13和R14各自独立地为氢原子、低级烷基、低级烷氧基、芳基、杂芳基或芳烷氧基,或R13和R14可以与它们连接的硼原子一起形成任选含有一个或多个取代基的杂环或其稠环或其配合物,并且所述光学活性化合物为由式(VIII)表示的化合物:
其中R11、R12、R13和R14如上所定义,并且*表示不对称碳。
25.一种由式(XII)表示的化合物的制备方法:
其中R11为任选含有一个或多个取代基的芳基、任选含有一个或多个取代基的低级烷基、任选含有一个或多个取代基的环烷基、任选含有一个或多个取代基的芳烷基或任选含有一个或多个取代基的杂芳基,R12为氢原子、任选含有一个或多个取代基的低级烷基、任选含有一个或多个取代基的环烷基、任选含有一个或多个取代基的芳烷基、任选含有一个或多个取代基的芳基或任选含有一个或多个取代基的杂芳基,并且*表示不对称碳,该方法包括将权利要求22中制备的由式(VIII)表示的化合物与由式(XI)表示的化合物反应的步骤:M1CH2X2(XI),其中M1为Li、Na、MgX5或ZnX5,其中X5为卤素原子,并且X2为卤素原子。
26.一种由式(XIV)表示的化合物的制备方法:
其中R11为任选含有一个或多个取代基的芳基、任选含有一个或多个取代基的低级烷基、任选含有一个或多个取代基的环烷基、任选含有一个或多个取代基的芳烷基或任选含有一个或多个取代基的杂芳基,R12为氢原子、任选含有一个或多个取代基的低级烷基、任选含有一个或多个取代基的环烷基、任选含有一个或多个取代基的芳烷基、任选含有一个或多个取代基的芳基或任选含有一个或多个取代基的杂芳基,并且*表示不对称碳,该方法包括将权利要求22中制备的由式(VIII)表示的化合物与由式(XIII)表示的化合物反应的步骤:M2CH(X3)2(XIII),其中M2为Li、Na、MgX6或ZnX6,其中X6为卤素原子,并且X3为卤素原子。
27.权利要求11的制备方法,其中所述的不对称反应是不对称二硼化反应。
28.权利要求27的制备方法,其中所述的不对称过渡金属配合物是通过将权利要求4的化合物与(nbd)Rh(acac)反应而制备的,其中nbd为降冰片二烯并且acac是乙酰丙酮。
29.权利要求27或28的制备方法,其中所述的基质包含由式(XV)表示的化合物:
其中R15和R16各自独立地为氢原子、任选含有一个或多个取代基的低级烷基、任选含有一个或多个取代基的芳基、任选含有一个或多个取代基的环烷基、任选含有一个或多个取代基的芳烷基或任选含有一个或多个取代基的杂芳基,条件是R15和R16不是相同的取代基,并且R17为氢原子、任选含有一个或多个取代基的低级烷基、任选含有一个或多个取代基的芳基、任选含有一个或多个取代基的环烷基、任选含有一个或多个取代基的芳烷基或任选含有一个或多个取代基的杂芳基,或R16和R17可以与它们连接的碳原子一起形成同素环或其稠环,和由式(XVI)表示的硼化合物:R18R19B-BR18R19 (XVI),其中R18和R19各自独立地为氢原子、低级烷基、低级烷氧基、芳基、杂芳基或芳烷氧基,或R18和R19可以与它们连接的硼原子一起形成任选含有一个或多个取代基的杂环或其稠环或其配合物,并且所述光学活性化合物为由式(XVII)表示的化合物:
其中R15、R16、R17、R18和R19如上所定义,并且*表示不对称碳。
30.一种由式(XVIII)表示的化合物的制备方法:
其中*表示不对称碳,R15和R16各自独立地为氢原子、任选含有一个或多个取代基的低级烷基、任选含有一个或多个取代基的芳基、任选含有一个或多个取代基的环烷基、任选含有一个或多个取代基的芳烷基或任选含有一个或多个取代基的杂芳基,条件是R15和R16不是相同的取代基,R17为氢原子、任选含有一个或多个取代基的低级烷基、任选含有一个或多个取代基的芳基、任选含有一个或多个取代基的环烷基、任选含有一个或多个取代基的芳烷基或任选含有一个或多个取代基的杂芳基,或R16和R17任选与它们连接的碳原子一起形成同素环或其稠环,该方法包括将权利要求29中制备的由式(XVII)表示的化合物与氧化剂反应的步骤。
31.一种由式(I)表示的化合物的制备方法:
其中,环A不存在或是任选含有一个或多个取代基的苯环,R1和R2各自独立地为任选含有一个或多个取代基的苯基、环己基、2-呋喃基或3-呋喃基,R3和R4各自独立地为氢原子、卤素原子、低级烷基、低级烷氧基、任选含有一个或多个取代基的环烷基、任选含有一个或多个取代基的芳烷基或任选含有一个或多个取代基的芳基,并且X是由-OR5或-NHR6表示的残基,其中R5和R6各自是任选含有一个或多个取代基的低级烷基、任选含有一个或多个取代基的芳烷基、任选含有一个或多个取代基的芳基或任选含有一个或多个取代基的杂芳基,该方法对由式(XIX)表示的化合物进行下面的步骤(i)至(iii):
其中环A、R3和R4如上所定义,并且X4为卤素原子、对甲苯磺酰氧基、甲磺酰氧基或三氟甲烷磺酰氧基:
(i)与由式(XX):HOR5(XX)或式(XXI):H2NR6(XXI)表示的化合物反应的步骤,其中R5和R6如上所定义,以将由X4表示的残基转变为由X表示的残基,其中X如上所定义;
(ii)在碱存在下与三氟甲磺酸酐反应的步骤,以将羟基转变为-OTf,其中Tf为三氟甲磺酰基;和
(iii)在含膦过渡金属配合物存在下,将由上述步骤(i)和(ii)制备的由式(XIX′)表示的化合物与由式(XXII)表示的化合物反应的步骤:
其中每个符号如上所定义,
HPR1R2(XXII),其中R1和R2如上所定义,以将其-OTf转变为由-PR1R2表示的残基,其中R1和R2如上所定义。
32.权利要求31的制备方法,其中R5或R6为具有不对称中心的残基。
33.权利要求32的制备方法,该方法包括分离由式(I)表示的化合物的步骤,该化合物为非对映异构体混合物。
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