CN101094669A - 含有吲哚美辛的贴剂 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种含有吲哚美辛的贴剂，其特征在于，由通过粘结剂与聚乙烯透湿性薄膜叠层的无纺布或纺织布和含有吲哚美辛的膏体构成，含有吲哚美辛的膏体含有0.1～10质量％的吲哚美辛、0.01～10质量％的精氨酸或其盐、0.1～20质量％的聚丙烯酸部分中和物和10～70质量％的水。本发明的含有吲哚美辛的贴剂的便利性高，吲哚美辛含量的经时稳定性优良。

Description

含有吲哚美辛的贴剂
技术领域
本发明涉及提高了便利性，经时的含量稳定性好的含有吲哚美辛的贴剂。
背景技术
含有吲哚美辛的贴剂以改善腱鞘炎和肌肉痛等为目的被市售，但是由于膏体中的水分经时挥发而粘着力降低，从贴付开始数小时后，吲哚美辛的吸收性降低，因此其用法需要每天向患处粘贴数次，便利性差。因此，需求一种长时间持续吸收性，每天粘贴一次的提高了便利性的贴剂，即，改善了依从性(compliance)的帖剂。
在含水型贴剂中，作为长时间维持药物吸收性的方法，已知有减弱膏体的交联性、提高粘着性的方法，和将透湿性薄膜与无纺布组合的方法等。但是，若减弱膏体的交联性，则存在有在皮肤上产生膏体残留，使用感差，而且在出汗时发生膏体软化、溶解的问题。此外，作为将透湿性薄膜与无纺布组合的方法，虽然使用聚氨酯系或PET系透湿性薄膜作为透湿性薄膜。但是由于聚氨酯系透湿性薄膜因亲水区域经时吸水而产生皱褶，而且透湿度变化，因此不优选。再者，PET系透湿性薄膜由于缺乏薄膜的柔软性，所以使用感差，而且透湿度的控制也很困难，因此不优选。另一方面，聚乙烯透湿性薄膜由于经时的透湿度变化小，所以能够期待持续的药物释放性。此外，因其具有柔软性，触感也很干爽，因此商品的价值高。
另外，虽然已知配合有碱性氨基酸的含有吲哚美辛的外用贴剂(专利文献1)，但是碱性氨基酸是作为溶出辅助剂和经皮吸收促进剂而配合的，关于在制剂中的吲哚美辛的经时稳定化没有任何记载。
专利文献1：日本专利特开昭57-81409号公报
专利文献2：日本专利特开平9-12450号公报
专利文献3：日本专利特开平10-158165号公报
发明内容
因此，本发明人等为寻求一种提高便利性的含有吲哚美辛的贴剂而进行了各种研究。结果明确，当在含有吲哚美辛的贴剂中使用目前在持续的药物释放性、柔软性和触感的方面良好的聚乙烯透湿性薄膜时，发生吲哚美辛的含量降低。推测其原因在于以控制透湿度为目的所配合的聚乙烯透湿性薄膜中的碱土类金属盐(碳酸钙等)。吲哚美辛的含量降低使吲哚美辛的吸收量降低，存在不能得到充分的药效的情况，因此不优选。因此，本发明的目的在于提供一种提高了便利性，经时的含量稳定性高的含有吲哚美辛的贴剂。
另外，关于吲哚美辛的稳定化，例如，已知有配合克罗米通和碳原子数为4～6的二价醇，提高吲哚美辛稳定性的贴剂(专利文献2)、通过依地酸钠、二丁基羟基甲苯和酒石酸、将膏体的pH调整为4～6，提高吲哚美辛稳定性的贴剂(专利文献3)等。但是，克罗米通和碳原子数为4～6的二价醇产生刺激性和臭味，而二丁基羟基甲苯有致癌性，在安全性方面不优选。虽然有配合缓冲剂和稳定剂提高吲哚美辛稳定性的方法，但是一般即使配合作为缓冲剂使用的甘氨酸等，也不能得到充分的效果。
因此，本发人等进行了进一步的研究，结果发现，由通过粘结剂与聚乙烯透湿性薄膜叠层的无纺布或纺织布和含有吲哚美辛的膏体构成贴剂，在该贴剂的含有吲哚美辛的膏体中含有特定量的聚丙烯酸部分中和物和水，进一步含有精氨酸或其盐，则一天贴付一次就能够得到充分的效果，能够提高便利性，得到经时的含量稳定性优良的含有吲哚美辛的贴剂，从而完成本发明。
即，本发明提供一种含有吲哚美辛的贴剂，其特征在于：由通过粘结剂与聚乙烯透湿性薄膜叠层的无纺布或纺织布和含有吲哚美辛的膏体构成，含有吲哚美辛的膏体含有0.1～10质量％的吲哚美辛、0.01～10质量％的精氨酸或其盐、0.1～20质量％的聚丙烯酸部分中和物和10～70质量％的水。
发明的效果
本发明的含有吲哚美辛的贴剂为一种便利性得到提高的制剂，该制剂能够长时间维持吸收性，只要一天贴付一次，就对改善腱鞘炎和肌肉痛等有效，是一种改善了依从性的制剂。此外，对皮肤的经时的粘着性、吲哚美辛含量的稳定性和吸收性良好，品质优异。此外，在贴付时，制剂表面干爽，使用感优良，难以剥离，没有膏体残留，更没有刺激性。
具体实施方式
在本发明中使用的聚乙烯透湿性薄膜能够以通常的方法制造，例如，将配合有碱土类金属盐的聚乙烯树脂进行熔融制膜，然后将其延伸，由此能够得到形成有细孔的聚乙烯透湿性薄膜。作为使用的碱土类金属盐，能够举出碳酸钙、硫酸钡、亚硝酸钙、硫酸镁、磷酸钙、碱性碳酸镁、碳酸钡等，从生产性的观点出发，优选碳酸钙。聚乙烯透湿性薄膜的厚度没有特别限定，但是如果过薄，则有时透湿度的控制变得困难，而如果过厚，则有时在贴付时产生不适感，损害使用感，因此，优选为5～100μm，特别优选为10～50μm。另外，在聚乙烯透湿性薄膜的透湿性不充分时，也能够通过实施穿孔处理进一步赋予透湿性。
作为在本发明中使用的叠层聚乙烯透湿性薄膜和无纺布或纺织布的粘结剂，例如，能够举出聚醋酸乙烯酯系、聚乙烯醇系、聚乙烯醇缩醛系、聚氯乙烯系、丙烯酸系、聚酰胺系、纤维素系的热塑性树脂、和尿素(urea)系、三聚氰胺系、苯酚系、环氧系、聚酯系、聚氨酯系、聚芳香系的热固化性树脂，从无纺布和聚乙烯透湿性薄膜的粘结性方面出发，特别优选聚氨酯系粘结剂。
作为在本发明中使用的无纺布或纺织布的材质，能够举出棉、聚酯、人造丝、尼龙、聚烯烃、聚乙烯、维尼纶、醋酸纤维、聚丙烯、聚氨酯等，特别优选聚酯、人造丝、聚烯烃。此外，作为无纺布的制造方法，能够举出针刺法、水刺法、纺粘法、缝合法、熔喷法等，特别优选针刺法、水刺法。无纺布或纺织布的单位面积重量没有特别限定，但是如果过少，则担心水分蒸发量增加，膏体硬化，而不能得到持续性的药效，另一方面，如果过多，则担心厚度增加在贴付时产生不适感，使用感差，因此，优选为20～200g/m2，特别优选为40～150g/m2。
通过粘结剂与聚乙烯透湿性薄膜叠层的无纺布或纺织布(下文也记作支承体)的透湿度没有特别限定，但从皮肤刺激性的观点以及药物的吸收性、药效的持续性的观点出发，优选为200～3000(g/m2/24h)，更优选为200～2500(g/m2/24h)，进一步优选为200～2000(g/m2/24h)，特别优选为200～1000(g/m2/24h)。透湿度只要在上述范围内，就能够适度抑制水分从膏体的蒸发量，结果能够抑制膏体硬化，能够期待药效的持续性。此外，能够适度保持通气性，对皮肤也没有刺激。
吲哚美辛的含量相对于含有吲哚美辛的膏体质量为0.1～10质量％，进一步优选为0.1～5质量％，特别优选为0.3～1.5质量％。吲哚美辛的含量如果超过10质量％，则存在药物本身对皮肤出现刺激性的问题的情况，而在不足0.1质量％时，则难以得到期待的药效。
作为精氨酸的盐，例如，能够举出盐酸精氨酸等。作为精氨酸或其盐，优选L-精氨酸、盐酸L-精氨酸，特别优选L-精氨酸。精氨酸或其盐的含量相对于含有吲哚美辛的膏体质量为0.01～10质量％，从吲哚美辛的经时稳定性的观点出发，优选为0.01～5质量％，进一步优选为0.01～1质量％，特别优选为0.01～0.5质量％。
聚丙烯酸部分中和物为将聚丙烯酸部分中和、聚合后所得到的物质，为了提高膏体的粘着性而含有。作为中和度，优选为70摩尔％以下，进一步优选为60摩尔％以下，特别优选为50摩尔％以下。此外，从生产性的方面出发，中和度优选为10摩尔％以上。作为聚丙烯酸部分中和物的含量，相对于含有吲哚美辛的膏体质量为0.1～20质量％，特别优选为0.5～10质量％。若聚丙烯酸部分中和物的含量超过20质量％，则存在膏体凝集，粘着力降低的情况。此外，当含量不足0.1质量％时，则产生膏体的保型性降低，对皮肤的粘结性变差的问题。作为聚丙烯酸部分中和物的市售品，例如，能够举出VISCOMATE NP-600、VISCOMATE NP-700、VISCOMATE NP-800(昭和电工生产)等。
水的含量相对于含有吲哚美辛的膏体质量为10～70质量％，优选为10～60质量％，特别优选为20～50质量％。当水的含量超过70质量％时，有时膏体的保型性和粘着性显著降低，因而不优选，此外，当不足10质量％时，难以发生交联反应，贴付后剥离时发生膏体残留，因此不优选。
在本发明的含有吲哚美辛的膏体中，若进一步含有交联剂、矿物性粉末和硬化调整剂，则能够适度调整膏体的凝集性，因而优选。
作为交联剂，能够举出硅酸铝酸镁、氢氧化铝镁、偏硅酸铝酸镁、合成水滑石、二羟基氨基乙酸铝、干燥氢氧化铝凝胶等。交联剂的含量没有特别限定，但如果过多，则交联过剩而产生膏体凝集的问题，另一方面，如果过少，则交联不充分而产生膏体残留，因此，优选相对于含有吲哚美辛的膏体质量为0.001～1质量％，特别优选为0.001～0.3质量％。
作为矿物性粉末，能够举出高岭土、膨润土、蒙脱石、氧化锌、氧化钛、硅酸酐等。矿物性粉末的含量没有特别限定，但如果过多，则制剂调制困难，可能难以得到均匀的制剂，另一方面，如果过少，则有时膏体凝集，粘着力降低，因此，优选相对于含有吲哚美辛的膏体质量为0.5～15质量％，特别优选为1～10质量％。
作为硬化调整剂，能够举出柠檬酸、苹果酸、酒石酸、依地酸二钠、葡糖酸、乳酸等。硬化调整剂的含量没有特别限定，但如果过多，则有时交联过剩，膏体发生凝集，粘着力降低，另一方面，如果过少，则有时交联不充分而产生膏体残留，因此，优选相对于含有吲哚美辛的膏体质量为0.001～3质量％，特别优选为0.01～2质量％。
在含有吲哚美辛的膏体中，除这些成分以外，能够根据目的适当地配合在通常的膏体中使用的添加物。作为添加物，能够举出粘着增强剂、溶剂、油成分、吸收促进剂、稳定剂和表面活性剂等。这些添加物可以单独或组合2种以上使用。
作为粘着增强剂，能够举出酯树胶、黄原胶、羧甲基纤维素钠(Carmellose Sodium)、脂环族饱和烃树脂、聚丁烯树脂等。粘着增强剂的含量没有特别限定，但从粘着增强效果的观点出发，优选相对于含有吲哚美辛的膏体质量为0.1～50质量％，进一步优选为0.5～40质量％，特别优选为1～30质量％。
作为溶剂，能够举出(浓)甘油、D-山梨糖醇液、丙二醇、二丙二醇、乙二醇、聚乙二醇(Macrogol)、二乙二醇、1，3-丁二醇、二丙二醇聚乙二醇、2-乙基-1，3-己二醇、聚丙二醇2000等多元醇；乙醇、异丙醇、苄醇、硬脂醇、油醇等一元醇；己二酸二异丙酯、肉豆蔻酸异丙酯、甘油三醋酸酯(triacetin)、癸二酸二异丙酯、癸二酸二乙酯、三异辛酸等碳原子数为6～12的中链脂肪酸甘油三酸酯等酯类；克罗米通等酮类等。这些溶剂，能够单独使用或者组合两种以上使用。溶剂的含量没有特别限定，优选相对于含有吲哚美辛的膏体质量为10～60质量％，特别优选为20～50质量％。
作为油成分，能够举出橄榄油、山茶油、蓖麻油、红花油、葵花籽油、山茶花油、大豆油、棉籽油、芝麻油、椰子油、棕榈油、丁香油等。
作为吸收促进剂，能够举出L-薄荷醇、油酸、肉豆蔻酸异丙酯等。
作为稳定剂，能够举出对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯等苯酚性物质；氯丁醇、苯乙醇等中性物质；氯化苄烷铵、氯化苄乙氧铵等逆性皂；维生素E、丁羟基茴香醚、醋酸生育酚、没食子酸丙酯、2-巯基苯并咪唑等抗氧化剂；抗坏血酸、亚硫酸氢钠、硫代硫酸钠等还原剂、依地酸钠等螯合剂。稳定剂的含量没有特别限制，优选相对于含有吲哚美辛的膏体质量为0～0.5质量％，特别优选为0.001～0.1质量％。
作为表面活性剂，能够举出硬脂酸钙、硬脂酸镁、十二烷基硫酸钠等阴离子性表面活性剂；氯化十六烷基吡啶鎓等阳离子性表面活性剂；单硬脂酸甘油酯、蔗糖脂肪酸酯、聚氧乙烯硬化蓖麻油、聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪酸酯、聚氧乙烯烷基醚等非离子性表面活性剂等。表面活性剂的含量没有特别限制，优选相对于含有吲哚美辛的膏体质量为0～3质量％，特别优选为0.01～1质量％。
此外，含有吲哚美辛的膏体的粘着力没有特别限定，但从防止在贴付期间的剥脱的观点出发，含水型含有药物的膏体的滚球粘着力优选为No.4以上，特别优选为No.5以上。
本发明的含有吲哚美辛的贴剂其表面也可以用衬垫覆盖。作为衬垫，例如，能够举出聚乙烯、聚丙烯等塑料系衬垫、纤维素系衬垫、在表面涂敷有硅酮系剥离剂的上述衬垫、纸片材等，特别优选为聚乙烯、聚丙烯的塑料系衬垫。
作为本发明的贴剂的制造方法，能够使用通常的制剂化方法，例如，在将透湿性薄膜通过粘结剂叠层在无纺布上，形成支承体，在该支承体的无纺布或纺织布面与衬垫之间延展含有吲哚美辛的膏体，制造贴剂。
实施例
以下，通过实施例对本发明进行具体的说明，但本发明并不限于这些实施例。
<透湿度试验>
根据JIS L 1099-1993“纤维制品的透湿度试验方法”，以氯化钙法进行测定(A-1法，40℃，90％RH)。
在预先加热至约40℃的透湿杯中，均匀加入约33g吸湿剂(氯化钙)。将试验片放在透湿杯中，依次安装衬层(packing)和环，以长螺母固定后，用乙烯胶带将安装侧面密封，做成试验体。
将试验体放入温度40±2℃、湿度90±5％RH的恒温恒湿装置内。1小时后将试验体取出，立即测定质量(a1)精确到1mg。测定后，再将试验体放入恒温恒湿装置内，1小时后将试验体取出，立即测定质量(a2)精确到1mg。通过下式计算出透湿度。
透湿度(g/m2/24h)＝(a2-a1)/(S×24×10000)
S：透湿面积(cm2)
实施例1
在30质量份的精制水中加入0.8质量份的聚乙烯醇，加热至60℃溶解后，冷却至室温。在其中溶解1.3质量份的酒石酸、0.1质量份的依地酸钠和0.1质量份的L-精氨酸(协和发酵工业生产)后，均匀悬浮25质量份的D-山梨糖醇液(70％)、3质量份的高岭土，调制成水相。另外，在2质量份的聚乙二醇400中，在40℃下加热溶解0.5质量份的吲哚美辛、0.5质量份的L-薄荷醇后，冷却至室温。然后，溶解20质量份的浓甘油后，均匀分散3.5质量份的羧甲基纤维素钠、6质量份的聚丙烯酸部分中和物和0.1质量份的二羟基乙酸铝，调制成油相。
将上述水相添加到调制后的上述油相中，以精制水将质量补足至总100质量份后，以练合机(DALTON生产：公转40rpm，自转：80rpm)练合15分钟，得到含有吲哚美辛的膏体。在25℃下熟化2周后的贴剂的滚球粘着力为No.13。
在由碳酸钙形成细孔的聚乙烯制透湿性薄膜(厚度：20μm)上，通过聚氨酯系粘结剂，叠层聚酯制无纺布(单位面积重量：100g/m2)，得到支承体，在该支承体的无纺布面与聚丙烯制衬垫之间，使用延展机(池田机械产业生产)延展含水型含有药物的膏体，使膏体的厚度为1mm，然后切断成10×14cm的大小，制作制剂。另外，支承体的透湿度为310(g/m2/24h)。
比较例1～4
将精氨酸换成硼砂(比较例1：小堺制药生产)、苯甲酸(比较例2：和光纯药生产)、甘氨酸(比较例3：协和发酵工业生产)或者L-异亮氨酸(比较例4：协和发酵工业生产)，与实施例1同样制作贴剂。
比较例5
在14.5质量份的精制水中加入0.8质量份的聚乙烯醇，加热至60℃溶解后，冷却至室温。在其中溶解0.1质量份的依地酸钠和0.1质量份的L-精氨酸(协和发酵工业生产)后，依次添加25质量份的D-山梨糖醇液(70％)、20质量份的浓甘油、2质量份的聚乙二醇400，均匀悬浮3质量份的高岭土。然后，添加0.5质量份的吲哚美辛、0.5质量份的L-薄荷醇、3.5质量份的羧甲基纤维素钠后，充分混合。然后，添加并混合4质量份的10质量％二醛淀粉水溶液和25质量份的40质量％明胶。
以精制水将质量补足至总100质量份后，以螺旋桨混合机(HEIDON生产：500rpm)混合15分钟，得到含水型含有药物的膏体。在与实施例1相同的支承体(透湿度为310(g/m2/24h))的无纺布面与聚丙烯制衬垫之间，使用延展机(池田机械产业生产)延展含水型含有药物的膏体，使膏体的厚度为1mm，切断成10×14cm的大小，制作制剂。
试验例1
分别将实施例1和比较例1～5中得到的贴剂各一个装入铝袋中密封，在25℃下熟化2周。以熟化后为开始时刻，测定在60℃下保存1周后的吲哚美辛的含量，计算以开始时刻的含量作为100％时的吲哚美辛的残存率。处方及其结果表示在表1中。
[表1]
成分(g)     实施例                          比较例
    1     1     2     3     4     5
吲哚美辛     0.5     0.5     0.5     0.5     0.5     0.5
L-精氨酸     0.1     -     -     -     -     0.1
硼砂     -     0.1     -     -     -     -
苯甲酸     -     -     0.1     -     -     -
甘氨酸     -     -     -     0.1     -     -
L-异亮氨酸     -     -     -     -     0.1     -
L-薄荷醇     0.5     0.5     0.5     0.5     0.5     0.5
聚乙烯醇*1     0.8     0.8     0.8     0.8     0.8     0.8
二羟基氨基乙酸铝     0.1     0.1     0.1     0.1     0.1     -
浓甘油     20     20     20     20     20     20
依地酸钠     0.1     0.1     0.1     0.1     0.1     0.1
酒石酸     1.3     1.3     1.3     1.3     1.3     -
D-山梨糖醇液(70％)     25     25     25     25     25     25
高岭土     3     3     3     3     3     3
聚乙二醇400     2     2     2     2     2     2
羧甲基纤维素钠     3.5     3.5     3.5     3.5     3.5     3.5
聚丙烯酸部分中和物*2     6     6     6     6     6     -
二醛淀粉     -     -     -     -     -     0.4
明胶*3     -     -     -     -     -     10
精制水     总100     总100     总100     总100     总100     总100
吲哚美辛残存率(％)*4     99.4     93.5     95.3     96.1     95.4     96.7
*1：PVA217S(Kurary生产)
*2：VISCOMATE NP-700(中和度50摩尔％，昭和电工生产)
*3：明胶E1(Nippi生产)
*4：60℃，1周后
本发明的含有吲哚美辛的贴剂(实施例1)，经时的吲哚美辛含量的稳定性优异。另一方面，相比于本发明的含有吲哚美辛的贴剂，配合硼砂(比较例1)、苯甲酸(比较例2)、甘氨酸(比较例3)或者异亮氨酸(比较例4)代替精氨酸而形成的含有吲哚美辛的贴剂、其经时的含量稳定性差。此外，相比于本发明的含有吲哚美辛的贴剂，配合明胶代替聚丙烯酸部分中和物而形成的含有吲哚美辛的贴剂(比较例5)、其经时的含量稳定性差。
实施例2
在30质量份的精制水中加入0.8质量份的聚乙烯醇，加热至60℃溶解后，冷却至室温。在其中溶解1.3质量份的酒石酸、0.1质量份的依地酸钠和0.5质量份的L一精氨酸后，均匀悬浮25质量份的D-山梨糖醇液(70％)、3质量份的高岭土，调制成水相。另外，在2质量份的聚乙二醇400中，在40℃下加热溶解0.5质量份的吲哚美辛、0.5质量份的L-薄荷醇后，冷却至室温。在其中溶解20质量份的浓甘油后，均匀分散3.5质量份的羧甲基纤维素钠、6质量份的聚丙烯酸部分中和物和0.1质量份的二羟基乙酸铝，调制成油相。
与实施例1同样操作，制作含有吲哚美辛的贴剂。
实施例3
在60℃下将1质量份的明胶溶解在27质量份的精制水中。在其中溶解1.25质量份的乳酸、0.1质量份的L-精氨酸(协和发酵工业生产)后，加入22质量份的D-山梨糖醇液(70％)和3质量份的高岭土，均匀分散，调制成水相。另外，在10质量份的酯树胶中，在120℃下溶解2.5质量份的轻质液体石蜡，调制成粘结剂相。此外，在40℃下溶解1质量份的吲哚美辛和1质量份的L-薄荷醇，冷却至室温。向其中添加22质量份的浓甘油、3质量份的羧甲基纤维素钠、3.5质量份的聚丙烯酸部分中和物和0.2质量份的干燥氢氧化铝凝胶，均匀分散，调制成油相。
将水相加热至120℃后，加入粘结剂相，使其均匀分散。冷却至室温后，加入油相，再以精制水将总质量补足至100质量份，调制成含有吲哚美辛的膏体。
与实施例1同样操作，进行延展，使膏体的厚度为0.2mm，制作含有吲哚美辛的贴剂。
实施例2和3制作的含有吲哚美辛的贴剂其经时吲哚美辛的含量稳定性均很良好。而且，贴付时，表面干爽，使用感优良，难以剥脱，也没有膏体残留，更没有刺激性。

Claims (5)

1.一种含有吲哚美辛的贴剂，其特征在于：
由通过粘结剂与聚乙烯透湿性薄膜叠层的无纺布或纺织布和含有吲哚美辛的膏体构成，含有吲哚美辛的膏体含有0.1～10质量％的吲哚美辛、0.01～10质量％的精氨酸或其盐、0.1～20质量％的聚丙烯酸部分中和物和10～70质量％的水。
2.如权利要求1所述的含有吲哚美辛的贴剂，其特征在于：
通过粘结剂与聚乙烯透湿性薄膜叠层的无纺布或纺织布的透湿度为200～3000g/m2/24h。
3.如权利要求1或2所述的含有吲哚美辛的贴剂，其特征在于：
在含有吲哚美辛的膏体中还含有0.001～1质量％的交联剂。
4.如权利要求1～3中任一项所述的含有吲哚美辛的贴剂，其特征在于：在含有吲哚美辛的膏体中还含有0.5～15质量％的矿物性粉末。
5.如权利要求1～4中任一项所述的含有吲哚美辛的贴剂，其特征在于：在含有吲哚美辛的膏体中还含有0.001～3质量％的硬化调整剂。
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